Allmän onkologi

Allmän Onkologi
• Onkos (grek.)
svullnad
• Tumor (latin)
svullnad, svulst
Onkologi = läran om
tumörsjukdomar
I praktiken den ickekirurgiska delen av
tumörsjukvården.
eb2015
Drygt 150 svenskar per dag får cancer
• Maligna tumörer har sitt ursprung i
normal vävnad där reglerande
mekanismer är upphävda genom
mutationer med förändrade signaler
inom och mellan celler som följd
eb2015
Karakteristiskt för maligna tumörer:
•
•
•
•
•
Okontrollerad tillväxt
Respekterar inte omgivningen (infiltration)
Dålig cellsammanhållning: metastaser
Nedsatt celldöd (apoptos)
Genetiska förändringar (DNA)
eb2015
tumörtillväxt
leukemi
coloncancer
Subklinisk nivå
eb2015 Ur Onkologi Ringborg et al Libers förlag
”Cancer” -histopatologi
• Epitelialt ursprung: skivepitelcancer, adenocarcinom
• Stödjevävnad: skelett- och mjukdels sarkom
• Blodbildande vävnad: lymfom, leukemier, myelom
• Nervvävnad: astrocytom, gliom, schwannom,
• Könsceller: testikelcancer, germinom
eb2015
Incidens = antal nya fall per 100 000
inv/år
Prevalens = antal sjuka /100 000 inv,
vid en given tidpunkt
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
Cancer överlevnad i Sverige
1980-2003, kumulativ relativ
överlevnad
0-14 års ålder
0-89 års ålder
Mortalitet = dödlighet
Morbiditet = sjuklighet
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
Orsaker till cancer
• Miljö
30%?
– Etniska skillnader
– Yrkes/omgivningsexposition
• Trädamm, lösningsmedel, joniserande strålning
– Livsstil
• Tobak, alkohol, diet
• ”Sporadisk” cancer
?
• Spontana mutationer (ålder, telomerförkortning etc)
• Arv
5-10%?
• Specifika mutationer, genetisk instabilitet
• Predisponerande faktorer
• Virus, immunsuppression
eb2015
?
eb2015
Andel (%) dagligrökare bland vuxna (16-84 år)
Källa: www.tobaksfakta.org
smokers in Sweden
40
35
%
30
25
All
20
Women
15
Men
10
5
20
04
20
02
20
00
19
98
19
96
19
94
19
92
19
90
19
88
19
86
19
84
19
82
19
80
0
Year
eb2015
2012
32
2012
eb2015
Alkohol
•oberoende carcinogen faktor med en
synergistisk riskökning tillsammans med tobak.
•Alkoholens carcinogena effekt är oklar:
–
–
–
–
–
induktion av carcinogen aktiverande enzymer
hämning av DNA repair
immunosuppression
Näringsbrist kopplat till alkoholbruk
slemhinneskador som ökar penetration av
carcinogener
Blot et al. Cancer Res 48:3282-87, 1988); Fransceshi et al. Cancer Res 50:6502-7, 1990
eb2015
34
Rökning och alkohol
- carcinogen synergi
eb2015
35
eb2015
Eva Brun SOK 2011
36
Snus
•Sedan början av 1980 talet tillverkas svenskt snus
med en värmebehandlingsprocess dom destillerar
bort de flyktiga nitrosaminerna och gör tobaken i
det närmaste fri från mikroorganismer. (Andersson G
et al. Tandläkartidningen 88:15, 1996)
•Två svenska fall-kontroll studier har inte kunnat
påvisa någon ökad risk för munhålecancer vid
bruk av svenskt vått snus.
( Lewin et al. Cancer 82:1367-75, 1998; Schildt et al. Int J Cancer
77:341-46, 1998)
eb2015
37
diagnos
Finnålsbiopsi för cytologisk diagnos.
En tumör som kan palperas och ses på röntgen är c:a 1cm3
stor =109 tumörceller, eller har genomgått 30-40 celldelningar
eb2015
Biopsi/op.preparat för PAD
Immunhistokemisk färgning;
östrogenreceptorer
rutinfärgning
Differentieringsgrad
Proliferation
Receptorstatus
eb2015
eb2015
Stadieindelning- bilddiagnostik
• Röntgen
• Datortomografi
• Magnetresonanstomografi (MR)
• Skelettscintigram
• Positronemissionstomografi (PET)
eb2015
eb2015
Blodprov ?
