Svarsförslag –
T9 Repetition av neurotransmission och neuropsykofarmakologi
- 31 augusti 2015.
Dopaminerg transmission
1.
Parkinsons sjukdom beror på en degeneration av de nigrostriatala dopaminneuronen och
behandlingen syftar till att öka den dopaminerga transmissionen.
Hur kan man på olika sätt öka dopaminerg transmission? Ange alla sätt du kan komma på,
samt exempel på farmaka. Vilka av dessa används vid behandling av Parkinsons sjukdom?
Tillföra prekursor: L-dopa. Tillförsel av tyrosin ökar endast marginellt syntesen av DA
då tyrosinhydroxylas snabbt blir mättat.
Hämma nedbrytningen av DA: MAO-B hämmare, t.ex. selegilin. COMT-hämmare, t.ex.
entakapon
Hämma återupptag av DA: kokain, bupropion (hämmar även NA-återupptag; har
godkänd indikation för användning både som antidepressivum och vid rökavvänjning)
Stimulera frisättning av DA: amfetamin (även NA & 5-HT), metylfenidat (även effekt på
NA, används vid ADHD)
Blockera autoreceptorer: haloperidol – D2-receptorantagonist, dock blockeras även
postsynaptiska D2-receptorer och nettoeffekten av haloperidolbehandling blir en
minskad dopaminerg transmission
Stimulera postsynaptiska DA-receptorer: bromokriptin och kabergolin (D2receptoragonister, indikationer - Parkinsons sjukdom och hämning av laktation av
medicinska skäl, prolaktinom och hyperprolaktinemi), pramipexol och ropinol (D2- och
D3-receptoragonister),
Vid Parkinsons sjukdom används: L-dopa, D2-receptoragonister, MAO-B-hämmare,
COMT-hämmare
2a.
Den ursprungliga s.k. dopaminhypotesen för schizofreni postulerade en överaktivitet i det
mesolimbiska dopaminsystemet som förklaring till de positiva symptomen vid sjukdomen, men
denna patofysiologiska dopaminrelaterade teori har numera utvecklats i flera avseenden.
Hur har den ursprungliga dopaminhypotesen modifierats för att förklara även de negativa
symptomen och de kognitiva problemen vid schizofreni? Var i hjärnan anses dessa ha sitt
ursprung och vilka andra transmittorsubstanser har föreslagits vara inblandade?
Man talar om den modifierade dopaminhypotesen som innebär att det uppstått en obalans i
reglering av de kortikala och subkortikala dopaminprojektionerna vilket leder till överaktivitet i
de subkortikala och underaktivitet i de kortikala. De negativa och kognitiva symptomen anses
bero på minskad aktivitet i prefrontala kortex och förutom dopamin även involvera glutamat
(acetylkolin?)
2b.
Klozapin är ett atypiskt antipsykosläkemedel som trots, eller snarare tack vare, sin breda
receptorbindningsprofil är det läkemedel som har störst effektivitet vid behandling av
schizofreni.
Diskutera betydelsen av olika antipsykotiska medels receptorbindningsprofil för deras
terapeutiska effekt respektive biverkningar.
1
Blockad av dopamin D2-receptorer - effekt på positiva symptom
Biverkningar: akuta – dystoni och parkisonism, pga akut blockad av D2-receptorer i striatum,
kroniska – tardiv dyskinesi (ofrivilliga rörelser av ansikte och extremiteter), uppkommer efter
månader till år av antipsykotisk behandling, ofta irreversibla.
Endokrina biverkningar: ökad prolaktinfrisättning vilket kan leda till gynekomasti – DA har en
hämmande effekt på prolaktinfrisättningen från främre hypofysen via D2-receptorer.
