Viveca Odlind
Läkemedelsverket
Mer än hälften av kvinnor som fött barn i Sverige har hämtat ut recept på minst ett läkemedel under graviditet eller amning
När ett nytt läkemedel kommer ut har det genomgått en serie djurförsök på olika species och med olika doser, men inte testats på gravida eller ammande kvinnor. Prekliniska djurdata har begränsad möjlighet att förutsäga risk eller avsaknad av risk för påverkan på fostret Läkemedel under graviditet och amning– Sverige 2007
Andel (%) med minst ett recept under tidsperioden N=102,995
Stephansson O et al : Drug use during pregnancy in Sweden – assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical
Birth Register. Clin Epidemiol 2011 • Den kliniska läkemedelsutvecklingen från fas 1 till 3 inkluderar normalt INTE gravida/ammande kvinnor
• Kunskap om ett nytt läkemedels effekt på fostret eller via bröstmjölken saknas som regel helt vid godkännandet
• Data behöver samlas in från alla tänkbara källor så snart som möjligt
• Vid godkännande får företag ofta i uppdrag att upprätta register på sin produkt för att samla bl a graviditetsdata. Men detta innebär produktspecifika register och signaler är ofta svåra att tolka.
Neurosedynkatastrofen utgör en viktig bakgrund för övervakning av läkemedelseffekter på fostret. Missbildningsregistret inrättades 1964
Det ställs många frågor från oroliga patienter – men var hittar vi svaren?
Läkemedelseffekter kan handla om:
1. Risk för missbildningar av exponering under tidig graviditet till dess att organogenesen är färdig
2. Risk för annan påverkan (andning, cirkulation, tänder mm) på
det nyfödda barnet av läkemedelsexponering under tidig och/eller sen graviditet
3. Påverkan på barnet via bröstmjölken
4. Påverkan på barnet på längre sikt (CNS, utveckling…..??) av läkemedelsexponering under graviditet eller via bröstmjölken
Man måste identifiera, skilja upp och diskutera:
1. Vilka effekter som kan tillskrivas läkemedelsbehandlingen
2. Vilka effekter som kan tillskrivas den bakomliggande sjukdomen
3. Vad som skulle hända om läkemedelsbehandlingen upphör under graviditet och amning
Orsaker till medfödda missbildningar Källa: Gale Encyclopedia of Medicine, 2002
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Register baserat på en gemensam nationell mödravårds‐ förlossnings‐
och neonatalvårdsjournal
Omfattar alla barn som föds i Sverige: ~ 100,000 årligen sedan 1973
Kopior av alla journalerna skickas till Socialstyrelsen för analys
LÄKEMEDEL I MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
• Registret startade 1973
• Registrering av läkemedel under graviditeten startade 1994
•
Sedan 2005 kan uppgifter också hämtas från LÄKEMEDELSREGISTRET
• Databasen innehåller information om läkemedelsexponering av cirka 1,7 miljoner nyfödda
• Främst är det exponering under 1:a trimestern som har analyserats
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Mamman
• Vid inskrivning på mödravården runt vecka 10‐12
– Tidigare graviditeter, förlossningar, infertilitet, tidigare sjukdomar, rökvanor, vissa socioekonomiska data, längd, vikt, blodtryck etc, samt användning av läkemedel under tidig graviditet (sedan 1994)
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Förlossningen
Gestationslängd
Förlossningsfakta
Graviditets‐ och Förlossningsdiagnoser (ICDX)
Smärtlindring etc
MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET
Det nyfödda barnet
• Apgar score • Längd, vikt, huvudomfång
• Missbildning
• Neonataldiagnoser (ICDX)
• etc
KÄLLOR FÖR UTFALLSDATA
– Medicinska födelseregistret ‐ information om det nyfödda barnet
– Missbildningsregistret (startade 1965 efter neurosedynkatastrofen)
•
•
•
•
Neonatalvården, förlossningskliniker
Cytogenetiska lab
Kvalitetsregister, t ex barnkardiologi Slutenvårdsdata
– Data insamlas upp till 6 månader post partum
För långtidseffekter kan annan metodik som t ex utnyttjar hälsodataregister eller riktade studier behöva användas
Medicinska Födelseregistret
Styrka och svaghet Ackumulerade data på en
hel population
Felklassificering Mycket stor exponerad
kohort
Underrapportering
Prospektiv datainsamling av läkemedelsexponering