• FÅ fungerande blodmarkörer
• AFP
• Β-HCG
• CEA
• PSA
– Främst för att följa ett behandlingsförlopp
eb2015
Screening
Hälsoundersökning av befolkningen (eller delar av) för att öka botfrekvensen av
en viss sjukdom
•skall vara botbar och finnas i sådan frekvens att det hälsoekonomiskt kan
försvaras
•bröstcancer, livmoderhalscancer
•familjärcolonpolypos, dysplastiska naevi, BRCA1/2 familjer
eb2015
- kostnader, oro, falskt positiva
fynd
TumorNodeMetastases och
stadieindelning
eb2015
stadieindelning
T.ex. TNM-systemet:
Tumor
Node
Metastasis
T1
≤ 2 cm
T2
2-5 cm
T3
> 5 cm
T4
överväxt på bröstkorgsvägg eller i hud
N1-3
lymfkörtlar engagerade
M1
fjärrmetastaser
Andra system är Clark och Breslow- melanom; växtsätt och djup,
Duke´s; djupinväxt och lymfkörtelspridning vid coloncancer
eb2015
eb2015
Swedish Head and
Neck Cancer
Registry
Sveriges sjukvårdsregioner och
universitetssjukhus
Samverkan kring
kvalitetsregister och
nationella riktlinjer för
cancerbehandling
Regionala Cancer Centra
eb2015
48
cancerbehandling
eb2015
Cancerbehandling –
multidisciplinär!
• Kirurgi/laser
• Strålbehandling
• Medicinsk behandling
– Cytostatikabehandling
– Hormonell behandling/
blockad
– Antikroppar
– Annan medicinsk
behandling
eb2015
Tungcancer T4N1M0
eb2015
INTE BOT
BOT
kirurgi
Lokal behandling
Generell behandling
eb2015
Strålbehandling i Sverige
Ionizing radiation induces direct DNA damage and
indirect damage through the radiolysis of water.
eb2015
En 100 år gammal terapi
•
eb2015
Early cures: In 1899, in Stockholm,
Thor Stenbeck initiated the
treatment of a 49- year-old
woman's basal-cell carcinoma of the
skin of the nose (above), delivering
over 100 treatments in the course
of 9 months. The patient was living
and well 30 years later. At the same
time, Tage Sjögren cured a
squamous cell epithelioma with fifty
treatments over 30 months. Many
patients marveled at the experience
of receiving radiation.
Radioterapi

Extern strålbehandling

Biologi och fysik
Brachyterapi




boost, återfallsbehandling,
gynekologisk cancer
Systemisk strålbehandling

131 jod, radioaktivt laddade antikroppar
eb2015
Strålkänslighet
Hög
Låg
• Lymfom, leukemier,
myelom
• Småcellig lungcancer
• Bröstcancer,
skivepitelcancer,
prostatacancer
• Gastrointestinala tumörer
• Icke-småcellig lungcancer
• Njur-, pancreascancer
• Melanom
• Gliom
eb2015
Djupdos - fotonstrålning
10x10 cm2, SSD=100 cm
1.0
0.9
4MV
0.8
6MV
0.7
10MV
Dos
0.6
18MV
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
5
10
15
Djup (cm)
eb2015
20
25
30
TCP – Tumour Control Probability och
tumörstorlek
eb2015
59
Rebestrålning ?- möjligt !
Eva Brun
eb2015
SOK 2011
Prognos och prediktion inför behandling
• Prognostiska faktorer
• Allmänna;
• Prediktiva faktorer
– ålder, allmänstillstånd,
tumör och utbredning
– Ger information om hur
en tumör reagerar på
tänkt behandling
• Specifika; avhängigt
tumören
– tumörstorlek, spridning,
histologi, mutationer,
etc
eb2015
eb2015
eb2015
eb2015
Behandlingsresultat
 Remissiongrad
 Komplett remission(CR)
 partiell remission, (PR)
 stabil sjukdom (SD)eller
progressiv sjukdom( PD)
 Lokal kontroll
 Överlevnad, overall
survival eller diseasespecifiv survivalsjukdomspecifik
överlevnad
 Livskvalitet
Fraktionering av palliativ
strålbehandling
Bättre DNA-reparation i normalvävnad än i
tumörer.
Är hög dos bättre än låg?
• 30 Gy/10 fraktioner
• 20 Gy/5 fraktioner
• 8 Gyx1
eb2015
Smärtlindrande effekt?
Påverkan på normala celler, som frisätter
inflammatoriska mediatorer: prostaglandiner mm?
• Den smärtstillande effekten är endast delvis
beroende av tumörregress.
• God effekt redan vid låga doser (2 Gy).
• God smärtstillande effekt även vid rel. strålresistenta
tumörer .
eb2015
eb2015
Effekten av extern strålbehandling
på skelettsmärtor
smärtfria
bättre
oförändrat
eb2015
CT-simulerad
behandling.
