Hjärnans kontroll av
födointag och kroppsvikt
Björn Meister, professor och legitimerad läkare, institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, Stockholm
Hjärnan spelar en avgörande roll i kontrollen av vårt dagliga intag av föda och därmed för
kroppsvikten. Övervikt och fetma ökar risken för typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar och
utgör tillsammans idag ett av de största globala hoten mot vår hälsa. Detaljerad kunskap
om hjärnans kontroll av energibalans öppnar möjligheter att med nya terapeutiska strategier
behandla det stora och snabbt ökande antalet individer med övervikt och fetma.
Under de senaste åren har flera signalsubstanser med kraftfulla effekter på aptit och mättnad identiferats
i centrala nervsystemet. Signalsubstanserna återfinns speciellt i hypotalamus, ett litet område i nedre
delen av hjärnan som styr flera livsviktiga kroppsfunktioner. Genom
intensiv forskning har vår kunskap
ökat om de olika nätverk av hypotalamiska nervceller som i ett samspel
med cirkulerande hormoner på ett
finreglerat sätt styr kroppsvikten.
Upprätthållande av
homeostas
En av hjärnans viktigaste uppgifter
är att upprätthålla en konstant inre
balans, homeostas, mellan olika
system i kroppen. Även om i stort
sett hela hjärnan deltar i upprätt14
hållandet av homeostas, finns de
nervceller som direkt kontrollerar
den inre miljön huvudsakligen i hypotalamus (”hypo-” från grekiskans
”under”; ”-thalamus” från grekiskans
”kammare”), ett litet område som
upptar mindre än en procent av
hela hjärnvolymen och som är lokaliserat i den del av hjärnan som
ligger väl skyddad nära skallbasen.
Nervceller i hypotalamus reglerar
vitala funktioner, såsom hypofysens
hormonsekretion, kroppstemperatur, hjärtfrekvens, blodtryck, plasmaosmolaritet, vätske-/födointag, biologiska rytmer, m fl.
Genom de rika förbindelserna
mellan hypotalamus och resten av
hjärnan, framför allt hjärnstam, limbiska system och hjärnbarken, kan
hypotalamus koordinera olika svar
som ses vid olika tillstånd. Hypotalamus bör betraktas som en integrativ
enhet genom vilken hjärnan påverkar livsviktiga kroppsfunktioner.
Nervceller i hypotalamus
styr födointag
Kroppen har olika mekanismer som
bidrar till att hålla kroppsvikten relativt konstant under en livscykel
för att på så sätt upprätthålla homeostas. Hjärnan står under konstant inflöde av olika cirkulerande
hormoner som ger information
om en individs nutritionsstatus. Att
hjärnan, och speciellt hypotalamus,
spelar en mycket viktig roll i homeostatisk reglering av födointag
och kroppsvikt visades tidigt. Redan
under början av 1900-talet fanns
det kliniska observationer som vi-
Tabell 1.
Signalsubstanser som produceras i hypotalamus och som har stimulerande, orexigen, eller hämmande,
anorexigen, effekt på födointag.
Orexigen
Neuropeptid Y (NPY)
Agouti-relaterad peptid (AGRP) Melanin-concentrating hormone (MCH) Orexin
sade att patienter med tumörer i
hypotalamus utvecklade grav obesitas (fetma). Dessa fynd inspirerade
forskare att hitta de olika hjärnområden som specifikt reglerar födointag och kroppsvikt. I början av
1940-talet kunde man visa att om
man åstadkom skador i ventromediala delen (nedåt och i mitten)
av hypotalamus, resulterade detta i
ett ökat födointag (hyperfagi) med
obesitas som följd. Ungefär ett decennium senare visade andra forskare att om man i stället utförde
bilaterala skador i laterala delen (åt
sidorna) av hypotalamus hos djur,
resulterade detta i ett anorektiskt
tillstånd i vilket djuren dog om de
inte blev tvångsmatade. Resultaten
har tillsammans bidragit till den
allmänt accepterade bilden med ett
medialt (i mitten) lokaliserat mättnadscentrum och ett lateralt (åt sidorna) lokaliserat hungercentrum.
Under senare år har bilden utvidgats och vi vet idag att de nätverk
som styr födointag är betydligt mer
komplexa.
