Toxisk läkemedelsinducerad leverskada

Lever och läkemedel
Rolf Olsson
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Göteborg
Lever och läkemedel
„
„
Leverskador framkallade av
läkemedel
Tillförsel av läkemedel till patienter
med leversjukdom:
Risk för leverskada vid tillförsel av
läkemedel till patienter med
leversjukdom
z Risk för ändrad läkemedelseffekt vid
tillförsel av läkemedel till patienter med
leversjukdom
z
Läkemedelsinducerad
leverskada
Toxisk
leverskada
Förutsägbar:
- paracetamol,
metotrexat
- dosberoende
Icke
förutsägbar:
- majoriteten
- efter rekommenderade doser
Hur vanlig är DILI?
„
„
„
„
„
„
Studie baserad på GP Reasearch Database i
UK
1.6 miljoner personer 5-75 år 1994-1999
Endast idiopatiska fall remitterade till consultant
or hospital, med ALAT >2xULN, eller
kombinerad ökning av ASAT, ALP o Bilirubin om
någon av dessa >2xULN
Current users: prescription ended within 15 days
of index date
Kontrollpopulation 5000: no prescription before
the index date
Crude incidence rate 2.4 per 100 000 personår
Brit J Clin Pharmacol 2004;58:71
Hur vanlig är DILI?
„
Adjusted Odds Ratio
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Chlorpromazin 416
Amoxicillin/clavulansyra 94.8
Flucloxacillin 17.7
Azathioprin 10.5
Makrolider 6.9
Tetracykliner 6.2
Metoclopramid 6.2
Diclofenac 4.1
Kombination av ≥2 hepatotoxiska preparat ökar
risken med en faktor på 6
Brit J Clin Pharmacol 2004;58:71
Hur vanlig är DILI?
„
„
„
Fransk studie: 81 000 invånare, 139 “trained
physicians”, 1997-2000
ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av
ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa
>2xULN
“Annual global rate”: 13.9 per 100 000 personår
= cirka 16 ggr högre än vad som rapporteras
spontant till French regulatory authorities.
Hepatology 2002;36:451
Hur vanlig är DILI?
„
„
„
Analys av rapporter till SADRAC
ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av
ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa
>2xULN
Annual reporting incidence i Sverige: 2.2 per
100.000 för individer >15 år, vilket är minst 2.4
ggr högre än i Frankrike (LM-förskrivningen i
Frankrike är mer än dubbelt så hög som i
Sverige)
Hepatology 2003;38:531
De 10 mest frekvent rapporterade läkemedlen med ett
säkert/sannolikt/möjligt samband till leverskada, inrapporterat
till Läkemedelsverkets Biverkningskommitté 1993 - 2003
Heracillin
192
AHF-koncentrat
130
Zocord
52
Voltaren
50
Alvedon
49
Cioproxin
44
Octonativ
41
Tegretol
39
Antabus
36
Losec
36
0
50
100
150
200
Antal rapporter
relaterat till miljon DDD för de läkemedel som
oftast rapporterats pga misstänkt samband till leverskada 1993 2003, och där samband bedömts som certain/probable/possible
Octonativ
Heracillin
Ciproxin
Antabus
Tegretol
Voltaren
Zocord
Losec
Alvedon
23,6
4,86
2,29
1,17
0,51
0,3
0,11
0,09
0,07
0
5
10
15
20
25
Biotransformering
Läkemedel
Fas 1
Oxidering
Reduktion
Hydrolys
Fas 2
Acetylering
Konjugering
Metylering
I Metabolit
CYP 1
Icke-toxisk
metabolit
CYP 2
CYP = (Cytochrom P 450)
Toxisk reaktiv
metabolit
Detoxifiering
t.ex via
- glutation-bindning
- metaboliten inaktiverar CYP 2
Kovalent bindning
till hepatocytmolekyler
Reaktion mot av
metaboliten
“modified self”
Icke-toxisk
metabolit
Reaktion mot
icke modifierat
“self”
Direkt-toxisk
skada
Immunallergisk
hepatit
Autoimmun
hepatit
t.ex. paracetamol
t.ex halotan
t.ex. dihydralazin
Immunmodulering
Läkemedelsinducerad
leverskada - mekanismer
„
„
„
„
