Epidemiologiske risiko-faktorer for ALS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Arvelige disposisjon (>10%)
+++
Køn (mand >> kvinde): ++
Alder:
++
Rygning: (X 1,7)
+/-
Lang og smal person (X 2,2)
+
Fedtrig (mættede FFA) kost
+
Kost rig på glutamat
(+)
Arbejde indefor landbrug
+
Krigsveteran +/-
Fysisk aktivitet (inkl. sport)
+/-
Tidspunkt for menopausen
+
Forældrernes alder
0
Fødselstidspunkt på året: 0
Exponering for pesticider:
0
Diet rig på fisk:
0
Vitamin tilskud (A, C, E):
0
Mælke konsumption:
0
Total kalorie konsumption:
0
Exponering for tungmetaller (Al, Hg, Mg,
Pb, Se)
0
Svejser:
0
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antal tænder: Tandsygedom:
Antal tandfyldninger: Thyroidea sygedom: Psykiatrisk sygedom: Hjerte sygedom:
Forhøjt blodtryk:
Traume mod hovedet: Traume mod nakken: Gift/sambo/ugift/enke Husdyr (kat/hund):
Bopæl (storby/på landet):
Uddannelse: Anvendelse af kosmetik:
Antal graviditeter:
Østrogenbehandling: Behandling med statiner:
Kaffein (kaffe)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
(+)
0
0
0
0/(+)
- (?)
Det første ALS gen som opdagedes: SOD1 på kromosom 21:
CuZn-Superoxide Dismutase, CuZn-SOD, SOD1
2 identiske 153-aminosyrer lange enheder, hver med et Cu og et Zn atom.
4 cysteiner: C6, C57, C111, C146
19 SOD1 mutasjoner
i Norden
Tromsø
Iceland
G93S
I113T
Narvik
The
North
Atlantic
Ocean
2.4
Kiruna
Bodø
2.7
N86S
2.8
D101G
1.2
0.5
A89V
Rovaniemi
2.1 2.4
0.0
Oulu
1.1
1.1
1.3
Umeå
0.0
Sweden
Finland
0.0
I113F
Norway
0.3
0.7
Oslo
G127R
H46R
Uppsala
0.0
S105L
A4V
D109Y
D76Y
G127X
Denmark
V5M
D83G
1.1
StockholmA89V Helsinki
V14G
L117V
D90A
(befolkning ≈ 25 millioner)
Torne River
G114A
The
Baltic
Sea
Estonia
R
U
S
S
I
A
D90A
(mm)
D90A
(mc)
”D90A lande”:
Australia
Belgium
Belorussia
Canada
Denmark
England
Estonia
Finland
France
Germany
Holland
Italy
Norway
Poland
Portugal
Russia
Scotland
Spain
Sweden
Switzerland
Turkey
Har pasienten en
slekning med ALS?
(≤ 3 generationer)
Befolknings
genetikk
(epidemiologi)
Molekylær
genetikk
(DNA analyser)
C9ORF72
SOD1
Angiogenin
FUS/TLS
TARDBP
OPTN
Progranulin
SIGMAR1
UBQLN2
SQSTM1
VAPB
VCP
nej
Sporadisk ALS
(SALS)
≈90%
ja
Familjær ALS
(FALS)
≈10%
≈ 7-12?%
af ALS
pasienter
≈ 5-6%
af ALS
pasienter
hos SALS 5-11?%
hos FALS 20-60?%
hos SALS 1-7%
hos FALS 12-23%
Fundet hos ≤ 2%
af ALS pasienter
19 mutasjoner i SOD1 genet har fundets hos ALS pasienter i Norden
De viser 3 forskellige nedarvningsmønster:
Dominant nedarvning med komplet penetrans
(alle som har sygedomsgenet bliver syge)
ALS-SOD1
Dominant nedarvning med nedsat penetrans
(kun nogle af dem som har sygedomsgenet bliver syge)
Recessive nedarvning
Referense: Andersen et al., Brain 1997;10:1723-1737
A4V
V5M
H46R*
D83G
S105L
I113F
G114A
G127X
V14G
D76Y
N86S*
A89V
G93S
D101G
D109Y
I113T*
L117V
G127R*
D90A*
Dominant nedarvet ALSOD med komplet penetrans
(alle bærere af sygdomsgenet udvikler ALS,
(all gene carriers develops
age-dependent
manner)
>90%ALSvilin an
have
symptom
inden de fylder 70 års)
Dominantly Inherited ALS with complete penetrans
female
1
cc
male
cm
female with ALS
2
cc
cm
cc
cc
cc
3
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
4
cm
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
c
= wild-type allele
m
= disease allele
A4V
G37R
L38V
G41S
H43R
H46R
L84F
L84V
D83G
E100G
D101H
I104F
G108V
C111Y
I112M
G114A
L126X
G127X
G141E
V148I
Dominant nedarvet ALSOD med ufuldstændig penetrans:
(ikke
alle bærere
af sygedomsgenet
kommer
at udvikle
ALS, men de kan med
Dominantly
Inherited
ALS with
Incomplete
penetrans
50%
sandsynlighed
give
sygdomsgenet
videre
sinenext
børn)
(not every gene carrier
develops
ALS but may
pass
the disease gene
on til
to the
generation)
1
female (healthy)
cc
cm
male (healthy)
female with ALS
unaffected female
with disease allele
2
cc
cm
cc
cm
cc
3
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
4
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
c
= wild-type allele
m
= disease allele
A4T
L8Q
V14G
N19S
G16S
E21G
N65S
G72S
D76Y
N86S
A89V
D90A
G93S
A95T
D101G
D101N
I113T
V118L
V118KTGPX
L126S
N139H
Recessivt-nedarvet ALS
(kun homozygote bærere af sykdomsgenet udvikler ALS)
cc
cc
cm
cc
cc
cm
cc
cm
cc
cc
cm
cm
cm
cc
cc
cc
cc
cm
mm
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cm
cc
cc
cc
cc
m ! disease gene (mutated)
cm
cm
cm
c!
wild-type gene ("normal")
cc
D90A*
D96N?
(G27ΔGP)
(L84F)
(N86S)
(L117V)
(L126S)
PLEIOTROPHISME: den samme mutasjon resulterer i
neurodegenerasjon med forskellige fenotyper (”sykdomer”)
(ALS, PD, FTD, ALS+FTD, FTD med amyotrofi)
1
female (healthy)
cc
cm
ALS
Demens eller PD
male (healthy)
female with ALS
female with
dementia
c = wild-type allele
m = disease allele
2
cc
cm
cm
cm
cc
3
cc
cm
cc
cc
cc
cm
cc
cc
4
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
ANG
SOD1
Dynactin
CHMP2B
FUS
SOD1
TARDBP
C9ORF72
SIGMAR1
VCP
Muteret SOD1 hos ALS pasienter i Canada
en prospektiv genetisk undersøgelse i Vancouver 1998 - 2004
•
•
•
•
•
•
254 pasienter blev undersøgt
41% var kvinder, 59% mænd (1:1,43)
Familjære pasienter: 18,5%
5,1% (13) havde en SOD1 mutasjon:
21% af dem med diagnosen FALS
1,8% af dem med diagnosen SALS*
•
•
•
•
•
•
A4V (2)
G72C
D76Y
D90A-hom
C111Y
I113T
* SALS
Referense: Eisen A et al., ALS;9:109-119
(1)
(1)*
(2)
(1)
(6)**
100%
0%
75%
25%
50%
50%
25%
75%
100%
20
30
40
50
60
Alder i år
Age in years
Referense: Andersen PM et al., 1996;119:1153-1172
70
80
90
94
% Asymptomatic
% Symptomatic
Stor forskel (20 - 94 år) i alder ved første symptom
hos pasienter homozygote for D90A SOD1 gen mutasjonen
Er ALS en eller flere sykdommer??? (som giver – næsten - de samme symptomer)
Definisjon:
Progredierende tab af 1. og 2. motor-nerveceller
i hjernen, hjernestammen og rygmarven
PMA IV
SBMA
FUS
SOD1
C9ORF72
TARDBP
ANG
?
Det Traditionelle syn:
En sykdom med en årsag: en sykdomsmekanisme
(”One size fits all”)
??
??
Et paradigme bytte: Det nye syn:
En gruppe af sykdommer som (næsten alltid) passer ind i de gamle klininske kriterier, forårsaget af mutasjoner i flere gener
VI: Genetic testing and counselling
1. Clinical DNA analysis for SOD1 gene mutation should only be
performed in cases with a known familial history of ALS or in
SALS cases with the characteristic phenotype of the D90A
mutation.
2. Clinical DNA anlysis for SOD1 gene mutations should not be
performed in cases with SALS with a typical classical ALSphenotype.
3. Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should
receive genetic counselling. Give the patient time for
consideration. DNA analysis should not be performed without
the patients consent.
4. Presymptomatic genetic testing should only be performed in
first degree adult blood-relatives of patients with a known
SOD1 gene mutation. Testing should only be performed on a
strictly volunteer basis as outlined (table 6.9).