Missat utfall (abort)
Alla fel leder mot UNDERSKATTNING AV DEN POTENTIELLA RISKEN
Missbildning i exponerad kohort vs förekomst i hela populationen
Exempel: Risk för utfall X efter exponering för läkemedel Y
Exponerade
Missbildning
15
Ingen missbildning 2765
Inte exponerade
1203
574,467
Från detta kan man räkna ut ett förväntat antal missbildade (5,8) som kan jämföras med det observerade antalet (15)
Odds Ratio 2.59 (95% CI 1.55 – 4.32)
VIKTIGA FRÅGESTÄLLNINGAR
– Missbildningsrisk – exponering i tidig graviditet – Adaptationsstörningar i nyföddhetsperioden efter exponering under senare del av graviditeten
– Seneffekter av exponering – utveckling, skolresultat, sjuklighet osv
– Exponering i tidig graviditet ‐ risk för missfall
Epilepsimedicinering och risk för missbildningar
Material
N = 1,398 Nyfödda exponerade för AED i tidig graviditet
1256 monoterapi 142 i polyterapi Resultat
Odds ratio (OR) för missbildning i den AED exponerade gruppen: OR 95% CI
• Monoterapi
1,61 1,18‐2,19
• Polyterapi
4,2 2,42‐7,49
• Alla AED
1,86 1,42‐2,44
Exponering för valproat i monoterapi jämfört med karbamazepin i monoterapi gav OR = 2.51 (1.43‐4.68)
Konklusion
Viss riskökning för missbildning efter exponering för AED i monoterapi. Polyterapi med AED gav en betydligt större risk för missbildning. Exponering för valproat innebär större risk för missbildning än exponering för karbamazepin.
Wide K, Winbladh B, Källén B: 6 Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid Acta Paediatr. 2004; 93(2): 174
Epilepsimedicinering och senare skolresultat
Material:
N = 1,235 barn exponerade för AEDs in utero, 641 monoterapi, 429 polyterapi, 165 okänd Resultat:
• Barn exponerade för AEDs i polyterapi hade en ökad risk för att inte få ett slutbetyg i skolan: OR 2.99 (95% CI 2.14‐4.17). • Barn exponerade för AEDs i monoterapi (i huvudsak karbamazepin eller fenytoin) hade ingen ökad risk för att inte få ett slutbetyg i skolan OR 1.19 (95% CI 0.79‐1.80).
• Barn till mödrar med epilepsi hade lägre chans att få höga betyg
Konklusion
Exponering för AEDs in utero kan ha negativa effekter på den neuropsykiatriska utvecklingen och speciellt polyterapi med AED ska om möjligt undvikas under graviditet.
Forsberg L, Wide K, Källén B: School performance at age 16 in children exposed to antiepileptic
drugs in utero‐‐a population‐based study Epilepsia. 2011; 52 (2): 364‐9 Behandling med blodtryckssänkande läkemedel i tidig graviditet
MATERIAL: 1,418 kvinnor med antihypertensiva under tidig graviditet. Kvinnor som också hade diabetes exkluderades
RESULTAT: Ökad risk för placentaavlossning, kejsarsnitt, igångsättning och postpartumblödning hos kvinnor med antihypertensiva läkemedel.
Barnen var oftare prematura, SGA och hade fler neonatala diagnoser än förväntat. Kardiovaskulära missbildningar : OR 2.59 (95% CI 1.92‐3.51) oavsett om kvinnan stått på ACE hämmare eller andra antihypertensiva , oftast betablockerare. Ökad förekomsten av intrauterin fosterdöd (risk ratio 1.87, 95% CI 1.02‐3.02) utan koppling till specifikt läkemedel.
KONKLUSION: Högt blodtryck i tidig graviditet, såsom speglas av användning av antihypertensiva läkemedel, är förenat med ett sämre förlossningsutfall än förväntat. Svårt att avläsa specifika läkemedelseffekter men ökad risk för kardiovaskulära missbildningar
Lennestål R, Otterblad‐Olausson P, Källén B. Maternal use of antihypertensive drugs in early pregnancy and delivery outcome, notably the presence of congenital heart defects in the infants Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(6):615‐25.
Är erytromycin teratogent?
Möjlig etiologi till hjärtmissbildning med makrolidantibiotika • Makrolidantibiotika kan hämma en specifik kaliumjonkanal (Ikr) som tycks spela en viktig roll i regleringen av hjärtrytmen under tidigt fosterliv. • En uppkommen hjärtrytmrubbning hos fostret kan resultera i en hypoxisk skada som orsakar hjärtmissbildning • Ikr‐blockerande läkemedel har visats orsaka hjärtmissbildningar hos försöksdjur ‐ som en klasseffekt
Källa: Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14. Är erytromycin teratogent?