Sneda bäckenfält
för att undvika tarmbestrålning.
eb2015
Medicinsk tumörbehandling
• Cytostatika
• Annan tillväxthämmande behandling;
– Receptorblockerare: ”-mab”(EGFr antikroppar; Cetuximab,
Trastuzumab) Angiogeneshämning (Bevacizumab),
Ipilimumab
– Tyrosinkinashämning: ”-nib”(signalhämning Erlotinib,
Imatinib)
– etc
• Hormonell blockad (Tamoxifen, antiandrogen blockadeb2015
Bikalutamid, TSH suppression
vid thyreoideacancer etc.)
Celldöd genom cytostatika
behandling
eb2015
Tilläggsterapi = adjuvant behandling?
• Neoadjuvant behandling:tumörkrympande
inför kirurgi o/e strålbehandling
• Adjuvant behandling: ges mot mikroskopisk,
kliniskt ej påvisbar sjukdom för att öka
andelen botade.
– Efter kirurgisk behandling (= patologisk stadieindelning)
fattas beslut om ev. onkologisk tilläggsbehandling
eb2015
Adjuvant onkologisk behandling:
Efter bröstcanceroperation:
• Strålbehandling?
• Hormonbehandling?
• Cytostatikabehandling?
• Antikroppsbehandling?
Radikalitet, tumörstadium,
östrogen/progesteronreceptorer, cellproliferation,
tillväxtfaktorreceptorer mm avgör.
eb2015
Improved Outlook in Early Breast Cancer:
Indirect Comparison of ATAC data with EBCTCG 1995 Overview 1
(Hormone Receptor +ve Patients >50 Years)
Estimated percentage still without
recurrence as first event
100
3-year event-free rate:
92%
90%
90
84.6%
80
70
70.5%
0
0
1
2
Anastrozole (ATAC data)
Tamoxifen (ATAC data)
3
4
5+
years
Tamoxifen (EBCTCG overview)
Control (EBCTCG overview)
eb2015
*ATAC data truncated at 42 months
1EBCTCG.
The Lancet 1998; 351: 1451–1467
Behandlingsbiverkningar; akuta
behandling symptom
orsak
åtgärd
nervpåverkan
lymfödem
analgetika,
rörelseterapi
kirurgi
Smärtor
svullnad
Strål
behandling
Slemhinneirritation reparationssvikt i symtomlindring,
normal vävnad
diarré
tandhygienist
nutritionstillskott
Hudrodnad/skada
cytostatika
Illamående
Håravfall
Infektions/blödning
benägenhet
Njurpåverkan
hjärtpåverkan
påverkan på
kräkcentrum
reparationssvikt i
snabbt delande
vävnader
eb2015
antiemetika,
antibiotika,
understödjande
terapi
eb2015
Behandlingsbiverkningar; sena
behandling symptom
orsak
åtgärd
analgetika,
rörelseterapi
lymfödembeh.
kirurgi
stelhet
svullnad
smärtor
Fibros
lymfödem
nervpåverkan
Strål
behandling
stelhet, fibros
nedsatt
lungfunktion
benpåverkan
slemhinnetorrhet
smärtor
normala
rörelseterapi
cellomsättningen
rubbad
saliversättning
tandhygienist/
tandläkarbeh
analgetika
cytostatika
Nervpåverkan
Infertilitet
hjärtpåverkan
Icke-reparerbara
cellskador
Symtomlindring
Kontroller-beh.
eb2015
Seneffekter av strålning
•
•
•
•
•
•
> 3 månader efter avslutad behandling
Fibros – kronisk inflammatorisk reaktion
Störd celldelningsprocess
Funktionsvävnaden går under
Stödjevävnaden förändras
Långvarig - varaktig
eb2015
eb2015
Sena effekter efter strålbehandling
lungfibros
muntorrhet
eb2015
• 1193 pat med stad IV lung- eller colorectal cancer
som erhöll kemoterapi. Analysen gjordes 4 mån
efter diagnosen av generaliserad sjukdom
– 69% av pat. med lungcancer resp. 81 % av pat.
med colorectal cancer hade inte uppfattat att
behandlingsintentionen var palliativ
Faktorer som korrelerade till denna
missuppfattning
••etnicitet (icke-vita, hispanics)
eb2015
••nöjdhet med
läkarkontakten
Onkologiska kontroverser
• PSA-screening för prostatacancer?
• Hur behandla lokaliserad prostatacancer?
• När använda nya, dyra behandlingar med
visad men begränsad effekt?
eb2015
Prostatacancer
Vilken behandlingsmodalitet
ger
• Störst chans till bot?
• Minst risk för biverkningar?
(inkontinens, impotens)
Skall man screena för PSAstegring?
eb2015
Prostatacancer
Behandling
kontroversiell:
• Radikal prostatektomi
• Fulldos extern
strålbehandling
• Intern strålbehandling
(brachyterapi)
• Expektans.
eb2015
Prostatacancer
• Trots tumörmarkör i blodet (PSA) oklart
om tidig diagnostik av värde.