Blockad av 5-HT2-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?)
symptom
Biverkningar: Viktuppgång, metabolt syndrom
Blockad av alfa1-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?)
symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2receptorantagonister
Biverkan: ortostatisk hypotension
Blockad av alfa2-receptorer eventuellt terapeutisk effekt på negativa (och kognitiva?)
symptom oklart om de har någon egen antipsykotisk effekt men förstärker effekten av D2receptorantagonister
Blockad av muskarinreceptorer (exempelvis klorpromazin) ingen terapeutisk effekt (kan
dock delvis motverka biverkningar som beror på D2-blockad, jfr användningen av
antikolinergika vid behandling av Parkinsons sjukdom)
Biverkningar: antikolinerga biverkningar (muntorrhet, dimsyn, urinretention, förstoppning) pga
blockad av parasympatikus, kan förstärka kognitiva symptom pga central blockad av
muskarinreceptorer.
Blockad av histamin H1-receptorer ingen terapeutisk effekt
Biverkningar: sedering
Serotonerg och noradrenerg transmission
Monoaminhypotesen
Den s.k. monoaminhypotesen för depression innebär att det föreligger en funktionell brist på
monoaminer fr.a. serotonin och noradrenalin
3a.
Vilka orsaker har man att kalla det en ”funktionell” brist? Vad baseras hypotesen på och vilka
argument stöder inte hypotesen?
Bristen sägs vara funktionell då det inte med biomarkörer gått att påvisa någon verklig brist på
monoaminer. Man har däremot kunnat visa att akut depletion av prekursorn till serotonin
(tryptofan) kan utlösa depression hos tidigare deprimerade, eller åtminstone depressiva
symtom. Samtliga antidepressiva läkemedel påverkar på ett eller annat sätt serotoninoch/eller noradrenalin-transmissionen.
Argument som talar emot hypotesen är att medan försök visar att 5-HT- och/eller NAtransmissionen påverkas omedelbart efter insatt behandling tar det dagar-veckor innan man
kan se terapeutisk effekt.
3b.
Redogör med hjälp av synapsskissen nedan för hur följande antidepressiva läkemedel
påverkar serotonerg och/eller noradrenerg transmission: citalopram, klomipramin, venlafaxin,
moklobemid och mirtazapin.
Citalopram är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI)
Klomipramin är ett tricykliskt antidepressivum (TCA) och hämmar återupptaget av både NA
och 5-HT, blockerar även muskarinreceptorer, histaminreceptorer, alfa1-receptorer och 5-HT
receptorer, vilket troligen inte bidrar till dess antidepressiva effekt.
Venlafaxin är en kombinerad 5-HT- och NA-återupptagshämmare (SNRI)
2
Moklobemid hämmar MAO-A selektivt (MAOI)
Mirtazapin blockerar alfa2-receptorer, vilket leder till en ökad frisättning av NA. Dessutom
stimuleras 5-HT neuron via ökad stimulering av excitatoriska alfa1-receptorer på serotonerga
cellkroppar, samt blockering av inhibitoriska alfa2-receptorer på serotonerga terminaler (se
bild).
Mirtazapin blockerar även 5-HT2 och 5-HT3 receptorer vilket i djurförsök har visat sig ge en
ökad 5-HT-transmission via postsynaptiska 5-HT1A-receptorer. Detta har föreslagits bidra till
den antidepressiva effekten, men detta är ovisst då 5-HT1A-receptoragonister inte har
antidepressiv effekt.
3c.
Ange de vanligaste biverkningarna för selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och
tricykliska antidepressiva (TCA). Venlafaxin hämmar i likhet med TCA både 5-HT- och NAupptag, men ger inte lika mycket besvärande biverkningar som TCA. Förklara varför.
SSRI biverkningar:
Illamående, ibland diarré, anorexi, sömnstörningar och ökad ångest under de första
behandlingsveckorna. Sexuella biverkningar, såsom minskad libido, anorgasmi och
ejakulationsstörningar. (SSRI kan användas vid besvär av för tidig utlösning).
Vissa SSRI kan ge muntorrhet pga av muskarinreceptorblockad (fr.a. paroxetin) och
viktuppgång
TCA biverkningar:
Atropinlika, pga muskarinreceptorblockad: torr mun, ackomodationssvårigheter (dimsyn),
opstipation, urinretention, även minnesstörningar (fr.a. hos äldre)
Postural hypotension pga blockad av alfa1-receptorer
Risk för induktion av hypomani-mani
Sedation pga histaminblockad
OBS! toxiska i överdos, ger allvarliga hjärtarytmier.
