Att följa upp
läkemedelsbehandling
Karin Söderberg Löfdal
Specialistläkare, Med Dr
Avd för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Att följa upp
läkemedelsbehandling
•
•
•
•
•
•
Behandlingsplanen
Uppföljningsmetoder
Compliance
TDM – att mäta läkemedelskonc.
Läkemedelsinteraktioner
Biverkningar och rapportering
Kvalitet=
Den process som leder till att man uppnår
ett på förhand uppsatt mål…
EURIKA Studien 2011, 12 länder
Deskriptiva data
Sverige
Total
n = 628
n = 7641
Ålder, medelvärde + SD
64,9 + 8,6
63,2 + 8,9
Män, %
50,2
48,4
Rökare, %
16,9
21,3
Ex rökare, %
34
27,1
Hypertoni, %
82,2
72,1
Hyperlipidemi
49,8
57,7
Typ II diabetes mellitus, %
26,1
26,8
Obesitas, %
37,5
43,5
Ej fysiskt aktiv, %
5,9
19,8
Hög kardiovaskulär risk, %
57,3
40,1
Uppfyllande av Mål
Sverige
Total
Hypertoni, n
516
5559
Behandlas med läkemedel, %
96,3
94,2
God kontroll: systoliskt tryck
< 140 mmHg
och diastoliskt tryck < 90
mmHg, %
33,6
Sverige
Total
Typ II diabetes mellitus, n
164
2046
Behandlas med läkemedel, %
83,5
87,2
HbA1c < 6,5 %
23,4
36,7
Fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
43,1
20
HbA1c < 6,5 % och
fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
10,9
7,2 *
38,8 *
Vad vill läkaren se i journalen?
•
•
•
•
•
•
•
läkemedel
indikation
icke-farmakologisk behandling
start- och stoppdatum
kontroll av interaktioner och kontraindikationer
information till patienten
tidpunkt för uppföljning
RJ van Unen et al EACPT 2011
Behandlingsplan
Tydliga och realistiska mål
Delaktig och välinformerad patient
Kontinuerlig utvärdering av behandlingen
Kriterier för att avsluta behandlingen
Alternativa behandlingsstrategier
Osäkerhetsfaktorer
Vad skall utvärderas?
Hur utvärdera?
Anamnes
symtomskalor!
biverkningar
Tabletträkning
Fysikalisk u.s: BT, puls, EKG, tremor etc
Klinisk kemisk uppföljning
(blodfetter, B-glukos, TSH/T4)
TDM
Symtomskattning
MADRS vid depression
Vikt vid hjärtsvikt
Mini mental test vid konfusion
VAS för smärtskattning, skala 1-10
Vid behandling av postoperativ smärta
eftersträvas en sänkning med 4 enheter.
Exempel: MADRS-S
1. Sinnestämning
Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du
känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk
efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om
du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett
detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg
om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt
något positivt.
0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter
omständigheterna.
1
2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland
kan det kännas lättare.
3
4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster.
Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle
göra mig glad.
5
6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan
tänka mig värre.
Nio frågor, alla
med sju
skalsteg,
självskattning
Ordinationsföljsamhet
Compliance
Concordance
Adherence
Therapeutic alliance
Samsyn
Data från USA
• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut
• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp
• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning
• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos
• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)
• 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Följsamhet- svenska siffror (Abla II)
Behandling
Tuberkulos
Neuroleptika vid schizofreni
Diabetes/Hjärtsvikt
Penicillin vid reumatisk feber
Följer ordination
55%
42%
42%
33%
Drugs don’t work in
patients who don’t take
them.
C. Everett Koop, M.D.
Ingen idé att höja dosen eller lägga till
ytterligare läkemedel mot samma åkomma,
om patienten inte följer ordinationen.
Orsaker till dålig följsamhet
Otillräcklig information från läkaren
Bristande patientförståelse av informationen
Dåligt förtroende för förskrivaren
Sjukdomar som inte ger några subjektiva
besvär
Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte
Rädsla för biverkningar
Psykisk sjukdom, demens
Polyfarmaci, frekvent dosering
INFORMERA PATIENTEN!
Låt patienten bli delaktig.
TDM
”Therapeutic Drug Monitoring”
Att följa upp läkemedelsbehandlingen
med hjälp av koncentrationsbestämning
av läkemedel
Förutsättningar för TDM
Dokumenterat samband mellan
läkemedlets plasmakoncentration och
dess effekt/biverkningar
Stor interindividuell variation i
läkemedlets omsättning
Enklare metoder för utvärdering av
effekt och biverkningar saknas
Terapeutiskt intervall
Koncentrationsområde inom vilket
god klinisk effekt och acceptabla
biverkningar kan förväntas
Koncentration - effekt
"Terapeutiskt intervall"
Andel patienter
100%
Effekt
Biverkningar
50%
0%
Läkemedelskoncentration
”Terapeutiskt fönster”
Effekt
100%
50%
0%
log läkemedelskoncentration
TDM - Vilka läkemedelsgrupper?