Det finns 22 identifierade CYP-isoenzymer
CYP svarar för 80% av alla Fas I-reaktioner
60% av de LM som rapporterats ge upphov till LMinducerade leverreaktioner metaboliseras av CYP
CYP kan induceras av etanol, fenemal, fenytoin och
karbamazepin
Biotransformering
Läkemedel
Fas 1
Oxidering
Reduktion
Hydrolys
CYP 1
I Metabolit
Fas 2
Acetylering
Konjugering
Metylering
Icke-toxisk
metabolit
Mekanismer bakom LM-inducerade leverskador
Läkemedels-inducerade
mitokondrieskador
LM kan via mitokondrieskada förorsaka
„ mikrovesikulär steatos
„ ibland fatal mjölksyra-acidos
Exempel på sådana läkemedel
„
„
nukleosidanaloger, fialuridin
salicylsyra, tetracykliner, kortikosteroider,
NSAID:s amiodaron, perhexilin
Kan ge såväl akut fulminant som mera
långsamt debuterande leverskada
Toxisk LM-inducerad
leverskada I
F
F
F
F
„
„
Orsakas av toxiska, reaktiva
metaboliter
Är fr.a. lokaliserade
centrilobulärt, för
CYP är fr.a. lokaliserade
centrilobulärt
Glutathion-innehållet är lägst
centrilobulärt
Ingen eller nästan ingen
inflammatorisk reaktion
Brant stigande och snabbt
sjunkande aminotransferaser
Biotransformation
Drug
Fas 1
Oxidation
Reduction
Hydrolysis I Metabolite
Fas 2
Acetylation
Conjugation
Methylation
CYP 1
Non-toxic
metabolite
CYP 2
CYP = (Cytochrome P 450)
Toxic reactive
metabolite
Detoxification
e.g. via
- glutathion-binding
- metabolite inactivates CYP 2
Covalent binding
to hepatocyte
molecules
Reaction against
“modified self”
Direct toxic
damage
e.g. paracetamol
Non-toxic
metabolite
Reaction against Immune
non-modified
modulation
“self”
Immune allergic
hepatitis
Auto immune
hepatitis
e.g. halothane
e.g. dihydralazin
Toxisk leverskada (paracetamol+ etyl)
80
ASAT
60
40
ALAT
20
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
tim
Dose-dependent druginduced liver disease
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Paracetamol
Tetgracykline
Methotrexate
Perhexiline
Amiodarone
Cyclosporine
Cyclophosphamide
Valproid acid?
Oral contraceptives (adenomas)
Aspirin (hypoaalbuminemia!)
Niacin
Pyrizinamide (?)
Paracetamolintoxikation
vid terapeutiskt användande
F
67 fall av intox vid terapeutiskt
användande i förening med
alkohol
F
60% tog < 6g/d, 20% tog
< 4 g/d
Duration 1 dag 10%, 1-7
dagar 67%
F
F
F
F
„
ASAT>ALAT i 84%,
ASAT/ALAT-kvot 1.2 - 25!
T 1/2 för ASAT 1/2-1 dygn
Mortalitet 18%
Zimmerman &
Maddrey, Hepatology 1995;22:767
Toxisk läkemedelsinducerad
leverskada II
„ Dels
förutsägbart, vid överdos
„ snabb
reaktion (dagar) t.ex. paracetamol,
„ efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A
„ Dels icke förväntat, vid normal dos,
efter veckor - “träning” av enzymet ger
ökade mängder metabolit ?
„Varför
drabbas inte alla?:
z mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl)
Alkohol och paracetamol vad är farligt? (Hepatology 2002;35:876)
„
Kroniskt alkoholbruk
= kvinnor >2
drinkar/dag, män >3
drinkar/dag = ökad risk
för död vid
paracetamolintoxikation
(OR 3.5, 95% CI 1.87.0)
„ Akut alkoholintag =
mer än vanlig daglig
konsumtion =
protektivt hos
alkoholmissbrukare (OR
0.08, CI 0.01-0.66),
ej hos övriga (OR 0.21,CI 0.03-1.67).
Cumulative survival rates for every
time to NAC
Toxisk läkemedelsinducerad
leverskada II
„
Dels förutsägbart, vid överdos
snabb reaktion (dagar) t.ex. paracetamol,
„ efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A
Dels icke förväntat, vid normal dos, efter
veckor - “träning” av enzymet ger ökade mängder
„
„
„
z
z
metabolit ?