Hypotalamus består av ett 40-tal
olika kärnor, ansamlingar av nervcellskroppar, med förgreningar till
andra delar av hjärnan. Av dessa
kärnor har det visats att åtminstone
fem av dem innehåller nervceller
som påverkar födointag. Neuron
som har betydelse för regleringen
av födointag finns i arkuatus-, paraventrikularis-, dorsomediala och i
ventromediala kärnorna samt laterala hypotalamus. En av dessa kärnor,
den bågformade arkuatuskärnan,
nära botten av skallbasen, har speciellt stor betydelse för regleringen
av födointag.
Anorexigen
a-melanocytstimulerande hormon (a-MSH)
Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART)
Corticotropin-releasinghormone (CRH)
Cholecystokinin (CCK)
Arkuatuskärnans nervceller ligger
längst ned i hjärnan (Bild 1) och
har en position nära de kärl som för
med sig olika hormoner från olika
delar av kroppen. Arkuatuskärnans
roll i regleringen av homeostas klargjordes genom studier med monosodiumglutamat (MSG). Behandling med MSG subkutant under
den första levnadsveckan leder till
kemiskt inducerade skador i arkuatuskärnan och bestående obesitas
hos vuxna experimentdjur. MSG
är ett i asiatisk mat vanligt smakförhöjande tillsättningsmedel, men
används idag också allmänt i olika
livsmedel för att förhöja smaken.
MSG verkar via speciella smakreceptorer och ger upphov till den
femte smaken – umami (utöver salt,
sur, besk och söt smak). Om MSG
ges subkutant under de första tio
levnadsdagarna till möss eller råttor, elimineras 80–90% av cellerna
i hypotalamiska arkuatuskärnan
och ögats näthinna, vilket resulterar i kortvuxenhet, massiv obesitas,
blindhet samt beteendestörningar.
Kortvuxenheten kan hänföras till
ett i det närmaste totalt bortfall av
growth hormone-releasing hormone
(GHRH)-producerande neuron i
arkuatuskärnan. GHRH stimulerar
normalt insöndringen av tillväxthormon (growth hormone; GH)
från hypofysen. Varför djuren blir
feta efter MSG behandling är ännu
inte helt klarlagt, men beror sannolikt på bortfall av de nervceller som
innehåller de signalsubstanser och
receptorer som deltar i den hypotalamiska kontrollen av födointag (se
sid 17). Ett excessivt intag av MSG
har beskrivits ge upphov till ”Chi-
nese restaurant syndrome”, som
inbegriper symtom som huvudvärk,
illamående, rodnad, svettningar,
m fl. Trots flerårig omfattande forskning finns det inga bevis för att dagligt intag av rekommenderad dos av
MSG är skadligt för människor.
Hypotalamiska signalsubstanser stimulerar eller hämmar
födointaget
Det finns flera olika signalsubstanser i hypotalamus som antingen
kraftfullt stimulerar eller hämmar
födointaget. Under de senaste åren
har olika forskargrupper kunnat
identifiera flera nya signalsubstanser i hjärnan som påverkar födointag. Det har starkt bidragit till vår
ökande förståelse för hypotalamisk
kontroll av födointag och kroppsvikt.
I den ventromediala delen av
arkuatuskärnan produceras agoutirelaterad peptid (AGRP) och neuropeptid Y (NPY). Båda peptider
har en orexigen, aptitstimulerande
effekt och förekommer i samma
cellpopulation (Tabell 1; Bild 1 och
3). I den ventrolaterala delen av
arkuatuskärnan produceras proopiomelanocortin (POMC) och
cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) (Tabell 1;
Bild 1 och 3). POMC-prekursorn
ger upphov till flera peptider, varav
a-melanocytstimulerande hormon
(a−MSH), som verkar via melanokortinreceptorer, hämmar födointaget (Tabell 1). CART är en annan
anorektisk peptid (Tabell 1). AGRP
producerat i den ventromediala
arkuatuskärnan verkar som en endogen (kroppsegen) antagonist
15
Bild 1. Övre bilden visar hjärnan betraktad framifrån. I nedre delen av
hjärnan markerar den svarta kvadraten
den hypotalamiska arkuatuskärnan på
vänster sida. De nedre fyra bilderna
illustrerar nervceller (neuron) i arkuatuskärnan som antingen stimulerar (i
grönt) födointag (är orexigena) och
16
innehåller signalsubstansen agoutirelated peptide (AGRP) eller hämmar
(i rött) födointag (är anorexigena) och
innehåller prekursormolekylen proopiomelanokortin (POMC). POMC
neuronen ger upphov till en peptid,
a-melanocytstimulerande hormon
(a-MSH), som verkar stimulerande på
melanokortinreceptorer. Detta leder
i sin tur till ett minskat födointag.