Kardiovaskulära missbildningar (justerade för mödraålder, paritet, rökvanor och tidigare missfall) hos nyfödda exponerade för erytromycin eller penicillin V i tidig graviditet.
Erytromycin (n=1831)
Penicillin V (n=9110)
Observerat antal
Förväntat antal OR
95%CI
Observerat
antal
Förväntat
antal OR
95%CI Alla
31
17
1.84
1.29‐2.62
84
85
0.99
0.80‐1.23
VSD /ASD
18
10.7
1.69
1.06‐2.69
57
52.6
1.08
0.83‐1.41
Ospecificerad
hjärtmissbild‐
ning
10
2.8
3.57
1.70‐6.12
15
14.7
1.02
0.61‐1.70
Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14 Antidepressiva i tidig graviditet ‐ missbildningar och förlossningsutfall
MATERIAL: 14 821 kvinnor (15 017 barn) med antidepressiva i tidig graviditet
RESULTAT: Kvinnor med antidepressiva hade oftare diabetes och hypertoni. Kvinnor med antidepressiva hade fler graviditetskomplikationer: Fler igångsättningar, kejsarsnitt och prematurförlossning Neonatala komplikationer vanliga, speciellt efter tricycliska antidepressiva (TCA). Ökad risk för PPHN. Ökad risk för missbildning efter TCA. SSRI ökar inte risk för missbildning , men samband mellan paroxetin och medfödd hjärtmissbildning kunde verifieras.
KONKLUSION: Antidepressiva i tidig graviditet kan associeras till flera negativa förlossningsutfall. Oklart hur mycket som beror på underliggande sjukdom och hur mycket som beror på läkemedlen. TCA gav högre risk än övriga antidepressiva SSRI ökar inte risk för missbildning MEN paroxetin tycks kunna associeras med specifik teratogenicitet
Reis M, Källén B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs in pregnancy: an update using Swedish data. Psychol Med. 2010;40(10):1723‐33.
Orsakar SSRI PPHN (persistent pulmonary hypertension in the newborn) ?
SSRI i sen graviditet och risken för PPHN baserat på data från 1,6 miljon nyfödda i S, N, DK, SF, Isl
SSRI
Ej exponerade med PPHN
(per 1000)
Exponerade med
PPHN
(per 1000)
Odds Ratio*
95% CI
Alla SSRI
1 899 (1.2)
33 (3.0)
2.1
1.5 ‐ 3.0
Fluoxetin
1 952 (1.2)
9 (2.7)
2.0
1.0 ‐ 3.8
Citalopram
1 936 (1.2)
11 (3.3)
2.3
1.2 ‐ 4.1
Paroxetin
1 959 (1.2)
5 (3.9)
2.8
1.2 ‐ 6.7
Sertralin
1 949 (1.2)
10 (3.5)
2.3
1.3 ‐ 4.4
Escitalopram
1 966 (1.2)
1 (1.8)
1.3
0.2 ‐ 9.5
*OR justerat för mödraålder, uttag av NSAID och antidiabetika, preeclampsi, kronisk sjukdom under graviditet, födelseland, födelseår, typ av förlossningsklinik och födelsordning
Kieler et al BMJ 2012
Antenatala corticosteroider för lungmognad vid hotande prematurbörd ‐ långtidseffekter
SYFTE
Att undersöka lång tidseffekter av rutinmässig tillförsel av antenatala kortikosteroider (ACS) vid hotande förtidsbörd MATERIAL
1. 7 827 födda < 34v → 9 års ålder
2. 11 873 barn födda ≥34 v →11 års ålder METOD
Register: mortalitet, RDS, IVH, retinopati (ROP), bronkopulmonell dysplasia (BPD), epilepsi, CP
RESULTAT
Exponering för ACS före vecka 34 minskade risken för RDS oavsett gestationsålder vid födelse. Inga negativa långtidseffekter kunde noteras
1. Eriksson L, Ewald U, Haglund B, Odlind V, Kieler H. Acta Obst Gynecol Scand 2009; 30:1‐6 2. Eriksson L, Haglund B, Ewald U, Odlind V, Kieler H: Acta Obst Gynecol Scand 2012; 91:1415‐
21.
