Dosering av antibiotika till häst

B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Dosering av antibiotika till häst
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Mikrobiologiska aspekter på dosering av antibiotika
Märit Pringle, Karin Bergström, Christina Greko
Penicilliner
Carina Ingvast-Larsson, Anna Kendall, Lena Olsén
Cefalosporiner
Ylva Hedberg Alm
Kombinationer av sulfonamider och trimetoprim
Pia Haubro Andersen, Susann Adehed
Gentamicin – och lite om andra aminoglykosider
Karl Ljungvall
Tetracykliner
Peter Franzén
Fluorokinoloner
Anna Öhman
Metronidazol
Miia Riihimäki
Rifampicin och makrolider
John Pringle
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
17
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Mikrobiologiska aspekter på dosering av antibiotika
Märit Pringle, Karin Bergström, Christina Greko
Sammanfattning
Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för val av antibiotika.
Resultat av känslighetsundersökningar där minsta
hämmande koncentration, MIC (Minimum Inhibitory
Concentration), av olika antibiotika bestäms kan jämföras med bland annat farmakokinetiska data. För klinisk
diagnostik fastställs tolkningskriterier eller brytpunkter
för när bakterien kan förväntas vara känslig. Kliniska
brytpunkter utgår från bestämda förhållanden vad gäller beredningsform, administrationssätt, dos och doseringsintervall. Mikrobiologiska brytpunkter baseras
enbart på information om bakterieartens normala
känslighet och skiljer isolat utan förvärvad resistens
(vildtyp) från de som sannolikt har förvärvat resistensmekanismer. Kännedom om vildtypens MIC-intervall
är vägledande för val av dosering.
Vanliga mekanismer för resistens mot antibiotika är
enzymatisk nedbrytning, förändrad målstruktur vilket
medför minskad affinitet, minskat upptag och efflux
via pumpar i bakteriens membrantransportsystem.
Resistens kan spridas genom uppförökning av en viss
bakterieklon, men också genom att DNA som kodar för
resistens överförs mellan bakterier (horisontell överföring) som sedan i sin tur sprider sig.
Inledning
Både val av antibiotikum och dosering har betydelse för att
behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För
att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets
farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet.
Resistensbestämning
Undersökning av bakteriers känslighet för antibiotika görs
med dilutions- eller diffusionsmetoder.
En dilutionsmetod innebär att bakterier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på agar eller i buljong.
Efter inkubering läses resultatet som den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory Concentration).
Agardiffusion görs med filterlappar som innehåller antibiotika. Bakterier sås ut på en agarplatta och lappen placeras
ovanpå. Antibiotika kommer att diffundera ut i mediet.
Resultatet avläses efter inkubering som diametern på hämningszonen runt lappen.
Tolkning av MIC
En fördel med dilutionsmetoderna är att den koncentration
(MIC) som fås som resultat kan användas för jämförelse
med bland annat farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts normala känslighet för ett visst
18
•
antibiotikum, farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)
och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för
kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med brytpunkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S),
intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett
visst antibiotikum. En bakterie som klassas som I kan vara
behandlingsbar om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där mycket höga koncentrationer uppnås av aktuellt
antibiotikum. Så är fallet för exempelvis ampicillin och infektioner i urinvägarna. Bakterier som klassas som S bör i
princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma
ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under
standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling
påverkas av många andra faktorer, till exempel när i infektionsförloppet behandlingen sätts in, var i djuret infektionen
är lokaliserad och djurets eget försvar.
”Det är den fria
koncentrationen av
antibiotika som ska
jämföras med MIC”
För resistensövervakning används ofta epidemiologiska
(mikrobiologiska) brytpunkter (epidemiologiska cut offvärden, ECOFF). Dessa baseras enbart på information om
bakterieartens normala känslighet och skiljer isolat utan
förvärvad resistens (vildtyp) från de som sannolikt har förvärvat resistensmekanismer. När kliniska brytpunkter saknas, vilket inte är ovanligt inom veterinärmedicinen, kan
man utifrån MIC för vildtypen av en bakterieart göra en
bedömning av om ett visst antibiotikum kan förväntas vara
effektivt. Det är den fria koncentrationen av antibiotika som
ska jämföras med MIC. Vanligen används värdet för den fria
plasmakoncentrationen. Med PK/PD-data för olika doseringar och administrationssätt kan man sedan skatta behandlingseffekten. I Figur 1 illustreras fördelningen av bensylpenicillin-MIC för vildtypen av fyra olika bakteriearter.
I exemplet i figuren visas den beräknade fria plasmakoncentrationen efter 50 % av ett doseringsintervall, eftersom det
för betalaktamer är viktigt att tiden över MIC (T > MIC) är
minst 50 % av tiden mellan två doseringar (se bakgrundsdokument Penicilliner).
När känsliga bakteriearter skiljer sig mycket avseende
vildtypens MIC-intervall kan det behövas artspecifika kliniska brytpunkter för att undvika att bakterier med förvärvad resistens klassas som känsliga. Det kan också finnas farmakokinetiska skillnader mellan djurslag som gör att det
krävs speciella brytpunkter för till exempel häst. Det är
också viktigt att veta vilken dos och vilket administreringssätt som använts för de data som ligger till grund för en
klinisk brytpunkt.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 1. Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för bakterieisolat av fyra olika arter utan förvärvad resistens.
Fri plasmakoncentration (0,4 mg/l efter en intramuskulär
injektion av bensylpenicillinprokain 20 mg/kg efter 50 %
av ett dosintervall på 24 timmar.
0,002
0,004
0,008
0,015
0,03
0,06
0,12
Escherichia coli
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
> 32
16
32
> 32
16
32
> 32
Actinobacillus equuli
0,002
0,004
0,008
0,015
0,03
0,06
0,12
0,25
0,5
1
2
4
8
Staphylococcus aureus
0,002
0,004
0,008
0,015
0,03
0,06
0,12
0,25
0,5
1
2
4
8
Betahemolyserande streptokocker
0,002
0,004
0,008
0,015
0,03
0,06
0,12
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
> 32
Rutan markerar området upp till den uppskattade fria plasmakoncentrationen (0,4 mg/l) som erhålls 12 timmar (50 % av ett doseringsintervall
på 24 timmar) efter en intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain 20 mg/kg. Plasmakoncentration är beräknad för en t½ på 12 timmar,
ett Cmax på 2 µg/ml och 60 % plasmaproteinbindning.
När det gäller lokalbehandling med antibiotika uppnås vanligen mycket höga koncentrationer på infektionsplatsen, men
tillförlitliga PK/PD-data saknas oftast och en mängd olika
beredningsformer används. Till exempel är det svårt att veta
hur länge den höga koncentrationen i vävnaden kvarstår. Det
har föreslagits att man bör använda ECOFF för att bestämma
vilka antibiotika som bakterien är känslig för vid lokalbehandling (1). Då undviker man att exponera bakterier med
nedsatt känslighet för aktuellt antibiotikum och därmed risk
för ytterligare selektion. Det finns också studier som visar att
behandlingsresultatet trots de höga koncentrationerna blir
bättre om man väljer en substans som bakterien inte har utvecklat resistens emot (2).
Spridning av bakterier med nya resistensmekanismer, introduktion av nya antibiotika och beredningsformer, liksom
ny forskning rörande antibiotikabehandling av olika djurslag
gör fastställandet av tolkningskriterier till en dynamisk process där brytpunkter emellanåt måste revideras.
Resistensbestämning av anaeroba bakterier
Med största sannolikhet är infektioner med inslag av anaeroba bakterier underdiagnostiserade. Anaerobodling måste
oftast särskilt önskas vid insändandet av ett prov och många
mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är också
svårare att lyckas med provtagning och odling. På grund av
svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är det inte
heller möjligt att göra känslighetsundersökningar för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på senare tid har
kommit metoder som förbättrar möjligheten till en pålitlig
artidentifiering. Det är också så att många anaeroba patogena
bakterier är känsliga för bensylpenicillin, som till exempel de
flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas och Prevotella.
Det viktigaste undantaget är gruppen Bacteroides fragilis
där de flesta arter producerar betalaktamaser som bryter ned
både penicilliner och cefalosporiner (för en detaljerad översikt se referens 3). Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa produktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av ett nitrocefintest, vilket är möjligt att
göra även på laboratorier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett negativt test är inte lika med att bakterien
är känslig, men ett positivt test utesluter både penicilliner
och cefalosporiner som behandlingsalternativ. Då det är
vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen
är, om resistensbestämning inte är möjlig att utföra, metronidazol den enda substans som bakterierna med största säkerhet är känsliga för och som går att använda till häst (se
bakgrundsdokumentet Metronidazol).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
19
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Resistensmekanismer
Vanliga mekanismer för resistens mot antibiotika är enzymatisk nedbrytning, förändrad målstruktur vilket medför
minskad affinitet, minskat upptag och efflux via pumpar i
bakteriens membrantransportsystem. Flera olika mekanismer kan leda till resistens mot ett visst antibiotikum hos en
och samma bakterieart. En viss resistensmekanism leder ofta
till resistens mot alla antibiotika i en klass eller subklass. Ett
undantag är aminoglykosidresistens som ofta är specifik för
ett fåtal av substanserna i klassen. Ibland ger mekanismen
samtidig resistens mot andra klasser, till exempel förändrad
målstruktur orsakad av erm-gener som kan ge resistens mot
både makrolider och linkosamider (korsresistens).
Ofta kodas resistensmekanismen i bakterien av överförbara gener som till exempel sitter i plasmider eller transposoner. Upptag av en sådan gen leder vanligen till en påtaglig
förändring av antibiotikans MIC för aktuellt bakterieisolat.
Detta kan också vara fallet vid resistens som orsakas av mutationer. För till exempel Escherichia coli och fluorokinoloner kan en bakteriestam utveckla resistens genom flera på
varandra följande mutationer. Ökningen av MIC kommer
då att ske stegvis.
Resistens kan spridas genom uppförökning av en viss
bakterieklon, men också genom att DNA som kodar för resistens överförs mellan bakterier (horisontell överföring)
som sedan i sin tur sprider sig. Det senare gör att moderna
molekylärbiologiska metoder som plasmidsekvensering eller
helgenomsekvensering kan krävas för att reda ut frågeställningar som till exempel rör spridning från djur till människa.
Om bakterien samtidigt är resistent mot flera olika antibiotikaklasser, gynnar behandling med ett antibiotikum ur en
klass spridning av resistens mot antibiotika i alla dessa klasser (så kallad ko-selektion).
Nedan ges exempel på olika resistensmekanismer hos
några bakteriearter eller artgrupper som är relevanta för
hästsjukvård.
”Ofta kodas resistensmekanismen i bakterien
av överförbara gener”
Koagulaspositiva stafylokocker
Den vanligaste mekanismen för resistens mot penicilliner
och aminopenicilliner hos stafylokocker är enzymatisk
nedbrytning (penicillinas). Egenskapen kodas för av varianter av genen blaZ som är lokaliserad i en transposon, som i
sin tur kan sitta antingen i kromosomen eller i plasmider (4).
Omkring 20–25 % av de koagulaspositiva stafylokocker från
häst som undersökts de senaste åren vid SVA bildade penicillinas (5).
Vid meticillinresistens är målstrukturen, ett penicillinbindande protein, modifierad. Egenskapen kodas av en
mecA- eller mecC-gen (6) som är lokaliserad i en kromosomal kassett (SSCmec). Även om kassetten är rörlig spelar
klonal spridning störst roll för epidemiologin. Vid meticillinresistens bedöms isolatet som resistent mot alla betalaktamantibiotika oavsett uppmätt MIC. Fram till december 2014
20
•
har meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) påvisats hos häst vid 27 tillfällen i Sverige. Flertalet fall har tillhört ett klonalt komplex som kallas CC 398 (5).
Resistens mot gentamicin hos koagulaspositiva stafylokocker orsakas vanligen av enzymatisk inaktivering av substansen. Olika gener förekommer och ofta är de lokaliserade
i transposoner (4). I Sverige är resistens mot gentamicin hos
isolat av meticillinkänsliga S. aureus ovanligt, men flertalet
av de MRSA som påvisats hos häst har varit resistenta (5).
Escherichia coli
Resistens mot aminopenicilliner hos E. coli orsakas vanligen
av enzymatisk nedbrytning genom breda betalaktamaser
som TEM eller SHV (7). Resistens mot tredje generationens
cefalosporiner orsakas av betalaktamaser med utvidgat
spektrum, ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamases),
som är en mycket stor grupp olika enzymer (6). I båda fallen
är de gener som kodar för respektive egenskap ofta plasmidburna, och överföring av resistens mellan bakterier har stor
betydelse för epidemiologin. Under 2013 konfirmerades
ESBL-produktion hos Enterobacteriaceae från häst hos totalt nio isolat, varav tre var E. coli (5).
Resistens mot gentamicin orsakas hos E. coli, liksom hos
stafylokocker, vanligen av enzymatisk nedbrytning. De
gener som kodar för gentamicinresistens är för det mesta
överförbara (8). Resistens mot gentamicin är inte vanligt
(ett par procent) bland E. coli som isoleras från häst i Sverige.
Gentamicinresistenta isolat är ofta också multiresistenta,
vilket talar för att egenskapen ofta är lokaliserad till plasmider som kodar för flera olika resistensegenskaper (5).
Trimetoprim och sulfonamider hämmar två olika enzym
i bakteriers folsyrasyntes, och resistens hos E. coli orsakas
vanligen av produktion av enzymer med sänkt affinitet för
respektive substans (förändrad målstruktur). I båda fallen
kodas resistensegenskapen av överförbara gener (dfr- respektive sul-gener) (7,8). Andelen bakterier resistenta mot
kombinationen trimetoprim och sulfa hos E. coli isolerade
från reproduktionsorgan hos ston i Sverige var 10 % 2013 (5).
Som nämnts tidigare orsakas sänkt känslighet för eller
resistens mot fluorokinoloner hos E. coli oftast av mutationer
i de gener som kodar för de enzymer som utgör målstruktur.
Denna typ av resistens sprids klonalt. Exempel på andra
mekanismer för sänkt känslighet för fluorokinoloner är effluxpumpar och skydd av målstrukturen. Generna som kodar
för den senare mekanismen är vanligen lokaliserade i plasmider och kan alltså spridas mellan olika bakterier (8). Resistens mot fluorokinoloner hos E. coli som isoleras från häst i
Sverige är inte vanligt (< 5 %) (5).
Actinobacillus spp.
Resistens mot penicilliner hos Actinobacillus spp. orsakas av
enzymatisk nedbrytning genom produktion av betalaktamas. Betalaktamasproduktion har påvisats hos Actinobacillus spp. isolerade från hästar i Sverige (9). Aktuella uppgifter
om förekomsten saknas, men om man antar att egenskapen
leder till MIC > 1 mg/l så är det inte vanligt (ett par procent,
baserat på opublicerade data från SVA:s journaldatabas).
Hos bakteriearter inom familjen Pasteurellaceae, dit Actinobacillus hör, orsakas resistens mot trimetoprim och sulfona-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
mider liksom hos E. coli av produktion av målenzymer med
förändrad struktur. Även här kodas egenskapen av dfr- och
sul-gener som kan vara lokaliserade så att de är överförbara
(10). Resistens mot kombinationen trimetoprim och sulfa är
inte vanligt (ett par procent) hos isolat från häst i Sverige
(opublicerade data från SVA:s journaldatabas).
”Vid val av antibiotika
ska risken för spridning
av resistens vägas in”
Klok antibiotikaanvändning
Få antibiotika finns tillgängliga i Sverige för behandling av
häst och därför är det av stor vikt att motverka spridning av
resistens inom hästsjukvård. Bra smittskydd och god hygien
är avgörande, liksom att antibiotika bara används när det är
nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för spridning av
resistens vägas in (SJVFS 2013:42) och slutligen ska läkemedlet doseras så att behandlingen kan ge optimal effekt.
Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för valen i det enskilda fallet.
Uppföljning av undersökningsresultat är också viktigt för att
eventuell spridning av resistenta bakterier inom en klinik
eller ett sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av
antibiotika är kännedom om olika bakteriearters naturliga
känslighet, liksom om lokalt och nationellt resistensläge ett
bra underlag för beslut.
Referenser
1.
EUCAST. Guidance Document – Breakpoints for topical agents, 29
March 2014. [2015-02-11]. http://www.eucast.org/eucast_news/
news_singleview/?tx_ttnews%5Btt_news%5D=104&cHash=a0464b
4890eb39e5c00a5053e9bb8a53
2. Kaye S, Tuft S, Neal T, et al. Bacterial susceptibility to topical antimicrobials and clinical outcome in bacterial keratitis. Invest Ophth Vis
Sci 2010;51:362–8.
3. Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials:
spectrum and susceptibility testing. Clin microbiol rev 2013;26:526–46.
4. Aarestrup FM, Schwarz S. Antimicrobial resistance in staphylococci
and streptococci of animal origin. I: Antimicrobial resistance in bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, 2006.
5. Swedres-Svarm 2013. Use of antimicrobials and occurrence of antimicrobial resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650–6332.
[2015-02-11]. http://www.sva.se/sv/Mer-om-SVA1/Publikationer/
Antibiotikaresistens/SVARM-rapporter/
6. Boyen F, Smet A, Hermans K, et al. Methicillin resistant staphylococci
and broad-spectrum β-lactamase producing Enterobacteriaceae in
horses. Vet Microbiol 2013;167:67–77.
7. Ahmed MO, Clegg PD, Williams NJ, et al. Antimicrobial resistance in
equine faecal Escherichia coli isolates from North West England. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010;9:12.
8. Schwarz S, Clockaert A, Roberts M. Mechanism and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents. I: Antimicrobial resistance in
bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, 2006.
9. Sternberg S, Greko C, Olsson-Liljequist B. Antimicrobial susceptibility of equine isolates of Actinobacillus spp. and identification of betalactamases in some strains. Microbial drug resistance 1999;5:289–93.
10. Kehrenberg C, Walker RD, Wu CC, et al. Antimicrobial resistance in
members of the family Pasteurellaceae. I: Antimicrobial resistance in
bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, 2006.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
21
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Penicilliner
Carina Ingvast-Larsson, Anna Kendall, Lena Olsén
Sammanfattning
Bensylpenicillin är effektivt mot många av de patogena
mikroorganismer som drabbar häst och har bred säkerhetsmarginal, följaktligen är substansen mycket värdefull inom hästmedicinen. I Sverige finns bensylpenicillin tillgängligt i två olika beredningar till häst, dels som
ett lättlösligt natriumsalt som är godkänt för intravenös
administrering, dels som ett svårlösligt salt, bensylpenicillinprokain, godkänt för intramuskulär administrering. Halveringstiden efter intravenös administrering
är kort (cirka 1 timme) på grund av snabb elimination
via njurar samt begränsad distribution över biologiska
membran. Långsam intravenös injektion av 10 mg/kg
ger en initial plasmakoncentration på cirka 60 mg/l.
Bensylpenicillinprokain är ett depåpreparat som gör att
en injektion per dygn oftast är tillräckligt och är det
alternativ som finns tillgängligt när djurägaren själv ska
behandla sin häst med bensylpenicillin. Bensylpenicillinprokain har varierande halveringstid (5–40 timmar
för bensylpenicillin i plasma) beroende både på injektionsplats och på läkemedelsprodukt. Maximal plasmakoncentration efter administrering av 20 mg/kg är
cirka 2–3 mg/l. Plasmaproteinbindningsgraden för
bensylpenicillin är runt 63 %.
Aminopenicilliner har liknande farmakokinetik som
bensylpenicillinnatrium. Efter intramuskulär tillförsel
av lättlösligt ampicillinnatrium (15 mg/kg) är maximal
koncentration i plasma cirka 30 mg/l efter ungefär
30 minuter och halveringstiden är omkring 2,5 timmar.
