tema osteoporos
xxx
fysiologi och sjukdomsmekanismer
OSTEOPOROS
– EN ÄRFTLIG
SJUKDOM
Eftersom osteoporos i viss mån kan förebyggas är det viktigt att identifiera personer i riskzonen. Genetiska analyser och
bättre metoder för att mäta bentäthet och
benstorlek ger förutsättningarna.
MATTIAS LORENTZON, med dr,
leg läkare, sektionen för
endokrinologi, institutionen för
medicin
[email protected]
CLAES OHLSSON,
professor, sektionen för klinisk
farmakologi, institutionen för
medicin; båda vid Sahlgrenska
Akademin, Göteborg
Ärftligheten är den viktigaste faktorn som avgör om en individ
utvecklar osteoporos (benskörhet) eller inte. Tvillingstudier
har visat att bentätheten, mätt med bendensitometri, varierar
avsevärt mindre mellan enäggstvillingar än mellan tvåäggstvillingar. Familjestudier har också visat på en hög grad av ärftlighet gällande bentäthet. Döttrar till kvinnor med osteoporos har
lägre benmassa än döttrar till kvinnor utan osteoporos [1]. Sammantaget uppskattas den ärftliga komponenten förklara 60–80
procent av variationen i den åldersspecifika bentätheten [2, 3].
Till skillnad från sjukdomar med direkt mendelskt nedärvningsmönster (t ex Huntingtons sjukdom och cystisk fibros),
där man har identifierat de sjukdomsframkallande generna,
har man ännu inte kunnat klarlägga vilka gener som är ansvariga för utvecklandet av osteoporos. Detta beror främst på att osteoporos är en komplex genetisk sjukdom, där flera gener sannolikt tillsammans bidrar till sjukdomsuppkomsten [4].
Eftersom osteoporos i viss utsträckning går att förebygga genom ökad fysisk aktivitet, adekvat kalciumintag, rökstopp och
eventuellt med medicinering är det av stor betydelse att tidigt
kunna förutsäga vilka individer som är i riskzonen.
Kliniskt användbara markörer saknas
Trots att en stor del av variationen i benmassa beror på ärftliga
faktorer finns det ännu inte några kliniskt användbara genetiska markörer för att förutsäga risken att drabbas av osteoporos.
90 procent av den genetiska normalvariationen i människans
arvsmassa utgörs av s k enkelbasvariationer (single nucleotide
polymorphisms, SNP). För att en enkelbasvariation ska definieras som en SNP krävs att minst 1 procent av populationen är
heterozygot.
Ett stort antal studier i varierande populationer har försökt
finna associationer mellan specifika SNP, vanligen i kandidatgener för osteoporos, och bentäthet och/eller frakturer [5]. I en
stor metaanalys (inkluderande över 18 000 kvinnor och män)
där man mätt bentäthet med DXA (dual energy X-ray absorptiometry) har man kunnat konkludera att en SNP i östrogenreceptor-alfa (en av de mest undersökta kandidatgenerna) var
2970
svagt associerad med frakturer men inte med bentäthet [6].
En SNP i en annan kandidatgen för osteoporos, alfa-1-kedjan
i typ 1-kollagen (COLIA1), har i en metaanalys inkluderande
över 20 000 individer (av båda könen) visats vara svagt associerad med bentäthet (mätt med DXA) men inte med frakturer [7].
Dessvärre har de flesta av associationsstudierna gett motstridiga resultat, där specifika SNP har samband med osteoporos i
vissa populationer men inte i andra. Orsakerna till denna problematik är antagligen främst bristande storlek på de undersökta enskilda populationerna och att bentätheten uppmätts
med en otillräcklig metod (DXA), som mäter benet endast tvådimensionellt och inte tar hänsyn till benets storlek. Dessutom
är de undersökta associationerna sannolikt ofta köns- och åldersspecifika.
Tredimensionell mätning av bentyper krävs
DXA-metoden är dock mycket väletablerad och används i klinisk rutindiagnostik tack vare sin användarvänlighet och enkelhet vad gäller tolkning av mätresultat. Tyvärr är metoden
otillräcklig i forskningssammanhang, då en mer detaljerad karakterisering av skelettet krävs.
Med DXA-metoden får ett stort ben en falskt hög bentäthet.
Metoden kan inte heller separera vad som utgörs av de olika
bentyperna, dvs trabekulärt och kortikalt ben, och hur hög bentätheten i dessa olika bentyper är.
För att kunna mäta äkta bentäthet och faktisk benstorlek i
både trabekulärt och kortikalt ben krävs en tredimensionell
metod, som t ex datortomografi. Det är troligt att det trabekulära och det kortikala benet regleras av olika SNP och olika kandidatgener för osteoporos, varför associationsstudier som syftar till att hitta SNP för bentäthet bör använda sig av tredimensionella tekniker.
För att försöka finna genetiska markörer för äkta bentäthet
och faktisk benstorlek startade vi nyligen GOOD-studien
(Gothenburg Osteoporosis and Obesity Determinants), som
använder sig av datortomografi, förutom DXA, för att karakterisera det trabekulära och kortikala benets äkta täthet och faktiska storlek. I denna populationsstudie inkluderades 1 068
män i åldern 18–20 år från Göteborgsområdet. Bentäthet uppmättes med en s k perifer datortomografi (peripheral quantitative computerized tomography, pQCT).
En omfattande karakterisering av omgivningsfaktorer, som
diet, fysisk aktivitet och rökning, utfördes med hjälp av detaljerade frågeformulär. När hänsyn tagits till omgivningsfaktorernas betydelse kunde vi visa att ett flertal SNP i aromatas (enzymet som omvandlar androgen till östrogen) var associerade
med trabekulär bentäthet och med kortikal benstorlek i denna
kohort [8]. Vi har även undersökt associationen mellan en SNP
sammanfattat
Ärftlighet är den viktigaste
faktorn som avgör om en individ utvecklar osteoporos. I
dagsläget finns det inte några
kliniskt användbara genetiska
markörer för att förutsäga risken för att drabbas av sjukdomen.