Läkemedel vid graviditetsillamående MATERIAL
Data från cirka 20,000 exponerade kvinnor kunde analyseras RESULTAT: Användning av antiemetika rapporterades av 4.5% av alla gravida. Meclozin och andra antihistaminer utgjorde 68% av de rapporterade läkemedlen. Barn födda vars mödrar använt något antiemetiskt läkemedel hade signifikant lägre risk för: OR
95% CI
Låg födelsevikt
0.89 0.83‐0.96
SGA
0.90 0.82‐0.99 Missbildning 0.90 0.84‐0.96
KONKLUSION: Kvinnor som använt antiemetika tycks ha ett bättre förlossningsutfall än andra, troligen som en följd av en välfungerande placenta, vilket kan kopplas till illamående under graviditet. Ingen ökad risk för missbildning
Asker C, Norstedt‐Wikner B, Källén B Use of antiemetic drugs during pregnancy.
Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12):899‐906.
Vid pågående eller inför planerad läkemedelsbehandling under graviditet eller amning
Väg nyttan av behandlingen mot ev risk för både mamma och barnet Undvik att orsaka onödig oro!
Ge korrekt information om nytta och risk
Sök fakta i pålitliga kunskapsdatabaser
Inför läkemedelsbehandling av kvinnor i fertil ålder
• Diskutera möjligheten av graviditet när långtidsmedicinering inleds
• Förklara att behandlingen kan vara en fördel – jämfört med ingen behandling – för t ex allmäntillståndet, fertiliteten och på
graviditetsförloppet
• Om graviditet planeras: remittera till specialist MVC
• Om möjligt, välj välkända läkemedel i monoterapi
• Diskutera risken vid underbehandling
Att diskutera/informera om risk
En fördubbling av risken för missbildning eller annan negativ påverkan på fostret kan låta mycket, men: •Om basrisken för missbildning är 2.2% så innebär det att 95% av barnen inte kommer att drabbas även vid dubblerad risk
•Om basalfrekvensen för en viss negativ händelse är 1/500 betyder det att man behöver behandla 500 för att läkemedlet ska orsaka ett enda fall
LÄKEMEDEL UNDER GRAVIDITET
www.Janusinfo.com
Innehåller mycket bra rekommendationer om enskilda läkemedel speciellt under tidig graviditet utgående från Medicinska födelseregistret
Därifrån går länkar till US baserade databaser:
– Toxnet (NIH)
– Motherisk • Drivs av OTIS (Organization of Teratology Information Specialists)
som har massor av bra information på varje läkemedelssubstans
Infpreg – Kunskapscentrum för infektioner
under graviditet
• Innehåller mycket bra rekommendationer om infektioner under graviditet och deras behandling
• Drivs ideellt av ett stort antal specialister och får finansiellt stöd av Huddinge Universitetssjukhus
• Har en rad bra länkar som mest fokuserar på
infektioner
http://www.medscinet.se/infpreg/default.asp
Läkemedelsboken
• Innehåller mycket bra rekommendationer för lämplig terapi under graviditet
• Ansluter sig till svensk terapitradition
• Tar upp resultat från djurförsök ibland
• Ger ofta ingen vägledning när pat redan har annan behandling eller har stått på annan behandling
• Ger inte konsekvent resultaten från Medicinskt Födelseregister Läkemedel under amning
Ostörd amning är viktigt både för barnet och modern
De flesta läkemedel kan användas under amning
Läkemedel kan passera över till bröstmjölk men behöver inte ge effekter på barnet
Risken för farmakologisk effekt på barnet beror på
– läkemedelskoncentrationen i mjölken
– barnets förmåga att ta upp och eliminera läkemedlet
Nyttan med amningen vägs mot risk för påverkan på barnet
Långtidsstudier saknas för många läkemedel.
De flesta läkemedel kan användas under amning!!
Vid kortare medicinering kan bröstmjölk eventuellt pumpas ur
Några undantag när amning bör undvikas:
Anticancerläkemedel/immunsupprimerande – kan även i små doser vara skadliga
Dopaminagonister
– Kan hämma laktationen
Jod – Överförs i hög grad till bröstmjölk
Litium
‐ Överförs i hög grad
LÄKEMEDEL UNDER AMNING
Information om läkemedel under amning finns på:
www.Janusinfo.com
därifrån går länkar till
o Toxnet / lactmed
o Motherisk som har massor av bra information på varje läkemedelssubstans
AVRÅD ALDRIG FRÅN AMNING INNAN EN FAKTADATABAS NOGGRANT KONSULTERATS!!!
jag vill veta att det är säkert!!!