Oral administrering av penicilliner rekommenderas
inte till vuxen häst på grund av låg biotillgänglighet
och att medföljande höga koncentrationer penicillin i
grovtarmen ger risk för allvarliga tarmrubbningar.
Vid behandling med penicilliner kan en biverkningsreaktion som i dagligt tal brukar kallas ”penicillinchock” ses. Vid användning av bensylpenicillinprokain anses prokaindelen vara den troligaste orsaken till
reaktionen (på grund av höga halter av prokain i blodet),
medan anafylaktisk reaktion mot penicilliner bedöms
vara mycket ovanligt.
Inledning
Penicilliner tillhör antibiotikagruppen betalaktamer. För
närvarande finns bensylpenicillin och fenoxymetylpenicillin
samt aminopenicillinerna ampicillin och amoxicillin tillgängliga i Sverige. Bensylpenicillin (QJ01C E01) är endast
för parenteralt bruk och både bensylpenicillinnatrium
(lättlösligt salt) och bensylpenicillinprokain (svårlösligt salt
i vatten) (QJ01C E09) finns godkänt till häst. Fenoxymetylpenicillin (J01C E02) är för oralt bruk och inte godkänt till
häst. Ampicillin (QJ01C A01) och amoxicillin (QJ01C A04)
är semisyntetiska penicilliner med utvidgat antibakteriellt
spektrum och är för närvarande inte godkända till häst i
Sverige.
22
•
Farmakokinetik
Bensylpenicillin och fenoxymetylpenicillin
Bensylpenicillinnatrium är godkänt till häst för intravenöst
bruk. Penicilliner elimineras snabbt via njurarna både
genom filtrering och via aktiv sekretion, vilket medför
mycket höga koncentrationer i urinen (se aminopenicilliner). Lägsta rekommenderade dos i produktresumén i Fass
Vet. är 10 mg/kg och ger vid långsam intravenös injektion
en initial plasmakoncentration på cirka 60 mg/l (1). Distributionen är begränsad till extracellulära rummet (begränsad
passage över biologiska membran) med en distributionsvolym (V) på 0,4–0,5 l/kg. Clearance (Cl) är cirka 0,5 l/h × kg
och halveringstiden i plasma är kort (< 1 timme) (1–3). Firth
et al. rapporterade 1986 dock en terminal halveringstid på
3,7 timmar (4). Bensylpenicillinnatrium är syrainstabilt och
biotillgängligheten är låg (< 1 %) efter oral tillförsel (1).
Bensylpenicillinprokain ges intramuskulärt (i.m.) och har
fördröjd absorption från injektionsplatsen eftersom saltet av
bensylpenicillin och prokain först måste lösas upp innan
upptag till blodet kan ske. Depåeffekten gör att halveringstiden förlängs jämfört med intravenös tillförsel av lättlösliga
beredningar. Halveringstiden varierar dock avsevärt (5–40
timmar) eftersom både platsen för injektion samt läkemedelsprodukten har betydelse för halveringstiden (3–8). Den
kortaste halveringstiden, cirka 5 timmar, är efter injektion i
halsmuskulaturen (m. serratus ventralis) och den längsta,
cirka 21 timmar, efter injektion i bakdelsmuskulaturen
(m. biceps femoris) (4). Dock kan även injektion i halsmuskulaturen resultera i lång halveringstid (40 timmar), troligtvis
beroende av läkemedelsprodukt och därmed beredningsform (8). Maximal plasmakoncentration efter administrering av 20 mg/kg är cirka 2–3 mg/l (4–8). Föl, en till sju
dagar gamla, uppvisar liknande farmakokinetik som vuxna
hästar (6). Plasmaproteinbindningsgraden för bensylpenicillin är rapporterad till 63 % (9).
”Bensylpenicillinprokain
ges intramuskulärt och har
fördröjd absorption”
Fenoxymetylpenicillin, efter oral tillförsel i hög dos (cirka
40 mg/kg), resulterar i en maximal plasmakoncentration på
cirka 1,6 mg/l (10), vilket är jämförbart med de bensylpenicillinkoncentrationer som uppnås efter i.m. administration av bensylpenicillinprokain (20 mg/kg) (4–8). Den
orala biotillgängligheten är dock låg, endast 2 % hos vuxen
häst, men betydligt högre hos neonatala föl, runt 16 %.
Vanligtvis rekommenderas inte oral administrering av penicilliner på grund av låg biotillgänglighet samt höga
koncentrationer i grovtarm, vilket medför risk för allvarliga
tarmrubbningar (1,11,12).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover
tagna från häst (2012–2014).a
Bakterieart
Fördelning av MIC (antal)
Totalt
antal
isolat
Andel
känsliga
(%)
≤ 0,12
0,25
0,5
1
>1
Actinobacillus equuli
6
11
7
3
27
89
Actinobacillus suis-like
13
30
10
3
2
58
91
Actinobacillus species
17
28
10
4
3
62
89
640
2
642
99,7
32
32
100
52
52
100
1 616
1 616
100
Staphylococcus aureus
b
Staphylococcus delphini
b
koagulaspositiva stafylokocker
b
betahemolyserande streptokocker
c
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck.
Ej penicillinasbildande eller meticillinresistenta.
c
Troligen penicillinasbildande.
a
b
Ampicillin, amoxicillin och prodrugs till ampicillin
Kinetiken för ampicillin och amoxicillin efter intravenös
tillförsel är liknande som för bensylpenicillin. Låg distributionsvolym och korta halveringstider på 0,6–1,7 timmar
finns rapporterat (2,11–13). Även aminopenicillinerna utsöndras snabbt via njurarna, både genom filtrering och via
aktiv sekretion, vilket medför mycket höga koncentrationer
i urinen, cirka 100 gånger plasmakoncentrationen (14).
Efter intramuskulär tillförsel av lättlösligt ampicillinnatrium,
15 mg/kg, är Cmax i plasma cirka 30 mg/l efter ungefär 30 minuter och halveringstiden är omkring 2,5 timmar (15). Den
orala biotillgängligheten både för ampicillin och amoxicillin
är låg hos vuxen häst (5–10 %). Hos sex till sju dygn unga föl
är dock den orala biotillgängligheten av amoxicillin runt 40 %
och Cmax är cirka 6 mg/l efter dosen 20 mg/kg (11–13,16).
Pivampicillin, bakampicillin samt talampicillin är estrar
och prodrugs, som efter oral administrering och absorption
från mag-tarmkanalen snabbt hydrolyseras till ampicillin.
Efter tillförsel av olika prodrugs är den orala biotillgängligheten av ampicillin 36–53 % (13,16–18). Cmax är 5–9 mg/l
efter dosen 20 mg/kg av de olika estrarna (13,16). Plasmaproteinbindningsgraden är låg (< 10 %) (2).
Farmakodynamik
Penicilliner utövar sin antibakteriella effekt genom att binda
till proteiner i cellväggen och hindra peptidoglykansyntesen
samt genom att stimulera autolys. Grampositiva bakterier
har en stor del peptidoglykan i sin yttre cellvägg och är där-
med känsliga för denna effekt, medan Gramnegativa bakterier har ett naturligt skydd i form av ett yttre lager bestående
av lipid och polysackarid som penicilliner kan ha svårt att
passera. Betalaktamantibiotika är tidsberoende, vilket innebär att behandlingseffekten är beroende av hur lång tid som
koncentrationen av den antimikrobiella substansen ligger
över den lägsta hämmande koncentrationen (Minimum Inhibitory Concentration, MIC), och att höja koncentrationen
ytterligare över MIC ökar inte effekten (19).
”Att höja koncentrationen
ytterligare över MIC ökar
inte effekten”
Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för olika
bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna från
häst visas i Tabell I. Fördelning av MIC-värden (mg/l) av
ampicillin för olika bakteriearter finns i Tabell II. Materialet
i Tabell I och II utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA, Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit
Pringle.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
23
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell II. Fördelning av MIC (mg/l) av ampicillin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna
från häst (2012–2014).a
Fördelning av MIC (antal)
Bakterieart
≤ 2
Actinobacillus equuli
27
Actinobacillus suis-like
57
Actinobacillus species
60
4
8
>8
Totalt antal isolat
27
1
58
1
62
1
18
19
8
70
691
Klebsiella pneumoniae
18
18
Pseudomonas aeruginosa
30
30
13
4
30
1c
1c
642
1
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
339
Rhodococcus equi
3
Staphylococcus aureus b
Staphylococcus delphini
274
10
640
b
koagulaspositiva stafylokocker
b
betahemolyserande streptokocker
32
32
52
52
1 616
1 616
Tolkningskriterier som är tillämpbara för bakterier från häst och de MIC-intervall som undersökts saknas för närvarande.
Ej penicillinasbildande eller meticillinresistenta.
c
Troligen penicillinasbildande.
a
b
De flesta bakteriella isolat från luftvägar (framför allt
streptokocker) har god sensitivitet för bensylpenicillin.
Följaktligen finns idag ingen indikation att i dessa fall
använda aminopenicilliner eller andra betalaktamer med
breddat antibakteriellt spektrum. Även vid sårskador samt
vid preoperativ behandling gäller att normalfloran på
huden oftast är känslig för bensylpenicillin, vilket medför
att substansen är ett bra förstahandsalternativ. Användning
av ampicillin, amoxicillin och andra betalaktamer med
breddat spektra bör reserveras för de fall där man genom
odling och resistensbestämning konstaterat att dessa
preparat är nödvändiga.
längning av tiden över MIC med en halveringstid, medan en
halvering av dosintervallet dubblerar tiden över MIC. En
höjning av dosen medför därför mycket sällan en förbättring
i effekt, frekvent dosering är av större betydelse. Ett alternativ för att förlänga tid över MIC är kombinationen av bensylpenicillin med prokain, vilket ger en depåeffekt efter intramuskulär injektion. Endast i fall med låg distribution till
infektionslokus (till exempel i samband med fibrinansamling) kan en högre dos av penicilliner eventuellt medföra ett
bättre behandlingsresultat (22).
Tävlingskarens
Samband mellan exponering och effekt
på mikroorganismen – PK/PD-index
Relationen mellan substansernas farmakokinetik och effekt
på bakterien uttrycks med så kallade PK/PD-index. För
betalaktamer är T > MIC (procent av ett dosintervall som
den fria koncentrationen i plasma är över MIC) det PK/
PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot bakterierna. I djurmodeller och in vitro-modeller såväl som i kliniska
humana studier har det fastställts att för optimal effekt bör
T > MIC vara 30–50 % av dosintervallet. Den fria koncentrationen i plasma av betalaktamer är den bästa markören för
effekten och det är den koncentrationen som ska jämföras
med MIC (19–21). Tid över MIC förlängs bäst genom mer
frekventa doseringar. En dubblerad dos ger endast en för-
24
•
Karenstid för häst efter behandling är till för att hästen
enligt djurskyddslagen inte ska tävla eller träna med
läkemedel i kroppen som kan medföra förändringar av
hästens aktuella prestationsförmåga eller temperament.
Penicilliner, med undantag av bensylpenicillinprokain, har
en karenstid på 96 timmar innan tävlings-/träningsstart
efter sista behandling. Bensylpenicillinprokain har 14 dagars karenstid på grund av depåeffekten som gör att
substanserna kvarstår länge i kroppen samt att prokain är ett
lokalanestesimedel. Den rekommenderade dosen bensylpenicillinprokain innehåller cirka tio gånger så mycket prokain
som den, enligt produktresumén i Fass Vet., maximalt rekommenderade dosen för prokain när det används som lokalanestesimedel.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Klinisk effekt och säkerhet
Generella dosrekommendationer varierar, men för bensylpenicillinprokain intramuskulärt till häst anges doser omkring
25 mg/kg en till två gånger per dag och för bensylpenicillin
intravenöst doser på 9–24 mg/kg med ett dosintervall på sex
till åtta timmar.
För ampicillin anges vanligtvis dosen 10–20 mg/kg med
sex eller åtta timmars dosintervall anpassat efter infektionens
svårighetsgrad, infektionsagens känslighet för aminopenicilliner samt infektionsplats (17).
Det finns inte några kontrollerade studier publicerade på
kliniskt material för att utvärdera lämpligheten i dessa doseringsrekommendationer, varken för bensylpenicillin eller för
ampicillin. Ett fåtal experimentella studier utförda med hjälp
av en infektionsmodell finns dock beskrivna (23,24). Infektion skapas genom inokulering i subkutana vävnadskammare
och hästen behandlas systemiskt med bensylpenicillin. I två
studier inokulerades vävnadskammare med S. zooepidemicus.
MIC-värde för stammen fastställdes till ≤ 0,015 mg/l. I det
första försöket behandlades sju hästar med 12 mg/kg bensylpenicillinprokain intramuskulärt en gång dagligen i sju
dagar (23). Samtliga hästar utvecklade infektion med abscessbildning i vävnadskammaren. Tyvärr analyserades koncentration av bensylpenicillin i vävnadskammaren endast vid
ett tillfälle, två timmar efter injektion av bensylpenicillinprokain. Penicillinhalterna var då i storleksordningen 0,2 mg/l,
men i övrigt saknas uppgifter om tids- och koncentrationsförloppet både i plasma och i vävnadskammare. I det andra försöket behandlades åtta hästar en dag efter inokulering med
en dos bensylpenicillinnatrium på 12 mg/kg intravenöst tillsammans med en dos bensylpenicillinprokain på 20 mg/kg
intramuskulärt, och därefter med bensylpenicillinprokain
20 mg/kg intramuskulärt en gång dagligen i 21 dagar (24).
Endast en av åtta hästar utvecklade infektion, att jämföra
med en kontrollgrupp som behandlades med trimetoprim i
kombination med sulfonamid där samtliga åtta hästar fick
infektion i vävnadskammaren. Uppgifter om penicillinkoncentrationer i vävnadskammaren och plasma saknas i
denna studie.
Intravenös giva av ampicillin i dosen 15 mg/kg två timmar före inokulation av S. zooepidemicus i vävnadskammaren,
samt upprepning av administrationen intramuskulärt sex
och åtta timmar efter första injektionen, förhindrade infektion hos tre av fem hästar. Koncentrationen av ampicillin var
i storleksordningen 5 mg/ml i vävnadskammaren två timmar
efter den intravenösa givan (23).
Busk et al. visade 2010 att hästar (n = 25) som behandlats
med bensylpenicillinprokain i dosen 20 mg/kg intramuskulärt en dag före samt dagligen i två dagar efter kastration,
hade signifikant lägre halter av inflammationsmarkör (Serum
Amyloid A) i serum åtta dagar efter operationstillfället än
hästar (n = 25) som inte behandlats med antibiotika. Inga
signifikanta skillnader sågs dock i frekvensen kliniskt märkbara infektioner. Endast en häst fick synliga tecken på infektion och den hästen hade behandlats med bensylpenicillin.
Plasmanivåer av bensylpenicillin kontrollerades inte (25).
Bensylpenicillin och aminopenicilliner har vid parenteral
giva en bred säkerhetsmarginal, men vissa biverkningar finns
beskrivna. Det förekommer en risk för antibiotikainducerad
diarré samt att oljebaserade produkter avsedda för intramuskulär administration kan orsaka vävnadsreaktioner (17).
Prevalensen av diarré under antibiotikabehandling var 0,6 %
i en multicenterstudie från Nordamerika omfattande 5 251
hästar, där flera olika klasser av antimikrobiella preparat var
inkluderade (26). Regionala skillnader i prevalens förekommer, vilket är viktigt att tänka på när man tar del av resultat
från utländska studier. Orsaken till diarré är sannolikt en
kombination av olika faktorer, men överväxt av patogena
bakterier såsom Clostridium difficile på grund av att penicilliner orsakat en rubbning i tarmfloran är en mekanism som
anges (27). Oral tillförsel av pivampicillin har visats ge lägre
frekvens av lös avföring och diarré hos hästar än hos de som
behandlas med oral administration av trimetoprim i kombination med sulfonamid (28).
”Bensylpenicillinprokain
bör aldrig förvaras i
temperaturer som
överstiger anvisningen”
Den vanligast förekommande rapporterade biverkningen
inträffar efter intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain. Reaktionen, ofta kallad ”penicillinchock”, uppstår
under eller strax efter avslutad injektion och kan yttra sig i
form av symtom från mild oro och att hästen ”blåser”, till
kraftig oro och att hästen kollapsar och faller omkull. Dödsfall i samband med dessa reaktioner har förekommit men är
ovanligt (29). Etiologin är inte helt klarlagd, men oavsiktlig
intravaskulär injektion kan förklara reaktionen då intravenös
injektion av prokain har visats framkalla liknande symtom
(30). Hästar som ”chockar” på bensylpenicillinprokain efter
intramuskulär injektion har också visats ha lägre aktivitet av
det plasmaesteras som hydrolyserar prokain, än hästar som
inte uppvisar dessa symtom (29). Som en säkerhetsåtgärd i
händelse av denna reaktion bör injektion av bensylpenicillinprokain ske på säker plats där hästen kan stängas in, och
både den person som injicerar samt medhjälparen som håller
i hästen bör stå på ett sådant sätt under behandlingen att de
snabbt kan avlägsna sig från hästen. Veterinärer har ett ansvar
att alltid informera djurägaren om detta vid delegering av
behandling. Bensylpenicillinprokain bör aldrig förvaras i
temperaturer som överstiger anvisning på förpackningen, då
förvaring vid varma temperaturer frisätter mer fritt prokain i
lösning. Det har visat sig ta åtskilliga dagar i rumstemperatur
innan detta reverseras igen (30). Lokala reaktioner med
ömhet vid injektionsstället kan uppstå efter behandling med
bensylpenicillinprokain men orsakar sällan problem. Intramuskulär injektion av bensylpenicillinnatrium kan inte rekommenderas ur ett djurskyddsperspektiv på grund av kraftiga smärtreaktioner (9).
Anafylaktiska reaktioner mot betalaktamer har konstaterats men torde vara mycket ovanliga (17). Kramper orsakade
av betalaktamer, genom påverkan av GABA A-receptorer, är
konstaterat hos flera andra arter (31). Riskfaktorer som anges
är hög dos, hög ålder, njurpåverkan, tidigare kramper och
neurotrauma. Det går inte att avgöra den bakomliggande
mekanismen utifrån den kliniska symtombilden och därmed
kan neurotoxicitet inte uteslutas hos häst.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
25
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Immunmedierad hemolytisk anemi har i några enstaka fall
associerats med penicillinbehandling men bevisningen för
detta är dåligt underbyggd (32).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Horspool LJI, McKellar QA. Dispositionof penicillin-G sodium following intravenous and oral administration to. Br Vet J 1995;151:401–12.
Durr A. Comparison of pharmakokinetics of penicillin-G and ampicillin in horse. Res Vet Sci 1976;1:24–9.
Love DN, Rose RJ, Martin ICA, et al. Serum concentrations of penicillin in the horse after administration of a variety of penicillin preparations. Equine Vet J 1983;15:43–8.
Firth EC, Nouws JFM, Driessens F, et al. Effect of the injection site on
the pharmacokinetics of procaine penicillin –G in horses. Am J Vet Res
1986;47:2380–4.
Stover SM, Brown MP, Kelly RH, et al. Aqueous procaine penicillin –G
in the horse – serum, synovial, peritoneal, and urine concentrations after
single-dose intramuscular administration Am J Vet Res 1981;42:629–31.
Brown MP, Gronwall RR, Boos D, et al. Aqueous procaine penicillin –G
in foals – serum concentrations and pharmacokinetics after a single intramuscular dose Equine Vet J 1984;16:374–5.
Franklin A, Rantzien MHa, Ryden L. Procaine-penicillin G and potassium-penicillin G in the plasma and synovia of horses. Pharmacokinetic
studies. Svensk Veterinärtidning 1989;41:27–32.
