15-­‐08-­‐30 Grundläggande immunologi
Sarah Thunberg, PhD
FRÅGESPORT!
Inst. onkologi & patologi, KI
Cellfysik, Scilife lab, KTH
15-08-30
1
15-08-30
2
Edward Jenner, 1796
1.
• ”Vaccinets fader” • Edward Jenner observerade a> mjölkerskor inte drabbades av smi>koppor • Han inympade kokoppor som skyddade mot smi>koppor • Vaccin-­‐”vacca” (ko på laIn) • Smi>koppor numera ”utrotat” (lab-­‐stammar) Livslångt skydd: va>koppor (VZV), röda hund (rubellavirus) och mässling (morbillivirus) 15-08-30
3
15-08-30
4
1 15-­‐08-­‐30 David Phillip Vetter
2.
• ”The boy in the plastic
bubble”
• 1971-84 (Texas, USA)
• Föddes med X-bunden
SCID
– Severe combined
immunodeficiency
– Inga B- och T-celler
• SCT från syster
• Avled av EBV-lymfom 13
år gammal
15-08-30
5
15-08-30
6
”Så fungerar människans fantastiska kropp”
-kluringarna berättar
Swerling/Lazar
Vad gör immunsystemet?
• Skyddar oss från infektioner
• Förhindrar uppkomsten av tumörer
• Skapar hinder för transplantation och
transfusion
• Kan orsaka kroniska inflammatoriska
sjukdomar
15-08-30
7
15-08-30
8
2 15-­‐08-­‐30 Evolution av immunsystemet
Försvar mot mikroorganismerna
Svamp
Bakterier
Virus
Parasiter
Bakteriella toxiner
15-08-30
9
15-08-30
Patogener
Kroppens yttre barriärer
• Mikroorganismer som gör oss sjuka
• De flesta mikroorganismer är ofarliga
• Många är livsnödvändiga (normalflora)
Mekanisk Kemisk • Vad känner immunförsvaret igen
– Proteiner, kolhydrater & lipider
15-08-30
10
Mikrobiologisk 11
15-08-30
Hud Tarm Lunga Näsa/Öga/
Mun Epitel Epitel Epitel Epitel LuUströmmar Tarmrörelser Slem/ Flimmerhår Tårar Fe>syror Lågt pH AnIbakteriella pepIder Enzymer Normalflora Normalflora Saliv 12
3 15-­‐08-­‐30 Lymforgan, kroppens cellulära
försvar
Kroppens första försvar
• Ögon
– Tårar
• Kroppstemperatur (feber)
• Primära- benmärg, tymus
– Där bildas och ”utbildas”
celler
• Andningsorgan
– Mukus
– Lungepitel
– Makrofager
• Hud
– Skyddsbarriär
• Mag-tarmsystem
• Sekundära- lymfnoder,
mjälte, tonsiller
• Medfödd immunitet
– Aktivering av det adaptiva
immunsystemet, proteiner
från patogener presenteras
– Surt pH i magsäck
– Tarmrörelse
– Normalflora
• Underliv
– Surt pH
– Urin
15-08-30
13
15-08-30
Immunsystemet har två
funktionella grenar
Medfödd (Innate) immunitet
Adaptiv immunitet
• Finns med från födsel
• Känner igen strukturella
mönster på patogener
• Celler
• Lösliga komponenter
•
•
•
•
•
•
15-08-30
14
Pluripotent hematopoietisk
stamcell (benmärg)
Myeloida celler
Lymfocyter
Anpassningsbar
Specifika receptorer
Känner igen peptider
T-celler
B-celler
Lösliga komponenter
15
15-08-30
Adaptiva immunsystemet
16
4 15-­‐08-­‐30 Det medfödda immunförsvarets
celler
Det medfödda immunförsvarets
celler
• Snabba responser (neutrofiler på plats
vid infektion/skada inom minuter)
• Cellerna känner igen PAMPs på
bakteriers yta (Pathogen associated
molecular patterns)
• Uttrycker TLR (Toll like receptors) på
cellytan
• Inget immunologisk minne
15-08-30
17
15-08-30
Neutrofiler
18
NK-celler
Först på plats
”Äter upp” bakterier genom fagocytos
Dödar bakterier m.h.a. Syreradikaler (var)
Natural killer cells
-Dödar virusinfekterade celler,
eller skadade celler
Granula Cellmembranet sluter sig kring patogenet 20000/uL blod
Cellkärna G-SCF, aktiverar
benmärgen
15-08-30
4000/uL blod
19
15-08-30
20
5 15-­‐08-­‐30 NK-cellers receptorer
Mastceller, eosinofiler & basofiler
Vävnadsspecifik proinflammatorisk cell
Degranulerar, utsöndrar
bl.a. Histamin (allergi)
Ljunggren & Malmberg, Nature reviews Immunology, 2007
Försvar mot parasiter!
15-08-30
21
15-08-30
22
Makrofager & DC’s
Antigen
Professionella antigenpresenterande celler
“APC”
Fagocytos av mikroorg.
