Biologiska läkemedel
Ann Johnsson och Bengt Ljungberg
1
Vad räknas som biologiska läkemedel?
2
Biologiska läkemedel
• Hormoner och enzymer
• Kolhydrater
• Blodprodukter
• Vacciner och allergener
• Antikroppar
• Rekombinanta proteiner
• Cellterapi, genterapi och vävnadstekniska
produkter
3
Gemensamt för nästan alla biologiska
produkter på marknaden
• Aktiva/aktiverar extracellulärt
• Stora molekyler som kräver specifika receptorer för
upptag
4
Vad har styrt utvecklingen?
5
6
Begränsningar i utveckling
Brist på:
• Innovativa beredningsformer
• Alternativa administrationsvägar
7
Historik
8
Historik
mitt 80-tal
Första rekombinanta proteinerna
(insulin, tillväxthormon)
mitt 90-tal
Muterade, snabbverkande insuliner
sent 90-tal
Rekombinanta antikroppar
”egendesignade” proteiner
2006
Lagstiftning biosimilarer (genombrott 2013)
2007
Lagstiftning advanced therapy
9
Antalet ansökningar för biologiska läkemedel ökar, de
utgör numera en stor andel av nyansökningarna på
CHMPs agenda.
De har generellt sett stor ekonomisk betydelse, stora
utvecklingskostnader
Utvecklas för folksjukdomar som diabetes,
reumatiska sjukdomar, inflammatoriska
tarmsjukdomar, astma och cancer.
Fortfarande relativt få om än ökande antal
ansökningar för läkemedel som används inom s.k.
avancerade terapier: genterapi, celler, vävnader
10
Biologiska läkemedel och
• Immunogenicitet
• Biosimilarkoncepet
11
Anti-Drug-Antibodies
Icke neutraliserande antikroppar
Neutraliserande antikroppar
Antikroppar korsreaktiva med motsvarande
nativa protein
12
• akuta överkänslighetsreaktioner
• sena immunologiska reaktioner
• autoimmunicitet
13
Test samples
Tier 1- Screening
Screening Assay
positive samples
n egative samples
discard
Confirmatory Assay
negative samples
Tier 2- Confirmation
Confirmed positive samples
Tier 3- Characterisation
Neutralisation Assay
Characterisation
Correlation of produced antibodies
with clinical responses
14
Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)?
Definition av generika och biosimilarer lika. För båda
gäller:
• definition baserad på substans
• samma läkemedelsform
• samma styrka
• lång erfarenhet (referensprodukt > 10 år på EU marknaden)
Godkännandet ska precis som för generika gälla för
referensproduktens samtliga indikationer
Vad står i lagen
Skillnaden ligger i definitionen av den
dokumentation som behövs för visa jämförbarhet.
(Annex1, 2001/83/EG)
Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)?
Förutom kvalitetsdokumentation
Generic
Bioequivalence with
reference product
Biosimilar
Due to differences relating to raw
materials, or in manufacturing
processes of the candidate and
reference product:
– results of appropriate pre-clinical
tests or clinical trials and
– complying with the relevant
criteria stated in the Annex 1 and
the related guidelines must be
provided
Kemiska vs. biologiska produkter
Biologiska/bioteknologiska substanser
• Betydligt större och mer komplexa molekyler
• Svårare att fullt karakterisera
• Större variabilitet i produktion
– produktion i biologiska system leder till
variabilitet hos aktiv substans
18
Regelverk för godkännande av läkemedel
• Kemisk substans: produkt godkänns
– Substans – väldefinierad, liten molekyl
– Välkarakteriserade kemikalier/reagens används I kontrollerade och
definierade kemiska reaktioner.
• Bioteknologisk substans: process godkänns
tillsammans med produkt
– Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen
– Utrustning, råmaterial, processparametrar and in-process kontroller
bidrar till produktens karakteristika
19
Två huvudsakliga former av regulatoriska
läkemedelsgodkännanden
• Centralt godkännande, innebär att läkemedlet är
godkänt i alla EU länder med samma indikationer
och samma SPC (som ligger till grund för FASStexten).
• Nationellt godkännande kan fås i ett eller flera EU
länder
Biologiska läkemedel godkänns i princip alltid
via den centrala vägen
20
Ett centralt godkännande innebär
- att den övergripande vetenskapliga värderingen görs i
de europeiska läkemedelskommittéerna (CHMP och
PRAC) i samarbete med de nationella myndigheterna
21
Committee of Human Medicinal Products
CHMP
Chairman:
SE:
Tomas Salmonson
Monthly meetings
Kristina Dunder
Filip Josephsson
1 Member/Member State
1 Alternate/MS
1 Member fr Iceland, Norway
5 Coopted members, (included based
on “gap analysis”)
22
IgG MW ~- 145 000 D
23
• Stor molekyl
• Komplicerad struktur
• Flera funktionella
regioner
24
Kvalitetskontroll
• Studier för att visa kontroll av produktkvalitet i
produktion.