Uboh CE, Soma LR, Luo Y, et al. Pharmacokinetics of penicillin G
procaine versus penicillin G potassium and procaine hydrochloride in
horses. Am J Vet Res 2000;61:811–5.
Olsén L, Bremer H, Olofsson K, et al. Intramuscular administration of
sodium benzylpenicillin in horses as an alternative to procaine benzylpenicillin. Res Vet Sci 2013;95:212–8.
Ducharme NG, Dill SG, Shin SJ, et al. Phenoxymethyl penicillin in the
horse – an alternative to parenteral administration of penicillin. Can J
Comp Med 1983;47:436–9.
Wilson WD, Spensley MS, Baggot JD, et al. Pharmacokinetics and estimated bioavailability of amoxicillin in mares after intravenous, intramuscular, and oral administration. Am J Vet Res 1988;49:1688–94.
Baggot JD, Love DN, Stewart J, et al. Bioavailability and disposition
kinetics of amoxicillin in neonatal foals . Equine Vet J 1988;20:125–7.
Ensink JM, Klein WR, Mevius DJ, et al. Bioavailability of oral penicillins in the horse – a comparisation of pivampicillin and amoxicillin.
J Vet Pharmacol Ther 1992;15:221–30.
Brown MP, Stover SM, Kelly RH, et al. Body fluid concentrations of
ampicillin trihydrate in 6 horses after a single intramuscular dose.
Equine Vet J 1982;14:83–5.
van den Hoven R, Hierweck B, Dobretsberger M, et al. Intramuscular
dosing strategy for ampicillin sodium in horses, based on its distribution into tissue chambers before and after induction of inflammation.
J Vet Pharmacol Ther 2003;26:405–11.
16. Ensink JM, Vulto AG, vanMiert A, et al. Oral bioavailability and in
vitro stability of pivampicillin, bacampicillin, talampicillin, and ampicillin in horses. Am J Vet Res 1996;57:1021–4.
17. Sarasola P, McKellar QA. Ampicillin and its congener prodrugs in the
horse. Br Vet J 1994;150:173–87.
18. Winther L, Baptiste KE, Friis C. Pharmacokinetics in pulmonary epithelial lining fluid and plasma of ampicillin and pivampicillin administered to horses. Res Vet Sci 2012;92:111–5.
19. Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents.
Ames, Iowa; John Wiley & Sons, Inc, 2013;79–103.
20. MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of
old antibiotics. Curr Opin Pharmacol 2011;11:470–6.
21. Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime
predict the probability of microbiological and clinical outcome in the
treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother
2013;68:900–6.
22. Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clinical Infectious Diseases 1998;27:10–22.
23. Ensink JM, Klein WR, Barneveld A, et al. Clinical efficacy of ampicillin, pivampicillin and procaine penicillin G in a soft tissue infection
model in ponies. J Vet Pharmacol Ther 1996;19:445–53.
24. Ensink JM, Smit JAH, van Duijkeren E. Clinical efficacy of trimethoprim/sulfadiazine and procaine penicillin G in a Streptococcus equi
subsp zooepidemicus infection model in ponies. J Vet Pharmacol Ther
2003;26:247–52.
25. Busk P, Jacobsen S, Martinussen T. Administration of Perioperative
Penicillin Reduces Postoperative Serum Amyloid A Response in Horses
Being Castrated Standing. Vet Surg 2010;39:638–43.
26. Barr BS, Waldridge BM, Morresey PR, et al. Antimicrobial-associated
diarrhoea in three equine referral practices. Equine Vet J 2013;45:154–8.
27. Gustafsson A, Båverud V, Gunnarsson A, et al. Study of faecal shedding
of Clostridium difficile in horses treated with penicillin. Equine Vet J
2004;36:180–2.
28. Ensink JM, Klein WR, Barneveld A, et al. Side effects of oral antimicrobial agents in the horse: a comparison of pivampicillin and trimethoprim/sulphadiazine. Vet Rec 1996;138:253–6.
29. Olsén L, Ingvast-Larsson C, Broström H, et al. Clinical signs and
etiology of adverse reactions to procaine benzylpenicillin and sodium/
potassium benzylpenicillin in horses. J Vet Pharmacol Ther
2007;30:201–7.
30. Chapman CB, Courage P, Nielsen IL, et al. The role of procaine in
adverse reactions to procaine penicillin in horses. Aust Vet J
1992;69:129–33.
31. Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic
use: management considerations. Br J Clin Pharmacol 2011;72:381–93.
32. Kendall A, Pringle J. Immune-mediated haemolytic anaemia: Drug
induced or not? Equine Vet Educ 2014;26:234–6.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
26
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Cefalosporiner
Ylva Hedberg Alm
Olika generationer av cefalosporiner har, på grund av modifieringar av cephemkärnans sidokedjor, varierande antimikrobiella spektra. Första generationens cepfalosporiner har
god aktivitet mot de flesta Grampositiva bakterier förutom
Enterococcus spp., inklusive betalaktamasproducerande stafylokocker, men sämre aktivitet mot Gramnegativa bakterier.
På grund av ökad resistens mot betalaktamaser har den andra
generationen ökad aktivitet mot Gramnegativa bakterier
jämfört med den första generationen. Tredje generationens
cefalosporiner utvecklades för att ge ökad aktivitet mot
Gramnegativa bakterier, med bibehållen aktivitet mot
Grampositiva bakterier. Ceftiofur, som tillhör den tredje
generationen, har därmed ett brett antimikrobiellt spektrum, men högre doser rekommenderas för Gramnegativa
bakterier jämfört med Grampositiva (2). Pseudomonas spp.
och Enterococcus spp. är resistenta. Ceftiofur metaboliseras
snabbt till den aktiva metaboliten desfuroylceftiofur (DCA),
som är i stort sett mikrobiologiskt lika potent som ceftiofur.
Dock är Staphylococcus aureus två till åtta gånger mindre
känslig mot DCA (3). Ceftiofur har god aktivitet mot de
obligata anaeroberna Fusobacterium necrophorum och Peptostreptococcus anaerobus, men Bacteroides fragilis är resistent
(4). Fjärde generationens cefalosporiner har god aktivitet
mot både Grampositiva och Gramnegativa bakterier. Tabell I
visar fördelningen av MIC-värden av ceftiofur för svenska
ekvina bakterieisolat.
Sammanfattning
Cefalosporiner är betalaktamföreningar med en tidsberoende baktericid effekt och delas in i fyra generationer
med varierande antimikrobiella spektra, farmakodynamiska samt farmakokinetiska egenskaper. Ceftiofur är
en tredje generationens cefalosporin vars verksamma
metabolit, desfuroylceftiofur (DCA), har effekt mot
både Grampositiva och Gramnegativa bakterier samt
vissa anaerober. Pseudomonas spp. och Enterococcus spp.
är dock resistenta mot DCA. Gramnegativa bakterier
kräver ofta högre plasmakoncentrationer av DCA. Proteinbindningsgraden för DCA är hög vilket gör att
halveringstiden är relativt lång, men samtidigt blir
mängden fri aktiv metabolit begränsad. Det har föreslagits att denna proteinbindning är reversibel och att den
bundna metaboliten utgör en reservoar som kan frisätta
obunden aktiv DCA vid infektionsplatsen. Detta är
dock inte klarlagt och då man i farmakologiska studier
baserat doseringen av ceftiofur på den totala plasmakoncentrationen av metaboliten, är den förväntade kliniska
effekten in vivo osäker. Intravenös tillförsel av ceftiofur
till föl med en dos på 10 mg/kg var tolfte timme gav
dock beräknade fria plasmakoncentrationer av DCA
som översteg MIC av ceftiofur för både Gramnegativa
och Grampositiva bakterier under minst 50 % av doseringsintervallet. Då DCA utsöndras via njurarna uppnås
höga koncentrationer av fri metabolit i urinen. En dos
på 5 mg/kg intravenöst var tolfte timme till föl samt en
dos på 2,2 mg/kg intramuskulärt var tolfte timme till
vuxen häst gav koncentrationer av DCA i urinen som
översteg MIC av ceftiofur för både Gramnegativa och
Grampositiva bakterier. Säkerhetsstudier visar på få biverkningar, med lindrig muskelirritation vid intramuskulär tillförsel och lindrig inappetens vid tre till fem
gånger den rekommenderade dosen till vuxen häst
(2,2 mg/kg). En högre prevalens av diarré har påvisats
hos ponnyer vid preoperativ användning.
”De flesta cefalosporiner
måste ges med kort
doseringsintervall”
Farmakokinetik
Farmakodynamik
Cefalosporiner är betalaktamföreningar där betalaktamringen är sammansatt med en dihydrotiazinring, vilket tillsammans bildar en så kallad cephemkärna. Modifieringar av
sidokedjor till cephemkärnan bildar föreningar med skillnader i antimikrobiell aktivitet, stabilitet mot betalaktamaser,
proteinbindningsgrad, intestinal absorption, metabolism
samt toxicitet.
Cefalosporiner utövar en baktericid effekt och förhindrar
cellväggssyntesen genom att binda till ett för cellväggssyntesen essentiellt enzym, penicillin-binding protein (PBP). Den
baktericida effekten är beroende av tiden som koncentrationen överstiger bakteriens MIC (T > MIC). Antibiotikakoncentrationen bör överstiga bakteriens MIC under minst 50 %
av doseringsintervallet (1).
Farmakokinetiken liknar den hos de flesta betalaktamer,
med en kort halveringstid på en till två timmar. Därmed
måste de flesta cefalosporiner ges med kort doseringsintervall, ofta tre till fyra gånger per dygn. Dock har vissa cefalosporiner av den tredje generationen istället lång halveringstid och kan administreras mindre frekvent. Detta gäller till
exempel ceftiofur, då DCA har en hög proteinbindningsgrad
(90 % hos nöt och 65 % hos svin) (5). Proteinbindningsgraden hos häst är okänd men antas också vara hög. Denna
proteinbindning ger en betydligt längre halveringstid för
DCA (6,7 timmar) jämfört med ceftiofur (1,57 timmar) vid
intravenös tillförsel till vuxen häst (6,7). Föl har liknande
halveringstider för DCA både vid intravenös (cirka 8 timmar) och intramuskulär tillförsel (cirka 7 timmar) (8,9). I en
studie minskade halveringstiden av ceftiofur gradvis under
den första levnadsmånaden (6), men i en annan studie fann
man ingen signifikant skillnad i halveringstiden för DCA
mellan nyfödda och fyra till fem veckor gamla föl (9).
Den höga proteinbindningsgraden gör dock att mängden
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
27
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
fri aktiv metabolit är begränsad. Man har föreslagit att den
proteinbundna metaboliten utgör en reservoar som kan frisätta obunden aktiv DCA vid infektionsplatsen, men detta
är en hypotes och bevis för påståendet saknas (10).
Eliminering
Cefalosporiner, inklusive ceftiofur, elimineras snabbt efter
systemisk administrering via njurarna och därmed är koncentrationen av antibiotika i urinen hög (9).
Biotillgänglighet
Endast ett fåtal cefalosporiner är stabila i surt pH och därmed effektiva vid peroral administrering (cefalexin, cefradin,
cefadroxil, cefpodoxim och cefaklor). Cefadroxil har en
biotillgänglighet på 99 % vid peroral administrering hos två
veckor gamla föl, men vid fem månaders ålder är biotillgängligheten reducerad till endast 14 % (11). Endast 5 % av
cefalexin kan tas upp via mag-tarmkanalen hos den vuxna
hästen (12). Den dåliga orala absorptionen av cefalosporiner
hos vuxna hästar gör att stor mängd aktiv substans kan nå
grovtarmen och därmed potentiellt störa tarmfloran (12).
Biotillgängligheten av ceftiofurnatrium efter intramuskulär
eller intravenös tillförsel är 100 % hos den vuxna hästen (13).
Klinisk effekt och säkerhet vid behandling
med ceftiofur
”Cefalosporiner är relativt
polära antibiotika med dålig
intracellulär penetran”
Distributionsvolym
Cefalosporiner är relativt polära antibiotika med låg lipidlöslighet och dålig intracellulär penetrans. Därmed är distributionsvolymen för de flesta cefalosporiner låg, cirka
0,2–0,3 l/kg, och överstiger sällan 0,5 l/kg. Ceftiofur hade
dock hos föl en hög distributionsvolym på cirka 0,8 l/kg vid
intravenös och intramuskulär tillförsel (9,14). Ännu högre
distributionsvolym påvisades i en annan studie (> 1 liter/kg)
hos både föl och vuxna hästar vid intravenös tillförsel (6).
Distribution till olika vävnader
Trots att den intracellulära koncentrationen av ceftiofur är
låg, är distributionen till den extracellulära vätskan i de
flesta vävnader god. Eftersom betalaktamantibiotika är
svaga syror penetrerar de blod-hjärnbarriären dåligt och
endast 0,5–2 % av den maximala serumkoncentrationen
uppnås i cerebrospinalvätskan (CSF) (15). Hos vuxna hästar
kunde ingen mätbar koncentration av ceftiofur påvisas i CSF
efter intravenös eller intramuskulär tillförsel (7,16). Hos föl
var koncentrationen av DCA i CSF endast 3–8 % av plasmakoncentrationen efter intravenös tillförsel av ceftiofurnatrium (9). Vid meningiter kan dock penetrationen av blodhjärnbarriären öka och koncentrationen i CSF bli upp emot
55 % av serumkoncentrationen av ett antibiotikum (15).
Olika studier har påvisat olika resultat avseende ceftiofurs
distribution till endometriet, från ingen mätbar koncentration efter parenteral administration (16) till vävnadskoncentrationer som uppnår terapeutiska nivåer (17,18). Ceftiofur
passerar inte placentan hos sto (19).
28
•
Ceftiofur är godkänt i USA för behandling av luftvägsinfektioner hos häst orsakade av Streptococcus zooepidemicus. Då
S. zooepidemicus är känslig för penicillin är denna indikation
inte aktuell i Sverige. För andra indikationer saknas studier
avseende den kliniska effekten vid behandling av sjuka hästar, men farmakologiska studier har genomförts på både föl
och vuxna hästar. I dessa studier baseras dock den förväntade effekten in vivo på den totala plasmakoncentrationen av
DCA och inte mängden fri aktiv metabolit.
Föl
Intravenös tillförsel
Intravenös tillförsel av ceftiofurnatrium med en dos på
5 mg/kg var tolfte timme resulterade i koncentrationer av
DCA över 2 µg/ml under hela doseringsintervallet. Minst
90 % av E. coli, Pasteurella spp., Klebsiella spp. och betahemolyserande streptokocker samt 88 % av Enterobacter spp. och
73 % av Salmonella spp. bedömdes vara känsliga (9). Koncentrationen av fri metabolit i urinen var 5,55 ± 1,70 µg/ml tolv
timmar efter att den sista dosen gavs. Sex föl mellan en och
fem dagar gamla gavs totalt fem doser på 5 mg/kg ceftiofurnatrium med tolv timmars intervall. Plasmakoncentrationen
av DCA och ceftiofurlik aktivitet mättes med två olika metoder och totalt 189 bakterieisolat från kliniska prover undersöktes med avseende på MIC. I samma studie gavs även
engångsdoser på 10 mg/kg intravenöst till sex andra föl (en
till två dagar gamla och fyra till fem veckor gamla), vilket
gav beräknade steady state-plasmakoncentrationer av DCA
på 15,33 ± 6,41 µg/ml i minst sex timmar. Även med en
90 %-ig proteinbindningsgrad översteg plasmakoncentrationen av obunden DCA 1 µg/ml och därmed MIC av ceftiofur
för både Grampositiva och Gramnegativa bakterier, i minst
sex timmar (se Tabell I).
I en tidigare studie (6) uppskattade man att 5 mg/kg ceftiofurnatrium intravenöst med tolv timmars intervall skulle
ge maximumkoncentrationer av ceftiofur över 3 µg/ml och
minimumkoncentrationer över 0,15 µg/ml. Engångsdoser
på 5 mg/kg ceftiofurnatrium gavs intravenöst till sex friska
föl vid fem tillfällen (vid 1, 3, 7, 14 och 28 dagars ålder),
samt till sex vuxna ston vid ett tillfälle. Ceftiofurkoncentrationen i plasma mättes under 24 timmar efter behandlingen.
Man bedömde dosen lämplig för behandling av både Gramnegativa och Grampositiva bakterier hos föl. Hos vuxna
hästar bedömdes dock att dosen inte var optimal för behandling av Gramnegativa infektioner, då dosen hos stona
gav minimumkoncentrationer under 0,1 µg/ml.
Farmakokinetiken vid en kontinuerlig intravenös infusion
av ceftiofur har nyligen studerats (20). Sex friska föl, tre till
sex dagar gamla, gavs en bolusdos på 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium följt av en kontinuerlig infusion på cirka 12 µg/kg/min
i 24 timmar. Ceftiofur och DCA mättes i plasma under infusionsbehandlingen samt under tolv timmar efter avslutad
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Subkutan tillförsel
Subkutan tillförsel av 5 mg/kg ceftiofurnatrium till sex föl,
tre till fem dagar gamla, gav lägre maximal plasmakoncentration av ceftiofur och DCA jämfört med intravenös tillförsel av samma dos till sex andra föl. Dock bibehölls plasmakoncentrationen av ceftiofur, i båda grupperna, över 2 µg/ml
under 90 % av den tolv timmar långa studieperioden (21).
Inga biverkningar noterades.
infusion. En bolusdos på 1,26 mg/kg följt av kontinuerlig
infusion på 2,86 µg/kg/min bedömdes ge totala koncentrationer av DCA över 4 µg/ml. Vid övergång till intermittent
intravenös administrering bedömdes denna behöva startas
tolv timmar efter den kontinuerliga infusionen avslutats.
Intramuskulär tillförsel
Vid intramuskulär tillförsel av ceftiofurnatrium bedömdes
en dos på 2,2–6,6 mg/kg med ett doseringsintervall på tolv
timmar vara lämplig vid behandling av sepsis hos föl (14).
Åtta friska föl, två till sju dagar gamla, gavs en dos på
2,2 mg/kg av ceftiofurnatrium i semimembranosusmuskeln
och ceftiofurkoncentrationen i serum mättes upp till tolv
timmar efter injektionen. Medelkoncentrationen av ceftiofur
i serum var minst 1 µg/ml under sex timmar. Baserat på
159 bakterieisolat av ekvint ursprung som analyserades avseende MIC, hade de flesta vanliga Gramnegativa patogener
associerade med sepsis hos föl (förutom Pseudomonas spp.
och Enterobacter spp.) ett MIC ≤ 1 µg/ml. Mild, lokal
ömhet och svullnad som försvann utan behandling noterades vid injektionsstället hos hälften av fölen.
Vid administration av 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium intramuskulärt till sex föl en gång dagligen i fem dagar, uppmättes koncentrationer av DCA i lungepitelvätska som översteg
0,12 µg/ml under minst 18 timmar. Vid inhalation av
samma dos till sex andra föl behölls koncentrationen över
0,12 µg/ml under 24 timmar (8). Dosen bedömdes lämplig
för behandling av infektioner orsakade av S. zooepidemicus,
Actinobacillus spp. och Pasteurella spp., men inte för mikroorganismer med högre MIC, där man föreslog mer frekvent
tillförsel.
Vuxna hästar
Intramuskulär tillförsel
Intramuskulär tillförsel av 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium gav
koncentrationer av DCA i serum som översteg 0,03 µg/ml
upp till 24 timmar och koncentrationer som översteg
0,5 µg/ml upp till tio timmar efter injektionen (18). Nio
friska ston gavs en engångsdos ceftiofurnatrium och DCAkoncentrationen mättes i serum och i endometrievävnad.
