2017-01-19 Medel mot mykobakterier Medel mot cancer Antivirala medel Kap 36-38 1 Läkemedel mot mykobakterieinfektioner Lepra Orsakas av infektioner av Mycobacterium leprae Tuberkulos Orsakas av infektioner av Mycobacterium tuberculosis Mykobakterier intar en mellanställning i övergången mellan bakterier och svampar. De är svåra att odla in vitro. De delar sig långsamt, förekommer ofta i vilande fas. Kräver långvarig behandling, oftast med en kombination av flera läkemedel. Trots det problem med resistens. Flera unika komponenter ingår i cellväggen, som t ex mykolsyror M. tuberculosis 2 1 2017-01-19 Cellväggen hos mykobakterier 3 Cellväggen hos mykobakterier 4 2 2017-01-19 Läkemedel mot tuberkulos Isoniazid (INH) Pyrazinamid Baktericid effekt Från 1940-talet Baktericid effekt på replikerande bakterier Bakteriostatisk effekt på vilande former Anses påverka mykolsyrasyntesen genom hämning av ett NADH-beroende dehydrogenas Hög biotillgänglighet prodrug 5 Rifampicin och analoger SAR Fria OH-grupper bra Dubbelbindningar bra Makroring intakt Rifampicin Rifabutin Tillhör gruppen ansamyciner Syntetiskt modifierade derivat baserade på rifamycin SV Verkar genom att hämma DNA-beroende RNA-polymeras hos bakterier Ges i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol God absorption från mag-tarmkanalen 6 3 2017-01-19 Rifampicin metabolism Ökar sin egen metabolismhastighet under behandlingens gång genom enzyminduktion Aktiva metaboliter 7 Etambutol R,R-(+)-Etambutol mest aktiv, mesoformen mer aktiv än S,S-(-)-isomeren Vattenlöslig Bra biotillgänglighet peroralt (ca 80%) Anses verka genom att hämma spermidinsyntetas och/eller genom hämning av RNA-syntesen Anses också påverka cellväggssyntesen Metaboliseras genom alkoholoxidation, dock utsöndras ca 75% oförändrat Många analoger har syntetiserats men ingen med bättre aktivitet 8 4 2017-01-19 Nytt läkemedel mot multiresistent tuberkulos Metaboliseras främst av CYP3A4 - risk för interaktioner Kan ge leverpåverkan Kan orsaka QT-förlängning Bedakilin Hämmar mykobakteriellt ATP-syntas MIC 0.03 – 0.12 µg/ml Ej monoterapi Effekt även på vilande bakterier 9 Medel mot lepra (spetälska, Hansens sjukdom) H2N O S O NH2 Dapson Introducerades 1943 Låg vattenlöslighet pKa ca 1 Absorberas bra från mag-tarmkanalen Samma verkningsmekanism som antibakteriella sulfonamider Metabolism 10 5 2017-01-19 Att kunna - mykobakterieinfektioner • Unika fettsyror i cellväggen – unik uppbyggnad • Stort problem med resistensutveckling • Användning av kombinationer av alla tillgängliga läkemedel • Nya läkemedel på väg – bedakilin nyligen registrerat, verkar på mykobakteriellt ATP-syntas 11 Medel mot cancer • • • • • • Alkyleringsmedel Antimetaboliter DNA-komplexbindare Mitoshämmare Hormoner och antihormoner Proteinkinashämmare Problem med selektivitet gentemot friska celler 12 6 2017-01-19 Alkyleringsmedel Utveckling från senapsgas Klormetin Alkylering av DNA genom kovalent bindning till t ex guaninbaser 13 Senapsgasanaloger Melfalan Klorambucil Cyklofosfamid Bendamustin Ifosfamid (kirala prodrugs) 14 7 2017-01-19 Cyklofosfamid aktivering Mesna = -O3SCH2CH2SH 15 Ifosfamidmetabolism 16 8 2017-01-19 Sulfonater Busulfan 17 N-Nitrosokarbamider Lomustin Passerar blod-hjärnbarriären och används mot hjärntumörer 18 9 2017-01-19 Triazenimidazoler (Imidazol-N=N-N-) H N N N N O N H2N Dakarbazin Temozolomid 19 Platinaföreningar H3N Cl Pt2+ H3N Cl cisplatin O H3N O Pt H3N O O karboplatin H2 N O O O O Pt N H2 oxaliplatin Elektronfattig metallatom 20 10 2017-01-19 Aktivering av oxaliplatin Inaktivering av cisplatin Natriumtiosulfat ackumuleras i renala tubuli 21 22 11 2017-01-19 Att kunna –alkyleringsmedel • Mekanismen för kvävesenapsgasanalogerna • Aktiva metaboliter för andra alkyleringsmedel • Aktiveringen av Pt-föreningarna • Ges ofta i kombinationer 23 Antimetaboliter Analoger till naturliga nukleosider – purin och pyrimidinanaloger Hämmar enzymer involverade i biosyntes av nukleosider eller i de novo-syntes av DNA Analoger till co-faktorer Hämmar enzymer involverade i biosyntes av t ex folsyra 24 12 2017-01-19 Basanaloger Merkaptopurin Tioguanin Fluorouracil Kapecitabin Prodrug till fluorouracil