Aminoglykosider och vankomycin
Hjärtfarmaka: Digoxin
Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus
Cytostatika
Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin,
valproat
Antipsykotiska inkl. litium
Antidepressiva
Teofyllin
HIV-läkemedel
Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer?
Varierande funktion hos njurar och lever
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner
Genetiskt betingad variabilitet i
läkemedelsmetabolism (CYP, NAT)
Konc. (uM)
60
50
40
Lamotrigin
30
20
10
0
0
100 200 300 400 500 600 700
Dos, mg per dygn
Risperidon
konc (nM)
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
dygnsdos (mg)
7
8
9
10
När TDM?
Svårstyrda läkemedel
Smalt terapeutiskt fönster
Behandlingssvikt ej acceptabel
Svårvärderad behandlingseffekt
Problem med compliance
Koncentrations-effektsamband ”saknas”:
• Brett terapeutiskt fönster
• Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i
•
•
•
•
målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning)
Många aktiva metaboliter
Osäker analysmetod
Toleransutveckling
Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion
Läkemedelsintoxikation
•
•
•
•
•
Paracetamol - antidotbehandling
Digoxin - antikroppar kan ges
Teofyllin – dialys
Antiepileptika
I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys
- men ta gärna ett urinprov!
Hur ta provet - tidpunkt
Vanligen tas prov före dosintag och vid
uppnådd jämviktsnivå.
100%
90%
Plasmakoncentration
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tid (dagar)
9
10
11
12
13
14
Cyklosporinkoncentration efter dos
2000
CyA whole blood conc (ng/ml)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
1
2
3
4
5
Hours post dose
6
7
8
Hur ta provet - provmaterial
•
•
•
•
Vanligen plasma
Cyklosporin binder till erc - mäts i helblod
Klorokin binds till trc - mäts i helblod
Fri läkemedelskoncentration kan ev
mätas - provet dialyseras eller filtreras
• Läkemedel i urin
Läkemedelsmissbruk
• bensodiazepiner
• opioider
• dopingmedel
Detta skall framgå av remissen:
Aktuellt läkemedel och dosering
Frågeställning
När inleddes behandlingen eller
ändrades dosen?
Tidpunkt för senaste dos
Tidpunkt för provtagning
Bra att ha med på remissen:
Effekt/biverkningar?
Andra läkemedel
Vikt, S-kreatinin, ev. rökning
TDM – huvudbudskap
Värdefullt verktyg för uppföljning av
behandlingen
Lämpar sig bäst för problempatienter och vid
behandling med svårstyrda läkemedel
En adekvat ifylld remiss är avgörande för den
medicinska bedömningen
”Fråga hur patienten mår innan Du betraktar
läkemedelskoncentrationen som adekvat”!
En läkemedelsinteraktion
Ett läkemedel påverkar effekten av ett
annat på ett oönskat sätt, vilket kan ske
farmakokinetiskt, genom att
koncentrationen av ett läkemedel
förändras eller
farmakodynamiskt, genom att
känsligheten vid receptorn eller
målorganet ändras
3/28/2014
Antal läkemedel hos patienter I WARG-studien
(warfarin och hepariner undantagna)
25
Antal läkemedel
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
Ålder
3/28/2014
60
70
80
90
100
Kunskapsläget
Allt fler läkemedel…
Allt fler publikationer…
Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och
till och med dödliga
… men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna
påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller
livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många
interaktioner leder till utebliven effekt!
3/28/2014
Interaktionsmekanismer
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
VII.
3/28/2014
Absorption
Proteinbindning
Distribuering
Transport in och frisättning i vävnaderna
Effekt på receptornivå; förstärkt eller
försvagad
Metabolism; induktion eller hämning
Utsöndring; ökad eller minskad
Hämning/
Induktion
Läkemedel
Inaktiv metabolit
Ingen effekt
Läkemedel
Aktiv metabolit
Effekt
Läkemedel
Metabolit
”Prodrug”
Alternativ metabolit
Toxicitet
Aktiv substans
Effekt
Lamotrigin, 116 vuxna patienter
Valproat
Konc. (uM)
60
50
40
30
Karbamazepin
20
10
0
0
100
200
300
400
500
Dos, mg per dygn
3/28/2014
600
700
CYP3A4
• Allätaren
• Storätaren
• Kan hämmas och induceras
• ”Reservutgång”
• Lever och tarm!
3/28/2014
Ritonavir – CYP3A-hämmare
• Simvastatinkoncentrationen ökar med
upp till 30 gånger med ritonavir
• Dosbehovet av takrolimus efter levertx
minskar från ca 5 mg/dag till 1 mg
varannan vecka med ritonavir
• Cushings syndrom har rapporterats
med samtidig behandling med
inhalationssteroider
3/28/2014
CYP2D6
• Finsmakare
• Genetisk polymorfism
• Kan lätt hämmas
• Ex. kodein, tramadol, risperidon
3/28/2014
CYP1A2
• Finsmakare, gillar kaffe
• Kan hämmas
• Kan induceras – av tex
rökning och grillad mat
3/28/2014
CYP2C9
• Warfarin!