Baserat på in vitro-aktiviteten av ceftiofur och DCA, bedömdes dosen lämplig för behandling av infektioner orsakade av S. zooepidemicus och E. coli (3). Medelkoncentrationen av DCA i endometrievävnad understeg 0,5 µg/ml vid
24 timmar och därmed ansågs dosen i enstaka fall kunna ge
otillräckliga koncentrationer för behandling av endometriter
orsakade av E. coli.
Vid intramuskulär tillförsel av fem doser på 2 mg/kg
ceftiofurnatrium var tolfte timme till fem friska vuxna ston,
uppmättes ceftiofurkoncentrationer i serum som översteg
1,5 µg/ml och 0,5 µg/ml under 50 % respektive 90 % av
doseringsintervallet (16). Koncentrationer av ceftiofur uppmättes i peritonealvätska, synovia och urin, men kunde inte
detekteras i varken CSF eller endometrium. I urinen upp-
Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av ceftiofur för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna från
häst (2012–2014).a
Materialet i tabellen utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA,
Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle.
Bakterieart
Totalt
antal isolat
Andel
känsliga
(%)
≤ 0,25
0,5
1
2
>2
Actinobacillus equuli
26
26
100
Actinobacillus suis-like
55
1
1
57
96
Actinobacillus species
58
2
1
63
94
Enterobacter cloacae
2
4
1
4
11
55
Escherichia coli
45
319
63
2
6
435
98
Klebsiella pneumoniae
2
9
5
16
100
25
25
Ej relevant
Staphylococcus aureus
13
68
644
57
9
791
92
Staphylococcus delphini
10
27
3
40
100
koagulaspositiva stafylokocker
25
22
22
1
70
99
1 570
1 570
100
Pseudomonas aeruginosa
betahemolyserande streptokocker
a
Fördelning av MIC (antal)
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
29
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
mättes mycket höga koncentrationer av ceftiofur 48 timmar
efter att behandlingen hade påbörjats (16,44 ± 2,62 µg/ml).
Liknande plasmakoncentrationer av ceftiofur och DCA
har uppmätts hos vuxna hästar oavsett administrationssätt
(intramuskulärt, intravenöst eller subkutant) (20). Sex
vuxna, friska ston gavs 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium intramuskulärt, intravenöst eller subkutant i en cross over-studie
med en tvåveckors wash out-period mellan varje dos. Blodprover togs under en 24-timmarsperiod efter varje behandling. Baserat på medelplasmakoncentrationen av ceftiofur
och dess metabolit vid 6, 12 och 24 timmar efter behandlingen, bedömdes lämpliga doseringsintervall för bakterier
med ett MIC av ceftiofur < 0,5 µg/ml vara 24 timmar vid
intramuskulär tillförsel och 12 timmar vid intravenös eller
subkutan tillförsel.
Ledbehandling
Intraartikulär injektion av 150 mg ceftiofur gav synoviala
koncentrationer av ceftiofur som översteg 2 µg/ml under
minst 24 timmar (7). Vid intravenös tillförsel av 2,2 mg/kg
ceftiofurnatrium bibehölls en ceftiofurkoncentration över
2 µg/ml under kortare tid än åtta timmar. I studien ingick
sex friska hästar som gavs en engångsdos på 2,2 mg/kg
ceftiofurnatrium intravenöst. Blod- samt synoviaprov togs
upp till 24 timmar efter injektionen. Efter en treveckors
wash out-period gavs 150 mg ceftiofur intraartikulärt (i radiokarpalleden) och den kontralaterala leden injicerades
med samma volym koksalt. Blod-och synoviaprov togs upp
till 24 timmar efter behandlingen. Koncentrationen av ceftiofur i synovia efter intraartikulär administrering var signifikant högre än den efter den intravenösa injektionen. Båda
de intraartikulära behandlingarna (ceftiofur och koksalt)
gav en minimal inflammatorisk reaktion som bedömdes
kliniskt insignifikant. Ceftiofur orsakade en övergående
ökning av den synoviala proteinkoncentrationen.
Regional perfusion med 2 g ceftiofur gav signifikant
högre antibiotikakoncentrationer i synovia jämfört med intravenös tillförsel (23). Fem friska hästar ingick i en
cross over-studie och gavs antingen 4,6 ± 0,2 mg/kg ceftiofur intravenöst eller 2 g ceftiofur via regional perfusion i
vena radialis under allmän narkos. Blod- och synoviaprover
från radiokarpallederna togs under 24 timmar. Vid regional
perfusion uppnåddes synoviala koncentrationer av ceftiofur
som översteg 1 µg/ml i över 24 timmar. Efter intravenös
administration sjönk koncentrationen till under 1 µg/ml
åtta till tolv timmar efter injektionen. Man bedömde att regional perfusion bör utföras med 48 timmars intervall för
att bibehålla ceftiofurkoncentrationen över 1 µg/ml under
minst 40–50 % av doseringsintervallet. Vid intravenös administration bedömdes doseringsintervallet behöva understiga 16 timmar.
I en studie med syfte att utvärdera den kliniska effekten
av lokal tillförsel av ceftiofur vid en Staphylococcus aureusinfektion, kunde infektionen endast eliminieras hos två av
sju ponnyer (24). Åtta ponnyer med så kallade vävnadsburar
implanterade subkutant på halsens båda sidor användes, där
den ena vävnadsburen inockulerades med S. aureus. I den
icke-infekterade buren administrerades 150 mg ceftiofur
lokalt och en vecka senare administrerades 150 mg ceftiofur
30
•
i den infekterade vävnadsburen en gång dagligen i 21 dagar.
Antalet viabla bakterier minskade markant under de första
två veckorna, men infektionen kvarstod hos fem ponnyer.
Säkerhet
Säkerheten vid intramuskulär administration av ceftiofurnatrium har undersökts hos vuxna hästar (25). En, tre och fem
gånger den rekommenderade dosen av ceftiofurnatrium
(2,2 mg/kg/dag) gavs intramuskulärt en gång dagligen i
30 eller 31 dagar. Hästar som gavs tre eller fem gånger den
rekommenderade dosen uppvisade lindrig inappetens från
dag 2 till dag 9–12. Mild irritation vid injektionsstället noterades makro- och mikroskopiskt. Graden av muskelirritation ökade med ökad dos.
Vid intramuskulär tillförsel av 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium dagligen i upp till tio dagar till 46 hästar med luftvägsinfektion och i upp till 30 dagar till nio hästar med konstaterad kvarka, kunde inget samband mellan behandlingen och
prevalensen av diarré noteras (26). Dock påvisades en högre
prevalens av diarré hos ponnyer som behandlades med
2,2 mg/kg ceftiofurnatrium intramuskulärt var tolfte timme
från 1–2 timmar före en ventral laparotomi och i totalt fem
dagar (26).
”Graden av muskelirritation
ökade med ökad dos”
Ceftiofur Crystalline Free Acid
En annan beredningsform av ceftiofur, Ceftiofur Crystalline
Free Acid, finns tillgänglig i bland annat USA, där beredningen är godkänd för behandling av infektioner orsakade
av S. zooepidemicus. Två doser på 6,6 mg/kg intramuskulärt
med fyra dagars intervall gav DCA-koncentrationer över
0,2 µg/ml under tio dagar, med bibehållen plasmakoncentration vid upprepade injektioner var sjunde dag
(13,21,27,28). Då plasmakoncentrationen av ceftiofur efter
behandling med denna beredningsform endast överstiger
MIC för penicillinkänsliga bakterier (Streptococcus spp., Actinobacillus spp. och Pasteurella spp.) bedöms beredningen
inte aktuell i Sverige, där penicillin istället bör användas.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
MacGowan A. Revisiting Beta-lactams – PK/PD improves dosing of
old antibiotics. Curr Opin Pharmacol 2011;11:470–6.
Riviere JE, Papich MG. Veterinary Pharmacology and Therapeutics:
β-lactam antibiotics: penicillins, cephalosporins, and related drugs.
Nionde utgåvan. Iowa: Wiley-Blackwell; 2009.
Salmon AS, Watts JL, Yancey Jr RJ. In vitro activity of ceftiofur and its
primary metabolite, DCA, against organisms of veterinary importance. J Vet Diagn Invest 1996;8:32–6.
Samitz EM, Jang SS, Hirsh DC. In vitro susceptibilities of selected
obligate anaerobic bacteria obtained from bovine and equine sources
to ceftiofur. J Vet Diagn Invest 1996;8:121–3.
Brown SA, Jaglan PS, Banting A. Ceftiofur sodium: disposition, protein-binding, metabolism, and residue depletion profile in various
species. Acta Vet Scand, Suppl 1991;87:97–9.
Wilson WD, Mihalyi JE. Comparative pharmacokinetics of ceftiofur
in neonatal foals and adult horses. Dorothy R. Havemeyer Foundation
Neonatal Septicemia Workshop 1998 www.havemeyerfoundation.
org.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Mills ML, Rush BR, Gaughan EM, et al. Determination of synovial
fluid and serum concentrations, and morphologic effects of intramuscular ceftiofur sodium in horses. Vet Surg 2000;9:398–406.
Fultz L, Giguére S, Berghaus LJ. Pulmonary pharmacokinetics of
DCA acetamide after nebulization or intramuscular administration of
ceftiofur sodium to weanling foals. Equine Vet J 2014 E-pub: www.
evj.co.uk.
Meyer S, Giguére S, Rodriguez R, et al. Pharmacokinetics of intravenous ceftiofur sodium and concentration in body fluids of foals. J Vet
Pharmacol Therap 2008;32:309–16.
Clarke CR, Brown SA, Streeter RN, et al. Penetration of parentally
administered ceftiofur into sterile vs. Pasteurella haemolytica infected
tissue chambers in cattle. J Vet Pharmacol Ther 1996;19:376–81.
Duffe NE, Stang BE, Schaffer DJ. The pharmacokinetics of cefadroxil
over a range of oral doses and animal ages in the foal. J Vet Pharmacol
Therap 1997;20:427–33.
Davis JL, Salmon JH, Papich MG. Pharmacokinetics and tissue fluid
distribution of cephalexin in the horse after oral and i.v. administration. J Vet Pharmacol Therap 2005;28:425–31.
Collard WT, Cox SR, Lesman SP, et al. Pharmacokinetics of ceftiofur
crystalline-free acid and sterile suspension in the equine. J Vet Pharmacol Therap 2011;34:476–81.
Meyer JC, Brown MP, Gronwall RR. Pharmacokinetics of ceftiofur
sodium in neonatal foals after intramuscular injection. Equine Vet J
1992;24:485–6.
Dowling PM, Kruth SA. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine: antimicrobial therapy of selected organ systems. Fjärde utgåvan.
Ames: Blackwell publishing; 2006.
Cervantes CC, Brown MP, Gronwall R, et al. Pharmacokinetics and
concentrations of ceftiofur sodium in body fluids and endometrium
after repeated intramuscular injections in mares. Am J Vet Res
1993;54:573–5.
Jonker FH. Secretion of ceftiofur in equine endometrium after parental administration. J Vet Pharmacol Therap 1997;20:37.
Witte TS, Bergwerff AA, Scherpenisse P, et al. Ceftiofur derivates in
serum and endometrial tissue after intramuscular administration in
healthy mares. Theriogenology 2010;74:446–72.
19. Van den Berg E, MacPherson ML, Giguére S, et al. Pharmacokinetics
of ceftiofur sodium in pregnant pony mares. J Vet Pharmacol Therap
2013;36:59–67.
20. Wearn JM, Davis JL, Hodgson DR. Pharmacokinetics of a continuous
rate of infusion of ceftiofur sodium in normal foals. J Vet Pharmacol
Therap 2012;36:99–101.
21. Slovis NM, Wilson WD, Stanley S, et al. Comparative pharmacokinetics and bioavailability of ceftiofur in horses after intravenous, intramuscular, and subcutaneous administration. AEEP Proceedings
2006;52:329–30.
22. Hall TL, Tell LA, Wetzlich SE. Pharmacokinetics of ceftiofur sodium
and ceftiofur crystalline free acid in neonatal foals. J Vet Pharmacol
Therap 2010;34:403–9.
23. Pille F, de Baere S, Ceelen L, et al. Synovial fluid and plasma concentrations of ceftiofur after regional intravenous perfusion in the horse. Vet
Surg 2005;34:610–7.
24. Bosch G, Van Duijkeren E, Bergwerff AA, et al. Clinical efficacy of
local administration of ceftiofur in a Staphylococcus aureus infection
in tissue cages in ponies. J Vet Pharmacol Therap 2006;29:31–6.
25. Marth CR. Safety of ceftiofur sodium administered intramuscularly in
horses. Am J Vet Res 1991;53:2201–5.
26. Foreman JH. Does ceftiofur cause diarrhea? AEEP Proceedings
1998;44:146–7.
27. MacPherson ML, Giguére S, Hatzel JN, et al. Disposition of DCA
acetamide in serum, placental tissue, fetal fluids, and fetal tissues after
administration of ceftiofur crystalline free acid (CCFA) to pony mares
with placentitis. J Vet Pharmacol Therap 2012:36;59–67.
28. Scolfield D, Black J, Wittenburg L, et al. Endometrial tissue and blood
plasma concentration of ceftiofur and metabolites following intramuscular administration of ceftiofur crystalline free acid to mares. Equine
Vet J 2014;46:606–10.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
31
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Kombinationer av sulfonamider och trimetoprim
Pia Haubro Andersen, Susann Adehed
Sammanfattning
I Sverige finns kombinationerna sulfadoxin (SDX) eller
sulfadiazin (SDZ) och trimetoprim (TMP) godkända
för användning till häst. När sulfonamider och TMP
kombineras till så kallade potentierade sulfonamider
erhålls en synergistisk och baktericid effekt. Potentierade
sulfonamider absorberas lätt från gastrointestinalkanalen hos häst. Maximala nivåer uppnås 1–4 timmar efter
intag och ämnena distribueras väl i kroppen, kan passera
placenta och uppnå terapeutiska koncentrationer i
mjölk, synovia, peritoneal- och cerebrospinalvätska.
Halveringstiden för TMP hos häst är 2–3 timmar.
Halveringstiden för SDX och SDZ är 10–14 timmar
respektive 3,5–5 timmar. Potentierade sulfonamider
kan anses aktiva mot streptokocker, stafylokocker, Clostridium perfringens, vissa Fusarium spp. och Bacteroides spp., Nocardia spp. och vissa Gramnegativa bakterier.
Alla sulfonamider anses vara overksamma mot Pseudomonas och de flesta anaerober. Svenska kliniska isolat av
Actinobacter spp., stafylokocker (Staphylococcus aureus,
S. delphini och koagulaspositiva bakterier) och betahemolyserande streptokocker visar generellt hög känslighet
mot trimetoprim respektive sulfa (MIC < 0,5/9,5 µg/ml)
i 84–100 % av fallen, medan Enterobacter cloacae, Escherichia coli och Klebsiella spp. uppvisar en mer varierad
och måttlig känslighet i 53–85 % av isolaten. Potentierade
sulfonamider har indikation för lever- och urinvägssjukdomar samt sjukdomar i stoets reproduktionsorgan.
Potentierade sulfonamider används ofta vid behandling av
akuta respirationsinfektioner, sepsis, apikala rotspetsabscesser, infekterade ytliga sår, lymfangit och andra
infektioner där en blandad flora är att förvänta. Den
potentierade läkemedelskombinationen tolereras relativt väl om den ges som långsam intravenös injektion.
Det rekommenderas att orala doser ges var 12:e timme
för att uppnå tillräckliga koncentrationer av framför allt
TMP. Biverkningar är sällsynta och består av hypersensitivitet och möjligen fatala interaktioner med
detomidin.
Introduktion
I Sverige finns kombinationer av sulfonamiderna sulfadoxin
(SDX) eller sulfadiazin (SDZ) och trimetoprim (TMP) tillgängliga för användning till häst. Detta dokument fokuserar
på dessa läkemedelskombinationer och benämningen potentierade sulfonamider används. Enbart antibakteriella indikationer diskuteras.
Bakteriell syntes av folsyra är essentiell för syntes och
tillväxt av bakterie-DNA. Sulfonamiderna är strukturellt
analoga till paraaminobensoesyra (PABA) och hämmar de
mikrobiella cellernas folsyrabiosyntes genom att konkurrera
om enzymet dihydropteroat, vilket leder till en bakteriostatisk effekt. Däggdjursceller utnyttjar dietära källor för folsy-
32
•
rasyntes och därför påverkas inte däggdjurens DNA-syntes i
celler av läkemedlet. Om PABA däremot finns i överflöd i
bakteriernas omgivning, exempelvis i form av vävnadsexsudat,
nekrotisk vävnad eller pus, reduceras sulfonamidernas bakteriostatiska effekt (1,2).
Trimetoprim interfererar med ett senare steg i den mikrobiella biosyntesen av folsyra genom hämning av ett annat
enzym i syntesen, dihydrofolatreduktas. Sulfonamider interfererar med de novo-syntes av folat, medan TMP även hämmar
dess återanvändning (3). Trimetoprim har 10 000 gånger
större affinitet till bakterieenzymet jämfört med det korresponderande däggdjursenzymet, varför den bakteriostatiska
effekten endast passar in på bakterieceller.
”Vid kombination
av sulfonamider och
trimetoprim kan en
synergistisk effekt uppstå”
Synergism
Både sulfonamider och TMP är bredspektrumantimikrobiella med effekt på Grampositiva och Gramnegativa aeroba
bakterier, men vanligen inte mot anaerober (1,2). När sulfonamider och TMP kombineras till så kallade potentierade
sulfonamider uppstår en synergistisk och baktericid effekt,
förutsatt att bakterierna är känsliga för båda substanserna.
Den tillgängliga kombinationen är i förhållandet 5:1 av respektive sulfonamid och TMP. Den optimala kombinationsgraden har varit föremål för mycket debatt. Kombinationen
i förhållandet 5:1 ger en plasmakoncentration på 20:1 hos
människa, vilket borde resultera i bäst synergism eftersom
läkemedlen då finns närvarande i den bästa kombinationen
med hänseende till deras MIC-värde. Äldre studier har föreslagit att synergism också kan förekomma i förhållanden
mellan 1:1 och 40:1 (3), men inga studier på häst finns tillgängliga som utvärderat detta. När synergism inträffar är
vanligen ökningen av aktiviteten för TMP 10 gånger och för
sulfonamider 100 gånger (1). Förhållandet i hästplasma mellan SDZ och TMP studerades efter intravenös och oral administrering (4). Ett ratio på 20:1 erhölls i upp till sex timmar
efter intravenös administrering och upp till ungefär nio
timmar efter upprepad oral administrering till åtta hästar
(5). I en studie omfattande fyra hästar, ökade förhållandet
mellan SDZ och TMP över tid, med en spännvidd från 19:1
efter 15 minuter till 41:1 åtta timmar efter intravenös administration (6).
Farmakokinetik
Medan TMP är en fettlöslig, organisk bas som därför kan
komma att koncentreras i vävnad, är sulfonamider mer hydrofila, svaga organiska syror som stannar kvar i den extra-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
cellulära vätskan. Potentierade sulfonamider absorberas
snabbt från gastrointestinalkanalen hos häst (7). Maximala
nivåer nås 1–4 timmar efter oral giva. Biotillgängligheten
anses generellt god men absorptionen kan fördröjas eller
förändras av födointag. I en studie omfattande fyra utfodrade hästar var biotillgängligheten 74 % för SDZ och 46 %
för TMP efter oral administration av 30 mg/kg av en pasta
innehållande 25 mg SDZ och 5 mg TMP per gram (6).
Dessa fynd har konfirmerats i ett antal studier och det är
allmänt känt att den reducerande effekten av utfodring har
minskat kraftigt efter den tredje dagens utfodring.
Potentierade sulfonamider distribueras väl i kroppen.