Två av de mest lovande genetiska markörerna är belägna i
östrogenrececptor-alfa och i
typ 1-kollagen. De har visats
vara svagt associerade med
fraktur respektive bentäthet.
Införandet av datortomografi
(tredimensionell teknik) för
mätning av »äkta« bentäthet,
bättre selekterade studiepopulationer och en explosionsartad utveckling av genetiska
analyser bör sannolikt medföra att det inom kort finns
genetiska markörer som är
användbara för att identifiera
personer i riskzonen för osteoporos.
läkartidningen nr 40 2006 volym 103
tema osteoporos
xxx
I vårt DNA finns nyckeln till varför vissa människor drabbas av osteoporos men inte andra.
i COMT-genen (kodar för ett enzym, katekol-O-metyltransferas, som bl a bryter ned östrogen) och benmassa. Vi fann att
denna SNP var associerad med trabekulär bentäthet i GOODkohorten [9].
Genetisk länkning och haplotyper
I takt med att hela människans arvsmassa nu kartlagts har
snabbt kunskapsmängden ökat om var i genomet alla SNP är belägna och hur förekomsten av SNP skiljer sig mellan populationer med olika etnicitet. Man har funnit att en stor mängd av alla
SNP (som är belägna i närheten av varandra) vanligen är länkade med varandra, dvs nedärvs tillsammans. Detta innebär att
om t ex SNP 1 är A (A/G) så är SNP 2 alltid T (T/A) osv.
Genom att fastställa hur denna länkning ser ut kan man ta
fram s k haplotyper, som utgör kombinationer av alla SNP i ett
specifikt kromosomområde, och därmed fånga hela den genetiska informationen i detta kromosomområde, till skillnad från
att undersöka enskilda SNP som man tidigare gjort.
Användandet av denna länkningsinformation minskar antalet SNP som man måste undersöka för att få den önskvärda genetiska informationen. Information om denna SNP-länkning
och de resulterande haplotyperna finns nu sammanställd i en
central databas (‹http://www.hapmap.org/index.html.en›).
Metodutvecklingen för genetiska analyser har de senaste
REFERENSER
1. Seeman E, Hopper JL, Bach LA,
Cooper ME, Parkinson E, McKay J,
et al. Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis. N
Engl J Med. 1989;320(9):554-8.
2. Pocock NA, Eisman JA, Hopper JL,
Yeates MG, Sambrook PN, Eberl S.
Genetic determinants of bone mass
in adults. A twin study. J Clin Invest. 1987;80(3):706-10.
3. Howard GM, Nguyen TV, Harris M,
Kelly PJ, Eisman JA. Genetic and
environmental contributions to the
läkartidningen nr 40 2006 volym 103
association between quantitative
ultrasound and bone mineral density measurements: a twin study. J
Bone Miner Res. 1998;13(8):131827.
4. Econs MJ, Speer MC. Genetic
studies of complex diseases: let the
reader beware. J Bone Miner Res.
1996;11(12):1835-40.
5. Ralston SH. Genetic control of susceptibility to osteoporosis. J Clin
Endocrinol Metab. 2002;87(6):
2460-6.
6. Ioannidis JP, Ralston SH, Bennett
Foto: Science photo library
åren varit oerhört snabb och innovativ. Idag finns metoder som
tillåter analys av en stor majoritet av kända SNP i hela genomet
i en enda analys [10]. Nackdelen med dessa metoder är den höga
kostnaden. I och med att allt fler forskare köper dessa genotypningsmetoder väntas även priset sjunka. Användningen av helgenommetodik och haplotypanalys kommer sannolikt dramatiskt att öka den genetiska informationen, med mindre laborativ insats, och därmed kvaliteten och tillförlitligheten på efterföljande associationsstudier, inte minst inom osteoporosområdet.
Framtiden
Att allt fler undersökta kohorter i framtiden sannolikt även
kommer att innehålla en bättre karakterisering av bentäthet
och benstorlek med tredimensionella tekniker innebär troligen också en ökad framgång vad gäller att hitta specifika markörer för låg bentäthet. Således finns det nu förutsättningar för att
ta fram undersökningsmetoder, inkluderande ett antal genetiska markörer, som kan komma att användas för att i god tid identifiera personer i riskzonen att drabbas av osteoporos. Därmed
ökar även väsentligt möjligheten att förebygga sjukdomens
uppkomst.
■ Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
ST, Brandi ML, Grinberg D, Karassa
FB, et al. Differential genetic effects
of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes. JAMA. 2004;
292(17):2105-14.
7. Ralston SH, Uitterlinden AG, Brandi ML, Balcells S, Langdahl BL, Lips
P, et al. Large-scale evidence for the
effect of the COLIA1 Sp1 polymorphism on osteoporosis outcomes:
the GENOMOS study. PLoS Med.
2006;3(4):e90.
8. Lorentzon M, Swanson C, Eriksson
AL, Mellström D, Ohlsson C. Poly-
morphisms in the aromatase gene
predict areal BMD as a result of affected cortical bone size: the GOOD
study. J Bone Miner Res. 2006;
21(2):332-9.
9. Lorentzon M, Eriksson AL, Mellström D, Ohlsson C. The COMT
val158met polymorphism is associated with peak BMD in men. J
Bone Miner Res. 2004;19(12):
2005-11.
10. Fan JB, Chee MS, Gunderson KL.
Highly parallel genomic assays. Nat
Rev Genet. 2006;7(8):632-44.
2971
