TILLFÄLLIGA UTSKOTTET FÖR HUMANGENETIK OCH
ANNAN NY TEKNIK INOM DEN MODERNA MEDICINEN
Hearing den 26 april 2001
Carlos Alonso BEDATE
Meritförteckning
Filosofíe licentiat
Teologie licenciat
Master i gentik
Licenciat i biologiska vetenskaper
Doktor i naturvetenskaper
Doktor i naturvetenskaper
Katolska universitet i Alcalá de Henares
Påvliga fakulteten vid Granada-universitetet
University of California, Davis, USA
Granada-universitetet
Granada-universitetet
Universitetet i Nijmegen, Holland
1960
1966
1969
1973
1974
1972
Innehavare av forskningsprofessur, CSIC Centroét för molekylärbiologi.
Postadress: Centro de Biología Molecular
Facultad de Ciencias
Universidad Autónoma de Madrid.
E-28049 MADRID.
Telefon: +34 913975070 / +34 913974863
E-post: [email protected]
Honorärprofessor vid fristående universitetet (Universidad Autónoma) i Madrid.
Internationell övervakare för "Vaccination trial against malaria Tanzania" 1992-1994
(CSIC, Spanien -MRI , Schweiz / WHO).
Ordförande i kommittén för bioetik vid tillsynsnämnden för naturvetenskaplig forskning
(CSIC) 1994-98
Vice Ordförande i kommittén för bioetik (CSIC) 1998-2001
Deltagande i nationella projekt
Deltagande i branschprojekt
Handledning av doktoranders
Kapitel i läroböcker
Internationella arbeten
24
4
19
16
125
Patent
1- Carlos Alonso, José María Requena, Manuel Carlos López
Metod för diagnostisering och klassificering av arter av Trypanosoma cruci
Ägare: CSIC n º 9102521
DV/437357ES.doc
Extern översättning
1
2- Carlos Alonso, José María Requena, Manuel Soto
Metod för diagnostisering av leishmaniasis och associerad protein
N º P-9701430
Ägare: Leti-Laboratorierna
***
Genetik och medicin – Forskning om embryon och kloning (vetenskapliga, medicinska,
etiska, juridiska och psykologiska aspekter, terapeutisk kloning för att framställa
universalpotentiella stamceller, organ och vävnader för transplantat och vävnads- och
organteknik).
Differentieringen av cellerna sker genom förvärv av en progressiv följd av morfologiska
och molekylära tillstånd, framkallade genom det särskiljande uttrycket hos de gener
som utgör deras genom. Även om tillstånden av cellulär artspecialisering och
bestämning till stor del kan tillskrivas dessa tillstånd av transkriptorisk aktivitet, är de
dynamiska egenskaperna, särskilt de som finns hos celler av embryonal karaktär, dock
inte nödvändigtvis kopplade till denna särskiljande uttryck, då det kan finnas signaler
som intervenerar i och kastar om processen. Genom existensen av dessa så
karaktäristiska egenskaper skiljer sig på ett särskilt sätt de embryonala cellerna från de
celler som har terminal differentiering. Inom ett embryon finns det flera olika system,
som innesluter och tilldelar de embryonala cellerna deras tillstånd av särskild
differentiering. Determinanterna kan vara topologiska (cytoplasmatisk lokalisering); de
kan vara kromsomala (förändringar) och molekylära (induktorer).
I utvecklingens första stadier brukar de embryonala cellerna dela sig utan tillväxt,
varigenom dottercellerna erhåller en viss region av ägget och med detta en särskild och
avgränsad topologisk information. Om en reglerande information eller en information
som bestämmer cytoplasmatisk lokalisering placeras i en viss del av det tidiga embryot,
kommer därför denna signal att ärvas, förutsatt att det existerar en mekanism som
upprättar ett bestämmelsetillstånd mellan blastomerer. På samma sätt kan man tala om
de förändringstillstånd som uppkommer i kromosomerna som resultat av reglerande
signaler eller av signaler från den cellulära epigenesen [influenser genom externa
faktorer]. En annan signal, som inte nödvändigtvis är kopplad till genernas särskiljande
uttryck och som kan framkalla differentieringstillstånd och särskild utveckling, är den
som föranleds av induceringssignaler, utsöndrade av en cell eller cellgrupp och
utväxlade mellan dem.