Sulfonamider distribueras relativt långsamt i förhållande till
TMP. Distributionsvolymen av SDX och SDZ är 0,39 respektive 0,58 l/kg. Distributionsvolymen av TMP är 1,5–2,7 l/kg
(7,8). Potentierade sulfonamider kan passera placentabarriären och kan åstadkomma terapeutiska koncentrationer i
mjölk, synovia och peritonealvätska. I cerebrospinalvätska
kan TMP nå 25–50 % av plasmakoncentrationen. Proteinbindningsgraden av TMP är cirka 50 % oavhängigt plasmakoncentrationen (2). I en annan studie är plasmaproteinbindningen för TMP 20–30 % (6). För SDZ varierade
plasmaproteinbindningen mellan 18 och 30 %. Det finns
ingen interaktion avseende proteinbindning mellan sulfonamider och TMP (2).
Metabolism och utsöndring
Sulfonamider metaboliseras i levern. Eftersom de är svaga
syror är de huvudsakligen joniserade och utsöndras i alkalisk urin, faeces, galla, mjölk, svett och tårar. Trimetoprim
metaboliseras i levern och elimineras via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Metaboliterna har liten
antibakteriell aktivitet, men kan komma att konkurrera i
folsyrasyntesen.
Halveringstiden för TMP hos häst är 2–3 timmar medan
halveringstiden för SDX och SDZ är 10–14 timmar respektive 3,5–5 timmar (2).
Resistensmekanismer
Resistens mot sulfonamider är plasmidmedierad (Gramnegativa bakterier) eller uppstår via kromosommutation, som
resulterar i hyperproduktion av PABA. Denna form av resistens är av mindre klinisk betydelse. Resistens mot TMP är
huvudsakligen medierad av plasmider, men även oförmåga
för TMP att penetrera bakteriemembranet nämns. Resistens
mot potentierade sulfonamider förekommer mer sällan än
mot de ingående läkemedlen var för sig.
Antimikrobiell aktivitet
Potentierade sulfonamider anses vara tidsberoende läkemedel och tiden ovanför MIC är därför den avgörande farmakokinetiska/farmakodynamiska faktorn för att förutse klinisk effekt (1). Potentierade sulfonamider kan ha effekt mot
streptokocker, stafylokocker, C. perfringens, vissa Fusarium spp. och Bacteroides spp. samt Nocardia spp. och vissa
Gramnegativa bakterier, inkluderande stammar av E. coli,
Shigella, Salmonella, Klebsiella, Pasteurella och Proteus spp.
Potentierade sulfonamider anses inte ha effekt mot Pseudomonas och de flesta anaerober (7), men meningarna om
detta varierar. Bristen på effekt mot anaerober tros vara orsakad av närvaro av PABA-analoger i anaeroba vävnader.
Enligt färska kliniska isolat (2012–2014) testade på SVA
(Tabell I), uppvisade Actinobacillus spp., stafylokocker (S. aureus, S. delphini och andra koagulaspositiva stafylokocker)
generellt hög sensitivitet mot trimetoprim respektive sulfa
(MIC < 0,5/9,5 µg/ml) i mer än 96–100 % av fallen. Betahemolyserande streptokocker var känsliga i 84 % av fallen och i
cirka hälften av de resistenta fallen var MIC högre än 4/76
µg/ml. Enterobacter cloacae, E. coli och Klebsiella pneumoniae hade mer variabel och måttlig känslighet i 53–85 % av
fallen. Avseende E. coli var endast 5 av 11 isolat tagna från
urin känsliga, medan isolat från genitalkanalen hos sto, sår
och andra lokalisationer hade en känslighet på 71–88 %.
Känsligheten för potentierade sulfonamider hos svenska
isolat synes vara relativt hög för stafylokocker och Actinobacillus spp. trots vissa internationella påståenden om sjunkande känslighet hos ekvina patogener avseende potentierade
sulfonamider (1,9,10). På empirisk basis samt från svenska
MIC-data kan emellertid potentierade sulfonamider vara ett
alternativ för infektioner som misstänks vara orsakade av
stafylokocker eller Actinobacillus spp.
”Karenstid för start på
tävling inom travsporten är
96 timmar”
Kliniska applikationer
De läkemedel som innehåller TMP och SDZ eller SDX och
är godkända för användning till häst i Sverige, finns som
suspensioner och lösningar för injektion samt som orala beredningar. Intramuskulär eller subkutan administration är
smärtsam (2).
Potentierade sulfonamider har nått vida spridd användning, inte bara på grund av deras breda antimikrobiella
spektra men också för enkelheten med oral administration,
den synbara avsaknaden av toxiska effekter och den låga
kostnaden. Karenstid för start på tävling inom travsporten är
96 timmar för trimetoprim/sulfa-kombinationer och även
för gentamicin, varför vissa veterinärer väljer någon av dessa
hellre än penicillinprokain vid behandling av misstänkta infektioner på tävlande travhästar.
Potentierade sulfonamider förskrivs ofta utan mikrobiologiska bevis för effekt. I en nyligen genomförd studie från
Storbritannien (9), vilken hade som målsättning att undersöka förskrivningsmönster inom hästpraktik, visade det sig
att veterinärer verksamma inom primärvården var mer benägna än veterinärer på klinik att förskriva potentierade
sulfonamider. Potentierade sulfonamider förskrevs som förstahandspreparat av 47–68 % av de i studien tillfrågade veterinärerna, vilka fick fallbeskrivningar avseende kontaminerade sår på extremiteterna, hostande ettåringar eller vuxna
hästar med feber eller mugg, att föreslå behandling till.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
33
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av trimetoprim-sulfa (TMS) för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska
prover tagna från häst (2012–2014).a
Materialet i tabellen utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA,
Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle.
Bakterieart
Actinobacillus equuli
Fördelning av MIC (antal)
Totalt
antal isolat
≤ 0,5/9,5
1/19
2/38
4/76
> 4/76
26
1
27
Andel känsliga (%)
Urin
Övrigt,
ej urin
100
96
Actinobacillus suis-like
57
1
58
100
98
Actinobacillus species
60
2
62
100
97
10
9
19
53
53
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
588
5
98
691
85
85
Klebsiella pneumoniae
14
2
2
18
89
78
Pseudomonas aeruginosa
30
30
Ej relevant
Staphylococcus aureus
829
8
8
1
3
849
99
98
Staphylococcus delphini
40
40
100
100
koagulaspositiva stafylokocker
71
2
1
74
99
96
betahemolyserande streptokocker
1 368
101
31
19
99
1 618
93
84
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck. Särskild brytpunkt avseende känslighet för
TMS och urinvägar har markerats med grått vertikalt streck.
a
Kliniska applikationer, forts.
En generell begränsning för användandet av potentierade
sulfonamider är närvaro av pus, debris eller nekrotisk vävnad
eftersom dessa tillhandahåller PABA för bakteriernas folsyrasyntes, och därmed reduceras eller elimineras de potentierade sulfonamidernas bakteriostatiska effekt. I en experimentell studie av de möjliga preventiva effekterna av TMP
och SDZ, inokulerades vävnadskammare hos sex hästar med
känsliga streptokocker. Trots att TMP/SDZ-koncentrationerna i vävnadskammarens vätska (Tissue Chamber Fluid,
TCF) var 10 gånger över MIC vid tidpunkten för inokulering, med bibehållen koncentrationsnivå under hela behandlingen, så orsakade infektionen abscessbildning hos
alla sex hästar efter 19 dagar. Detta visade att även när det
inte förelåg någon purulent infektion kunde inte TMP/
SDZ-kombinationen eliminera streptokocker. Författarna
drog slutsatsen att kombinationen av TMP och SDZ inte ska
vara antimikrobiellt förstahandsval hos häst vid infektioner
på avskilda platser avseende blodcirkulationens omfattning,
såsom de distala extremiteterna, och inte heller vid inneslutna infektioner, i första hand abscesser (10).
På grund av sina farmakokinetiska egenskaper är potentierade sulfonamider särskilt lämpliga att använda vid de
sällsynta tillstånden kolangiohepatit, kolangit, cystit, pyelonefrit och perineal uretrostomi.
För övrigt förskrivs ofta potentierade sulfonamider för
behandling av akuta respiratoriska infektioner, inkluderande
bakteriell pneumoni, speciellt de orsakade av Pneumocystis
34
•
carinii hos föl samt lungabscesser och kvarka. Skallfrakturer, inkluderande postoperativ behandling efter tandkirurgi
och tandrotsabscesser är också vanliga indikationer. Potentierade sulfonamider är ofta andrahandsval om penicillin
inte har fungerat tillfredsställande. Indikationerna omfattar
då ett flertal kirurgiska indikationer, exempelvis övre luftvägskirurgi såsom laryngoplastik, tie back-, sinus- och laserkirurgi.
I djupa sår måste förekomst av anaerober och debris avlägsnas för att uppnå förväntad behandlingseffekt. Vid lymfangit
kan potentierade sulfonamider vara andrahandsval om penicillin, som är förstahandsval, inte har fungerat.
Avseende gastrointestinalkanalen kan indikationer för
potentierade sulfonamider vara rektumlacerationer, peritonit orsakad av penetrerande rektumskador samt vaginaleller rektovaginallacerationer, där en blandflora är att förvänta. Vid fall av salmonellos, där antibiotika av någon
anledning inte kan undvikas, kan potentierade sulfonamider
vara det bästa alternativet. Vid oftalmologisk kirurgi kan
intravenös användning av potentierade sulfonamider övervägas som understödjande, eftersom läkemedlen utsöndras i
tårvätskan.
Inom reproduktion kan potentierade sulfonamider vara
förstahandsval vid vissa fall av placentiter, speciellt de orsakade av Nocardia spp. och till fall med mastit, på grund av
läkemedlens passage till placenta (11) respektive mjölk (1).
Potentierade sulfonamider kan inte användas lokalt i uterus
på grund av att det finns potentiell risk för vävnadsskada.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Doseringsrekommendationer
Doseringsrekommendationerna för potentierade sulfonamider är föremål för debatt, eftersom respektive läkemedel har
olika absorption, distribution och elimination. Koncentrationskvoten kan skilja sig mycket åt mellan urin och vävnad
jämfört med plasma. Den synergistiska interaktionen mellan
sulfonamider och TMP kan förekomma vid koncentrationer
med stor spännvidd, men kommer inte att uppträda i vissa
vävnader eftersom sulfonamider inte distribueras till samma
vävnader som TMP. Även durationen av effekten är svår att
bedöma baserad enbart på plasmakoncentrationerna. De
olika patogenerna har olika MIC-värden och det optimala
förhållandet mellan sulfonamid och TMP varierar också
mellan patogenerna.
Ett antal studier har ifrågasatt den sammanlagda doseringen 30 mg/kg en gång dagligen. Det finns anledning att
misstänka att en daglig administrering är mindre optimal
jämfört med upprepad dosering, särskilt för TMP. En studie
av van Duijkeren (4) visade att dosering två gånger dagligen
med 30 mg/kg är nödvändigt för att upprätthålla aktiva
koncentrationer av diaminopyrimidiner och senare studier
stödjer detta (10). I en studie av Winther (6) gavs oral pasta
till fyra utfodrade hästar och där bekräftades att det vid en
daglig administrering av 30 mg/kg förelåg begränsade
tidsintervall med aktiva koncentrationer av TMP. Winther
visade dessutom att de aktiva koncentrationerna av potentierade sulfonamider troligen inte kan uppnås i lungepitelvätska
(Pulmonary Epithelial Lining Fluid, PELF) vid administrering av oral pasta. Dessa spekulationer stöds av en nyligen
genomförd kontrollerad säkerhetsstudie med en oral suspension med TMP och SDZ, med doseringar på upp till
5 gånger den rekommenderade dosen på 24 mg/kg två
gånger dagligen (12).
Doseringsrekommendationen i Fass Vet. för produkter
med potentierade sulfonamider är 30 mg/kg en eller två
gånger dagligen under fem dagar, eller tills två dagar har passerat efter att kliniska symtom har avklingat. Det finns ökande
indikation på att dosrekommendationen ska vara två dagliga
doser på 30 mg/kg för att ge effekt. Doseringsrekommendationen påverkar karenstiden, vilken vanligen dubblas.
”Potentierade
sulfonamider har en bred
säkerhetsmarginal”
personen som administrerar läkemedlet. Potentierade sulfonamider har en bred säkerhetsmarginal och biverkningar
tillskrivs huvudsakligen sulfonamiderna. Intramuskulär
eller perivenös injektion är smärtsam och kan resultera i
mindre vävnadsskada. Snabb intravenös administration av
potentierade sulfonamider i suspension kan inducera hypotension och kollaps (1).
En mycket viktig, möjlig biverkan av all antibiotika är
diarré och/eller kolit. Risken utvärderades i en svensk studie
(13) där sex friska, vuxna hästar gavs upprepade doser av
TMP och SDZ intravenöst (2,5 mg/kg TMP och 12,5 mg/kg
SDZ), alternativt oralt som pasta (5 mg/kg TMP och
25 mg/kg SDZ), under fem dagar. Mikrofloran förändrades
inte av någon av administrationsformerna. En studie av
Wilson designades för att identifiera prevalensen av diarré
associerad till sulfonamider i en klinisk population. Del I var
en retrospektiv fall-kontrollstudie av 135 fall över en 10,5årig period från 1 januari 1980 till 30 juni 1990. Del II var
en historisk kohortstudie av 784 fall över en 37-månadersperiod från 1 juli 1990 till 31 juli 1993. Det var ingen signifikant skillnad i uppkomsten av diarré associerad med behandling med potentierade sulfonamider mellan studierna (14).
I en nyligen genomförd studie administrerades TMP och
SDZ i upp till 5 gånger rekommenderad dos på 30 mg/kg
utan att diarré utvecklades, dock noterades lös avföring vilken avtog efter avslutad medicinering (12). Emellertid fortsätter debatten om huruvida potentierade sulfonamider medför högre risk att inducera diarré än andra antibiotika (1).
Övergående klåda kan bli följden efter den första dosen,
men inte för de nästkommande doserna. Detta beskrivs i en
rapport där 1 av 114 behandlade hästar uppvisade denna
övergående biverkning (15).
Neurologiska rörelsestörningar har beskrivits hos fyra
hästar behandlade med kombinationer av trimetoprim och
sulfonamid vid normal dosering samt hos ett föl som fick en
överdos. Hästarna utvecklade hypermetriska rörelser, orolighet och andra avvikande beteenden. Alla symtom avklingade
när behandlingen avslutades och ingen häst fick kvarstående
men (16). Sulfonamider kan vara teratogena vid hög dosering, troligen på grund av att de interfererar med folatbildningen, men inga studier finns tillgängliga.
Fenylbutazon kan tränga undan sulfonamiderna från
proteinbindningsplatserna och på så vis öka plasmakoncentrationen. Prokainet i penicillinprokain är en PABA-analog
och kan därigenom reducera effekten av sulfonamid (2).
Samtidig administration av alfa-2-agonisten detomidin och
potentierade sulfonamider har resulterat i fatala hjärtdysrytmier under sedering och inhalationsanestesi. Emellertid
finns inga granskade publikationer som beskriver detta fenomen (17). Denna effekt finns inte rapporterad för andra alfa2-agonister såsom xylazin och romifidin (1).
Biverkningar
Potentierade sulfonamider anses generellt vara säkra och
icke-toxiska, med några få biverkningar att ta i beaktande
gällande diarré, risk för kollaps om intravenös administrering ges för snabbt (< 1 minut), samt möjlig interaktion med
alfa-2-agonisten detomidin (1).
Potentierade sulfonamider ska inte ges till hästar som
man känner till har fått biverkan av läkemedlet tidigare eller
som har allvarlig njur- eller leversjukdom. Detta gäller även
Referenser
1. Prescott JF. Sulfonamides, Diaminopyrimidines, and their Combinations. Giguere S, Prescott JF, Dowling PM, editors. 2013. 279–94.
2. Vanduijkeren E, Vulto AG, Vanmiert A. Trimethoprim sulfonamide
combinations in the horse - a review. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1994;17(1):64–73.
3. Bushby SRM. Sulfonamide and trimethoprim combinations. Journal of
the American Veterinary Medical Association 1980;176(10):1049–53.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
35
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
4. Van Duijkeren E, Vulto AG, Sloet van Oldruitenborgh-Oosterbaan
MM, et al. A comparative study of the pharmacokinetics of intravenous
and oral trimethoprim sulfadiazine formulations in the horse. Journal
of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1994;17(6):440–6.
5. Van Duijkeren E, Sloet van Oldruitenborgh-Oosterbaan MM, Vulto
AG, et al. Pharmacokinetics and therapeutic potential for repeated oral
doses of trimethoprim/sulphachlorpyridazine in horses. Veterinary
Record 1995;137(19):483–6.
6. Winther L, Guardabassi L, Baptiste KE, et al. Antimicrobial disposition in pulmonary epithelial lining fluid of horses. Part I. Sulfadiazine
and trimethoprim. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2011;34(3):277–84.
7. Dowling PM. Antimicrobial therapy. In: Bertone JJ, Horpool LJI,
editors. Equine Clinial Pharmacology. Edinburg: Saunders; 2004. P.
13–47.
8. Rasmussen F, Gelsa H, Nielsen P. Pharmacokinetics of sulphadoxine
and trimethoprim in horses. Half-life and volume of distribution of
sulphadoxine and trimethoprim and cumulative excretion of 14C -trimethoprim. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
1979;2(4):245–55.
9. Hughes LA, Pinchbeck G, Callaby R, et al. Antimicrobial prescribing
practice in UK equine veterinary practice. Equine Veterinary Journal
2013;45(2):141–7.
10. Ensink JM, Bosch G, Van Duijkeren E. Clinical efficacy of prophylactic
administration of trimethoprim/sulfadiazine in a Streptococcus equi
subsp zooepidemicus infection model in ponies. Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 2005;28(1):45–9.
11. Erol E, Williams NM, Sells SF, et al. Antibiotic susceptibility patterns
of Crossiella equi and Amycolatopsis species causing nocardioform
placentitis in horses. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation
2012;24(6):1158–61.
12. Reinemeyer C, Koenig R, Hawkins PA. A Controlled Safety Study of
Elevated Dosages of Trimethoprim Plus Sulfadiazine in Mature Horses.
Journal of Equine Veterinary Science 2014;34(5):626–31.
13. Gustafsson A, Baverud V, Franklin A, et al. Repeated administration of
trimethoprim/sulfadiazine in the horse - pharmacokinetics, plasma
protein binding and influence on the intestinal microflora. Journal of
Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1999;22(1):20–6.
14. Wilson DA, MacFadden KE, Green EM, et al. Case control and historical cohort study of diarrhea associated with administration of trimethoprim-potentiated sulphonamides to horses and ponies. Journal of
Veterinary Internal Medicine 1996;10(4):258–64.
15. Miller EP, Gunderson GR, Collier MA. Clinical field-evaluation of a
sulfadiazine-trimethoprim combination in horses. Veterinary Medicine
& Small Animal Clinician 1984;79(2):227–32.
16. Stack A, Schott HC II. Suspect novel adverse drug reactions to trimethoprim-sulphonamide combinations in horses: A case series. Equine
Veterinary Journal 2011;43(1):117–20.
