Vetenskaplig rådgivning
Preklinik
Sven Ekvärn
Preklinisk utredare
Kliniska Prövningar
13 juni 2012
Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök
• Effekt (efficacy)
– Farmakologisk rational, ”mode of action”
Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök
• Effekt (efficacy)
– Farmakologisk rational, ”mode of action”
• Säkerhet (safety)
– Identifiera risker med läkemedlet (målorgan vid upprepad
dosering, gentox, reprotox etc.)
– Välja lämpliga safetyparametrar för monitorering i klinisk
prövning
Ge vägledning för val av startdos i första
kliniska prövningen (FIH)
Prekliniska guidelines
• ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for
the Conduct of Human Clinical Trials and
Marketing Authorization for Pharmaceuticals
Prekliniska guidelines
• ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for
the Conduct of Human Clinical Trials and
Marketing Authorization for Pharmaceuticals
• ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of
biotechnology-derived pharmaceuticals
Prekliniska guidelines
• ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for
the Conduct of Human Clinical Trials and
Marketing Authorization for Pharmaceuticals
• ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of
biotechnology-derived pharmaceuticals
• Cellterapi, Genterapi, Vacciner, Adjuvans
Den prekliniska dokumentationen
• Farmakologi/farmakodynamik
– Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning,
enzymhämning m.m)
– Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala
djur eller sjukdomsmodeller)
Den prekliniska dokumentationen
• Farmakologi/farmakodynamik
– Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning,
enzymhämning m.m)
– Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala
djur eller sjukdomsmodeller)
• Säkerhetsfarmakologi
– Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl,
andning, njurar, mag-tarmkanalen)
Den prekliniska dokumentationen
• Metabolism
– Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo
Den prekliniska dokumentationen
• Metabolism
– Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo
• Farmakokinetik
– Bioanalysmetod
– Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa
– Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vs
människa för att bestämma exponeringsmarginaler/
”säkerhetsmarginaler”)
Den prekliniska dokumentationen
• Toxikologi
– Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån),
genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet,
fototoxicitet etc.
Den prekliniska dokumentationen
• Toxikologi
– Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån),
genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet,
fototoxicitet etc.
• Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i
utvecklingen
Preklinisk dokumentation inför den första
kliniska prövningen med en ny småmolekyl
• Primär- och sekundärfarmakologi
Preklinisk dokumentation inför den första
kliniska prövningen med en ny småmolekyl
• Primär- och sekundärfarmakologi
• Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)
Preklinisk dokumentation inför den första
kliniska prövningen med en ny småmolekyl
• Primär- och sekundärfarmakologi
• Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)
• 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och ickegnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som
identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed
adverse effect level)
Preklinisk dokumentation inför den första
kliniska prövningen med en ny småmolekyl
• Primär- och sekundärfarmakologi
• Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)
• 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och ickegnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som
identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed
adverse effect level)
• Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in
vitro test i mammaliesystem
Preklinisk dokumentation inför den första
kliniska prövningen med en ny småmolekyl
• Primär- och sekundärfarmakologi
• Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)
• 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke-gnagare)
inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både
toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level)
• Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro
test i mammaliesystem
• In vitro metabolism och plasmaproteinbindning för
toxspecies och människa
• Tänk på GLP (Good Laboratory Practice)
Val av relevant djurslag för toxikologiska
studier
Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)
Val av relevant djurslag för toxikologiska
studier
Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)
• Metabolism (djur ≈ människa)
– Huvudmetabolit(er)
– Farmakolgiskt aktiv metabolit(er)
– Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?
Val av relevant djurslag för toxikologiska
studier
Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)
• Metabolism (djur ≈ människa)
– Huvudmetabolit(er)
– Farmakolgiskt aktiv metabolit(er)
– Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?
• Farmakologi (djur ≈ människa)
– ”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger
samma farmakodynamiska effekt
– Homolog molekyl, transgen modell
Exploratory Clinical Trials
• Tidig ”fas 1” på begränsat antal försökspersoner
– Inte studera maximalt tolererbar dos
– Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier)
Mera begränsat toxtestningsprogram
Prekliniska (icke-kliniska) guidelines
LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden
Prekliniska (icke-kliniska) guidelines
LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden
Vad ska göras och när:
• ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of
Human Clinical Trials and Marketing Authorization for
Pharmaceuticals
• ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnologyderived pharmaceuticals
Prekliniska (icke-kliniska) guidelines
LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden
Vad ska göras och när:
•
ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human
Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals
•
ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
pharmaceuticals
•
Inför FIH Guideline on strategies to identify and mitigate risks for
first-in-human clinical trials with investigational medicinal products
•
ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals
Andra guidelines om hur det ska göras
Guidelines (riktlinjer)
• Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av
läkemedel ej stoppa utvecklingen
• Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte
följa guidelines - gör det, men ge en rational
• Om man är osäker eller något är oklart - be
om vetenskaplig rådgivning
Vetenskaplig rådgivning
• Rådgivning kan gälla
– utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när
det ska göras
– val av lämplig djurmodell
– design av försök
– behov av specialstudier/mekanistiska försök för att
förstå mekanism och klinisk relevans av observerade
toxiska effekter
Vetenskaplig rådgivning
• Rådgivning kan gälla
– utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när
det ska göras
– val av lämplig djurmodell
– design av försök
– behov av specialstudier/mekanistiska försök för att
förstå mekanism och klinisk relevans av observerade
toxiska effekter
men INTE utvärdering av resultat eller
preliminärt godkännande
Vetenskaplig rådgivning
• Problemområden kan vara
– Nya verkningsmekanismer
– Humanspecifika molekyler
– Nya terapier (cell- eller genterapi)
Vetenskaplig rådgivning
• Problemområden kan vara
– Nya verkningsmekanismer
– Humanspecifika molekyler
– Nya terapier (cell- eller genterapi)
• Var förberedd
– Läs guidelines
• Ställ specifika och konkreta frågor
– Inte bara - räcker det?
– Ge er syn