– Verktyg
• Fysikalkemisk karakterisering
• Bindningsstudier
• Studier av biologiskaktivitet in vitro
25
T.ex. bestämma
• molekylvikt
• full aminosyresekvens
• modifierade aminosyror
• bundna kolhydrater och
var de sitter
• disulfidbryggor
• hur proteinet går sönder
• kartläggning av
funktionella regioner
26
27
Size
Monomer
Aggregats
Fragments
> 98 %
<2%
<1%
Charge forms
Main peak
Acidic peaks
Basic peaks
> 80 %
< 15 %
<5%
Glycosylation
Structure 1 (G0F)
40 - 50 %
Structure 2 (G1F)
30 – 40 %
Structure 3 (G1F1NeuGc )
<5%
Structure 4 (Man5)
< 10 %
Structure 5
28
DS – Host Derived
Impurities
PTMs- Protein Backbone
Modifications
PTMs – Glycosylation
Specific
enzymes?
Assay
Oxidation
Amino acid
composition
N-glycolylneuraminic
acid
Molecular
weight
Solution
properties
C-terminal
Amidation
Formulation
components
Glycation
Core fucosylation
Amino acid
sequence
High mannose
structure
Charge profile
distribution
DP Container
Closure
DP Aggregates and
Particulates
Disulfide
connectivity
Deamidation
Sialylation
Higher Order
Structural
Properties
Protein
folding
Host cell
DNA
C-terminal
variation
Galactose-α1,3-galactose
Protein Backbone
Host cell
protein
N-terminal
variation
Galactosylation
Formulation
Monomer
Free cysteine
Stability Profile
Aggregates
Thermodynamic
unfolding
Fragmentation
Hydrodynamic
radius
Tertiary structure
by NMR
Modes of
degradation
DS and DP
stability
Tertiary structure by
fluorescence
Low abundance
glycan species
Function
Components
Aglycosylation
Impurities
Leachables
Ligand binding
and specificity
Fc-receptor
binding
Fab-mediated
Molecular Assays
Effector function and
inhibition/activation of
signal transduction
Fc-mediated
Molecular Assays
In vitro cellular
Assays
29
Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro
(anti-TNFα antikroppar)
Bindningsstudier
Biologiskaktivititet
•
•
•
•
•
•
•
•
• Inhibition of TNFα
induced cytotoxicity
assay
• NFκB Reporter Gene
Assay
• ADCC
• CDC
TNFα binding
FcγRIa binding
FcγRIIa binding
FcγRIIb/c binding
Fcγ RIIIa binding
FcγRIIIb binding
FcRn
C1q receptor binding
30
Biologiska läkemedel med monoklonala antikropp som ny
aktiv substans 2016
Taltz
Psoriasis, (ixekizumab, IL17)
Darzalex
Multipelt myelom, (daratumumab, CD38)
Empliciti
Multiplet myelom (elotuzumab, SLAMF7)
Zinbryta
Multipel scleros Mab, (daclizumab CD 25)
Cinqaero
eosiofil astma (reslizumab, IL5)
Lartruvo
Soft tissue sarcoma, (olaratumab, PDGF rec.)
Zinplava
Clostridium difficile (bezlotuxumab, CD toxin)
31
Nya biosimilarer 2016
Lusduna
insulin glargine
Movymia
teriparatid
Terrosa
teriparatide
Truxima
rituximab
Flixabi
infliximab
Thorinane
enoxaparin
32
Koagulationsfaktorer godkända som nya biologiska
läkemedel 2016
Coagadex
Koagulationsfaktor X brist
Alprolix
Hemofili B (factor IX)
Idelvion
Hemofili B
Afstyla
Hemofili A (factor VIII)
Vihuma
Hem A, (imoctocog duplikat)
33
Genterapi, celler, vävnader.
Nya “avancerade” biologiska läkemedel 2016
Zalmoxis
allogen HSCT, genterapi,
Strimvelis
SCID genterapi
34
Nya biologiska läkemedel 2016 övrigt
Enzepi
pancreasinsufficiens, (Porcine pancreas powder)
Rekovelle
IVF Follitropin delta
Fiasp
insulin, (rapidacting)
Suliqua
kombination Glargine/lixenatide
35
81 nya läkemedel godkända 2016 i den
centrala proceduren
24 av dessa (30%) var biologiska läkemedel
6 var biosimilarer
36
Framåtblick
• Ledande terapiområden; onkologi, infektion, CNS
• Biologiska läkemedel förväntas utgöra 35-40% av alla
ansökningar
• Förväntat antal biosimilarer; 8-15 per år
• ATMPs (advanced therapies); förväntat 2-4 per år
• Största utmaningen; hur fördela arbetet om “hard
BREXIT”
Biosimilarer
För att biologiska läkemedel ska godkännas som
”biosimilara” fordras en omfattande karakterisering av
biofarmaceutisk och biologisk likhet med
referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden
övertygande visats kan kunskapen om den kliniska
effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor
utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och
därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för
ett regulatoriskt godkännande.
38
De första biosimilarerna godkändes 2006, de först åren
kom biosimilarer för epoetin, filgrastim, tillväxthormon
Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till
sin struktur är mer komplexa, godkänts som
biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är
att vänta de närmaste åren
39
Biosimilarer
Extrapolering av indikationer
Utbytbarhet
Biobetter
40