17. Taylor PM, Rest RJ, Duckham TN, et al. Possible potentiated sulfonamide and detomidine interactions. Veterinary Record 1988;122(6):143.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
36
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Gentamicin – och lite om andra aminoglykosider
Karl Ljungvall
antimikrobiella effekt genom att binda till 16S rRNA i 30Ssubenheten i bakteriens ribosom, vilket leder till att fel aminosyror byggs in i bakteriens polypeptider. Detta i sin tur gör
att bakterien inte kan producera funktionella polypeptider
och proteiner och bakterien dör. Vidare anges även att aminoglykosider har effekt på bakteriernas cellmembran, något
som skulle förklara den snabba avdödande effekt som kan ses
på vissa bakterier (1). Bland de bakterier som är kliniskt
känsliga för gentamicin kan nämnas de Gramnegativa bakterierna Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia och Citrobacter. Vidare finns stammar av Pseudomonas
som är känsliga för gentamicin. För Grampositiva bakterier
finns ofta andra, mindre toxiska alternativ att välja, men
stafylokocker är ofta känsliga (2). Eftersom aminoglykosider
är beroende av aktiv transport med syreberoende transportproteiner in i bakteriecellen är anaeroba bakterier och fakultativt anaeroba bakterier i syrefattiga miljöer inte känsliga för
gentamicin (3). Vidare kan nämnas att den semisyntetiska
aminoglykosiden amikacin har ett bredare antibakteriellt
spektrum än gentamicin och kan ibland vara effektivt vid
infektioner orsakade av organismer som är resistenta mot
gentamicin (3). Tabell I visar fördelningen av MIC-värden av
gentamicin för mikroorganismer från hästar i Sverige.
Sammanfattning
Aminoglykosider är en klass av baktericida antibiotika
som ingriper i bakteriernas proteinsyntes. Den viktigaste aminoglykosiden för hästpraktikern är gentamicin
och det är i dagsläget den enda substansen som förekommer i en godkänd produkt på den svenska marknaden. Aminoglykosider har ett smalt terapeutiskt fönster
och kan ge skador på njurar och på innerörat vid långvarig exponering. Det tycks saknas kontrollerade studier
som visar aminoglykosidernas effekt och säkerhet för
djurslaget häst, men det framgår i litteraturen att substanserna ofta används vid svåra sjukdomstillstånd hos
både vuxna hästar och mycket unga föl. Det finns ett
litet antal rapporter om allvarliga biverkningar, men då
substanserna används vid svåra sjukdomstillstånd är det
svårt att utvärdera den verkliga risken för biverkningar
av aminoglykosider vid användning till häst.
Farmakodynamik
Gentamicin tillhör klassen aminoglykosider och är en blandning av tre likartade substanser med likartad aktivitet som
utvinns ur Micromonaspora purpurea. Substansen utövar sin
Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av gentamicin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna
från häst (2012–2014).a
Materialet i tabellen utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA,
Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle.
Fördelning av MIC (antal)
Bakterieart
≤ 2
16
> 16
Actinobacillus equuli
12
12
3
27
22
33
3
58
Actinobacillus species
26
33
2
1
62
Andel känsliga (%)
Enterobacter cloacae
10
9
19
53
Escherichia coli
648
14
4
1
24
691
94
Klebsiella pneumoniae
17
1
18
94
Rhodococcus equi
23
3
1
3
30
77
30
30
Staphylococcus aureus
814
8
6
5
16
849
97
Staphylococcus delphini
40
40
100
koagulaspositiva stafylokocker
70
2
1
1
74
97
39
164
760
599
54
1 616
Ej relevant b
betahemolyserande streptokocker
b
8
Actinobacillus suis-like
Pseudomonas aeruginosa
a
4
Totalt
antal
isolat
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck.
Bakteriearternas inneboende känslighet är för låg för att gentamicin ska ha optimal effekt.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
37
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Det finns olika uppfattningar om vilken parameter som bäst
beskriver hur sambandet mellan plasmakoncentration, tid
och effekt ser ut för aminglykosider. Man har visat experimentellt att både AUC/MIC och Cmax/MIC beskriver sambandet mellan dos, doseringsintervall, bakteriernas känslighet och effekt för gentamicin. I båda fallen blir den högsta
uppnådda koncentrationen viktig för effekten, och för ett
antibiotikum med relativt kort halveringstid och som doseras en gång per dygn är de två parametrarna starkt korrelerade (4). I kliniska studier i människor har man visat att
högsta uppnådda plasmakoncentration är starkt associerad
till god effekt (5). Generellt anges att aminglykosider
ska användas i doser som resulterar i Cmax större än 8 till
10 gånger den aktuella bakteriens MIC och det finns experimentella data som stöder detta (6). Förhållandet mellan
koncentration och MIC förklaras bland annat av att aminoglykosider anses ha en så kallad post-antibiotisk effekt, där
bakterietillväxten hämmas trots att koncentrationen i plasma
är under MIC. Denna effekt blir kraftigare med högre Cmaxvärden. Vidare ser man vid behandling med aminoglykosider så kallad adaptiv resistens hos mikroorganismerna, där
dessa under en period blir mindre känsliga för aminoglykosider. Denna adaptiva resistens kvarstår under flera timmar,
men avtar sedan. Av den anledningen är det också fördelaktigt att ha långa intervaller mellan givorna av aminoglykosider (7).
”Potentierade
sulfonamider har en bred
säkerhetsmarginal”
Ototoxicitet och nefrotoxicitet är de två allvarligaste biverkningarna som ses vid användning av aminoglykosider.
Aminoglykosider ackumuleras i perilymfa i innerörat och i
celler i proximala tubuli i njurarna genom att binda till ett
protein som kallas megalin (8). Aminoglykosiden och proteinet tas upp i cellerna via endocytos vilket leder till celldöd,
möjligen orsakat av interaktion med intracellulära membran
och uppkomst av fria radikaler (9), eller hämning av proteinsyntesen även i eukaryota celler (10). Cellerna i njuren kan
emellertid regenerera varvid njurfunktionen oftast återkommer, medan innerörats celler inte regenererar (11) och hörselskador eller balansrubbningar blir bestående. Akuta hörseloch balansrubbningar i samband med aminoglykosidbehandling kan emellertid vara reversibla då orsaken kan vara en
akut interaktion mellan substanserna och kalciumjoner, vilken dock inte leder till celldöd (1). Upptaget av vissa aminoglykosider, bland annat gentamicin, i njuren och örat är en
mättningsbar process vilket innebär att kortvariga, höga
koncentrationer i plasma inte betyder att en större mängd tas
upp än vid en lägre koncentration. Avgörande för att minska
toxiciteten är istället att man har långa perioder med låga
koncentrationer för att möjliggöra en minskning av substansen i cellerna. Det innebär att låga doser med korta intervaller ger en högre risk för toxicitet jämfört med höga doser
med långa intervaller, vilket har visats i experimentella stu-
38
•
dier (7). Det kan noteras att upptaget av tobramycin och
amikacin i njurceller inte är en mättningsbar process hos
råtta, varför höga serumkoncentrationer leder till ett större
upptag (12).
Hos människor har man undersökt sambandet mellan
dos och doseringsintervall i ett antal studier. I en metaanalys
i en Cochrane-studie på nyfödda barn konstaterades att
höga doser med långa intervaller gav vad man ansåg vara en
gynnsammare plasmakoncentrationsprofil med höga Cmax
och låga Cmin, jämfört med lägre doser och kortare intervaller. Detta anses gynna effekten mot mikroorganismer och
minska risken för toxicitet. Den minskade risken för toxicitet
visades i en av de ingående studierna, men inte i metaanalysen (13).
In vitro har aminoglykosider och betalaktamantibiotika
synergistisk effekt mot vissa organismer (14). Det finns också
experimentella data som antyder att kombinationer av aminoglykosider och antibiotika som verkar mot bakteriernas
cellvägg kan ha fördelar, jämfört med dessa antibiotika var
och ett för sig, om bakterien är känslig mot båda (15). Dessa
synergier har inte visats kliniskt annat än för enterokockinfektioner hos människor. Trots det används aminoglykosider
ofta tillsammans med betalaktamantibiotika som empirisk
terapi vid svåra infektioner hos människor (14). Kombinationsterapi med aminoglykosider och betalaktamantibiotika
rekommenderas också allmänt i den veterinärmedicinska
litteraturen vid bland annat behandling av septikemi hos föl
och ortopediska infektioner hos hästar i avvaktan på provsvar, eller som empirisk terapi då inget agens kan identifieras.
De doser som allmänt rekommenderas är 6,6 mg/kg en
gång per dygn för gentamicin och 20–30 mg/kg en gång
per dygn för amikacin (16,17). I en farmakokinetisk studie
av amikacin hos unga föl dras slutsatsen att 25 mg/kg en
gång per dygn är lämpligt till nyfödda föl (18).
I svenska rekommendationer från Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap, SVS (19), anges att gentamicin i kombination med penicillin används som profylax vid buköppningar,
ledinfektioner (i kombination med lokal terapi med aminoglykosid), pleuropneumonier och aspirationspneumonier,
men man avråder från rutinmässig användning av gentamicin vid sårskador som inte perforerar synoviala kaviteter, vid
sepsis hos föl och som generell antibiotikaprofylax vid kirurgi. Vidare rekommenderas gentamicin för lokal behandling av infektioner i stoets genitalia, samt vid orbital cellulit
och djupa stromala ulcera i hornhinnan (lokal och systemisk
behandling) (19).
Farmakokinetik
Gentamicin absorberas endast i ringa grad från mag-tarmkanalen och ges därför som injektion intramuskulärt eller
intravenöst. Biotillgängligheten efter intramuskulär injektion är hög, > 90 %. Bindningen till plasmaproteiner är låg
(< 20 %) och gentamicin distribueras huvudsakligen till extracellulär vätska, inklusive ledvätska, peritonealvätska och
pleuravätska, liksom till saliv, bronkvätska och galla (20).
Det finns dessutom experimentella data som tyder på att
koncentrationen av aminoglykosider är högre i inflammerade leder än i friska leder (21).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Emellertid är penetrationen till cerebrospinalvätska oförutsägbar och kan vara obefintlig, detsamma gäller för ögonvävnad (21). Aminoglykosider passerar placenta, men koncentrationen i fostret eller i fostervätska blir inte lika hög som
i stoets plasma (22). Terapeutiska koncentrationer ses i ben,
hjärta, gallblåsa och lungor efter parenteral behandling.
Distributionsvolymen hos vuxna hästar är 0,26–0,58 l/kg,
men större hos unga föl, och halveringstiden är 1,8–3,25
timmar. Gentamicin elimineras genom glomerulär filtration, varför halveringstiden ökar (och därmed också AUC
för koncentrationen i plasma som en funktion av tiden) vid
nedsatt njurfunktion (21).
Vid dosen 6,6 mg/kg till vuxna hästar ses en maximal
plasmakoncentration på cirka 22 mg/l cirka en timme efter
intramuskulär injektion. Efter intravenös injektion blir den
maximala plasmakoncentrationen vid samma dosering cirka
40 mg/l (23).
Mycket unga föl har en högre andel vatten i kroppen,
jämfört med vuxna hästar, och lägre clearance för gentamicin. Det har därför föreslagits att föl bör få högre doser, för
att kompensera för större distributionsvolym, med längre
intervaller, för att kompensera för lägre clearance. Detta har
undersökts experimentellt och Burton och medförfattare
(24) rekommenderar att föl under två veckors ålder kan få
12 mg/kg gentamicin var 36:e timme. Aminoglykosider
används också vid regional perfusion av de distala extremiteterna hos djurslaget häst. Man kan då uppnå mycket höga
lokala koncentrationer (> 100 mg/ml) med låga totala doser
av antibiotika (25), se Faktaruta 1 om regional perfusion.
Faktaruta 1. Regional perfusion.
Indikation: Används framför allt vid septiska artriter och
osteomyeliter i de distala extremiteterna.
Vid regional perfusion används från en tredjedel av en
systemisk dos av antibiotika upp till en full dos. Vad gäller
aminoglykosider finns risk för skador på vävnad och blodförsörjning vid doser på över ett gram.
Antibiotika späds i 60 ml koksaltlösning. En venkateter placeras i en lämplig ven i det område som ska behandlas
(digitalven, v. saphena, v. cephalicus) och benet stasas
ovanför katetern. Vid behandling av skador i tarsus/carpus
kan en stas även placeras distalt. Det finns också beskrivet att benet töms på blod.
Den regionala dosen injiceras under några minuter och
stasen lämnas på i 30 minuter.
Fördelarna med regional perfusion är möjligheten att
uppnå höga lokala koncentrationer av antibiotika.
Resistensmekanismer
Kliniskt betydelsefull resistens mot aminoglykosider är ofta
plasmidburen och utgörs av gener som kodar för enzymer
som modifierar molekylen och minskar dess effekt. Amikacin anses vara mindre känslig för kemisk modifiering än de
andra aminoglykosiderna och kan därför vara aktiv mot ett
bredare spektrum av bakterier. Dessutom förekommer både
mutationer som gör att interaktionen med ribosomen blir
svagare och mutationer som leder till förändringar i bakteriernas upptag av aminoglykosider. De två sistnämnda mekanismerna anses som mindre betydelsefulla (14). Hos E. coli
som isolerats från häst i Sverige är resistens mot gentamicin
ofta förknippat med resistens mot andra antibiotika (information från SVA).
”Kliniskt betydelsefull
resistens mot
aminoglykosider är
ofta plasmidburen”
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt
En sökning på PubMed, där de flesta större tidsskrifterna
med veterinär, klinisk inriktning är indexerade, med en
sträng innehållande sökord för viktiga sjukdomar och för
kliniska studier, häst och gentamicin/amikacin/aminoglykosider gav 358 träffar (2015-02-09). Ingen av titlarna indikerade att det finns några kontrollerade studier av effekten
för gentamicin eller andra aminoglykosider hos djurslaget
häst. Däremot finns enstaka studier av behandling av experimentella infektioner (26,27) som ger stöd för att gentamicin
och amikacin i tillräckliga koncentrationer eliminerar ortopediska infektioner. Båda de nämnda studierna undersöker
effekter av höga, lokala koncentrationer.
Säkerhet
Från studier i människor och försöksdjur har man dragit
slutsatsen att man minskar risken för oto- eller nefrotoxicitet
orsakad av aminoglykosider om koncentrationen av gentamicin i plasma tillåts sjunka under 2 mg/l, eller allra helst
under 1 mg/l innan nästa dos ges. Detta uppnås genom att
ge högre doser med längre intervaller mellan doserna, vilket
också förefaller öka aminoglykosidernas effekt (28). I en
cross over-studie med två grupper om tre hästar i varje, undersöktes farmakokinetik och biomarkörer för njurskada hos
häst vid 2,2 mg/kg gentamicin tre gånger per dag och
6,6 mg/kg en gång per dag i tio dagar. I den studien sågs
ingen påverkan på ureatest (blod, urea, kväve [BUN]) eller
serumkreatinin vid någon av doseringsregimerna. Man
konstaterade också att de lägsta nivåerna av gentamicin låg
under de för människor rekommenderade nivåerna vid båda
doseringsregimerna (29).
Van den Harst och medarbetare (30) behandlade Shetlandsponnyer med 4,5 mg/kg gentamicin två gånger per
dag i fem dagar och undersökte γ-glutamyltransferas (GGT)
i urin och i njurarna med histopatologi. Man kunde inte se
några skador på njurarna, däremot såg man en ökning av
kvoten GGT:kreatinin i urin, men denna normaliserades
inom fem dagar efter utsatt behandling.
När man jämfört GGT:kreatininkvoten hos hästar med
pleuropneumoni (n = 9) som behandlades med gentamicin i
dosen 2,2 mg/kg fyra gånger per dag i tio dagar eller mer,
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
39
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
med friska hästar som fick samma behandling, sågs en ökning i båda grupperna när hästarna behandlades med gentamicin men de sjuka hästarna hade högre GGT:kreatininkvot
redan innan behandlingen sattes in (31).
Vid höga experimentella doser (5 mg/kg tre gånger per
dag i 14 dagar) till sex ponnyer sågs inga förändringar på
serumbiokemi eller hörsel (32).
Det finns fall beskrivna där hästar har drabbats av njursvikt i samband med gentamicinbehandling, i vissa fall trots
att man följt den från humanmedicinen anpassade doseringsregimen med behandling en gång dagligen och trots
att man monitorerat gentamicinnivåerna i plasma. Gemensamt för de beskrivna fallen är att hästarna har haft svåra
underliggande sjukdomar såsom sepsis eller kirurgiskt behandlad kolik (33,34). Det finns också ett fall med misstänkt
ototoxicitet hos häst beskrivet, där hästen efter 12 dagars
behandling med gentamicin i dosen 6,6 mg/kg en gång per
dygn, plötsligt uppvisade ataxi och även en hörselskada mätt
som brainstem auditory evoked response. Hästen blev successivt bättre, men inte helt bra (35).
”Ett fall med misstänkt
ototoxicitet hos häst finns
beskrivet”
kausaliteten i dessa kompliceras av att de drabbade hästarna
också har varit svårt sjuka. Det finns också en studie som
beskriver ett fall av misstänkt ototoxicitet.
I Sverige godkända läkemedel innehållande gentamicin
för häst rekommenderas i dosen 6 mg/kg kroppsvikt en gång
per dygn intramuskulärt eller intravenöst. Givet de resonemang som finns kring betydelsen av höga koncentrationer
och längsta möjliga period med låga koncentrationer är intravenös behandling att föredra. Vidare stämmer inte de
godkända doseringsrekommendationerna för föl överens
med resultaten från moderna studier, varför det finns anledning för den som vill använda gentamicin till föl att följa den
vetenskapliga litteraturen på området. Dessutom saknas
doseringar för lokal behandling av infekterade sårskador i
extremiteterna genom regional perfusion. Regional och
lokal behandling med aminoglykosider ger förutsättningar
för att uppnå mycket höga lokala koncentrationer, vilket
skulle gynna effekten av behandlingen.
Under 2014 genomfördes en skiljedomsprocedur i Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP) där alla
inom EU godkända produkter som innehåller gentamicin
granskades med avseende på effekt och säkerhet. Denna
procedur ledde till att indikationerna för gentamicinprodukter i EU inom en överskådlig framtid kommer att ändras
och att föl inte längre kommer att omfattas av indikationen.
Referenser
1.
Avslutande kommentar
2.
Det förefaller inte finnas några randomiserade, prospektiva
kliniska studier av effekt och säkerhet för gentamicin eller
andra aminoglykosider hos häst. Orsaken till det är förmodligen att produkter med gentamicin ursprungligen godkändes innan dagens krav på läkemedel fanns i lagstiftningen.
Emellertid framgår det i den sammanvägda litteraturen att
gentamicin ofta används som empirisk terapi, i kombination
med antibiotika som är aktiva mot bakteriernas cellväggar,
vid allvarliga tillstånd såsom sepsis, pleuropneumoni, peritonit och septisk artrit eller komplicerade sårskador hos häst.
I litteraturen kan man också hitta exempel på klinisk användning, och kinetiska studier, av andra aminoglykosider såsom
neomycin och tobramycin.
Det finns experimentella data, huvudsakligen från gnagare, som visar att aminoglykosider är mindre toxiska och
har en bättre effekt med höga doser och långa behandlingsintervall. Dessa data stöds till viss del av den humanmedicinska litteraturen där man framför allt har visat att höga
Cmax är korrelerat med god klinisk effekt. Det förefaller som
att dessa data ligger till grund för att man successivt ändrat
dosering och behandlingsintervall även för hästar. Det finns
flera studier som visar att man uppnår de farmakokinetiska
målen med dessa doseringsregimer; högre Cmax och längre
perioder med låga koncentrationer. Däremot finns det sparsamt med data om effekt och säkerhet för aminoglykosider
hos hästar. Det finns ett antal fallrapporter och fallserier där
man har använt gentamicin eller andra aminoglykosider
som en del i terapin, men terapi med aminoglykosider har
inte jämförts med andra terapier. Det finns dessutom ett fåtal
rapporter om misstänkta njurskador, men bedömningen av
3.
40
•
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
Begg EJ, Barclay ML. Aminoglycosides--50 years on. Br J Clin Pharmacol 1995;39(6):597–603.
Drugbank. Gentamicin. Citerad 2015-01-30. http://www.drugbank.
ca/drugs/DB00798.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, et al. Rang and Dale´s Pharmacology.
