ALLMÄN
FARMAKOLOGI
Gunnar Tobin
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Sektionen för farmakologi
Målbeskrivning (se hemsidan)
Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter på
biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data.
Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektive
ogynnsamma.
För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i
organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök.
Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt,
effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon.
Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar
vid farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling.
Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka.
Farmakologin genom historien
f. Kr.
4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter
e. Kr.
1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs
1817 Morfin renframställs
1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba
1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras
~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin
1928 Penicillinet upptäcks
~
1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel
Läkemedelslagen (1992:859)
1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att
tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa,
lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller
att användas i likartat syfte.
Krav på läkemedel
4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara
ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är
verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte
har skadeverkningar som står i missförhållande till den
avsedda effekten.
Läkemedelslagen (1992:859)
Hantering i övrigt
19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer,
transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar
läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan
försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar
människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens
kvalitet inte försämras.
21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse
för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig
användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett
läkemedel tillhandahålls konsumenten.
Läkemedelslagen
(1992:859)
Förordnande och utlämnande
22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall
särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård
samt på upplysning till och samråd med patienten eller
företrädare för denne.
Definitioner
Farmakologi - läran om läkemedel
Toxikologi - läran om substanser giftverkan
Farmaci - läran om läkemedelsberedning
Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning
som läkemedel
Läran om läkemedel
1. Verkan på organismen:
Farmakodynamik
2. Omsättning i kroppen:
Farmakokinetik
3. Användning vid
sjukdomsbehandling:
Farmakoterapi
Nomenklatur
Kemiskt namn
Generiskt namn
Varumärkesnamn
Läkemedelsutveckling
Prekliniska studier
Djurexperimentella modeller - in vivo
Isolerade organ, celler - in vitro
Klinisk läkemedelsprövning
Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)
Fas 2 - Terapeutiskt explorativ
Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande
Fas 4 - Registreringsfas
Fas 1
Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilliga
Säkerhet och dosering
Krav på genomförda prekliniska studier:
Säkerhetsfarmakologi
Kinetik
Akut och upprepad toxikologi
Genotoxicitet in vitro
Fertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)
Fas 2
Begränsat antal patienter
Humanfarmakodynamik och dosering
Krav på genomförda prekliniska studier:
In vivo gen tox
Toxikokinetik (exponeringsdata)
Fas 3
Ett större patientmaterial
Fungerar lm vid föreslagen dosering?
Krav på genomförda prekliniska studier:
Upprepad tox (minst 6 mån)
Fertilitetsstudier
Fas 4
Registreringsfas
Ovanliga biverkningar
Krav:
Peri/postnatala effekter
Carcinogenicitetsstudier
Evidens
Vetenskap och beprövad erfarenhet
Evidensbaserad sjuk- och hälsovård
Informationskällor med hög relevans, god
kvalitet och vara av hög aktualitet
Statistisk analys
Medelvärde, medelfel (SD, SEM)
Konfidensintervall
Sannolikhet, p-värde
Poweranalys
Primära och sekundära endpoints
Per protocol eller intention-to-treat
Begrepp inom farmakologiska
studier
Study design
Randomiserad
Placebokontrollerad
Blindad, dubbel-blindad eller trippel-blindad?
Prospektiv respektive retrospektiv
Bias?
Värderingsgrunder
Hur stor var den undersökta populationen?
Är studien randomiserad?
Dubbel-blindad?
Kontrollerad?
Prospektiv?
Power-analys?
Statistik beräknat på per protocol eller intentionto-treat?