• Kan hämmas och induceras
• Genetisk polymorfism
3/28/2014
3/28/2014
Etanol
Paracetamol
inducerar
CYP2E1
UGT
Paracetamolsulfat
Paracetamolglukuronid
N-acetyl-parabensoquinonimin
Hämning
Acetylcystein
Glutation
Vit K-beroende
gammakarboxylas
GlutationNAPQI
Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost. 2004 Oct;92(4):797-802.
3/28/2014
Ökad warfarin
effekt!
Databasen Sfinx
• Målet – att inte varna för ofta, men ändå
ge en säkrare läkemedelsbehandling
• Direktkoppling till datajournalen
• Strukturerad och validerad information
med referenser
• Över 14 000 interaktionstexter
3/28/2014
3500
3000
Antal interaktionspar
2500
2000
1500
1000
500
0
A
3/28/2014
B
C
D
SFINX - klassificering A-D
A - saknar klinisk betydelse
B - klinisk betydelse okänd/varierar
C - kliniskt betydelsefull interaktion som
kan hanteras (exv. dosjustering)
D - kliniskt betydelsefull interaktion som
bör undvikas
Ayman AL-Shurbaji, 2002
Warfarin (Waran®)
Stor interaktionsrisk, exempel:
Klassificering
D4
diklofenak
warfarin
Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral
Klassificering
celecoxib
warfarin
D4
Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral
Klassificering
Metronidazol
warfarin
B0
Topical
Enteral eller Parenteral
D4
Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral
Klassificering
gojibär (lycium
barbarum)
D2
Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral
Klassificering
citalopram
C4
Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral
warfarin
warfarin
ibuprofen - acetylsalicylsyra - lågdos
Klassificering
Klassificering
Ibuprofen
acetylsalicylsyra - lågdos
C3
Enteral eller Parenteral
Enteral eller Parenteral
Medicinsk konsekvens
Den kardioprotektiva effekten av acetylsalicylsyra minskar vid samtidig
kontinuerlig behandling med ibuprofen
Rekommendation
Om ibuprofen används vid enstaka tillfällen bör acetylsalicylsyra tas 2 timmar
före ibuprofen. Överväg behandling med paracetamol istället för ibuprofen om
det finns behov av kontinuerlig smärtbehandling.
Mechanism
Aspirin inhibits thrombocyte function by irreversibly blocking cyclooxygenase
1, while ibuprofen's binding to the enzyme only lasts for a few hours. In the
presence of ibuprofen, inefficient binding of aspirin to cyclooxygenase could
result in loss of long-term platelet inhibition.
Ayman AL-Shurbaji, 2002
De vanligaste D-interaktionerna i Sverige
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kinoloner/tetracykliner – kalcium/järn
Kaliumsparande diuretika – kalium
Warfarin – ASA/NSAID
Omeprazol – klopidogrel
Kalciumblockare – betablockare
SSRI – tramadol/kodein/etylmorfin
Verapamil – digoxin
Diazepam – karbamazepin
Kalciumblockare – karbamazepin
SSRI - SSRI
Johan Holm, Buster Mannheimer, Erik Eliasson; opubl. data
Farmakodynamiska interaktioner
Databasen PHARAO:
• Risk för blödningar
• Risk för QT-förlängning och arytmi
• Risk för sedering
• Risk för ortostatism
• Risk för obstipation
• Risk för kramper
• Antikolinerga biverkningar
• Serotonerg effekt
• Nefrotoxicitet
57
citalopram- acetylsalicylsyra - lågdos
Klassificering
Klassificering
citalopram
acetylsalicylsyra - lågdos
C4
Enteral eller Parenteral
Enteral eller Parenteral
Medicinsk konsekvens
Samtidig behandling med låga doser acetylsalicylsyra och serotoninåterupptagshämmare ökar risken för gastrointestinala blödningar 5-7 gånger. Vid behandling
med höga doser acetylsalicylsyra är risken ännu högre (12-15 gånger).
Rekommendation
Om kombinationen ej kan undvikas bör behandling med protonpumpshämmare
övervägas och blodvärdena bör kontrolleras för att kunna upptäcka en eventuell
gastrointestinal blödning så tidigt som möjligt. Andra antidepressiva läkemedel
med lägre serotoninselektivitet (till exempel nortriptylin eller mirtazapin) verkar
ha lägre risk att orsaka gastrointestinala blödningar tillsammans med
acetylsalicylsyrabehandling.
Mechanism
Both ASA and SSRIs impair platelet aggregation capability. SSRIs reduce the
amount of serotonin in platelets and ASA inhibits the synthesis of thromboxane
A2. ASA can also increase the risk of GI bleeding by affecting the mucosa locally.
Mini-aspirin treatment inhibits the prostacycline production in blood vessels.
Medicin mot interaktioner:
• Kunskap om läkemedlens
•
•
•
•
verkningsmekanismer
Kunskap om läkemedlens eliminering
En bra databas – SFINX!
Justering av dosens storlek eller tidpunkt
Uppföljning av behandlingseffekten
3/28/2014
3/28/2014