AGRP är en antagonist (blockerande
effekt) på melanokortinreceptorer,
vilket leder till ökat födointag. Vita
kvadrater markerar högförstoringar
på nervceller illustrerade i nedre delen
av bilden.
på melanokortinreceptorer och
är därigenom en orexigen peptid.
Mutationer i melanokortinreceptor
4 (MC4R) är den vanligaste (cirka
5%) genetiska orsaken till svår
obesitas.
I laterala hypotalamus, ett annat område som tidigt visades ha
betydelse för reglering av födointag, finns neuronpopulationer som
producerar peptiderna melaninconcentrating hormone (MCH)
och orexin, vilka båda stimulerar
födointaget (Tabell 1). Cellerna projicerar till många områden i hjärnan. Utöver en funktion i kontroll
av födointag, har orexinpeptiderna
också en viktig roll i regleringen av
vakenhet. Avsaknad av orexin eller
orexinreceptorer leder till narkolepsi, ett tillstånd med okontrollerbar tendens att somna. Patienter
med narkolepsi har lägre nivåer av
orexin i cerebrospinalvätska och ett
reducerat antal orexinceller i laterala hypotalamus.
Blod-hjärnbarriären
Om ett färgämne injiceras intravenöst till ett experimentdjur kommer fyra små områden av hjärnan
att bli färgade, medan den resterande delen av hjärnan kommer att
sakna infärgning. Blod–hjärnbarriären utgörs av fyra strukturella enheter genom vilka molekyler måste
passera för att nå in i hjärnan: endotelcellen, basalmembranet, pericyter samt astrocyters perivaskulära
ändfötter.
Endotelcellerna är sammanfogade med s k tight junctions i områden med blod–hjärnbarriär. Bar-
riären bidrar till att bibehålla inre
miljö och skydda nervcellerna mot
olika ämnen. Nervcellerna är mycket
känsliga och är beroende av den
rätta kompositionen av olika joner.
Mindre förändringar i extracellulärvätskan kan ha ödesdigra konsekvenser för enskilda nervceller.
Det finns emellertid neuron som
behöver information från resten
av kroppen. Celler i arkuatuskärnan, som ligger nära en struktur
som kallas eminentia mediana och
därmed befinner sig utanför blod–
hjärnbarriären, får information rörande metabolt status bl a genom
olika cirkulerande hormoner (se
nedan). Dessa celler är utrustande
med speciella receptorer för olika
perifera hormoner. Genom att påverka arkuatusneuronen, som i
sin tur innehåller signalsubstanser
som stimulerar eller hämmar födointag, regleras sedan individens
energiintag/-förbrukning och därmed kroppsvikten.
Cirkulerande hormoner
påverkar hjärnans kontroll
av födointag
Ett stort antal hormoner (= protein
med mer än cirka 50 aminosyror)
eller peptider (= molekyl som består
av en kedja av mindre än cirka 50
aminosyror) påverkar födointaget
(Tabell 2). Flera av dessa hormoner
har upptäckts under det senaste
10 –15 åren.
En milstolpe var upptäckten av
leptin, ett cytokin som produceras i
fettceller av obesitas-(ob)genen och
som signalerar till hjärnan att min-
ska födointaget och öka energiomsättningen. Avsaknad av leptin hos
ob/ob-möss eller människor (Bild 2)
som har en spontanmutation i obgenen, leder till obesitas, diabetes
och infertilitet. Det visar betydelsen
av leptin för kontrollen av flera olika
system. Defekterna kan normaliseras genom kontinuerlig behandling
med leptin (Bild 2).
Leptin binds till specifika receptorer av vilka det finns fem kända
isoformer. En av isoformerna har en
lång intracellulär del, vilken behövs
för att erhålla signalöverföring via
JAK–STAT-vägen. De fyra korta varianterna av leptinreceptorer kan inte
förmedla JAK–STAT-signalering.
Hos db/db-möss, som har en spontanmutation i diabetes-(db)genen,
saknas den långa receptorformen,
vilket leder till samma fenotypiska
defekter som ses hos ob/ob-möss.