Varför drabbas inte alla?:
mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl)
genetiska variationer i enzymaktivitet/glutationhalt
Phenotypes and mutations
• Conserved aa
substitutions
Frequency
Homozygous
for
• Stop codons
• Deletions
• Deleterious
missense
SNPs
• Heterozygous
deleterious
SNPs
• Promotor/3´5´SNPs
• Gene
duplication
• Unstable
protein
• Induction
• Splice
defects
PM
IM
Population
based dosing
EM
UM
Enzyme activity/clearance
Toxisk läkemedelsinducerad
leverskada II
„
Dels förutsägbart, vid överdos
snabb reaktion (dagar) t.ex. paracetamol,
„ efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A
Dels icke förväntat, vid normal dos, efter
veckor - “träning” av enzymet ger ökade mängder
„
„
„
z
z
z
z
metabolit ?
Varför drabbas inte alla?:
mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl)
genetiska variationer i enzymaktivitet/glutationhalt
proteinsvält, förorsakande reducerad glutationhalt
befintlig leverskada associerad med låg glutationhalt
Immunallergisk
läkemedelsinducerad
leverskada
„
„
„
„
„
„
Ej dosrelaterad
Debut efter 1-6 veckors (månaders) terapi
Feber, hudutslag, eosinofili (kan saknas)
Regress inom veckor
Snabb reaktion (dag - veckor) vid ny
exposition
Utgör den vanligaste typen av
kolestatiska/mixed reaktioner och kroniska
hepatiter
Korsöverkänslighet vid
allergisk DILI
Har observerats vid:
ƒ Antiepileptika (fenytoin, karbamazepin,
fenemal)
ƒ Halogenerade anestetika
ƒ Fentiaziner
ƒ ACA inhibitorer
ƒ Erytromyciner
ƒ Tricyklika
“Riskgrupper” av läkemedel
„
„
Vissa NSAID:s (“ac attack”): diclofenak,
sulindac, bromfenac
Kloxacilliner: flukloxacillin, dikloxacillin,
kloxacillin
Statiner och leverskada
„
Meta-analys av 13 studier, 49,275 patienter
„
„
„
„
„
„
OR jmf m placebo 1.26 CI 0.99-1.62 = NS
Alla typer av leverreaktioner har beskrivits för
alla tillgängliga statiner
Risk för fulminant leversvikt har beräknats till 2
per million användare
Av nära 16,000 levertransplantationer I USA var
3 på indikationen statin-ALF
Förhöjda transaminaser vid hyperlipidämi ingen
riskfaktor för leverskada
Inget vetenskapligt stöd för att statiner inte skulle
kunna användas hos leversjuka
Tänk på läkemedel:
„Vid
allehanda typer av
leverreaktioner
Formes of drug-induced liver disease
Type of damage
I Hepatocellular damage
Acute hepatitis
Granulomatous hepatitis
Chronic hepatitis
Centrilobular necrosis
Steatosis
Steatohepatitis
II. Cholestatic liver disease
Pure cholestasis
Cholestatic hepatitis
Biliary cirrhosis
Cholangitis
III. Liver fibrosis
IV. Vascular damage
Sinusoidal dilatation
Perisinusoidal fibrosis
V. Neoplasias
Hepatocellular carcinoma
Epitheloid hemangioma
Angioma
Angiosarcoma
Example of causing drug
halothane
kinidin
nitrofurantoin
paracetamol
valproate
amiodaron
oral conctraceptives
erytromycin
chlorpromazine
hydralazin
vitamin A
oral contraceptives
vitamin A
oral contraceptives
oral contraceptives
metoklopramid
anabola steroider
Tänk på läkemedel:
„Vid
allehanda typer av
leverreaktioner
„Även om patienten stått lång tid på
läkemedlet
„Även om patienten sedan någon tid
avbrutit behandlingen med ett visst
medel
„Även om levervärdena försämras
efter utsättandet
Tänk inte på läkemedel
Om levervärdena börjar sjunka
innan LM hunnit elimineras
„
Normalisering av förhöjda
aminotransferaser trots fortsatt
terapi
Exempel:
„ Heparin
„ L-Dopa
„ Troleandomycin
„ Griseofulvin
„ Isoniazid
„ Amiodaron
Normalisering av förhöjda
aminotransferaser trots fortsatt
terapi
SPORTIF III: Individual time course by study drug continuation,
diamond=last observation
25
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Continued Exanta, N=59
24
Algorithm for ALAT testing in Exanta clinical trials
After randomisation, monthly tests performed
If ALAT is >2x ULN but <3x ULN
Weekly tests started
If ALAT >3x ULN but <5x ULN
Weekly tests performed
Study drug withdrawn if not improved within
4 weeks
If ALAT > 5 x ULN
At any time, study drug to be discontinued
Exantha trials: Incidences of ALAT >3xULN
Table: Estimated incidences1 at end of study of ximelagatran patients with >3xULN for ALAT
Study duration
Incidence1
SPORTIF III : 36 mg
SPORTIF II&IV: 20-60mg
THRIVE III : 24 mg
THRIVE Treatment : 36 mg
ESTEEM : 24 mg
36 mg
48 mg
60 mg
1
2
12-25 mths
5 years2
18 mths
6 mths
6 mths
6 mths
6 mths
6 mths
107/1704 = 6.3%
13/ 187 = 7.0%
37/ 612 = 6.0%
119/1240 = 9.6%
20/ 307 = 6.5%
39/ 303 = 12.9%
38/ 311 = 12.2%
42/ 324 = 13.0%
The number of patients with ALAT>3xULN divided by the total number of patients in the ITT population.