Venlafaxin blockerar i mycket låg utsträckning muskarin-, histamin- och alfa1-receptorer.
Eftersom den återupptagshämmande effekten av 5-HT är starkare liknar biverkningbilden i
lägre doser den vid SSRI, vid högre doser tillkommer allt mer biverkningar som skapas av den
NA-återupptagshämmande effekten som t.ex. sömnsvårigheter. Risk för blodtrycksökning vid
högre doser.
4.
Eva gick i pension förra året efter lång tid i arbetslivet. Erbjöds att stanna kvar men hon ville
sluta då det blivit så mycket nya rutiner och konstigheter på arbetsplatsen. Efter att ha känt sig
alltmera trött och håglös och tyckt sig tappa glädjen sökte Eva på sin vårdcentral där hon
sedan tidigare går för sin värk och får Tramadol. Eva fick komma till Viktor, den nye ATläkaren. Evas somatiska hälsa kollades upp och Viktor kom fram till att Eva nog drabbats av
en depression till följd av pensionering och ensamhet och satte in citalopram. Då Eva inte blev
bättre ökade Viktor på dosen av citalopram allteftersom. Han tyckte sig minnas
psykiatriföreläsningen om antidepressiva, att SSRI-medel var tämligen ofarliga men bra. Så
det var väl bara att köra på tills det hände något, och inte heller så komplicerat att det var
något diskutera med sin handledare om. I slutet av Viktors tjänstgöringstid på vårdcentralen,
dök Eva upp akut och mådde inte alls bra. Ingen bättring vad gällde humöret, och dessutom
hade hon blivit allt darrigare, känt sig lite uppskruvad (som en motor som surrade på inom
henne) och fått diarré.
Det finns flera problem i det här händelseförloppet. Gör en kort analys. Och om du i all hast
utifrån dina neurobiologiska/farmakologiska kunskaper själv skulle få konstruera det optimala
antidepressiva läkemedlet, hur skulle det se ut? Vilka egenskaper skulle det ha?
3
Diagnos: ”..nog drabbats av en depression…”
Tramadol – illamående, yrsel vanliga biverkningar
Tramadol - opioidagonist, svagt beroendeframkallande. 5-HT-återupptagshämning.
Enligt FASS kan kombinationen av tramadol och SSRI-preparat utlösa serotonergt syndrom;
Evas nytillkomna tremor, rastlöshet, diarré talar för att hon har en serotonerg överstimulering.
Grundproblem 1: Depression är sannolikt inte någon enhetlig sjukdom med avseende på
patofysiologi.
Grundproblem 2: Vi känner inte fullständigt till patofysiologin vid någon form av depressivitet.
Men vi vet att vi kan få antidepressiv effekt med många olika antidepressiva som påverkar
monoaminerga transmittorsystem, med viss fördröjning – dagar-veckor
Selektivitet för receptorer skiljer mellan antidepressiva läkemedel.
Viss andel partiella eller non-responders efter initial behandling. Inte ovanligt att man byter
eller kombinerar läkemedel för att uppnå terapeutisk effekt
Ett önskemål: för att få effekt på olika typer av depression behöver man kanske ha effekt på
flera återupptagsmekanismer och receptorer samtidigt (5-HT, NA, DA), en bred effekt.
Ett mera optimalt läkemedel skulle kunna vara en 5-HT- och
noradrenalinåterupptagshämmare i kombination med D1-agonism (aktiverar
dopamintransmissionen i prefrontala kortex) som både är antidepressiv och
kognitionshöjande. Nya försök har också visat att kombinationer av antipsykotika och SSRI
har en snabbare verkan på symtom än traditionell antidepressiv behandling där effekt ses först
efter ca 2 veckor. Kombinationsbehandling med läkemedel kan på ett sätt minska
biverkningarna eftersom doserna av respektive läkemedel kan minskas. Å andra sidan
breddar man listan på möjliga biverkningar. Och enbart effekt på monaminerga system ger
fortfarande trots allt en fördröjning i anslaget.
Ketamin (Ketalar) – NMDA-antagonist - har visat sig ha en mycket snabbare effekt men har i
stället ”sina” biverkningar. F.n. det intressantaste spåret inom antidepressivaforskningen.