From The European Handbook of Neurological Management, chapter 20 (2011).
Table 6.9: Guidelines for presymptomatic genetic testing in ALS:
Caution should be exercised!
1.
2.
The test subject should belong to a family with a known SOD1 gene mutation.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
The test subject should be 18 years or older.
The test subject should be mentally and physically healthy.
The test subject should not be under emotionel stress (e.g. recently married or divorced, have become unemployed, pregnant etc.).
The test subject should participate as a volunteer without influence from a third party.
The test subject should be a 1st degree relative of an affected blood relative, or 2nd degree of an affected case if the 1st
degree relative is deceased from other causes.
The test subject should receive a minimum of two genetic counselling sessions before the blood is drawn.
The test subject can request more than two genetic counselling sessions.
Genetic counselling should be given by professionals with a specific knowledge about ALS and genetics.
After the blood sample has been drawn, the mutation analysis should be performed as fast as possible to minimize the emotionel discomfort
of the procedure.
11. The test subject should be informed of the test result at a personal meeting with a genetic counsellor. The test result
should never be given by letter or electronic communication.
12. It is advisable that the test subject be accompanied by a close friend at the genetic counselling sessions and when the test result is announced.
13. The test subject can at any time demand that the blood sample and complete test records be destroyed.
14. The test subject can at any time and without explanation withdraw from the testprocedure and choose not to be informed of the test result.
15. Professional and community resources should be available to deal with the impact of test result in the test subject and relatives.
16. The test result is private and should be kept in a separate file in the medical chart.
17. The test result is private and no third party can request taking part in the result.
The principel is: The right not to know!
Ref: Andersen PM et al. ALS 2007;8:195-213
Kunskapen om nedarvning av ALS-sykdomsgener gør det
muligt at tilbyde presymtomatisk genetisk testing til pasientens
voksne pårørende: ”er jeg bærere av en ALS gen?"
Krav för att genomgå presymtomatisk testing:
1. 100% Frivilligt
2. Alder >18 år, og ej under extern stress (f.eks. Arbejdsløs)
3. Personen er bered at gennemgå genetisk rådgivning (mindst
to tilfælde med 4 ukers interval)
4. Personen er 1. grads pårørende (søskene eller barn) til en
pasient med kendt mutason i SOD1, FUS, TARDBP, OPTN
5. er ALS pasientens genotyp status ukendt kan pårørende
ikke gennemgå genetisk testning!
Genetisk testing av friske voksne pårørende I:
Situasjon 2:
Situasjon 1:
ALS pasient
med kendt mutasjon*
•
•
•
•
•
SOD1
FUS/TLS
TARDBP
OPTN
C9ORF72
ALS pasient med ukendt genotyp
og inget blodprøve findes sparet
Om dattern ønsker
att bli testet kan
hun bli det
(etter mindst to
rådgivende
samtaler) Dattern kan
ikke bli testet
(vi ved jo ikke
om farens
sykdom berodde
på en ALS gen
mutasjon)
Presymptomatisk genetisk testing af raske voksne pårørende II:
Situation 3:
1.
Situation 4:
ALS pasient
med en SOD1 gen mutasjon
ALS pasient
med SOD1 gen mutasjon
2.
Ønsker ikke
at blive testet
Død i en
anden sykdom
eller ulykke
3.
Kan ikke blive testet
selv om hun ønsker det
Da hendes mor er død kan
datteren blive testet om hun
ønsker det!
SOD1-immunoreaktive indklusioner
hos pasienter uden en SOD1-gen
mutation:
(”Brännström’s bodies”)
Fundet hos 27 FALS og 39 SALS
pasienter!
Få SOD1-positive
Indklusioner hos
3/28 kontroller
med nevrologiske sykdom
og hos
2/19 kontroller
uden nevrologisk sykdom
SALS pasient
FALS patient med mutasjon i
C9orf72-sykdomsgenet
Normal SOD1
protein (dimer)
Monomer
Udfoldet
(random shape)
feilfolded
(”wrong shape”)
Disse giftige
SOD1 molekyler
kan derefter
spredde sig fra
nervcelle til
nervcelle!
Feilfoldet form 2
(non-toxic?)