Till skillnad från ob/ob-möss, har
db/db-möss förhöjda leptinnivåer
i plasma. Såväl brist på leptin som
brist på fungerande leptinreceptorer leder således till extrem obesitas.
Ghrelin är ett nyligen upptäckt
peptid som frisätts från magsäckens
botten. Namnet ghrelin härstammar från det ursprungligen indoeuropeiska ordet ”ghre”, varifrån engelskans ”grow” anses ha utvecklats.
Namnet antyder också att peptiden
ökar insöndringen av GH: ghre =
”growth hormone-releasing effect”.
Insöndringen av GH kan, förutom
via GHRH, också stimuleras med
syntetiska preparat via en egen receptor i hypofysen. Organismens
egen ligand för dessa receptorer är
ghrelin. Peptiden ghrelin ger, förut-
Tabell 2.
Perifera hormoner/peptider som påverkar födointag och deras respektive produktionsplatser
och effekter på födointag.
Hormon/peptid
Leptin
Ghrelin
Insulin
PYY
GLP-1
Interleukiner
Produktionsplats
Fettvävnad
Magsäck
Bukspottkörtel
Tjocktarm
Tunntarm
Fettvävnad m fl
Effekt på födointag
Hämmande
Stimulerande
Hämmande
Hämmande
Hämmande
Hämmande
17
Bild 3. Hjärnan styr födointag och
kroppsvikt. I arkuatuskärnan som ligger i hypotalamus, ett litet område i
nedre delen av hjärnan och som endast utgör cirka 1% av hjärnans volym, finns två typer av nervceller som
har motsatta effekter på födointaget.
Aktivering av AGRP/NPY-neuronen
ökar födointaget, medan aktivering
av POMC/CART-neuronen minskar födointaget. Leptin, som huvudsakligen
18
produceras av fettceller, hämmar de
orexigena AGRP/NPY-neuronen samt
stimulerar de anorexigena POMC/
CART-neuronen. Ghrelin, som har sitt
ursprung i magsäcken, stimulerar aptit via en aktiverande effekt på AGRP/
NPY-neuronen. Arkuatusneuronen
kontaktar andra neuron i olika hjärncentra, exempelvis hjärnstammens
nucleus tractus solitarius (NTS). Hjärnstammen får även signaler från mag-
tarmkanalen och levern via afferenta
nerver som går i ryggmärgen och via
vagusnerven samt hormonellt via kolecystokinin (CCK).
Vi tackar Typoform AB för tillstånd att
använda bilden, som ursprungligen
publicerats i kapitel 2, Hypotalamus
(författare Björn Meister), i boken ”Endokrinologi”, andra upplagan, under
redaktion av Sigbritt Werner, Liber).
Bild 2. Ärftlig brist på hormonet leptin leder till grav obesitas (fetma). Till vänster ses en treårig pojke (38 kg) som har en inaktiverande mutation i genen för leptin, vilket leder till överätande. Till höger ses hur samma patient minskat i vikt efter flera års
daglig subkutan behandling med rekombinant leptin. Behandlingen leder till normal aptit, dramatisk minskning av fettvävnad
och en normalisering av insulinproduktionen. (Vi tackar Dr. Sadaf Farooqi och Dr. Stephen O’Rahilly, Cambridge Institute for
Medical Research, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK, för bilden).
om en kraftig ökning i sekretionen
av GH, ökad aptit via en verkan på
de neuropeptidinnehållande orexigena celler i den hypotalamiska
arkuatuskärnan. När det behövs påfylling av energiförråden signalerar
hungerpeptiden ghrelin till hjärnan
att aptiten ska stimuleras (Bild 3).
Insulin som produceras i bukspottkörtelns beta-celler och som
saknas vid typ 1 diabetes påverkar
också cellerna i arkuatuskärnan med
en liknande effekt som leptin, dvshämmar de orexigena AGRP/NPY
cellerna och stimulerar POMC/
CART cellerna, vilket ger minskat
födointag som nettoeffekt. Insulin-
receptorer finns i stort antal i den
hypotalamiska arkuatuskärnan. Det
har varit känt långt innan man upptäckt leptin att det finns nätverk av
nervceller i hypotalamus som reglerar födointag och svarar på insulin.
Om man saknar insulinreceptorer i
hypotalamus äter man mer och ökar
i kroppsvikt. Detta visar också att insulin normalt hämmar födointag.