Beroendeframkallande medel
5.
Diskutera vad som menas med tolerans på farmakokinetisk och farmakodynamisk nivå. Vilken
mekanism har störst betydelse vid t.ex. alkoholism?
Farmakokinetisk nivå: enzyminduktion, < 20 % av totala toleransen
Farmakodynamisk nivå: vävnadstolerans (GABA-A-receptorer, NMDA-receptorer, Ca2+kanaler), > 80 % av toleransen.
6.
Vad innebär korstolerans? Ge exempel.
Vid tolerans mot ett använt ämne ses tolerans mot ett annat medel, t.ex. alkoholtolerans ger
tolerans mot bensodiazepiner, barbiturater och anestesimedel (t.ex. halotan).
7.
Vilket samband råder mellan tillslagstiden för effekten av ett medel och dess
beroendepotential?
Ju snabbare tillslag desto mer beroendeframkallande är medlet. Ju snabbare
koncentrationsökning i hjärnan är efter administrering desto kraftigare blir ”kicken” (jfr heroin,
4
morfin och metadon). Dessutom blir kopplingen mellan beteendet (t.ex. administreringen) och
känslan tydligare om endast kort tid som förlöper däremellan.
Anxiolytika, hypnotika och antiepileptika
8.
Hur verkar bensodiazepiner på cellulär nivå? Vilka är deras huvudsakliga centrala effekter?
Vilka kliniska användningsområden har bensodiazepiner.
De binder till ett specifikt bindningsställe på GABAA-receptorn vilket ökar GABAs affinitet till
receptorn => potentiering av GABAs effekt => ökat inflöde av Cl-joner => hyperpolarisering.
Effekter: anxiolys, sedation, sömninduktion, sänkt muskeltonus, kramplösande
Indikationer: akut ångest och oro, tillägg vid behandling av ångestsyndrom, sömnstörningar,
epilepsi, fr.a. status epilepticus (rektalt), premedicinering, delirium tremens, alkoholabstinens.
9.
Diskutera varför bensodiazepiner är olämpliga vid långtidsbehandling av ångestsyndrom
såsom t.ex. paniksyndrom och tvångssyndrom. Vad används istället?
Risk för tillvänjning (tolerans) och beroende. Antidepressiva, fr.a. SSRI, TCA, men även
venlafaxin och moklobemid. Buspiron (partiell 5-HT1A-receptor-agonist) vid generaliserat
ångestsyndrom (GAD), dock ganska dålig dokumentation (evidensstyrka 3).
Från SBU-rapport 2005 (evidensstyrka 1):
Paniksyndrom – SSRI (sertralin, paroxetin), TCA (imipramin, klomipramin)
Generaliserat ångestsyndrom (GAD) – SSRI (paroxetin), venlafaxin
Social fobi – SSRI (fluvoxamin, sertralin, paroxetin, escitalopram), venlafaxin
Specifik fobi – läkemedel har ingen dokumenterad effekt. Terapi med exponering.
Alla SSRI har inte indikation vid de olika ångestsyndromen. Det oklart om det finns
farmakologiska skillnader som förklarar detta. Det kan också bero på de olika
läkemedelsfirmornas marknadsmässiga överväganden.
Tvångssyndrom – SSRI (sertralin, fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin), TCA (klomipramin)
Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) – SSRI (fluoxetin, sertralin, paroxetin)
10.
Ange olika principiella verkningsmekanismer som kan utnyttjas för att förhindra ett epileptiskt
anfall. Ge exempel på läkemedel samt ange vilka som kan användas för behandling av toniskkloniska anfall respektive absenser.
Hämning av Na+-jonkanaler, t.ex. karbamazepin, fenytoin vid tonisk-kloniska anfall (grand
mal), valproat vid både tonisk-kloniska anfall och absenser (petit mal)
Ökad GABAerg transmission, t.ex. bensodiazepiner fr.a. vid status epilepticus, valpoat
hämmar dessutom GABA-transaminas (bryter ner GABA).
Hämning av Ca2+-jonkanaler av T-typ i thalamus, etosuximid vid absenser.
5