Feilfoldet
Giftig form #1
Feilfoldet
Giftig form #2
Ny forskning 2003-2014 giver sterk støtte for at:
1. Proteinet fejlfolder først i en nervcelle
2. Det fejlfoldede SOD1 protein kan spredde sig til naboceller
Ved synapse-kontakter og med s.k. Exosomer
3. I den nye nervcelle kan det fejlfoldede SOD1 protein katalysere
at flere SOD1 proteiner i den nye celle også fejlfolder. 4. Disse nye fejlfoldede SOD1 proteiner kan derefter spredde sig
til næste celle etc.
5. På denne måde kan fejlfoldet SOD1 spredde sig gennem Nervsystemet.
ALS
GEN
predisposisjon
C9orf72
SOD1
FUS
TDP43
ANG
TAF15
Alsin
FIG4
Profilin 1
VAPB
CHMP2b
SIGMAR1
DAO
NF-H
Peripherin
PRGN
OPTN
SETX
UBQLN2
VCP
Analyse af
(a) Pasientens alder ved første symptom
(b) Pasientens overlevelsestid
(c) Penetransen for ALS-syken i slekter
viser at det findes flere mye stærke faktorer som har inflydelse på
hvordan og hvorhurtigt ALS-syken udvikler sig!
(1) Kompensatoriske mekanismer
(2) Sideeffekter med yderligere skader
Modifier
1
Modifier
2
Mulige mål for nye
medisiner?
Modifier
3
Giftigt
miljø
Neuro
degenerasjon
Er ALS en livslang kamp mellem sykdomsfremkallende proteiner og beskyttende faktorer?
Profilin 1
TDP-43
FUS
SOD1
C9orf72
UNC-13A
Alsin
PGC-1a
SETX
EphA4
ANG
SMN2delention
DCTN1
homozygous
Alder,
Miljø &
tilfældigheder?
Sykdoms-
fremkallende
Neuro-
proteksjon
I korthed:
ALS kan være arvelig
Det finns 22 kendte gener
(men vi ved ikke om
alle pasienter har nogen som kan give ALS (og >
8 ikke-identifierede)
arvelig form)
Kundskapen om
pasienten har en
mutasjon i et ALS gen
kan hjælpe ved
diagnostik, prognos og
informasjon til pårørende
(om pasienten tillader
det)
Almindeligst er
mutasjoner i C9ORF72 og
SOD1 generne
1. grads slægtninger til
pasienter med en ALS gen
mutasjon kan tilbydes
såkaldt presymptomatisk
genetisk testning
Det er sandsynligt at mutasjoner i visse
gener kan give ALS eller Parkinson’s
sykdom og/eller demenssykdom hos
personer i samma slekt
Det er absolut 100%
frivilligt at gøre en
klinisk DNA test.
Det er også 100% frivilligt
at donere et blodprøve til
medicinsk forskning.
Takk for opmærksomheden!
ALS-Forsker gruppen Umeå 2005
Blankett 1
brev till patient-S
Information om Forskningsprojekt vid Umeå Universitet
Önskemål om blodprov för forskning om orsaken till sjukdomen
Amyotrofisk Lateral Skleros (ALS)/Motorneuronsjukdom (MNS)/Demens
Bästa patient
Umeå, 2008-06-02
ALS är en ovanlig neurologisk sjukdom med idag okänd orsak. Någon effektiv behandling av
sjukdomen finns ännu inte. De flesta personer med ALS har inga släktingar som har eller har
haft sjukdomen. ALS kan dock förekomma med flera fall i enstaka släkter. Risken att
insjukna för en enskild person i en sådan släkt är låg men ett insjuknade är naturligtvis ändå
svårt och allvarligt för den som drabbas.
Kunskapen om ALS/MNS/demens sjukdomen är tyvärr begränsad. I sa marbete med andra
universitet i Europa pågår vid Umeå Universitet forskning för att identifiera genetiska och
molekylära förändringar som kan ge ALS/MNS/demens. För att kunna få reda på vilka gener
och ämnen som orsakar sjukdomen behöver vi blodprover från ALS-sjuka personer.
Förhoppningen är att sådan kunskap ska leda fram till en effektiv behandling av sjukdomen.
Vi ber därför att Du hjälper oss genom att lämna ett helt vanligt blodprov. Provtagningen är
naturligtvis kostnadsfri. Blodproven och alla uppgifter kommer att kodas och behandlas med
full sekretess. Blodproven kommer att sparas i en särskild s k neuro-biobank vid Institutionen
för Klinisk Neurovetenskap, Umeå Universitet. Önskar Du senare att inte medverka i
projektet kan Du alltid begära att blodproven och uppgifterna förstörs (var god läs texten
Blankett 2 angående Personuppgiftslagen).
Studien är godkänt av Medicinska Forskningsetikkommittén vid Umeå Universitet.