• Överdiagnostik av ”snälla” tumörer som
inte skulle ge kliniska problem.
• Biverkningsfylld behandling (inkontinens,
impotens mm).
eb2015
Onkologiska kontroverser- nya mediciner
eb2015
Nya behandlingar:
• När införa nya behandlingar i klinisk praxis?
• Prospektiva randomiserade kontrollerade
studier
–
–
–
–
Livskvalitetsvinster?
Förlängd överlevnad- hur länge ?
Hur värdera i pengar? Vem prioriterar?
Vilka behandlingar (diagnoser) skall prioriteras?
eb2015
Hur få råd att tillämpa ny kunskap
(=använda nya dyra läkemedel)?
• Mabthera (anti-CD20 Mab) vid B-cellslymfom.
Ca 100 000 kr per patient.
• Taxotere (docetaxel) vid metastaserad
hormonrefraktär prostataca (medianöverlevnad 16,5
vs 18,9 månader). Kostnad: 13 000 kr/ 3 v.
• Cetuximab vid metastaserad coloncancer (tillägg till
cytostatika. Kostnad tillägg 10 000 kr/vecka.
• Zytiga vid metastaserad hormonrefraktär
prostatacancer 30 000 kr/mån
eb2015
Hur mäta nya läkemedels effekt?
-Överlevnads vinster
-Progressionsfri överlevnad
-Kostnader- hur ??
QUALY (quality adjusted life years)
eb2015
Mabthera, exempel läkemedelskostnader:
6 cykler CHOP
Kostnad, kr
Cyklofosfamid
160 kr x 6
Doxorubicin
1120 x 6
6720
Vinkristin
625 x 6
3750
Prednison
54 x 6
326
Antiemetika
200 x 6
1200
Mabthera
18316 x 6
Summa
Alt. utan M
960
110 000
122 956
eb2015
12 956
European Journal of Cancer 2007
eb2015
VO Onkologi: Rekvisitionsläkemedel 2009 - Tolv i topp
Läkemedel
Jan
Feb
Mar
Apr
Maj
Jun
Trastuzumab, utfall 1 459 476 1 590 188 1 789 723 1 707 825 1 900 776 1 635 178
Docetaxel, utfall
1 048 956 777 705 768 157 1 234 301 744 890 879 106
Pegfilgrastim, utfall
872 410 835 021 697 928 959 651 847 484 710 391
Rituximab, utfall
424 822 754 956 563 018 545 104 611 642 706 331
Oxaliplatin, utfall
798 690 681 445 488 988 460 264 350 677 378 137
Irinotekan, utfall
307 944 410 437 411 947 570 151 414 707 532 344
Gemcitabin, utfall
502 952 472 527 387 647 382 777 235 100 295 584
Bevacizumab, utfall
189 787 226 136 462 986 587 491 410 796 420 191
Cetuximab, utfall
274 914 344 774 423 422 263 857 213 749 239 845
Doxorubicin, utfall
120 705 196 251 143 392 251 100 170 198 227 582
Paclitaxel, utfall
232 075 252 588 193 194
71 708
46 037
61 093
Ondansetron, utfall
100 170 100 819
92 519
93 048 129 595 149 510
Jul
Aug
Sep
Okt
Nov
1 991 272 1 806 709 1 667 803 2 043 757
1 039 245 1 126 791 1 147 573 1 019 879
1 333 541 922 262 909 799 934 725
1 151 627 847 086 632 115 586 050
458 723 340 129 308 598 364 855
435 614 326 054 353 734 217 793
326 326 202 459 287 974 230 061
432 806
91 700 148 525 322 316
397 141 192 909 206 501 265 849
257 739 206 607 177 736 172 700
57 395
68 940
97 603 101 403
79 779
80 374
84 282
79 816
Onkologiska kliniken står för en tredjedel av sjukhusets
läkemedelskostnader
eb2015
Dec
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Totalt
0 17 592 707
0 9 786 603
0 9 023 212
0 6 822 751
0 4 630 506
0 3 980 725
0 3 323 407
0 3 292 734
0 2 822 961
0 1 924 010
0 1 182 036
0
989 912
Exempel rituximab (Mabthera)
400 pat 60-80 år med
aggressiva B-cellslymfom
randomiserades till
CHOP ± rituximab.
Rituximab gav förbättrad
respons och förbättrad
överlevnad. Ingen ökad
toxicitet.
eb2015
Malignt melanom
• Vemurafinib
– Antikropp vid spritt, b-raf muterat, melanom
– Ökar överlevnaden c:a 3 månader
– Kostnad 800 000 SK per patient
eb2015
Journal of Clinical Oncology 2006
Fig 2. Disease-free survival
based on second
questionnaire. MET,
metabolic equivalent task.
832 pat. med colon cancer,
radikalt opererade, adjuvant
kemoterapi
eb2015