Peptid YY (PYY) produceras i endokrina (hormonproducerande)
celler i tjocktarmen och frisätts i
blodet efter födointag. PYY är en till
NPY närbesläktad peptid, som båda
upptäcktes av professor Viktor Mutt
vid Karolinska Institutet. PYY inhibi-
terar födointaget via en hämmande
verkan på AGRP/NPY cellerna i arkuatuskärnan.
Glukagon-lik peptid (GLP-1)
kommer från tunntarmens endokrina celler vid intag av mat. GLP-1
stimulerar insulinfrisättningen,
vilket i sin tur sänker blodsocker
och minskar födointag. På grund
av detta har GLP-1 agonister kunnat användas för att behandla typ 2
diabetes. En del av effekterna som
GLP-1 har på födointag kan också
härledas till en verkan på speciella
celler i hjärnstammens nucleus tractus solitarius (NTS), en kärna som
huserar speciella nervceller som
19
också påverkar födointag samt magsäckens tömning.
Interleukiner är cytokiner som
produceras som svar på en infektion. Detta förklarar till stor del den
aptitlöshet som förekommer vid olika infektioner och inflammationer.
Vissa interleukiner (IL-6) produceras också av fettceller och förekommer precis som leptin i högre nivå
när man har mycket fettceller, d v s
har fetma. Interleukinernas effekt
på födointag sker via en aktiverande effekt på POMC/CART cellerna
i arkuatuskärnan.
Snabbt ökande fetmaepidemi
Coll A, Farooqi S, O’Rahilly S (2007) The hormonal control of food intake. Cell 129:251-262.
Cone RD (2005) Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat. Neurosci.
2005 8:571-578.
Cota D, Proulx K, Seeley RJ (2007) The role of CNS fuel sensing in energy and glucose regulation. Gastroenterology 132:2158-2168.
Friedman JM, Halaas JL (1998) Leptin and the regulation of body weight in mammals.
Nature 395:763–770.
Meister B (2000) Control of food intake via leptin receptors in the hypothalamus. Vitam.
Horm. 59:265-304.
Meister B (2007) Neurotransmitters in key neurons of the hypothalamus that regulate feeding
behavior and body weight. Physiol. Behav. 92:263-271.
Meister B (2007) Hypotalamus. Kapitel 2, Endokrinologi, Ed. Sigbritt Werner, Andra upplagan, Liber, s. 25-40.
Meister B, Arvidsson U (1996) Hormonet leptin minskar kroppsvikten. Muterad gen gör mus
fet. Läkartidningen 93:247-251.
Meister B, Håkansson ML (1998) Orexiner – nya hypotalamiska peptider som stimulerar
aptit. Läkartidningen 95:5885-5887.
Woods SC, Stricker EM (2003) Chapter 38, Food Intake and Metabolism. In: Fundamantal
Neuroscience (Eds. L.R. Squire, F.E. Bloom, S.K. McConnell, J.L. Roberts, N.C. Spitzer and
M.J. Zigmond), Second Edition, Academic Press, pp. 991-1009.
Foto: Imagesource
Fetma och övervikt har under senare år blivit ett snabbt ökande hälsoproblem i hela världen, speciellt
västvärlden, och är idag ett av de
största globala hoten mot vår hälsa.
Enligt den senaste rapporten från
Statens folkhälsoinstitut, är mer än
53% av männen och 40% av kvinnorna antingen feta eller överviktiga i Sverige. Den idag mycket lätttillgängliga födan i form av kaloririk
mat och dryck samt en generellt
minskad fysisk aktivitet utgör starkt
bidragande faktorer till ökande
kroppsvikt.
Övervikt och fetma ökar risken
att utveckla sjukdomar som förkortar livet. Det inkluderar typ 2
diabetes, hjärt-kärlsjukdomar, högt
blodtryck och vissa former av cancer. Mot denna bakgrund är det av
stor vikt att ytterligare klargöra de
biologiska mekanismer som på ett
finreglerat sätt styr vår kroppsvikt.
Därigenom kan vi utveckla terapeutiska strategier för bekämpandet
av övervikt och fetma. I de fall där
effektiv behandling av övervikt och
fetma med hjälp av förebyggande
åtgärder som diet och motion inte
når effektiva resultat, har läkemedel
som sänker födointaget en ökande
betydelse.
Läs mer:
20