Blankett 2
Till alla som medverkar i forskningsprojektet
Gener och ämnen av betydelse för uppkomsten av
Amyotrofisk Lateral Skleros (ALS)/Motorneuronsjukdom (MNS)/Demens
Umeå, 2008
Den nya Personuppgiftslagen (PuL, SFS 1998:204) medför nya rutiner och förutsättningar
för behandling av personuppgifter.
Till ovannämnda forskningsprojekt kommer vi att be om följande uppgifter: namn, ålder, kön,
födelseort, ev p lacering i släktträdet och hälsostatus (frisk eller sjuk). Har Du ALS eller en
liknande neurologisk sjukdom kommer vi även att be om uppgifter om hur länge Du har varit
sjuk, när sjukdomen började (datum), vilken typ av sjukdom Du har, hur mycket besvär Du
har och hur diagnosen blev ställd samt på vilket sjukhus detta utfördes.
Flertalet av des sa uppgifter kommer vi att inhämta vid samtal med Dig eller ur
journalhandlingar (med Ditt medgivande) eller offentliga handlingar, t ex kyrkoböcker.
Vi kommer inte att inhämta känsliga uppgifter från t ex Försäkringskassan eller Länsstyrelsen.
Det är naturligtvis 100% frivilligt att lämna ovannämnda uppgifter och Du kan alltid kontakta
oss för att få besked om vilka uppgifter vi har om Dig i databasen (registerbesked enligt PuL).
Om det finns felaktiga uppgifter i databasen kommer vi naturligtvis att korrigera uppgifterna,
eftersom vårt projekt är helt beroende av att uppgifterna är korrekta. Personuppgiftsansvarig
är Umeå Universitet.
Vi hoppas a tt Du ha r möjlighet att hjälpa oss i forskningen om o rsaken till
ALS/MNS/demens. Det är utomordentligt viktigt att vi får blodprover från ett stort antal
personer för att få största möjliga analysprecision.
Vi kommer inte att lämna uppgifter om resultaten av DNA-analyserna i laboratoriet till
enskilda personer. Dessa är de enda uppgifter i databasen som vi inte lämnar ut till Dig.
Anledningen till att vi inte lämnar ut dessa uppgifter är att resultaten förväntas bli svårtolkade,
och att information kan leda till missförstånd och onödig oro. Studien syftar inte till att kunna
bedöma risken för sjukdom hos en enskild person.
Ändamålet med databehandlingen är att identifiera gener och ämnen av betydelse för
uppkomsten av ALS/MNS/demens.
Vi vill betona att proverna enbart används för icke-kommersiell medicinsk forskning
och att vi med ett blodprov inte kan bedöma risken för en enskild person att utveckla
ALS/MNS/demens, varför provsvar ej utlämnas till enskild person. Det rör sig inte om
ett "ALS-test" (ett sådant är ej tekniskt möjligt).
Alla uppgifter registreras och kodas i en särskild databas som hålls inlåst i säkert förvar.
Enbart ett fåtal forskare i projektet har tillgång till a lla uppgifterna. Alla forskare har full
sekretess enligt sekretesslagen. Flertalet forskare i projektet kommer bara att ha kännedom om
Dig som en nummerkod (t ex ”B22”).
Deltagande i forskning om ALS/MNS/demens är naturligtvis helt frivilligt. Om Du i nte
önskar att lämna blod till A LS-forskning kommer det inte att påverka Dina kontakter med
Neurologiska Kliniken eller andra sjukvårdskontakter. Du är välkommen att kontakta mig om
Du har frågor angående detta brev.
Vi vill gärna betona att ingen som inte medverkar direkt i p rojektet kommer få tillgång till
databasen. T ex kan försäkringsbolag eller Dina anhöriga inte ta del av uppgifterna.
Enda undantaget från denna viktiga regel är eventuell kontrollinspektion av Datainspektionen
eller Medicinska Forskningsetikkommittén vid Umeå Universitet (de kan göra det för att
kontrollera att vi följer Personuppgiftslagen eller annan författning).
Med vänlig hälsning
Peter M Andersen
Överläkare, docent, universitetslektor
Institutionen för Klinisk Neurovetenskap, Umeå Universitet, och Neurologiska Kliniken,
Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå, tel 090-785 00 00,
[email protected]
Med vänlig hälsning
Peter M Andersen
Överläkare, docent, universitetslektor
Institutionen för Klinisk Neurovetenskap, Umeå Universitet, och
Neurologiska Kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå, tel 090-785 00 00
[email protected]