Speciella studietyper
Kohort-studie
Patienten inte slumpmässigt utvald
Utvald pga av exponering av riskfaktor
Exempel: rökning och hjärtkärlsjukdom
Fall-kontrollstudie
Patienter med viss sjukdom jmf med andra patienter
För att finna möjliga skadliga faktorer
Tvärsnittsstudie
Representativa individer (patienter eller friska) utväljs
Data-insamling vid en och samma tidpunkt
Retrospektiv
Fallrapport
Rapport från enskilt eller några patientfall
Kvalitetsgradering av studie
Randomiserad kontrollerad prövning med stort antal
individer/patienter
Randomiserad kontrollerad prövning med mindre antal
individer/patienter
Icke-randomiserad prövning med samtida kontroller
Icke-randomiserad prövning med tidigare kontroller
Kohortstudie
Fall-kontrollstudie
Tvärsnittsstudie
Fallrapport
Läkemedelsverkets bedömning av
läkemedel
Chemical/Pharmaceutical
Preclinical
Human
Issues
Efficacy and Safety Issues
Efficacy and Safety Issues
Farmakologisk bedömning
2.2 Pharmacodynamics
2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics
2.4 Single Dose Toxicity
2.5 Repeated Dose Toxicity
2.6 Reproduction Studies
2.7 Genotoxic Potential
2.8 Carcinogenic Potential
2.9 Local Tolerance
2.10 Special Toxicity Studies
2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment
2.13 Assessment
FASS text
Farmors honung®
Bamses AB
Anabol steroid A14A B01
Aktiv substans Dunderhonung
Deklaration
Kontraindikationer
Varningar och försiktighet
Interaktioner Graviditet Amning
Trafikvarning
Biverkningar
Indikationer
Dosering
Hantering
Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000)
Överdosering
Farmakodynamik
Förpackningar och priser från produktregistret
Farmakokinetik
Biverkningar
Farmakologisk mekanism (typ A)
Utan farmakologisk mekanism (typ B)
Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner
Idiosynkrasi
Toxikologi
Giftverkan vs biverkan
Akut och kronisk exponering
Distributions/administreringsväg
1) Lokal - effekt på ”plats”
2) Resorptiv - via systemkretsloppet
Enteral
Peroral, rektal
Parenteral
Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm
Inhalation
Galenisk utformning
Pulver och granulat
Tabletter
Kapslar
Suppositorier
Injektionsvätskor
Injektionslösningar
Iv
Sc
Im
Infusionsvätska (jmf bolus)
Biologiska membran
Joner
Na+, K+, H+
Ca++, Mg++,
Cl-, HCO3-
Stora polära
molekyler
Glukos
Sackaros
Små polära
molekyler
H2O,
Urea
Lipofila
O2, N2,
narkosmedel
Ammoniumföreningar
Syror och baser
Joniseringsreaktion
Henderson-Hasselbalch
ekvation
Svag syra
HAÙA- + H+
pKa=pH + log[ HA]/[A-]
Svag bas
BH+ÙB + H+
pKa=pH + log[ BH+]/[B]
Farmakokinetik
Absorption
Distribution
Elimination
tio
n
Abs
orp
ti
u
ib
str
on
Di
Plasmakoncentration (Cp)
Plasmakoncentration över tid
Elimi
nation
AUC
Tid
Absorption
Läkemedelsegenskaper
Löslighet, fettlöslighet
Joniseringsgrad
Partikel-, molekylstorlek
Sönderfallshastighet
Applikationsställets egenskaper
Blodgenomströmning
pH
Absorptionsytan
Aktiva transporter
Absorptionshastighet
Ka = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmätt
Log Cp
Ka
Ka
Tid
Biologisk tillgänglighet
Första passageeffekt
Första passageeffekt
Compartment
Fördelning
Skenbar fördelningsvolym
Distributionsvolym (Vd) –
förhållandet mellan
totala mängden läkemedel i kroppen och dess
koncentration i plasma vid samma tidpunkt
Vd=D/Cp
Distribution
Fördelning
Blodflöde
Bindning till vävnad, protein mm
Ansamling till fett
Barriärfunktion
Eliminering
Metabolism
Lever
Tarm, blod, hud, lungor, njure
Utsöndring
Njure
Andra organ
Metabolism
Fas I
Oxidationer jmf CYP-komplexet
Reduktion
Hydrolys
Fas II
Konjugering bl a glukuronider
Enzymsystem viktiga för lipofila
läkemedels metabolism
Cytokrom P-540 systemet
Flavininnehållande monooxygenaser
Peroxidaser
Reduktaser
M fl
CYP-systemet
Kan induceras,
hämmas
Familjerna CYP 1, 2,
3 av lm-intresse
CYP 2A, B, C osv
anger underfamilj
CYP 2C9, 19 anger
enzymuttryck
Exempel på lm och CYPar
Hepatisk metabolism av morfin
CH3
N
Morfin + UDP-glukuronid
