Modern
läkemedelsforskning
Clas Sonesson
Carlsson Research
Läkemedelskemiska Avd..
Vad är läkemedelskemi?
Läkemedelskemi
Molekulär och cellulär farmakologi
Systemisk farmakologi
Klinisk farmakologi
Farmakologi
Läkemedelskemi
( Medicinsk kemi
Medicinal Chemistry
Biomedicinal Chemistry )
Organisk kemi
Biokemi
Fysikalisk kemi
Farmakologi
Oorganisk kemi
Molekylärbiologi
Analytisk kemi
Immunologi
Matematik,Statistik
Farmakokinetik
Kristallografi, Spektroskopi
Toxikilogi
Datorvetenskap
Läkemedelskemi
GODKÄNNANDE
12-20 år
Kliniska prövningar
Fas IV
Kliniska prövningar
Fas I-III
Klinik
Preklinik
Kemisk, farmakologisk och
toxikologisk karaktärisering
Fas 4
Identifiering av
kandidatsubstans
Fas 3
Identifiering av
kemiska ledtrådar
Fas 2
Arbetshypotes
Måldefinition
Fas 1
Preklinisk
Fas 1
Arbetshypotes
Måldefinition
Litteraturstudier
Screeningmodeller?
Lagerkemikalier?
“Cost-Benefit”?
Medicinska
behov
Vetenskapliga
möjligheter
Klassiska
sjukdomar
Nya teorier
och upptäckter
“Nya”
sjukdomar
Nya tekniker
“Nygamla”
sjukdomar
Nya konkurrentläkemedel
Biverkningar
Preklinisk
Fas 2
Kemiska modifieringar
Naturprodukter
ex. antibiotika
efedrin etc.
Identifiering av
kemiska
ledtrådar
Endogena substanser
ex. neurotransmittorer
hormoner etc.
Kända läkemedel
eller
farmakologiska
verktyg
Analys av
molekylära
igenkänningsställen
(receptorer etc.)
Slumpen
“High throughput
screening”
“Combinatorial
Chemistry”
Kemiska ledtrådar
Naturprodukter
Pilbarksextrakt
HO
HO
O
HO
O
O
O
OH
Glucose
CH 3
O
Salicin
Effektivitet mot reumatisk
feber visad 1874
Salicylsyra
Metabolit av salicin
Febernedsättande
Acetylsalicylsyra
Mögelsvamp
NH2
H
N
R
O
H
N
S CH 3
N
O
O
N
O
CH 3
COOH
Penicillin
S CH 3
CH 3
COOH
Ampicillin
Opiumvallmo
CH 3
O
CH 3
O
H3C
O
NH
CH 3
O
O
CH 3
Papaverin
Spasmolytisk verkan
H3C
O
N
N
CH 3
CH 3
O
H3C
CH 3
O
CH 3
Verapamil
Kalciumflödeshämmare
Antiangina
Kemiska ledtrådar
Endogena substanser
OH
H
N
OH
CH 3
HO
H
N
OH
CH 3
O
H
N
CH 3
CH 3
HO
OH
CH 3
OH
Adrenalin
1900
Isoprenalin
1930-talet
Propranolol
1960 talet
H3C
NH2
N CH 3
O
HO
H3C
N
H
Serotonin
H3C
N
H
S
O
N
H
Sumatriptan
Antimigrän
OH
OH
HO
HO
O
Estradiol
Hexoestrol
Lika potent som
Estradiol
N
CH 3
CH 3
Tamoxifen
Antiöstrogen
Bröstcancerterapi
Kemiska ledtrådar
Kända läkemedel
O
N
N
H
H
N
H
N
Iproniacid.
Antituberkulosmedel
som gav höjt stämningsläge
hos patienter
NH2
Phenelzine
MAO-hämmare
H
N
H
N
Cl
S
CH 3
N
N
N
N
N
N
CH 3
Clozapine
Antipsykotikum
CH 3
Olanzapine
Konkurrerande
antipsykotikum
Kemiska ledtrådar
Analys av molekylära igenkänningsställen
“Receptor mapping”
Nyckel-Nyckelhålsprincipen (receptorproteiner, enzymer)
Sökande efter minsta gemensamma nämnare hos substanser som binder och
strukturellt närliggande substanser som inte binder. Övertänkta modifieringar
av “nycklarna/substanserna” ger en schematisk bild av bindningsstället.
Bestämning av aminosyrasekvens hos målproteinet,
följt av molekylmekaniska beräkningar.
(receptorproteiner, enzymer)
Ger en något osäker bild av tertiärstrukturen och således flera möjliga
bilder av bindningsstället.
Isolering av målproteinet och strukturbestämning
genom röntgendiffraktion. (Hittills nästan enbart enzymer)
Ger en förhållandevis säker bild av tertiärstrukturen och således en
“säker” bild av bindningsstället.
Kemiska ledtrådar
Slumpen
Penicilliner
Fleming upptäcker 1928 mögelsvampstam som producerar ett antibakteriellt medel.