Study ongoing, current follow-up approaching 4 years.
Number of new patients with ALAT>3xULN by month since
randomisation (ITT population), All long-term studies combined
194
200
175
152
No. Of patients
150
Ximelagatran
Comparator
125
100
76
75
50
25
29
25
23
21
8
8
5
6
2 42 53 54 51 2
2
3
4
5
6
3
33
4
11
1
1
1
1
1
0
1
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Month
SPORTIF III: Individual time course by study drug discontinuation,
time off drug indicated with green lines, diamond=last observation
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Continued Exanta, N=59
24
0
3
6
9
12
15
18
Stopped Exanta, N=48
21
24
Ungefär samma halveringstid för
normalisering av ALAT oavsett
Exanta utsättes eller ej
„
Medelvärdet för T 1/2 ALAT var
191 dagar för de 245 patienter som fortsatte
på studiedrog,
„ 180 dagar för de 286 patienter som avbröt
medicineringen.
„
Tänk inte på läkemedel
Om levervärdena börjar sjunka
innan LM hunnit elimineras
„Vid T1/2 ASAT ≤ 24-36 timmar
(undantag = paracetamol - enbart?)
„
46 year old, previously essentially healthy woman. Since
"some time" treated with Xanor Depot (alprazolam) because
of fobias.
Admitted with acute serious respiratory insufficiency,
SaO 2 60, high fever, X-ray = pneumonia.
After treatment rapidly "good oxygenation".
Very high serum aminotransferases were detected on the
fourth day after admission. Withdrawal of Xanor and, one
day later, also of Abboticin. Reported to SADRAC as a
suspect Xanor- or possibly erythromycin-induced liver damage.
Xanor Depot
Bensylpc
Zinacef
Abboticin
Azitromax
µkat/l
80
60
ASAT
40
ALAT
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14 days
Tänk inte på läkemedel
Om levervärdena börjar sjunka innan LM hunnit elimineras
„Vid T1/2 ASAT ≤ 24-36 timmar (undantag = paracetamol enbart?)
„
Vid fluktuerande värden trots konstant
behandling
„ Vid lätta stegringar som inte progredierar trots
fortsatt terapi (undantag = vitamin A,
könshormoner,azatioprin)
„Vid isolerad ALP-stegring (undantag =
fenemal, fenytoin, karbamazepin)
„Vid isolerad bilirubinstegring (undantag =
fucidinsyra, ciklosporin och kanske något
ytterligare udda undantag)
„
Handläggning vid misstänkt
läkemedelsinducerad leverskada I
„
z
z
z
z
Vid oklar leverpåverkan: alltid noggrann
anamnes om läkemedel och örtpreparat!
- P-piller! Vitaminer! Hälsopreparat!
- Tidigare exposition för nu aktuella
läkemedel?
- Starttid och Sluttid? Dosering?
Handläggning vid misstänkt
läkemedelsinducerad leverskada II
Vid fortsatt misstanke om läkemedel som orsak::
Ã
Seponera misstänkt(a) läkemedel
Ã
Diagnostik:
„ a. Associerade rubbningar?
z - Hudutslag? Feber? Lymfkörtelförstoring?
z - Blodstatus, Diff (eosinofili?), Urinsticka, Kreatinin
„ b. Vid hepatocellulär reaktion:
„
z
z
z
- anti-HAV, HBsAg, anti-HCV, anti-EBV, anti-CMV
- vid oklar duration respektive vid protraherat förlopp:
ANF, SMA, IgG, IgA, IgM
- vid tidigare ej dokumenterad reaktion: leverbiopsi
Handläggning vid misstänkt
läkemedelsinducerad leverskada III
„
c. Vid kolestatisk reaktion eller blandform:
ultraljud
„ vid protraherat förlopp:
z
i första hand ERC, anti-HAV, anti-EBV, anti-CM, AMA, IgG, IgA,
IgM,
z
i andra hand leverbiopsi.