Hos den vuxne har inte alla cellerna i en organism terminal differentiering, utan
det existerar i denna organism i huvudsak tre typer av celler. Det finns en grupp av
celler, som exempelvis muskelceller eller nervceller, som inte kan dela sig. Ytterligare
en grupp, som normalt inte växer, men som gör det, om det organ i vilket de är belägna
skadas av någon anledning eller om de underkastas vissa former av stimulans. Slutligen
existerar det celler, som är i ständig produktion och som härstammar från en population
av moder- eller stamceller, vilka inte är differentierade eller saknar terminal
differentiering. En stamcell är en icke-diffentierad cell, som kan differentieras för att ge
plats får åtminstone en mycket väl differentierad celltyp. Man kan skilja mellan
embryonala stamceller och somatiska stamceller. De förstnämnda är
”universalpotentiella" celler i ordets egentliga mening [allkunniga], eftersom de, då de
är icke-förutbestämda celler, skulle kunna ge upphov till vilken celltyp som helst. Bland
de somatiska stamcellerna skulle vi behöva tala om förutbestämda, men ickeDV/437357ES.doc
Extern översättning
2
differentierade celler (till exempel multipotentiella mesenkymala celler från benmärgen
som skulle kunna ge upphov till ben eller brosk). Man kan inkludera en mellantyp av
stamceller, som skulle kunna vara de inskränkta stamcellerna eller cellstamfäderna, som
har en begränsad reproduktionspotential och som härstammar från en multipotentiell,
men ännu inte differentierade stamcell. Dessa celler skulle kunna ge upphov till olika
celler, men av samma vävnad, som exempelvis den cell som alstrar neuroner och
gliaceller.
Den grundläggande egenskapen hos stamcellerna är att de är icke-differentierade
celler med förmåga att förnya sig och generera högeligen differentierad avkomma, dvs.
att de kan ge upphov till konkreta celltyper eller också dotterceller som bibehåller
samma egenskaper som de (självförnyelse och differentiering). Dessa celler tillskrivs
egenskapen att frambringa asymmetriska delningar: Vid varje delning skulle man
erhålla en alstrande cell och en stamcell som är likadan som den cell från vilken den
härstammar. Detta synes icke vara fallet hos däggdjur, där det förefaller mer uppenbart
att delningarna är symmetriska och att de förnyar sig vid en viss tidpunkt och
differentierar sig vid en annan. En annan egenskap hos dessa celler är att de i allmänhet
delar sig långsamt eller sällan, såsom fallet synes vara med hudens (1) och benmärgens
(2) celler. Andra celltyper delar på sig snabbt, t.ex. tarmkryptornas stamceller, vilka
delar sig ungefär var 12:e timme.
På vetenskapens nuvarande stadium kan man ännu inte säga att förekomsten av
stamceller med mångsidig förmåga inskränker sig till en enda eller till några vävnader,
utan att de förmodligen existerar i samtliga vävnader och att de synes utgöra en källa för
ersättning av vävnadens differentierade och specialiserade celler, dvs. att deras uppgift
är att upprätthålla dess homeostas. Den betydande utveckling som skett på detta område
har inte bara bestämts av kartläggningen av dessa celler, utan av kloningen,
reproduktion (av genetiskt identiska) celler, bibehållande av desamma och av förmågan
att omkasta eller omvandla den bestämmelseprocess som de hade i sin ursprungsvävnad.
Under den förutsättningen skulle en stamcells multipotentiella kapacitet ha blivit
verklighet. Framtidens medicin beror på om dessa förfaranden kan förverkligas.
Data om cellens formbarhet tyder på att lillhjärnans isolerade prekursorer har
tillräcklig potential för att utveckla avkomma av många olika slag i hjärnan. Betydelsen
av cellarkitekturen, vilken bestämmer den form i vilken de inplanterade cellerna
kommer att ansluta sig i exempelvis lillhjärnan, indikerar att de lokala signalerna från
omgivningen spelar en avgörande roll vid differentieringen av prekursorernas
populationer. Den markanta formbarheten hos de cellulära prekursorer som är belägna i
regionerna med aktiv histiogenes [vävnadsskapande] tyder dessutom på att
prekursorernas potentiella utveckling kan vara ytterst omfattande, om den utsätts för
lämpliga externa signaler. Detta har bekräftats i en studie inriktad på att undersöka hur
ödet gestaltat sig för de odödliggjorda cebellära prekursorer som inplanterats i embryots
centrala nervsystem. Ännu har det inte klargjorts huruvida avslutningen av tillståndet
som stamcell och differentieringens inledning är kontrollerade oberoende av varandra
hos däggdjur. Differentieringen skulle kunna vara en följd av utgången från en
mikromiljö, som kvarhåller cellen i ett tillstånd av stamcell, medan det å andra sidan
skulle kunna finnas särskilda signaler som främjar differentieringen och följaktligen
cellens lämnande av detta tillstånd. Det finns data som visar att de två mekanismerna
verkar inom nervsystemet.
Kritiska aspekter på behandling med stamceller.