7th ed. Elsevier. 2012.
Nielsen EI, Cars O, Friberg LE. Pharmacokinetic/pharmacodynamic
(PK/PD) indices of antibiotics predicted by a semimechanistic PKPD
model: a step toward model-based dose optimization. Antimicrob
Agents Chemother 2011;55(10):4619–30.
Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal
inhibitory concentration. J Infect Dis 1987;155(1):93–9.
Blaser J, Stone BB, Groner MC, et al. Comparative study with enoxacin and netilmycin in a pharmacodynamics model to determine importance of ratio of antibiotic peak concentration to MIC for bactericidal activity and emergence of resistance. Antimicrob Agents
Chemother 1987;31(7):1054–60.
Craig WA. Once-daily versus multiple-daily dosing of aminoglycosides. J Chemother 1995;7 Suppl 2:47–52.
Dagil R, O´Shea C, Nykjaer A, et al. Gentamicin Binds to the Megalin
Receptor as a Competitive Inhibitor Using the Common Ligand
Binding Motif of Complement Type Repeats: Insight from the NMR
structure of the 10th complement type repeat domain alone and in
complex with gentamicin. J Biol Chem 2013;288(6):4424–35.
Selimoglu E. Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des
2007;13(1):119–26.
Francis PS, Katz J, Fanning KD, et al. A novel role of cytosolic protein synthesis inhibition in aminoglycoside ototoxicity. J Neurosci
2013;13(7):3079–93.
Karasawa T, Wang Q, David LL, et al. Calreticulin binds to gentamicin
and reduces drug-induced ototoxicity. Toxicol Sci 2011;124(2):378–87.
Giuliano R A, Verpooten GA, Verbist L, et al. In vivo uptake kinetics
of aminoglycosides in the kidney cortex of rats. J Pharmacol Exp Ther
1986;236(2):470–5.
Rao SC, Srinivasjois R, Hagan R, et al. One dose per day compared to
multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or
proven sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev.
2011;(11):CD005091.
Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman´s & Gilman´s The pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. McGraw-Hill. 2006.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
15. Wagner DS, Salstrom SJ, File TM, et al. Canine model for the simultaneous measurement of antibiotic levels in tissues and bacterial killing
rate. Antimicrob Agents Chemother 1986;29(6):965–8.
16. Orsini JA, Divers TJ. Equine Emergencies: Treatment and Procedures.
3rd ed. St Louis: Elsevier Saunders; 2008.
17. Auer JA, Stick JA. Equine Surgery, 4th ed. St Louis: Elsevier Saunders;
2012.
18. Bucki EP, Giguère S, Macpherson M, et al. Pharmacokinetics of oncedaily amikacin in healthy foals and therapeutic drug monitoring in
hospitalized equine neonates. J Vet Intern Med 2004;18(5):728–33.
19. Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap. R iktlinjer för användning av
antibiotika inom hästsjukvård. 2013. http://svf.se/Documents/
S%C3%A4llskapet/H%C3%A4stsektionen/Anitibiotikapolicy%20
h%C3%A4st.pdf.
20. Plumb DC. 5td ed. Veterinary Drug Handbook. Ames: Blackwell;
2005.
21. Beccar-Varela AM, Epstein KL, White CL. Effect of experimentally
induced synovitis on amikacin concentrations after intravenous regional limb perfusion. Vet Surg 2011;40(7):891–7.
22. Murchie TA, Macpherson ML, LeBlanc MM, et al. Continuous monitoring of penicillin G and gentamicin in allantoic fluid of pregnant
pony mares by in vivo microdialysis. Equine Vet J 2006;38(6):520–5.
23. Summary of products characteristics for Gentaject. Citerad 2015-0130. http://www.lakemedelsverket.se/LMF/Lakemedelsinformation
/?nplid=19930528000054&type=product#/?&_suid=14259789918
810720736393548753.
24. Burton AJ, Giguère S, Warner L, et al. Effect of age on the pharmacokinetics of a single daily dose of gentamicin sulfate in healthy foals.
Equine Vet J 2013;45(4):507–11.
25. Hyde RM, Lynch TM, Clark CK, et al. The influence of perfusate volume on antimicrobial concentration in synovial fluid following intravenous regional limb perfusion in the standing horse. Can Vet J
2013;54(4):363–7.
26. Gustafson SB, McIlwraith CW, Jones RL, et al. Further investigations
into the potentiation of infection by intra-articular injection of polysulfated glycosaminoglycan and the effect of filtration and intra-articular injection of amikacin. Am J Vet Res 1989;50(12):2018–22.
27. Whitehair KJ, Blevins WE, Fessler JF, et al. Regional perfusion of the
equine carpus for antibiotic delivery. Vet Surg 1992;21(4):279–85.
28. Barclay ML, Kirkpatrick CM, Begg EJ, et al. Once daily aminoglycoside therapy. Is it less toxic than multiple daily doses and how should it
be monitored? Clin Pharmacokinet 1999;36(2):89–98.
29. Godber LM, Walker RD, Stein GE, et al. Pharmacokinetics, nephrotoxicosis, and in vitro antibacterial activity associated with single versus
multiple (three times) daily gentamicin treatments in horses. Am J Vet
Res 1995;56(5):613–8.
30. Van den Harst MR, Bull S, Laffont CM, et al. Gentamicin nephrotoxicity--a comparison of in vitro findings with in vivo experiments in
equines. Vet Res Commun 2005;29(3):247–61.
31. Rossier Y, Divers TJ, Sweeney RW. Variations in urinary gamma
glutamyl transferase/urinary creatinine ratio in horses with or without
pleuropneumonia treated with gentamicin. Equine Vet J
1995;27(3):217–20.
32. Nostrandt AC, Pedersoli WM, Marshall AE, et al. Ototoxic potential
of gentamicin in ponies. Am J Vet Res 1991;52(3):494–8.
33. Han JH, McKenzie HC. Intremittent peritoneal dialysis for the treatment of acute renal failure in two horses. Equine Vet Educ
2008;20(5):256–64.
34. Sweeney RW, Divers TJ, Rossier Y. Disposition of gentamicin administered intravenously to horses with sepsis. J Am Vet Med Assoc
1992;200(4):503–6.
35. Dacre KJP, Pirie S, Prince DP. Choke, pleuropneumonia and suspected
gentamicin vestibulotoxicity in a horse. Equine Vet Educ
2003;15(1):27–33.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
41
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tetracykliner
Peter Franzén
Sammanfattning
Tetracykliner finns i olika strukturella varianter med
olika farmakokinetiska egenskaper. För hästar i Sverige
används endast oxitetracyklin och endast intravenös
administration rekommenderas. Peroral administration
medför stora risker för tarmrubbningar medan lokala
irritationer är vanliga vid intramuskulär administration.
Oxitetracyklin verkar bakteriostatiskt genom att binda
till bakterieribosomens 30 S-enhet och blockera bindning av t-RNA, och därmed förhindra proteinproduktionen. Substansen har ett brett spektrum och verkar
mot ett stort antal bakteriearter, men det förekommer
också en stor resistensproblematik. Detta samt risken
för gastrointestinala biverkningar i form av rubbad
tarmflora, diarré och akut kolit, gör att oxitetracyklin
rekommenderas endast vid snäva indikationer till hästar.
Substansen har även antiinflammatoriska egenskaper
samt en relaxerande effekt vid kontraherade böjsenor
hos neonatala föl. Farmakokinetiken och farmakodynamiken för oxitetracyklin hos häst är delvis men inte
fullständigt undersökt. Vid ekvin granulocytär anaplasmos är preparatet det enda tänkbara alternativet, the
drug of choice. Exempel på andra indikationer är mykoplasmainfektion och borrelios liksom kontraherade
böjsenor hos nyfödda föl. Klinisk sjukdom med Borrelia
hos häst är dock kontroversiellt då det saknas bra diagnostiska kriterier och evidens för om eller hur en sådan
infektion ger kliniska symtom hos häst. Vanliga dosrekommendationer i litteraturen för oxitetracyklin intravenöst är 5–7 mg/kg en till två gånger dagligen eller
10 mg/kg en gång dagligen.
Inledning
Tetracykliner isolerades från olika Streptomyces-arter i slutet
av 1940-talet. Sedan dess har ett antal modifieringar gjorts
av tetracyklinmolekylens struktur för att erhålla varianter
med olika farmakologiska och antimikrobiella egenskaper.
De tetracyklinderivat som finns tillgängliga för veterinärt
bruk inkluderar klortetracyklin, minocyklin, oxitetracyklin
och doxycyklin, av vilka de två senare kommit till användning för hästar. I Sverige används endast oxitetracyklin till
hästar. De aktuella godkända produkterna med oxitetracyklin har i Fass Vet. indikation för nöt, får och svin medan
häst inte står upptaget i indikationslistan. I bland annat USA
används även doxycyklin och ges då peroralt, medan intravenös administrering är förenad med risker, bland annat hjärtpåverkan. Vid kontroll hos Läkemedelsverket 2014 finns inga
licenser registrerade i Sverige för doxycyklinanvändning till
hästar. Därför tas endast oxitetracyklin upp i denna sammanställning, vars strukturformel kan ses i Figur 1.
42
•
Figur 1. Oxitetracyklins struktur.
Tetracykliner har bakteriostatisk effekt på ett brett spektrum
av mikroorganismer. Resistensutveckling är vanligt förekommande. Inom veterinärmedicinen har tetracykliner
länge använts i stor omfattning, särskilt till animalieproduktionens djur. Till hästar har användningen varit begränsad
beroende på risker för biverkningar, framför allt tarmflorarubbningar och kolit. I Sverige användes knappt tetracykliner till hästar under 1970- och 1980-talen efter en
rapport om dödsfall (5 av 7 hästar dog i akut kolit i en experimentell studie på tetracyklin där dosen 27–40 mg/kg gavs
intravenöst som engångsdos) (1). Användningen återupptogs
först på 1990-talet (i lägre dos) då infektion med Anaplasma
phagocytophilum hos häst blev allt vanligare i landet.
”Tetracykliner har
bakteriostatisk effekt på
ett brett spektrum av
mikroorganismer”
Farmakodynamik
Antibakteriell effekt
Oxitetracyklin binder till ribosomens 30 S-subenhet i bakteriecellen och förhindrar proteinsyntesen genom att interferera med bindningsstället för t-RNA. På så sätt kan inte
nya aminosyror tillföras som byggstenar i peptiden/proteinet under bildning. Substansen verkar bakteriostatiskt men
kan i höga koncentrationer även ha en baktericid verkan.
Effekten är relaterad till exponeringstid men även plasmakoncentration över MIC-värde (Minimum Inhibitory Concentration) är av betydelse. Tyvärr saknas en del uppgifter
om farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper,
inte minst för de äldre varianterna av tetracykliner dit oxitetracyklin hör (2). Tetracykliner har ett brett spektrum av
antibakteriell aktivitet; de är effektiva mot många Grampositiva och Gramnegativa bakterier liksom mot Chlamydia,
Borrelia, Mycoplasma, Rickettsia och Anaplasma, av vilka
de tre senare är huvudindikationerna hos häst (3).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Antiinflammatorisk effekt
Tetracykliner har också en dokumenterad antiinflammatorisk effekt som anses bero på inaktivering av matrix metalloproteinaser, genom bland annat interaktion med strukturella
zink- och/eller kalciumjoner i dessa proteiner (4). Sådan
inflammatorisk hämning har även visats hos häst i bland
annat plasma (5) och synoviocyter (6–7).
Det finns några få studier på farmakokinetiska parametrar
för oxitetracyklin vid intravenös injektion hos häst med delvis olika resultat. Man har använt olika doseringar och
möjligen även olika analysmetoder. En del studier utfördes
redan under 1970- och 80-talen medan andra är utförda senare med sannolikt förbättrad analysteknik. Dessa faktorer
kan troligen till del förklara de skillnader i resultat som redovisas i Tabell I. Proteinbindningsgraden för oxitetracyklin
hos hästar är 50 % (11). Distributionsvolymen anges vara
0,7–1 l/kg för vuxna hästar och 2 l/kg för föl (se Tabell I).
Relaxering av kontraherade böjsenor hos nyfödda föl
Mekanismen för denna väl dokumenterade kliniska effekt
hos nyfödda föl med kontraherade böjsenor är oklar. Det har
föreslagits att tetracykliner binder kalcium och därmed inhiberar kalciummedierad muskelkontraktion, vilket skulle resultera i relaxering av benvinklar hos dessa föl. En annan
teori är att tetracyklin inhiberar kollagenets remodellering
under myofibrillernas snabba tillväxt, vilket skulle kunna
förklara varför den terapeutiska effekten ses endast hos
mycket unga och snabbväxande föl (8), eller att det sker
genom en inhibition av kollagen gelkontraktion i myofibroblaster hos unga föl genom oxitetracyklins hämmande effekt
på matrix metalloproteinas (9).
”Oxitetracyklin
administreras lämpligast
intravenöst till hästar”
Eliminering
Elimination av substansen sker i oförändrad, icke-metaboliserad form, till större delen (cirka 60 %) genom glomerulär
filtration ut med urinen. Resten avgår via faeces och även via
mjölk. Enterohepatisk recirkulation förekommer som kan
förlänga effekten av substansen (3). Clearance för oxitetracyklin har angivits till 0,6–2,2 ml/kg/min hos vuxna hästar
och till 3,3 ml/kg/min hos föl (se Tabell I). Halveringstiden
anges vara mellan 6 och 15 timmar hos vuxna hästar och
7 timmar hos föl (se Tabell I).
Oxitetracyklin finns förutom i den konventionella beredningen även i en mer långtidsverkande form. Flera sådana
beredningar finns på världsmarknaden med hjälpämnen som
ger en långsammare absorption vid intramuskulär administrering, som i kombination med ett högt oxitetracyklininnehåll sammantaget ger den farmakokinetiska depåeffekten
(18). Dessa produkter används huvudsakligen intramuskulärt
till nöt, svin och får, men har i USA även använts till hästar,
dock i liten utsträckning eftersom de har en tendens att orsaka
varierande grad av lokal irritation på injektionsplatsen.
Farmakokinetik
Absorption
Oxitetracyklin administreras intravenöst eller intramuskulärt till hästar. Injektionslösningar finns även som depåprodukt med fördröjd absorption efter intramuskulär injektion.
Peroral giva avråds det starkt ifrån då det medför uttalad risk
för rubbningar i tarmkanalens mikroflora och akut kolit (10).
Distribution
Oxitetracyklin distribueras väl till de flesta organ och vävnader, såsom synovial- och peritonealvätska, lunga, bronkialvätska, mjölk och njurvävnad, och uppnår höga koncentrationer i urin hos hästar. Däremot är penetrationen till
centrala nervsystemet, CNS, dålig. Vid inflammation i
hjärnhinnor kan emellertid ändå terapeutiska nivåer ibland
erhållas.
Tabell I. Studier avseende några farmakokinetiska parametrar för oxitetracyklin hos häst efter intravenös
administration.
Referens
År
Dos
(mg/
kg)
Antal
hästar
Antal
föl
Plasmakoncentration (µg/l) efter antal timmar
0,5
4
12
24
48
(11)
1973
2,5
5
2
0,8
(12)
1973
4,4
6
5,6
4,2
2,3
1,5
0,5
(13)
1981
5
5
8
2
0,8
0,3
-
4
> 5
> 1 i 36 tim
> 0,5
(14)
1981
10
3
16,9
(15)
1990
10
11
> 20
(16)
1995
50–67
(17)
2000
6,6*
> 20
> 3
> 1
T1/2
(tim)
Clearance
(ml/kg/
min)
10,5
3
6
DV
(l/kg)
> 0,5
Rekommenderat
doseringsintervall
(tim)
< 24
0,7–1,0
13–15
0,6–1
2
7
3
1
6
2,2
48
*Oxitetracyklin i detta försök givet i en ”långtidsverkande” beredning med polyetylenglykol (om den ges intramuskulärt).
Dos = given dos i mg/kg intravenöst; Plasmakoncentration avser medelvärde på uppmätta värden för hästarna ingående i respektive studie efter
olika antal timmar, uttryckt i µg/l; DV = beräknad distributionsvolym i l/kg; T1/2 = beräknad halveringstid; Clearance = kalkylerad clearance i
ml/kg/min.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
43
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Resistens
Resistensutveckling är en realitet och förvärvas vanligen
genom upptag av överförbara gener. Resistens orsakas antingen av en aktiv effluxmekanism eller av att målstrukturen
på ribosomen skyddas (3). Vid resistens mot en tetracyklin
föreligger korsresistens mellan samtliga tetracykliner.
Indikationer
Anaplasmos
Oxitetracyklin är det enda alternativet, the drug of choice, för
behandling av ekvin granulocytär anaplasmos, det vill säga
infektion med Anaplasma phagocytophilum. Då fungerar
inga andra antibiotika (utom möjligen rifampicin som är ett
tuberkulosantibiotikum och inte aktuellt att använda). Den
dosering som anges i litteraturen vid anaplasmos är 7 mg/kg
en gång per dygn. Det bygger på en rapport (19) med kliniska fall där samtliga 46 hästar som fick denna behandling
tillfrisknade inom några dagar, med en normalisering av
kroppstemperaturen inom 12–24 timmar. Behandlingstiden
varierade mellan 3 och 7 dagar. Ett enstaka fall fick ett återfall
med feber 3–4 veckor senare och den hästen visade sig ha
behandlats under fyra dagar. Möjligen är detta anledningen
till att sju dagars behandlingstid vanligen rekommenderas i
litteraturen. Några kontrollerade studier med olika doser och
dosintervall har inte återfunnits i litteraturen.
Potomac horse fever
Potomac horse fever är en diarrésjukdom orsakad av Neorickettsia risticii (tidigare Ehrlichia risticii) och även här är oxitetracyklin förstahandsval. Infektionen finns inte i Sverige.
Både N. risticii och A. phagocytophilum har mycket låga
MIC-värden, < 0,25 mg/l (4).
Mykoplasmapleurit
Hos hästar som drabbas av pleurit är orsaken ibland Mycoplasma felis. Det är en ovanlig men förekommande orsak
och här är oxitetracyklin indicerat (3).
Borrelios
Diagnosen klinisk borreliainfektion är högst kontroversiell
vad gäller hästar. Det saknas bra diagnostiska kriterier och
det saknas säkerställd koppling mellan infektion och kliniska
symtom på sjukdom. Det råder ingen tvekan om att många
hästar exponeras för bakterien och bildar antikroppar. En
svensk seroundersökning av 2 000 hästar fann att 17 % av
undersökta hästar hade antikroppar mot borrelia (20), men
seropositivitet var inte kopplat till några sjukdomssymtom
eller någon diagnos i en multivariat statistisk analys (20).
I USA har det från endemiska områden rapporterats 45 %
seroprevalens (21) och även högre frekvenser har detekterats
(22). Vid försöksinfektion av 16 hästar med infekterade fästingar kunde borreliainfektion detekteras, såväl med odling
från hud som med PCR (Polymeras Chain Reaction) på
vävnad, och med serokonversion hos samtliga hästar (23).
Efter konstaterad infektion delades hästarna in i fyra grupper om vardera fyra hästar inför behandling med antibiotika
i 28 dagar. Grupp 1 gavs oxitetracyklin i dosen 5 mg/kg
44
•
intravenöst en gång dagligen, grupp 2 gavs doxycyklin i
dosen 10 mg/kg peroralt en gång dagligen, grupp 3 gavs
ceftiofurnatrium i dosen 2,2 mg/kg intravenöst en gång
dagligen och grupp 4 var en obehandlad kontrollgrupp.
Resultatet visade att hos oxitetracyklinbehandlade hästar
gick inte bakterien att påvisa efter behandling, vid odling
från upprepade hudbiopsier och senare obduktionsmaterial.