„ Provokationstest:
„ Endast om svår sjukdom o/e likvärdigt behandlingsalternativ
saknas
„
Täta laboratoriekontroller, förslagsvis
z
z
z
z
2 prover första veckan
1 gång/vecka i 3 veckor
varannan vecka i 1 månad
Drug-induced liver injury
(DILI) - clinical importance
„
„
DILI has become the major single cause of
withdrawal of drugs from the market
(Bakke et al Clin Pharmacol Ther 1995;
58: 105)
Is the most common cause of acute liver
failure in the US and Sweden
Ac
et
H
ep
at
it
B
W
er
e
ca
us
es
eg
na
nc
y
D
is
ea
s
er
Pr
nc
on
in
g
Ca
po
is
on
's
O
th
ils
M
us
hr
oo
m
is
H
ep
Bu
at
dd
i ti
-C
s
hi
A
ar
iS
yn
dr
om
e
un
e
is
H
ep
at
iti
s
m
in
at
e
H
ep
at
it
ch
em
ic
Au
to
im
m
Is
In
de
te
r
n
D
ru
gs
xi
ca
tio
th
er
in
to
O
am
in
op
he
n
Etiologies for 279 patients
with acute liver failure in
Sweden 1994-2003 (Gu Wei et al,
submitted)
Etiology
140
120
100
80
60
40
20
0
Hur vanlig är svår DILI?
„
„
„
„
„
„
Spansk studie: Population 2.6 miljoner,≥15 år,
remitterade till ettdera av 12 sjukhus 1993-98
ALT≥5xULN och/eller ALP≥2xULN med
samtidigt bilirubin ≥50µmol/l
Incidens 0.74 per 100 000 personår
Mest frekventa: NSAIDs, analgetika,
antibakteriella medel
Incidensen ökar med stigande ålder
Case-fatality rate 11.9%
J Hepatol 2002;37:592
Drug-induced liver injury
(DILI)
„
Which drugs are the most common causes
of severe DILI?
International monitoring of fatal
drug-induced liver injury
Björnsson & Olsson. Dig Liver Disease 2005
„
All reports of suspected adverse drug
reactions with fatal outcome received by
the WHO collaborating Centre for Drug
Monitoring 1968-2003 were identified
RESULTS
„
„
A total of 4690 reports of suspected liver
injury associated with fatal outcome were
found in the database
A total of 21 drugs were suspected to have
caused at least 50 fatalities.
Top ten drugs associated with fatal outcome
of liver damage
Paracetamol
Troglitazone
Valproate
Stavudine
Halothane
Lamivudine
Didanosine
Amiodarone
Nevirapine
Trimetroprim-sulfa
0
50
100
150
200
250
300
350
Other drugs associated with
>50
fatalities
DRUG
INDICATION
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zidovudine
Clarithromycin
HIV
Cyclophosphamide
Neoplasia
Cytarabine
Diclofenac
Flutamide
Isoniazid
Methotrexate
Oxycodone
Phenytoin
Trovafloxacin
Neoplasia
Infection
Inflammation
Prostatate Cancer
Tuberculosis
Inflammation
Pain
Epilepsia
Infection
Most common types of drugs associated
with fatal outcome reported
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Analgesics
HIV drugs
Anticonvulsants
Anti-bacterial drugs
DILI - prognosis
„ The
risk of poor outcome is
greater in non-predictable than in
predictable DILI
Outcome according to etiology for
the major etiological groups of acute
liver Failure in Sweden (Gu Wei et al,
submitted)
100%
Transplantation-free survival
90%
Died without transplantation
Transplantation
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
he
pa
tit
is
ch
em
ic
Is
In
de
te
rm
in
at
e
ug
s
dr
O
th
er
in
op
he
n
Ac
et
am
Al
lp
at
ie
nt
s
0%
Drug-induced liver injury
(DILI) - prognosis
„ Can
the risk of fatal outcome be
assessed based on biochemical
data?