Stamcellernas terapeutiska potential är odiskutabel. Så snart som man lyckas isolera,
odla och kontrollera dessa cellers differentieringsvägar rutinmässigt, kommer man att
DV/437357ES.doc
Extern översättning
3
kunna erhålla vävnader för celltransplantat härrörande från såväl embryonala som
fullvuxna stamceller.
Genom att isolera (vuxna) stamceller från en patient och kontrollera dessas
differentiering in vitro skulle man kunna erhålla vävnader, som återbildar cellulära
populationer utan fara för immunitetsbetingad avstötning.
I det fall man använder embryonala stamceller skulle man kunna inducera deras
omvandling till alstrande celler och inplantera en omfattande population av
prekursoriska [förelöpande] celler, som kommer att ge upphov till de skadade cellulära
typerna.
Även om dessa behandlingsalternativ bör betraktas som genomförbara, medför
de diverse olägenheter:
Såsom har iakttagits vid försök med råttor, skulle en del stamceller vid
inplantering omvandlas till teratom (tumörer som bevarar sin differentieringsförmåga);
därför finns det inget skäl att tro att detta inte skulle inträffa hos människor.
Erhållande av multi-, pluri- och universalpotentiella celler:
från vuxna vävnader
från fetus-vävnader
från celler i balstocystans interna massa
från embryo-vävnader
från kloning genom nukleär transferering.
Vetenskaplig problematik
Det allvarligaste vetenskapliga problemet, när man tänker på tillämpningen av de
kunskaper som erhållits från försöksdjur, är att resultaten av studier på gnagare inte kan
extrapoleras direkt på människor; de mänskliga förelöparcellerna skiljer sig mycket från
sina motsvarigheter hos gnagare och behöver studeras separat. Dessutom kan råttor inte
betraktas som perfekta försöksdjur, då dessas medellivslängd är kort och inte låter oss
studera bestämnings- och differentieringsprocesserna i hela den omfattning som gäller
hos människor.
Alla dessa forskningar och kloningen genom nukleär transferering har visat att
det finns många celler i organismen med multi- och pluripotential och att företeelserna
bestämning och differentiering inte är irreversibla, utan modulerbara och att den
cellulära formbarheten därför är mycket hög.
Det finns fortfarande otaliga vetenskapliga frågor att ställa:
Existerar det någon särskild typ av givarcell?
Vilken är reprogrammeringsmekanismen för somatiska celler?
Vilken är synkroniseringsmekanismen mellan kärnans funktionalitet och den
mottagande cytoplasman?
Vilka är signalerna som aktiverar det nyligen bildade embryot?
Vilka signaler behövs för att denna typ av embryo skall vidareutvecklas?
Tillämpningar av generering och identifiering av stamceller
• Identifiering av induktionsfaktorer och förmedlare av bestämning en
och differentieringen.
• Fastställande av den genetiska funktionen i differentieringsprocessen.
De intermediära processernas proteomik.
• Detektering av droger
• Cellbehandling
Mucopolysaccharidosis VII.
DV/437357ES.doc
Extern översättning
4
Neurodegenerativa sjukdomar
Användning av neurala prekursorer in situ.
Behandling av den hematopoetiska vävnaden.
Botande av diabetes av typ 1.
Etiska frågor
Embryonalcellernas etiska status.
Möjligheten att i laboratoriet alstra vissa cellulära stammar bromsas f.n. av svårigheten
att klarlägga vilka signaler som krävs för bestämningen och differentieringen. Den
forskning som är nödvändig för utförandet av dessa studier kräver emellertid att
försöken utförs på en speciell typ av celler, som karaktäriseras av att de är
universalpotentiella [totipotentes]. Av detta skäl har man föreslagit att det skulle vara
lämpligt att alstra embryonala celler i laboratoriet för att erhålla universalpotentiella
celler. Enklast vore det att erhålla dessa celler genom befruktning av äggceller och
spermatozoider. Det etiska problem som uppstår i anledning av detta förhållande är att
man måste tillerkänna dessa celler egenskapen av mänsklig, och eventuellt personlig,
individualitet, eftersom de skulle kunna ge upphov till en människa om de placerades i
en lämplig miljö. Att använda dessa celler skulle därför vara likvärdigt med att använda
människor. Man kan inte använda människor, alltså kan man inte använda dessa
embryonala celler för att alstra andra cellstammar.
Denna åsikt är, sanningen att säga, den som för tillfället omfattas av de flesta. Från min
synpunkt har styrkan av denna argumentering stötts av vederhäftiga vetenskapliga
resonemang vid en viss tidpunkt av vetenskapens utveckling, där vi alla, präglade som
vi är av en livsrespekterande kultur, ryggar tillbaka från att förstöra biologiskt material
som är i stånd att ge upphov till en människa. Den vetenskapliga relevansen av de
argument som har stött detta ställningstagande försvagas för var dag som går.
DV/437357ES.doc
Extern översättning
5
