Genpolymorfism, fysisk prestationsförmåga och möjliga förklaringsmodeller
Barbara Norman
Karolinska institutet, laboratoriemedicin
Projektnummer: P2010-0017
Bakgrund och syfte med projektet
Syftet är att studera betydelse av vissa genpolymorfier som tidigare, i flera oberoende
studier har rapporterats vara av betydelse för specifika prestationsvariabler. Detta
undersöks genom två tillvägagångssätt. I större material undersöker vi om association
mellan genotyp och fenotyp föreligger också i vårt material. Därefter studerar vi individer
med specifika genotyper, som identifierats i det större materialet, och undersöker möjliga
mekanismer som kan förklara de observerade sambanden. Genpolymorfierna C34T i
AMPD1-genen, som kodar för enzymet AMPdeaminas, och R577X i ACTN3-genen, som kodar
för proteinet alfa-aktinin-3, har studerats närmare av oss inom ramen för projektet. Båda
polymorfierna medför total avsaknad av respektive genprodukt hos homozygota individer.
Individer som saknar AMPdeaminas bryter inte ner ATP-polen i skelettmuskulaturen men
ackumulerar mycket adenosin under sprintarbete. Alfa-aktininer är strukturella
muskelproteiner i Z-bandet. Den isoform som ACTN3 kodar för uttrycks normalt i snabba
muskelfibrer. Avsaknad av alfa-aktinin-3 är lägre hos sprinttränade- än hos
uthållighetstränade elitidrottare och har föreslagits vara förenad med sämre
prestationsförmåga för kraft- och sprintidrotter.
Populärvetenskaplig sammanfattning av projektresultaten
Skelettmuskel är en mycket plastisk vävnad med stor förmåga att anpassa sig till skiftande
krav. Denna förmåga regleras till en viss del av genetiska faktorer. Ett sätt att studera
betydelse av specifika gener i dessa anpassningsprocesser är att undersöka effekter av
vanligt förekommande mutationer i dessa gener, s.k. genpolymorfier. Vi har valt att närmare
studera två gener, ACTN3 och AMPD1. Polymorfin i dessa gener medför att vissa individer
helt saknar det protein som normalt ska syntetiseras. AMPD1-genen kodar för enzymet
AMPdeaminas som aktiveras under intensivt arbete. Individer som på grund av mutationen
saknar AMPdeaminas, bryter ner ATP som är muskelns bränsledepå på ett avvikande sätt. Vi
har visat att dessa individer presterar något sämre vid sprintarbete men har en snabbare
reglering av blodflödesrespons och förmodligen snabbare återhämtning efter uttröttande
arbete. ACTN3 genen kodar normalt för att strukturellt muskelprotein alfa aktinin 3. Medan
genvarianten som ger avsaknad av alfa aktinin 3 förekommer hos c:a 18% av den vita
normalbefolkningen har ett flertal studier visat att mutationen i ACTN3 genen är mycket
ovanlig hos kraft- och sprintidrottare på elitnivå vilket antyder att genen är viktig för den
typen av prestation. Nya fynd på möss där man har slagit ut ACTN3 genen visar att dessa
möss har en mer uthållighetsanpassad muskel, med mindre muskelmassa och enzymnivåer
som tyder på en sämre kapacitet för att bryta ner glykogen i muskeln.
Vi har studerat 130 unga, normaltränade kvinnor och män med avseende på association
mellan förekomst av genvarianter i AMPD1 och ACTN3 genen och fysisk prestationsförmåga.
83 individer av dessa ingår i en grupp som har undersökts vid 16- och 27-års ålder med tester
för uthållighet och styrka. Muskelprover har analyserats för muskelfiberkarakteristika. I
detta unika material har vi möjlighet att undersöka hur polymorfierna kan modifiera
träningsrespons, påverka utveckling av den fysiska kapaciteten eller vilken effekt de har på
fiberkarakteristika. Våra resultat visar att för den studerade gruppen har inte genotypen
någon signifikant effekt för de undersökta variablerna. Varken basalt, vid 16- eller vid 27-års
åldern, eller vad gäller förändringen i dessa variabler från 16- till 27-års åldern hade
genotypen en bidragande roll för fysisk prestation eller muskelfiberkarakteristika. I hela det
hittills undersökta materialet på 130 individer ser vi att kön och träningsgrad, men inte de
studerade genvarianten, har stor effekt på t.ex. fibersammansättning och fiberytor. Vår
slutsats är att bidraget från en enskild gen såsom AMPD1 eller ACTN3 till de multifaktoriellt
modifierbara egenskaperna som vi mäter är förmodligen av liten betydelse för
normaltränade individer. Det utesluter därmed inte att dessa genvarianter kan ha större
betydelse för prestationsförmågan på elitnivå.
Ett annat sätt att studera effekter av olika genvarianter är att, på cell- och molekylärnivå,
undersöka respons till akut arbete eller till en träningsperiod. Genom att studera hur en
genvariant kan påverka svar på fysiskt arbete får man möjlighet att fastställa de
bakomliggande mekanismerna. Vi har utgått från fynd om förändrad glykogenmetabolism
och mindre muskelmassa, som rapporterats från möss där ACTN3 genen är utslagen, för att
undersöka mekanismer som kan förklara varför elitidrottare verkar behöva alfa aktinin 3 för
optimal muskelfunktion.
Glykogenmetabolism: 48 kvinnor och män har utfört en 30-s cykelsprint där muskelprover
togs före och omedelbart efter arbete. Eftersom ACTN3 bara uttrycks i snabba muskelfibrer
är det en stor fördel att studera varje muskelfibertyp separat. Muskelprovet har behandlats
så att man har tagit fram separata poler av snabba och långsamma muskelfibrer och
glykogen analyserades i prover tagna före och ommedelbart efter arbetet. Våra resultat
tyder på att individer som saknar alfa aktinin 3 har signifikant lägre glykogenanvändning
under sprintarbetet just i de snabba muskelfibrerna.
Muskelmassa: 18 kvinnor och män har utfört tre 30-sek cykelsprinter och muskelprover togs
före och 1 timme efter avslutat arbete. I detta material studerades molekylära processer
som leder till muskeltillväxt. Resultaten visar att individer som saknar alfa aktinin 3 hade
svagare molekylär signalering av den typ som anses leda till muskeltillväxt.
Tillsammans visar dessa resultat att ACTN3 genotypen kan påverka muskel till en anpassning
som liknar de karakteristiska muskelegenskaper som observerats i musmodellen.