Bioaktiveras till nukleotider 25 Fluorouracil 26 13 2017-01-19 Nukleosidanaloger Kladribin Fludarabin Cytarabin Gemcitabin Klofarabin Nelarabin Azacitidin Decitabin Verkar bl a genom hämning av DNA-polymeras 27 Folsyreantagonister Hämmar dihydrofolatreduktas Folsyra Metotrexat Pemetrexed 28 14 2017-01-19 Metotrexat påverkar indirekt syntesen av tymidin från uridin 29 DNA-komplexbindare Innehåller ofta plana strukturelement 30 15 2017-01-19 Antracykliner - Interkalerare Doxorubicin Epirubicin (epimer till doxorubicin) Daunorubicin Innehåller ett naftacensystem och sockret daunosamin Analoger Idarubicin Mitoxantron Pixantron 31 Bleomyciner Naturprodukt Binder Fe2+ Orsakar brott på DNA-kedjan via fria radikaler 32 16 2017-01-19 Mitoshämmare Naturprodukter Binder till tubilin Vinblastin Paklitaxel Catharanthus rosea (Vinca rosea) Taxus-arter 33 Topoisomerashämmare Topoisomeras I Topoisomeras II Irinotekan Etoposid Laktonerna viktiga för aktiviteten 34 17 2017-01-19 Hormoner och antihormoner Antiestrogener Aromatashämmare Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestan Toremifen 35 Proteinkinashämmare Dasatinib Nilotinib Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Binder till ATP-bindande sätet i kinasen 36 18 2017-01-19 Bindningsstället för ATP i kinaser 37 Att kunna – övriga cancermedel • Olika mekanismer att attackera cancerceller • Antimetaboliter och folsyraantagonister stör nukleotidsyntesen • Interkalerare innehåller plana strukturelement • Proteinkinashämmare ofta oselektiva • Många naturprodukter 38 19 2017-01-19 Antivirala medel RNA virus DNA virus • Picornavirus (polio, hepatit A) • Myxovirus (mässling) • Filovirus (ebola) • Retrovirus (HIV) • Herpesvirus (herpes) • Papovavirus (polyom) • Poxvirus (smittkoppor) 39 DNA-virus 40 20 2017-01-19 Hämmare av viralt DNA-polymeras Mot herpesinfektioner 41 Analoger av aciklovir Famciklovir Ribavirin 42 21 2017-01-19 Retrovirus - HIV 43 HIV – hämmare av omvänt transkriptas 44 22 2017-01-19 Andra hämmare av omvänt transkriptas Binder allosteriskt Låser enzymet i en inaktiv konformation Rilpivirin Etravirin 45 HIV-proteasinhibitorer HIV-proteas är ett aspartatproteas 46 23 2017-01-19 Mekanism för HIV-proteas 47 Sakvinavir 48 24 2017-01-19 HIV-proteasinhibitorer 49 Övriga HIVläkemedel Enfuvirtid fusionshämmare Maraviroc Raltegravir CCR5-antagonist integrashämmare Dolutegravir integrashämmare 50 25 2017-01-19 Medel mot influensavirus Nucleic acid ( (-) ss RNA) Nucleocapsid Capsid Membranous layer Hemagglutinin (HA) Viral glycoproteins Neuraminidase (NA) RNA polymerase RNA-virus Enkelsträngat DNA som genetiskt material 51 Neuraminidasinhibitorer OH OH CO2 OH HO O O AcHN Glycoprotein(lipid) Neuraminidase HO CO2 OH HO O AcHN OH + Glycoprotein or glycoplipid HO Sialic acid Glu-276 Glu-277O Arg-292 N-Acetylneuraminsyra O O O NH HO NH2 9 H2N H2 O HO H NH3 2 O NH2 2 O H O NH2 H2 N H O 1 O HN H2 N OH 7 Arg-371 N 5 NH2 OH2 8 HN Arg-152 11 10 N 4 O O OH O O O Glu-227 O Asp-151 Glu-119 Arg-118 Hämmar frisättning av influensavirioner från infekterade celler 52 26 2017-01-19 Mechanism Neuraminidashämmare of Development of Resistance to Oseltamivir. - utveckling OH OH OH OH OH OH OH O CO2H O H OH OH O O CO2H O H N H H N H N H OH HN NH2 Neu5Ac2en Ki(M) 4x10-6; IC50 5-10 M CO2H O NH NH2 4-Amino-Neu5Ac2en Ki(M) 4x10-8 Zanamivir (Relenza) Ki(M) 3x10-11 Neuraminidashämmare - utveckling Methylene isostere Dihydropyran oxygen HO AcHN OH OH HO O OH CO 2 H AcHN HO HO CO 2 H OH AcHN OH CO 2 H OH HO HO Structure I IC50 850 nM Neu5Ac2en Methylene isostere Structure II IC50 20 nM Me H H H CO 2 H O CO 2 H O AcHN AcHN AcHN NH 2 Propyl ether IC50 0.18 M CO 2 H O NH 2 Branched ether IC50 0.01 M H2N GS 4071 IC50 0.001 M 27 2017-01-19 Oseltamivir - prodrug O H O H O H 3C HN OH O NH2 GS4071 O H 3C HN O O NH2 Oseltamivir (Tamiflu) (peroral) 55 Neuraminidashämmare - resistensutveckling Moscona A. N Engl J Med 2009;360:953-956. 56 28 2017-01-19 Att kunna - virusläkemedel • Heterogen grupp läkemedel • Antimetaboliter • HIV-läkemedel med olika mekanismer • Resistensutveckling är ett stort problem • Används i kombinationer • Influensamedel fungerar som neuraminidashämmare 57 29