Penicillin isoleras 1938 av Florey och Chain
Penicillins struktur avslöjas av Hodgkins 1945
H
N
X
S CH 3
O
N
O
Modifieringar
CH 3
COOH
Lokalanestetika
Renframställning av kokain
från kokablad (Niemann 1860)
Tungspetstest
Kokain strukturbestäms
(Willstätter 1895)
H3C
N
O
CH 3
H3C
N
N
H
Me
O
Isogramine
(Erdtman 1935)
O
O
Tungspetstest
N
N
O
CH 3
O
NH2
O
N
H
CH 3
Prokain (Einhorn 1908)
Lidokain (Löfgren 1946)
Kemiska ledtrådar
Kombinatorisk kemi och
“High throughput screening”
A
B
A1 A2
A
B
+
A
B
C
C
B1 B2
A1 A2 A1 A2
B1 B1 B2 B2
Klassisk syntes
Kombinatorisk syntes
+
C1 C2
A1 A2 A1 A2 A1 A2 A1 A2
B1 B1 B2 B2 B1 B1 B2 B2
C1 C1 C1 C1 C2 C2 C2 C2
Kombinatoriskt
bibliotek
High throughput screening
Kemisk ledtråd
Hänsynstaganden vid optimering
kemisk ledtråd
Önskad verkan
Bieffekter
Upptag
Farmakokinetik
Farmakodynamik
Metabolism
Toxikologi
Patent
Preklinisk
Fas 3 och 4
Klinik
IND
(Investigational
New Drug)
N
Br
N
H
Identifiering av
kandidatsubstans (CD)
Preklinik
Förberedelse inför
kliniska studier
Utökad farmakologisk
karaktärisering,
Preliminär toxikologi
Utvärdering av
Struktur/
aktivitetssamband
42
10
pK (Calculated)
i
9
8
41
44
46
38
2
37 3912
34
473629
40
30
11
353121 3
25
92426 43
8
28
7
5
22 51 32
27 17
23 19
4
20 1 13
18106 14
16
33
49 48
7
15
50
7
8
9
pK (Observed)
i
Initiala aktivitetstester,screening,
patentarbete
NO2
Kemiska
modifieringar
N
Br
N
H
SCH3
OH
NH2
Kemisk ledtråd
HO
N
H
10
45
Kemiska modifieringar
Karaktärisering av kemisk ledtråd, identifiering
av essentiella funktionella grupper
Jonbindande och
syra-bas egenskaper,
hydrofilicitet
Lipofilicitet
NH 2
HO
N
H
Flexibilitet
Vätebindande
egenskaper
Storlek
Form
Kemiska modifieringar
Hypotetiskt fall, bindning till
subtyp x av serotonin receptorerna
Flexibilitet, konformationer
NH2
NH2
NH2
HO
HO
HO
N
H
N
H
N
H
Rigidifiering
NH2
NH2
HO
NH
HO
N
H
HO
N
H
N
H
Förändrad
lipofilicitet
Förändrad
volym och form
N
HO
Förändrade
syra-bas egenskaper
N
H
CH2CH2CH3
Br-
Finjustering av
substituenter
N
F
CH3CO-
HO-
CH3S-
N
H
Initiala aktivitetstester
In vitro
Receptorbindningsstudier (neuroreceptorer, hormonreceptorer)
Enzymaktivitetstester
In Vivo
Biokemiska mätningar
Probeteknik (kroppstemp,
mikrodialys etc.)
EEG, EKG
Utökade tester
In vitro
Mer sofistikerade bindningsstudier
(effektorsvar etc.)
In Vivo
Beteendemodeller
Toxikologi
Farmakokinetik
Utvärdering av struktur-aktivitetssamband
R3
N
Preparation av en homolog
serie av föreningar med stort
spann av den sökta aktiviteten
R1
N
R2
Beräkning eller
mätning av
fysikokemiska
variabler
Mätning av
biologiskt svar
Y Y’
X-variabler
Statistisk
utvärdering
Prediktiv Modell
42
Prediktion
10
S
N
41
CH 3
44
33
46
45
38
39
29
47
9
O
2
12
37
36
34
40
N
30
21
11
35
3
31
CH 3
25
43
(Calculated)
9
24
26
8
28
5
22
51
27
17
19
4
pK
i
23
8
7
32
20
18
1
13
10
6
14
16
49
48
7
15
50
7
8
9
pK
(Observed)
i
10
Framställning av
predikterad struktur
Urvalskriterier för CD (Candidate drug)
Biologisk aktivitet
Tillräckligt potent?
För potent?
Bieffekter?
Farmakokinetik
Oralt tillgänglig?
Metaboliter?
Toxikologi
Akut toxicitet
Terapeutisk bredd?
Mutagenicitet?
Framställningsmetoder
Är strukturen möjlig att
framställa industriellt?
Patentskydd
Är substansklassen patentskyddad?
Är användandet av substansen för
just denna indikation patentskyddad?
Hur länge finns patentskyddet?
Åtgärder efter val av CD,
Förberedelse inför kliniska prövningar
Storskalig syntes
Kemisk karaktärisering
Renhetskontroll
Stabilitetstester (värme, ljus, kemisk)
Formulering
Beredningar
tablettering
Säkerhetsutvärdering
Toxikologitester på fler djurslag
Kroniska försök
Mutagenicitet
Nogrann metabolismutvärdering
Farmakologiska och toxikologiska
tester av metaboliter
Utvidgad farmakologi
IND
(Investigational New Drug)
Farmakologiska försök på fler
djurslag.
Kroniska försök
KLINIK