O
C
O
O
O
O
Morfin-glukuronid + UDP
OH
OH
OH
Urin, galla
Glukuronat
Morfin
OH
Exempel på Fas I reaktioner
Oxidationer
N- and O-dealkylering
Alifatisk and aromatisk hydroxylering
N-Oxidation and N-Hydroxylering
Deamination
Desulfurering
Hydrolys (Ester and amider)
Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion
Exempel på Fas II reaktioner
Konjugation reaktioner
Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)
Acetylering (Acetyl-CoA)
Konjugation med glycin
Sulfat (PAPS)
O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)
Metabolism
Speciesvariation
Intraspecievariation (individer)
Enzyminduktion, inhibering
Leversjukdomar
Tolerans, korstolerans
Läkemedelslatensering, prodrug
Frekvens (antal individer)
Genetisk variation; betablockare
snabba
metaboliserare
25
långsamma
metaboliserare
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel)
Utsöndring
Urinbildning
Glomerulusfiltration
Tubulär sekretion
Tubulär reabsorption
Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.
Clearance
Den vätskevolym som per tidsenhet
befrias från ett ämne
L/h eller ml/min
T1/2=(Vd x ln2)/Cl
Jämviktskoncentration
(Steady state; Css)
1: Plasma koncentration
1< >1
36.00
1
1
1
18.00
Css=F x D/Cl x τ
1
0.00
0.00
Page 1
18.00
36.00
Time
54.00
72.00
21:06 26/9/02
Toxikologi
Akut toxicitet
Toxicitet vid upprepad dosering
Reproduktionstoxicitet
LD50-värde
Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt
Genotoxicitet
Carcinogenicitet
Teratogen effekt
Missbildsframkallande
Anatomiska och kemiska
Dos och tidpunkt
Genetiska faktorer
Metaboliska faktorer
Mutagen och carcinogen effekt
Genmutations test in vitro
Kromosomabberationstest in vitro
CHO-celler
Kromosomabberationstest in vivo
Ames’ test
Mikrokärntest
Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare
Terapeutisk bredd
Graviditet
Kategori A
LM intagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i
reproduktionsprocessen
Kategori B
LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i
reproduktionsprocessen (B:1, B:2 eller B:3).
Kategori B:1
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för
ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.
Kategori B:2
Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas
men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst
skadliga effekter på reproduktionsprocessen.
Kategori B:3
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för
skadliga effekter, vilkas betydelse oklar för människan.
Kategori C
Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för
fostret och/eller det nyfödda barnet.
Kategori D
Läkemedel med primärt teratogena effekter.
Amning
Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk.
Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för
påverkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser.
Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder
att risk för påverkan på barnet föreligger även med
terapevtiska doser.
Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.
Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är
otillräcklig för att bedöma risken för barnet.
Interaktioner
Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida
komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.
Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer
plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin
genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.
Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka
kan påverka varandras binding till albumin.
Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar
metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande),
ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.
Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion
av penicillin.
Klassificering av interaktioner
A.
B.
C.
D.
Ingen klinisk betydelse
Klinisk betydelse ej fastställd
Effekter kan justeras genom
dosanpassning
Kan leda till allvarliga konsekvenser
och bör undvikas