Hy´s rule
„
Hyman Zimmerman in 1978 described that the
combination of hepatocellular injury (HC) and
jaundice induced by a drug indicated a serious
lesion with a death rate of 10 (-50)% (Gastroenterology
1975;69:289)
„
„
Hy´s rule has been advocated by regulatory
authorities such as the FDA for use in the
assessment of hepatotoxicity of newly
developed drugs
Hy´s rule has never been validated
„
„
„
All reports of received by SADRAC (Swedish Adverse
Drug Reactions Advisory Committee) 1970-2004 were
reviewed
Cases with serum bilirubin ≥ 2 Upper Limit of Normal
(ULN) were analysed
Causality assessment was performed by International
Concensus Criteria (Danan & Benichou. J Clin Epidemiol
1993; 11: 1323-1330
Hepatology 2005;42:481
Klassificering av leverskadan
Journal of Hepatology 1990; 11: 272-276
22
20
18
16
14
ALT
Hepatocellular
12
10
8
Mixed
6
4
Cholestatic
2
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
ALP
„
Hepatocellulär:
„
„
„
Kolestatisk:
„
„
„
ökning av ALAT >2ULN enbart, eller
R ≥5, där R = ratio ALAT xULN/ALP x ULN
Ökning av ALP >2ULN enbart, eller
R ≤2
Mixed: 2 < R < 5
Study population
„
4396 reports received by the SADRAC 1970-2004
„
878 (21.8%) with serum bilirubin ≥ two times ULN
„
784 cases with possible, probable or highly probable
relationship according to the Consensus criteria were
included in the analysis
Results
Numbe r
Age
Gende r (F/M)
Duration of
treatment (day s)
„
„
To tal
784
58 (42 -74)
58/42 %
21 (10 -55)
Hepa toce llula r
407 (56%)
55 (39 -69)
58/42 %
28 (10 -62)
Chol estatic
208 (26%)
71 (49 -80)
58/42 %
21 (10 -35)
Mixed
169 (22 %)
59 (43 -72)
57/43 %
21 (10 -35)
Ålder: signifikant högre vid kolestatisk
Kön: Signifikant fler kvinnor i alla grupper
OUTCOME
„
A total of 72 (9.2%) out of 784 died or underwent
liver transplantation
„
HC: 51 out of 455 (12.3%)
„
CS: 18 out of 208 (8.7%)
„
Mixed: 4 out of 169 (2.4%)
Number of
deaths/transplantations in
relation to total number of
cases
Ranitidin
Surviving
Naproxen
Death/LT
Halothane
Carbamazepine
Diclofenac
Trim/sulph
Disulfiram
Erythromycin
Flucloxacillin
0
50
100
150
Hepatocellular DILI:
Independent predictors of
death/transplantation
„
AGE; p< 0.0001
„
AST ULN; p< 0.0001
„
BILIRUBIN ULN; p< 0.0001
Cholestatic/mixed DILI:
Independent predictors of
death/transplantation
„
BILIRUBIN ULN; p< 0.0001
„
Duration of therapy; p=0.04
„
„
„
„
Prospektiv studie, 570 fall
ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av ASAT, ALP o
Bilirubin om någon av dessa >2xULN
HC vanligast, 58%
Mortalitet 11.7% vid ikterus, 3.8% utan ikterus
“Hälsopreparat” och
leverskada
„
„
„
Besök hos utövare av CAM (Complementary
and Alternative Medicine) i USA steg från 36 till
46% 1990 - 1997, = fler än besök hos
allmänläkare (kostnad cirka 27 miljarder dollar).
Andelen individer som använde “hälsopreparat”
steg från 2.5 till 12.5% (kostnad cirka 12
miljarder dollar).
40% av användarna avslöjade inte detta för sin
läkare
Hepatology 2001;34:595
“Hälsopreparat” och
leverskada
„
„
„
I Tyskland säljs silymarin för behandling av
kronisk leversjukdom för 180 millioner dollar
Ökad risk för leverskador av “herbal drugs” hos
kvinnor (förklaras ej av ökad använndning)
Utöver leverskador kan ett antal “hälsopreparat”,
t.ex.Salvia miltiorrhiza, Angelica sinensis,och
Papaya (papain) motverka koagulationen och
öka blödningsbenägenheten
Journal of Hepatology 43 (2005) 901–910
Naturläkemedel involverade i rapporter till
Biverkningsnämnden, Läkemedelsverket 1985-2003
angående misstänkt samband med leverskada
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Totalt 62 fall
I 42 av dessa fall har patienten samtidigt tagit läkemedel som
också skulle kunna vara ansvarigt
Echinagard, Echinacea, Esberitox 10
Remifemin
5
Kanjang
3
Gerikomplex
3
UVA-E
2
Ginseng
2
Pre-Glandin
2
Pikasol
2
Leverskada av Örtpreparat
„
Chaparral (stenek)
- hepatit, levertransplantation
- kolestatisk hepatit
- gallgångsstrikturer
„
Jin Bu Huan (kinesiskt örtté)
- hepatit
„
„
(mot svamp, bakt, virus; USA)
(mot sömnlöshet, smärta,
Ma-huang (kinesiskt örtté)
(mot övervikt)
Syo-saiko-to (japanskt örtté)
(mot förkylning, dyspepsi)
- hepatit
- hepatit
„
Teveronika/teärenpris (Germander)
- hepatit, dödsfall
„
Frossört (scullcap)
- hepatit
„
Mistel (mistletoe)
- hepatit
„
Vallört (comfrey)
- Veno Ocklusiv Disease
(mot diarrhé, övervikt; Frankrike)
(mot stress)
(bronkdilaterande; UK)
(mot gikt, artrit,hämaturi,flebit m.m.)