Processning
Presentation på MHC
Bakterier AnIgenpresenterande cell •
-­‐
-­‐
15-08-30
23
SImulerar en immunologisk respons OUast proteiner, alt. bakteriella polysackarider Auto-­‐anIgen (respons mot kroppsegna proteiner) 15-08-30
24
6 15-­‐08-­‐30 Aktivering av det medfödda
immunförsvaret
Lösliga komponenter
• Cytokiner/Kemokiner-kommunikation
mellan celler
– Interleukiner (t.ex. IL1, IL-10, IL-18)
– Kemokiner (kemotaxis, t.ex. CCL2, CXCL10)
– Pro-inflammatoriska (oftast)
• Specifika cytokinreceptorer
• Utsöndras av de flesta celler
• Akutfasproteiner (levern), (t.ex. C-reactive
protein) è feber
15-08-30
25
15-08-30
27
15-08-30
26
Aktivering via
komplementsystemet
Calor
15-08-30
Rubor
Tumor
Dolor
Functio laesa
28
7 15-­‐08-­‐30 Immunsystemet har två
funktionella grenar
Medfödd (Innate) immunitet
Adaptiv immunitet
• Finns med från födsel
• Känner igen strukturella
mönster på patogener
• Celler
• Lösliga komponenter
•
•
•
•
•
•
Adaptiva immunförsvaret
Anpassningsbar
Specifika receptorer
Känner igen peptider
T-celler
B-celler
Lösliga komponenter
15-08-30
29
15-08-30
Rekombinering av gener
30
Geografisk restriktion
T-celler utbildas
MALT- Mukosa-associerad lymfvävnad
Här bildas alla leukocyter
B-celler mognar och utbildas
Slumpmässig, splicing och sammansättning av gensegmnet
skapar enorm variabilitet I T- och B-cellreceptorer
15-08-30
31
15-08-30
32
8 15-­‐08-­‐30 Adaptiv immunitet
T-celler, CD3
• Celler
– T-celler “Cellulär immunitet”
• Intracellulära patogener (virus, vissa bakterier)
– B-celler “Humoral immunitet”
• Extracellulära patogener (bakterier, svamp, toxiner)
• Lösliga komponenter
– Antikroppar (BCR)
– Cytokiner
•
•
•
•
•
•
•
T-hjälparcell
TCR, 14-20 aa
MHC class II
Dirigent
Cytokiner
HIV
CD4
•
•
•
•
•
•
•
Cytotoxisk T-cell
(T-mördarcell)
TCR, 8-9 aa
MHC class I
Granzyme B
Perforin
CD8
• MHC (major histocompatibility complex
– HLA (Human leukocyte antigen)
• Minnesfunktion
15-08-30
33
15-08-30 Abbas et al, Basic immunology 4:e 2013
T-cells differentiering
B-cellen
•
•
•
•
•
•
•
15-08-30
Brussele et.al., The Lancet, 2011
34
35
B-cellsreceptorn (BCR)
Antikroppar (löslig BCR)
Plasmacell (antikroppsproduktion)
Class switching (T-hjälparcell)
IgM → IgG → IgA → IgE
Cross-linking
CD19
15-08-30 Abbas et al, Basic immunology 4:e 2013
36
9 15-­‐08-­‐30 Antikroppsfunktioner
MHC-restriktion
• Neutralisering
– Virus, toxiner
• Opsonisering
– Märkning av patogener
• Komplementaktivering
– ”Klassiska vägen”
15-08-30
37
15-08-30
Aktivering av det adaptiva
immunförsvaret
MHC
MHC class I
MHC class II
• Uttrycks på all kärnbärande
celler
• Endogena peptider, d.v.s. i
cellen producerade (virus,
självantigen)
• Cytotoxiska T-celler (CD8)
• Uttrycks av APC (DC,
makrofag, B-cell, endotel)
• Exogena peptider (oftast
fagocytede utanför cellen
producerade proteiner)
• T-hjälparceller (CD4)
38
– Fagocytos av APC
– Nedbrytning till peptider
– Migration till LN
– Co-stimulatoriska
receptorer
– Presentation på MHC
(class I och II)
– Specifik TCR
– Aktivering
15-08-30
39
15-08-30
40
10 15-­‐08-­‐30 Co-stimulatoriska signaler
Klonal expansion
Non-self & “danger”
15-08-30
41
15-08-30
42
Immunologiskt minne
Immunologiska sjukdomar/problem
När någon komponent saknas
När immunförsvaret aktiveras av ”ofarliga” protein/peptider
MHC-restriktion förhindrar transplantation
15-08-30
43
15-08-30
44
11 15-­‐08-­‐30 Immunbrist
Primär-­‐ medfödd •
•
•
•
•
•
Komplementdefekt AnIkroppsdefekter B-­‐cellsdefekter Granulocytdefekter (ovanligt) T-­‐cellsdefekter (ovanligt) Kombinerade B-­‐ och T-­‐cellsdefekter (SCID) (mkt ovanligt) •
Ökande grad av symptom (infekIoner, auto-­‐immunitet) och behandlingsbehov Allergi/autoimmunitet
– ImmunreakIoner mot ofarliga anIgen (oUast proteiner) – Allergi och astma – Eksem – ImmunreakIoner mot självanIgen – Autoimmuna sjukdomar Sekundär -­‐förvärvad •
•
•
•
HIV Tumörsjukdomar Transplanterade paIenter PaIenter med autoimmunitet 15-08-30
45
15-08-30
Transplantation
Transplantation
Autograft
(autolog)
Isograft
(syngenisk)
Allograft
(rejektion)
Xenograft
(rejektion)
15-08-30
46
47
Organ
• Oftast allogen
• Autolog, hud, hår
• Levande och avliden
donator
• Problem
– Avstötning
– Infektioner
15-08-30
Stamceller
• Allogen och autolog
• Infusion av celler
• Levande donator
• Navelsträngsblod
• Problem
– GVHD
– Infektioner
48
12 15-­‐08-­‐30 TACK!
15-08-30
49
13
