Muskel dystrofier
och mitokondriella myopatier
2013-11-11
Christopher Lindberg
[email protected]
Falkenberg 20131111
Neuromuskulära sjukdomar - indelning
681 olika diagnoser
321 olika gener och proteiner (varav 25
mitokondriela)
Neuromuskulära sjukdomar – indelning
Gene table, Neuromuscular Disorders 2012;22:1108-35
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Muscular dystrophies
Congenital muscular dystrophies
Congenital myopathies
Distal myopathies
Other myopathies
Myotonic syndromes
Ion channel muscle diseases
Malignant hyperthermias
Metabolic myopathies
Hereditary cardiomyopathies, subdivided into 10-A (nonarrhythmogenic)
and 10-B (arrhythmogenic); ’
Congenital myasthenic syndromes
Motor neurone diseases
Hereditary ataxias
Hereditary motor and sensory neuropathies
Hereditary paraplegias;
Other neuromuscular disorders.
Muskeldystrofier
Historisk bakgrund
1850 talet Duchenne’s paralysie musculaire
1909
Dystrofia Myotonika – Steinert´s sjukdom
1950 talet Becker’s muskeldystrofi
1950 talet Limb girdle muskeldystrofi
1987
Dystrophin orsakar Duchenne muskeldystrofi
Muskeldystrofier
Ytterligare frågor ??
+ Dystrofia myotonika (DM1, DM2)
Muskeldystrofi
Ärftliga, progressiva
Symmetriska, stora muskelgrupper
CK kraftigt ökat (men ua i vissa ...)
Duchenne / Becker
LGMD – Limb girdle
FSHD
Dystrofia Myotonika
Muskeldystrofier
med påverkan andra organ:
Hjärnan
Hjärtat
Mag-tarm kanalen
Ögon
Öron
Endokrin / hormoner
Muskeldystrofier
med påverkan andra organ:
Hjärnan
Duchenne
Hjärtat
Duchenne, Becker, LGMD
Mag-tarm kanalen
Ögon
Öron
Endokrin / hormoner
Duchenne/Becker muskeldystrofi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
X-bunden recessiv.
Dystrofingenen – mor anlaget i 2/3
Debut 1,5-3/2-45 års ålder, vanligen 5-15
Höft, lår, skuldror
Kraftiga vader
Muskelvärk och kramper
Hjärtpåverkan - i vissa fall tidigt
Kontrakturer
Duchenne – kortisonbehandling
Kvinnliga anlagsbärare till
Duchenne muskeldystrofi
• Lindrig muskelsvaghet, ibland asymmetrisk
• Höft, lår, skuldror
• Muskelvärk och kramper
• Hjärtpåverkan - i vissa fall – följas !!
Limb-girdle muskeldystrofi
• Indelas efter ärftlighet:
• LGMD typ 1 – dominant ärftliga 1A-1H (8 st)
• LGMD typ 2 – recessivt ärftliga 2A- 2R (18 st)
•
•
•
•
•
•
•
Debut 2-45 års ålder
Höft, lår, skuldror
Vissa har kraftiga vader
Vissa har Muskelvärk och kramper
Endast vissa former av LGMD har hjärtpåverkan
Vissa har tidigt andningssvårigheter
Kontrakturer
Limb-girdle muskeldystrofi
Gen/Protein
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
LGMD2J
LGMD2K
LGMD2L
LGMD2M
LGMD2N
LGMD2O
LGMD2Q
Calpain-3
Dysferlin
gamma-sarcoglycan
alfa-sarcoglycan
beta-sarcoglycan
delta-sarcoglycan
Telethonin
E3-ubiquitin ligase
Fukutin-relaterat protein
Titin
POMT1
ANO5
Fukutin
POMT2
POMGNT1
PLEC1
Muskeldystrofier
med påverkan andra organ:
Hjärnan
Hjärtat
Mag-tarm kanalen
Ögon
Öron
Endokrin / hormoner
DM1
DM1
DM1
DM1
DM1
DM-1: ärftlig mekanism
• Kromosom 19
• i DMPK-genen
• CTG repetition
expansion
• 51 - > 3000
• Dominant
• Antecipation
• Mekanismen är en ansamling
av RNA i cellkärnorna =>
flera olika gener störs !!
DM 1 - multiorgansjukdom
Muskel – svaghet och myotoni
Ögon - grå starr
Hjärta - retledningsrubbning
Mag-tarmkanal – diarre mm
Endokrinologi – nedsatt fertilitet, diabetes
Hjärna – kognitiv nedsättning, trötthet
FSH
Ansikte
Facio
Skulderblad Scapulo
Överarmar
Humeral
Fotbladslyftare
Bukmuskler => hyperlordosering
Asymmetri …
Debut < 20 åå
Autosomal Dominant nedärvning
Stor klinisk variation
Mutation som påverkar DUX4 genen
Neuromuscular Homepage
Muskelsjukdomar
med påverkan andra organ:
Hjärnan
Mitokondriell sjukdom
Hjärtat
Mitokondriell sjukdom
Mag-tarm kanalen Mitokondriell sjukdom
Ögon
Mitokondriell sjukdom
Öron
Mitokondriell sjukdom
Endokrin / hormoner Mitokondriell sjukdom
Mitokondrie DNA
• Andningskedjan: 80 enzym
– 67 kodas nukeärt
– 13 kodas mtDNA
• 1000 tals mitokondrier/cell
• 10 -100 x vanligare med mtDNA
mutationer – saknar
reparationsenzym
Mutationer i mitokondrie DNA
• mtDNA mutationer:
– Deletion
– Punktmutation
Heteroplasmi: 100 – 10.000 kopior mtDNA =>
en andel av mitokondrierna har muterat DNA
och en andel normal => klinisk bild variabel
mtDNA syndrom – multiorgan påverkan
MELAS
Mitochodrial Encephalopathy Lactic Acidosis
Stroke-like episodes: barndom, kräkningar, proximal
muskelsvaghet, återkommande stroke, kortikal blindhet,
kortvuxenhet. Hörselnedsättnig ung 30%
MERRF
Myoklon Epilepsi Ragged Red Fibers: ataxi,
demens, optikusatrofi
KSS
Kearns Sayre Syndrom: PEO, retinopati <20 åå,
hjärtblock, encephalopati med äggvite stegring i likvor
MIDD
Maternally Inherited Diabetes Deafness: retinopati,
kardiomyopati, diabetes, encephalopati, myopati
Tack för uppmärksamheten
Ytterligare frågor ??