„
Pyrrolizidin-innehållande örter (tussilago-familjen) - Veno Ocklusiv Disease
„
Remifemin (hormonfritt alternativ till östrogensubstit vid lindriga klimakteriebesvär)
- kolestatisk leverpåverkan
Toxisk leverskada
„
Arsenik (psoriasismedel -Fowler´s solution)
Veno-ocklusiv sjukdom
„ Angiosarkom i levern
Ger även hyperkeratos i handflator och fotsulor
„
„
Kokain
Hepatocellulära nekroser
Även: hypotoni, DIC, feber, njursvikt, lungödem, hjärn- och hjärtinfarkt
„
„
Ecstasy
„
„
„
Akut: Mikrovesikulär steatos, nekrower, lobulär hepatit med
kolestas
Kronisk: Hepatit
Amanita phalloides
„
Hepatocelluolära nekroser
Läkemedel till leversjuka - ökad
risk för leverskada?
„
z
z
z
Ökad risk vid tillförsel av potentiellt direkt
hepatotoxiska läkemedel ?
Paracetamol?
Metotrexat?
Östrogen?
Läkemedel till leversjuka ökad risk för leverskada?
Inget stöd för ökad risk för icke-förutsägbara
leverreaktioner
„ Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska
läkemedel?
Nej? Minskad CYP och
z Paracetamol?
ökad glutation vid cirrhos.
z
4 g/d i 2v till cirrhotiker
z
påverkade ej LFT.
Ja? Försiktighet vid
dekompenserad cirrhos
Läkemedel till leversjuka - ökad
risk för leverskada?
Inget stöd för ökad risk för icke-förutsägbara
leverreaktioner
„ Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska
läkemedel?
z
Paracetamol?
z
Metotrexat?
Nej? Fibros ej riskfaktor
för accelererad
progress
av leverpatologi hos
RA -psoriasispatienter
Methotrexatinducerad
leverskada Invändningar mot bxrekommendationer
„
„
I en studie ingen progress av cirrhos hos 18 pat
som förmodades ha fått cirrhos av MTX (4 år, 3
g), men som fick fortsätta med MTX i ytterligare
3 år
Patienter med precirrhotisk PSC resp PBC som
behandlats med MTX i 4-10 år har visat
förbättrad histologi i 50%, oförändrad histologi i
50%
Monitoring MTX-induced hepatic
fibrosis in patients with fibrosis:
are serial liver biopsies
justified?
Guruprasad et al. Hepatology 2001 (Abstract)
„
Eftergranskning av leverbiopsier från 69
psoriatriker (120 biopsier), 11% hade
progress av fibros. Ingen utvecklade
cirrhos
Sannolikheten att utveckla avancerad fibros
efter 1500 mg = 0%, 3000 mg = 1,5%, 5000
mg = 5,2% och 6000 mg =11%
„ Biopsisvaret påverkade inte MTX
behandlingen
„
Ökad risk för fibros hos
psoriatriker med DM typ 2
„
„
„
„
KI-studie, 78 patienter
77% av psoriatriker med en identifierad riskfaktor
för fibros (DM typ 2, övervikt,alkoholmissbruk, kron
hepatit B/C) utvecklade leverfibros efter genomsnittl
1.9g, 48% av psoriatriker utan riskfaktorer efter
genomsnittl 3.2g
Avancerad fibros/cirrhos hos 37% efter 2g, resp
hos 6% efter genomsnittl 8.4 g
100% av diabetiker resp 52% av icke-diabetiker
utvecklade fibros
Hepatology 2005;42, Suppl 1:511A
MTX-terapi - förslag till
monitorering
„
„
„
„
„
Bx före terapistart enligt JAAD
Kontroll av leverstatus varannan månad
första halvåret, därefter en gång per halvår
Leverbiopsi efter 4-5 g, eller tidigare om
patologiska leverprover uppkommer, hos
patienter utan riskfaktorer
Leverbiopsi efter 1.5 g, eller tidigare om
patologiska leverprover uppkommer, hos
patienter med riskfaktorer
Normala levervärden har högt prediktivt
värde för att utesluta utesluta steatos-fibroscirrhos-utveckling
Läkemedel till leversjuka - ökad
risk för leverskada?
Inget stöd för ökad risk för ickeförutsägbara leverreaktioner
„ Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska
läkemedel?
z
z
z
Paracetamol?
Metotrexat?
Östrogen? Nej? Ingen påverkan av
LFT under 2 år hos PBCpatienter
Läkemedel till leversjuka - ökad
risk för leverskada?
Inget stöd för ökad risk för
icke-förutsägbara leverreaktioner,
förutom……….
„
Ökad risk för levertoxisk effekt av antiretroviral
terapi hos HIV-patienter som är co-infekterade
med hepatit B / C
J Hepatol 2002;36:295, J Viral Hepatol 2002;9:1
„
Ökad risk för veno-ocklusiv sjukdom vid
benmärgstransplantation på patienter med HCVinfektion och förhöjt ASAT
Hepatology 1999;29:1893
Läkemedel till leversjuka - risk
för ändrad läkemedelseffekt?
Potentiellt ökad effekt av läkemedlet vid leversjukdom på grund av:
„
Ökad biotillgänglighet till följd av
z
- minskad första passage-metabolism vid PSS (Porto-Systemisk
Shuntning) - endast vid cirrhos!
„
• Minskad proteinbindning till följd av
z
z
- lågt S-albumin
- högt S-bilirubin
„
• Minskad elimination till följd av
z
- ökad distributionsvolym - endast vid cirrhos!
- minskad metabolism i levern på grund av enzymbrist endast vid cirrhos och mycket svår hepatit!
- minskad biliär utsöndring på grund av gallstas- få läkemedel!
z
z
Läkemedel till leversjuka - hur
förfara praktiskt?
Analgetika?
FNarkotika - alla preparat är tillåtna
men i försiktig dosering!
F
ökad biotillgänglighet, nedsatt elimination
påvisad för flera narkotika
FAndra
analgetika
Paracetamol - försiktig dosering vid mycket
svår leverskada - även vid Gilberts syndrom?
F NSAID 3 ggr ökad risk för förstagångsblödning
från oesophagusvaricer
F
Läkemedel till leversjuka - hur
förfara praktiskt?
Psykofarmaka?
F Bensodiazepiner - försiktig dosering
F
F
F
F
Oxazepam: normal elimination
Varierande information om övriga
Obs hypoalbumunemi!
Övriga psykofarmaka - försiktig
dosering
Klometiazol (Heminevrin): 10 ggr ökad
bioavailability
F Klorpromazin: normal elimination men ökad
CNS-känslighet
F Tricyklika: ökad biotillgänglighet vid cirrhos
F SSRI: minskad elimination
F
Läkemedel till leversjuka - risk
för ändrad läkemedelseffekt?
Vasoaktiva droger?
F ß-blockerare - kraftigt ökad
biotillgänglighet (gäller dock ej
vattenlösliga atenolol och sotalol)
Försiktig dosering!
F Verapamil - kraftigt ökad biotillgänglighet
- Försiktig dosering!
F Diuretika
F Peroral absorption av
spironolakton/loopdiuretika/thiazider
påverkas ej av samtidig ascites
Läkemedel till leversjuka - risk
för ändrad läkemedelseffekt?
Syrasekretionshämmare?
F
F
F
F
F
F
F
Cimetidin: minskar levergenomblödning
hämmar LM-metabolism spec hos leversjuka
minskad elimination vid leversjukdom
hämmar leverregenerationen hos djur
Ranitidin: ökad biotillgänglighet, minskad elimination
Famotidin: minskad elimination
H2-blockare generellt: hög frekvens av ”non-response”
FProtonpumpshämmare:
“negativt” känt
inget
Läkemedel till leversjuka - risk
för ändrad läkemedelseffekt?
Antibiotika?
F
F
F
F
Metronidazol
klart minskad elimination med risk för
centralnervösa och perifera nerv-symtom
Rifampicin
stigande S-bilirubin och S-rifampicin
när prep ges till patienter med S-bilirubin >50 µmol/l
Tobramycin
kraftigt ökad relativ risk ( 32 ggr ) för
njurpåverkan hos leversjuka
ß-laktamantibiotika kraftigt ökad risk (23% vs 0%) för
leukopeni ( 0,9 - 3,3 ) hos svårt leversjuka