Hos övriga grupper kunde bakterien efterhand återigen detekteras vid odling efter antibiotikabehandlingen, och dessa
hästar reagerade återigen med höjning av antikroppstitern.
Det tål att poängteras att INGEN av de 16 infekterade hästarna uppvisade några symtom på sjukdom under de nio
månader som försöket varade (23). Härtill kan läggas ett
uttalande (2012) från Hästsektionens normgrupp inom
Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap, beträffande borrelios
hos häst: ”Diagnosen klinisk borrelios finns inte vetenskapligt säkerställd hos häst, vilket innebär att inga fastställda
diagnoskriterier finns. Man har inte lyckats framkalla sjukdomen i infektionsförsök. Många friska hästar bär på antikroppar utan att det kan kopplas till några symtom. Sammantaget finns idag inget stöd för antibiotikabehandling
mot borrelios hos häst”.
Stela eller halta hästar som är seropositiva mot Borrelia
har inte sällan behandlats med tetracykliner och man hör
ibland talas om att det kan ha upplevts en förbättring. Detta
är dock inte vetenskapligt belagt eller dokumenterat. På
grund av oxitetracyklins även antiinflammatoriska egenskaper kan dock inte respons på behandling användas som diagnostikum för infektion (22).
”Många anaeroba bakterier
är tetracyklinkänsliga”
Övriga infektioner
För övriga infektioner hos hästar är användning av oxitetracyklin kontroversiell och bör enligt vissa experter undvikas
(3) på grund av risken för biverkningar i gastrointestinalkanalen med diarré och akut kolit som följd, liksom risken för
lokala injektionsreaktioner vid intramuskulär behandling
samt på grund av resistensproblematiken. Aktuellt resistensmönster för tetracyklin avseende bakterieodlingar från
hästar i Sverige (se Tabell II) ser gynnsamt ut i jämförelse
med amerikanska förhållanden (4), där situationen beskrivs
som att tetracykliner är effektiva mot de flesta icke-gastrointestinala bakterier som till exempel Actinobacillus spp. och
Pasteurella spp., medan bara cirka 50 % av Enterobacteriaceae och betahemolyserande streptokocker är känsliga.
Pseudomonas, E. coli, Klebsiella och Proteus är vanligen resistenta. Många anaeroba bakterier är tetracyklinkänsliga (4).
Sveriges gynnsamma situation kan antas bero på den
restriktiva användning av tetracyklin till hästar som vi har
haft och som bör bibehållas. I amerikansk litteratur anges
att oxitetracyklin också används vid behandling av luftvägsinfektioner hos föl och kapplöpningshästar (24) då
substansen har bra penetration till inflammerad lungvävnad.
Tabell III visar några i litteraturen angivna doseringar av
oxitetracyklin intravenöst till häst.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell II. Fördelning av MIC (mg/l) av tetracyklin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna
från häst (2012–2014).a
Materialet i tabellen utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA,
Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle.
Bakterieart
a
Fördelning av MIC (antal)
Totalt antal isolat
Andel känsliga
(%)
≤2
4
8
> 8
Actinobacillus equuli
27
27
100
Actinobacillus suis-like
56
2
58
97
Actinobacillus species
60
2
62
97
Enterobacter cloacae
10
5
4
19
79
Escherichia coli
610
43
2
36
691
95
Klebsiella pneumoniae
13
3
2
18
89
Pseudomonas aeruginosa
3
27
30
Ej relevant
Staphylococcus aureus
828
3
3
15
849
98
Staphylococcus delphini
40
40
100
koagulaspositiva stafylokocker
71
1
2
74
97
betahemolyserande streptokocker
1 413
1 616
87
101
18
86
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck.
Tabell III. Några i litteraturen angivna doseringar av oxitetracyklin intravenöst till häst.
Referens
År
Dos
(mg/kg)
Intervall
(timmar)
Indikation
(11)
1973
2,5
< 24
Generell
(19)
1987
7
24
Anaplasmos
(15)
1990
10
48
Generell
(24)
1999
4–4,5
12
Generell
(30)
2002
10–20
24
Generell
(23)
2005
5
24
Borrelios
(4)
2013
5
12
Generell
Kontraherade böjsenor hos nyfödda föl
Oxitetracyklin används också för att behandla kontraherade
böjsenor hos nyfödda föl. Den vanligen rekommenderade
dosen är 3 g intravenöst som engångsdos motsvarande cirka
50–67 mg/kg. Behandlingen beskrivs som utan negativa
biverkningar (25). En farmakokinetisk studie finns beskriven
med denna dos (se Tabell I). Oxitetracyklin i hög dos är potentiellt nefrotoxiskt hos hästar men föl tycks tolerera denna
dos väl. Det finns dock ett rapporterat fall av akut njursvikt
hos ett neonatalt föl efter en giva av 70 mg/kg (26).
Säkerhet/biverkningar
De potentiella riskerna med oxitetracyklinbehandling till
hästar är som tidigare nämnts i första hand påverkan på
mikrofloran i tarmen, med diarré som ibland kan bli mycket
allvarlig och även letal (1,3,27,28). Stress, miljöbyte, narkos
Behandlingstid
(dagar)
5–7
28
och kirurgiska ingrepp är faktorer som ökar risken för gastrointestinala biverkningar. Oxitetracyklin kan, liksom alla
antibiotika som ges till hästar, inducera akut kolit. De tidiga
rapporterna om allvarlig kolit handlade ibland (1), men inte
alltid (28), om höga doser av oxitetracyklin. I en nyligen
publicerad multicenterstudie av antibiotikaassocierad diarré
(AAD) inkluderande 5 251 antibiotikabehandlade hästar
drabbades 32 hästar (0,6 %) av misstänkt AAD. Ingen av
dessa var dock associerad med oxitetracyklin trots att 1 243
av hästarna var behandlade med detta preparat (29). Akut
kollaps vid intravenös injektion kan inträffa (3) varför långsam injektion i över 30 sekunder rekommenderas. Fatal
anafylaktisk reaktion har inträffat enstaka gånger (3). Potentiell nefrotoxicitet föreligger i höga doser eller vid
långtidsbehandling och ska beaktas (22), men tycks inte utgöra något stort problem. Intramuskulär injektion kan ge
påtagliga lokala reaktioner hos hästar (3).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
45
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1. Andersson G, Ekman L, Månsson I, et al. Lethal complications following administration of oxytetracycline in the horse. Nord Vet Med
1971;23:9–22.
2. Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetis and pharmacodynamics
of the tetracyclines including glycylcyclines. J Antimicrob Chemother
2006;58:256–65.
3. Prescott JF. Tetracyclines. In Prescott JF, Baggot JD. editors. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 5 ed. Ames:Iowa State University Press; 2000.
4. Castillo JRE. Tetracyclines. In Giguere S, Prescott JF, Dowling PM.
editors. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 5 ed. Ames:
John Wiley and Sons Inc; 2013.
5. Fugler LA, Eades SC, Moore RM, et al. Plasma matrix proteinase activity in horses after intravenous infusion of lipopolysaccharide and treatment with matrix metalloproteinase inhibitors. Am J Vet Res
2013;3:473–80.
6. Maher MC, Schnabel LV, Cross JA, et al. Plasma and synovial fluid
concentration of doxycycline following low-dose, low-frequency administration, and resultant inhibition of matrix metalloproteinase-13
from interleukin-stimulated equine syniviocytes. Equine Vet J
2014;46:198–202.
7. Fortier LA, Motta T, Greenwald R A, et al. Syniviocytes are more sensitive than cartilage to the effects of minocycline and doxycycline in ILalpha and MMP-13-induced catabolic gene responses. J Orthop Res
2010;28:522–8.
8. Wintz LR, Lavagnino M, Gardner KL, et al. Age-dependent effects of
systemic administration of oxytetracycline on the viscoelastic properties
of rat tail tendons as a mechanistic basis for pharmacological treatment of
flexural limb deformities in foals. Am J Vet Res 2012;12:1951–6.
9. Arnoczky SP, Lavagnino M, Gardner KL, et al. In vitro effects of oxytetracycline on matrix metalloproteinase-1 mRNA expression and on
collagen gel contraction by cultured myofibroblasts obtained from the
accessory ligament of foals. Am J Vet Res 2004;4:491–6.
10. White G, Prior SD. Comparative effects of oral administration of trimetoprim/sulphadiazine or oxytetracycline on the faecal flora of horses.
Vet Rec 1982;111:316–8.
11. Pilloud M. Pharmacokinetics, plasma protein binding and dosage of
oxytetracycline in cattle and horses. Res Vet Sci 1973;15:224–30.
12. Teske RH, Rollins LD, Condon RJ, et al. Serum oxytetracycline concentrations after intravenous and intramuscular administration in horses. J Am Vet Med Assoc 1973;15:119–20.
13. Murray P, Brown SM, Stover RH, et al. Oxytetracycline hydrocloride in
the horse: serum, synovial, peritoneal and urine concentrations after
single dose intravenous administration. J Vet Pharmacol Therap
1981;4:7–10.
14. Larson VL, Stowe CM. Plasma and tissue concentrations of oxytetracycline in the horse after intravenous administration. Am J Vet Res
1981;42:2165–6.
15. Horspool LJI, McKellar QA. Disposition of oxytetracycline in horses,
ponies and donkeys after intravenous administration. Equine Vet J
1990;22:284–5.
16. Papich MG, Wright AK, Petrie L, et al. Pharmacokinetics of oxytetracycline administered intravenously to 4 to 5-day-old foals. J Vet Pharmacol Thera 1995;18:375–8.
17. Dowling PM, Russel AM. Pharmacokinetics of long-acting oxytetracycline-polyethylene glycol formulation in horses. J Vet Pharmacol
Ther 2000;23:107–10.
18. Nouws JF, Smulders A, Rappalini M. A comparative study on irritation
and residue aspects of five tetracycline formulations administered intramuscularly to calves, pigs and sheep. Vet Q 1990;12:129–38.
19. Madigan JE, Gribble D. Equine ehrlichiosis in northern California: 9
cases (1968-1981). J Am Vet Med Assoc 1987;190:445–8.
20. Egenvall A, Franzén P, Gunnarsson A, et al. Cross-sectional study of
the seroprevalence to Borrelia burgdorferi sensu lato and granulocytic
Ehrlichia spp. and demographic, clinical and tick-exposure factors in
Swedish horses. Prev Vet Med 2001;19:232–9.
21. Magnarelli LA, Ijido JW, Van Andel AE, et al. Serologic confirmation
of Ehlichia equi and Borrelia burgdorferi infections in horses from the
north-eastern United States. J Am Vet Med Assoc 2000;217:1045–50.
22. Divers TJ. Equine lyme disease. J Equine Vet Sc 2013;33:488–92.
23. Chang YF, Ku YW, Chang CF, et al. Antibiotic treatment of experimentally Borrelia burgdorferi-infected ponies. Vet Biol 2005;107:285–94.
24. Moore RM. Antimicrobic Therapy in horses In Colahan PT, Merrit
AM, Moore JN et al. editors. Equine Medicine and Surgery 3 ed. St
Louis: Mosby Inc; 1999.
25. Auer JA. Flexural deformities. In Auer JA, Stick JA editors Equine
Surgery 3 ed. Oxford: Elsevier, Saunders; 2005.
26. Vivrette S, Cowgill LD, Pascoe J, et al. Hemodialysis for treatment of
oxytetracycline-induced acute renal failure in a neonatal foal. J Am Vet
Med Assoc1993;203:105–7.
27. Cook WR. Diarrhoea in the horse associated with stress and tetracycline therapy. Vet Rec 1973;93:15–7.
28. Baker JR, Leyland A. Diarrhoea in the horse associated with stress and
tetracycline therapy. Vet Rec 1973;93:583–4.
29. Barr BS, Waldridge BM, Morresey PR, et al. Antimicrobial-associated
diarrhoea in three referral practices. Equine Vet J 2013;45:154–8.
30. Robinson NE. Table of drugs: approximate doses In Robinson NE.
Current Therapy in equine medicine 5 ed. Philadelphia: Saunders Co;
1992.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Fluorokinoloner
Anna Öhman
Fluorokinoloner har ett brett spektrum av aktivitet. De har
generellt god effekt mot aeroba Gramnegativa bakterier,
med andel känsliga isolat rapporterad till 89–96 % från SVA
(Tabell I) förutom Pseudomonas spp. som naturligt är mindre
känslig. Av kinolonerna har ciprofloxacin normalt bäst effekt
mot Pseudomonas spp. (1). Vidare är många Mycoplasma spp.
och Richettsia spp. känsliga. Effekten mot Grampositiva
bakterier är generellt sämre (1). Fluorokinoloner har vanligen effekt mot Staphylococcus spp., men S. aureus är naturligt
mindre känslig. Likaså har Streptococcus spp. och Enterococcus spp. naturligt låg känslighet (1). I en sammanställning
över svenska isolat var dock 99–100 % av stafylokockerna
känsliga (Tabell I). Fluorokinoloner är inte effektiva mot
anaeroba bakterier (1).
Sammanfattning
Fluorokinolonerna är en grupp syntetiska bredspektrumantibiotika som anses har stor betydelse vid behandling
av svåra infektioner inom humanmedicin och användningen inom veterinärmedicin bör därför begränsas. De
har bäst effekt på Gramnegativa bakterier, medan effekten på Grampostitiva bakterier är tveksam och effekten på anaeroba bakterier är dålig. De har bra vävnadspenetration och uppnår terapeutiska koncentrationer i
CNS, ögonkammare och endometrium.
Inledning
Fluorokinoloner är en grupp syntetiska antibiotika som inkluderar bland annat enrofloxacin, ciprofloxacin, marbofloxacin, levofloxacin och moxifloxacin. Kinolonerna är
bredspektrumantibiotika med stor betydelse för svåra infektioner inom humanmedicin varför användningen till djur
bör begränsas. Enligt Sveriges Veterinärmedicinska Sällskaps
(SVS) Antibiotikapolicy (baserad på SJVFS 2013:42 ”D9”)
får fluorokinoloner ”endast användas i vissa situationer, till
exempel vid akuta livshotande tillstånd då det finns god grund
att anta att andra behandlingar inte kommer att ha önskad
effekt och då odling och resistensbestämning visar att andra
alternativ inte kan förväntas ha effekt. I sådana fall bör relevant specialistkompetens rådfrågas innan behandling och
motiveringen ska alltid antecknas i djurets journal”.
”Kinolonerna har stor
betydelse inom humanmedicin varför användning
till djur bör begränsas”
Farmakodynamik
Fluorokinolonerna utövar sin effekt genom att hämma det
bakteriella enzymet DNA-gyras som är nödvändigt för bakteriens DNA-syntes (1). Fluorokinolonernas effekt mot
Gramnegativa bakterier är koncentrationsberoende och för
att uppnå god klinisk effekt bör förhållandet mellan maximal
plasmakoncentration och MIC överstiga 10. Effekten är
baktericid men är beroende av optimal koncentration. För
hög eller för låg koncentration ger sämre effekt. Kinolonerna
har relativt lång post-antibiotisk effekt, vilket innebär att de
hämmar bakterietillväxt en tid efter att koncentrationen
sjunkit under MIC. Det faktum att kinolonerna är koncentrationsberoende och har lång post-antibiotisk effekt möjliggör dosering en gång dagligen för Gramnegativa bakterier
(1). För Grampositiva bakterier beskrivs effekten troligen
bättre som tidsberoende och ovanstående resonemang kring
dosering beskriver alltså förhållandet för Gramnegativa
bakterier (2).
Farmakokinetik
Allmänt
Fluorokinolonerna är lipofila i fysiologiskt pH och passerar
lätt över biologiska membran. De har följaktigen hög distributionsvolym med hög vävnadskoncentration. Terapeutiska
koncentrationer mot Gramnegativa bakterier uppnås i CNS
och ögon. Proteinbindningsgraden är generellt låg. Fluorokinolonerna utsöndras framför allt via njurarna.
Enrofloxacin
Biotillgängligheten efter oral tillförsel är cirka 60 % på vuxna
hästar och 40 % på föl (3,4). Effekten påverkas inte av utfodring (5). Av ekonomiska skäl har försök gjorts med att administrera enrofloxacin injektionslösning oralt till häst. Biotillgängligheten är 65 %, men injektionslösningen måste ges
med nässvalgsond eftersom den är vävnadsirriterande och
orsakar slemhinnesår i munnen vid oral giva (6,7).
Biotillgängligheten efter intramuskulär injektion är nästan 100 %, men substansen är vävnadsretande så detta administreringssätt kan inte rekommenderas (8).
Distributionsvolymen för enrofloxacin är 2,3 l/kg och
halveringstiden 4,4 timmar (8). Enrofloxacin metaboliseras i
stor utsträckning till ciprofloxacin hos häst, med serumkoncentrationer av ciprofloxacin som når 20–35 % av enrofloxacinkoncentrationen (8). Efter intravenös giva av 5 mg/kg
enrofloxacin blir maximal serumkoncentration cirka 10 µg/ml.
Efter peroral giva av 5 mg/kg två gånger dagligen i fyra
dagar uppmättes enrofloxacinkoncentrationen i ledvätska till
cirka 5 µg/ml (9).
Rekommenderade doser för intravenös administrering är
5 mg/kg en gång dagligen och för peroral giva 7,5 mg/kg
en gång dagligen (8,9).
Ciprofloxacin
Biotillgängligheten efter oral tillförsel är endast 6,8 % (10).
Distributionsvolymen är 3,45 l/kg och halveringstiden
2,5 timmar (10).
Ciprofloxacin metaboliseras i hög grad, men även metaboliterna har antibakteriell effekt.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
• 47
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av enrofloxacin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna
från häst (2012–2014).a
Materialet i tabellen utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA,
Avdelning för bakteriologi, för åren 2012–2014 och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle.
Bakterieart
Andel känsliga (%)
≤ 0,12
0,25
0,5
1
>1
25
1
1
27
96
Actinobacillus suis-like
55
1
1
1
58
95
Actinobacillus species
59
1
2
62
95
Enterobacter cloacae
17
2
19
89
Escherichia coli
672
12
4
2
691
97
Klebsiella pneumoniae
16
1
1
18
89
Pseudomonas aeruginosa
17
13
30
0
482
332
23
9
3
849
99
Staphylococcus delphini
12
27
1
40
100
koagulaspositiva stafylokocker
39
33
1
1
74
99
13
11
83
1 042
467
1 616
Ej relevantb
betahemolyserande streptokocker
b
Totalt antal isolat
Actinobacillus equuli
Staphylococcus aureus
a
Fördelning av MIC (antal)
Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck.
Bakteriearternas inneboende känslighet är för låg för att fluorokinoloner ska ha optimal effekt.
Marbofloxacin
Biotillgängligheten efter oral tillförsel är 62 % (11) och efter
intramuskulär tillförsel 87 % (12). Distributionsvolymen är
1,2 l/kg och halveringstiden 4,7 timmar (12).
Studierna rekommenderar doser på 2 mg/kg intravenöst
en gång dagligen för behandling av Enterobacteriaceae med
låg MIC, men inte för S. aureus som har högre MIC (2,11,12).
Moxifloxacin
Farmakokinetiska studier på häst är gjorda, men eftersom
flera hästar i studien fick biverkningar från gastrointestinalkanalen rekommenderas inte moxifloxacin till häst (13). Moxifloxacin har bättre effekt på anaeroba bakterier, vilket kan vara
en bidragande orsak till den höga frekvensen antibiotikainducerad diarré i dessa fall.
Farmakokinetiska data för häst finns även publicerade för
orbifloxacin (14), difloxacin (15), danofloxacin (16) och levofloxacin (17).
Klinisk effekt och säkerhet
Biverkningar och toxicitet
Enrofloxacin har negativ effekt på ledbrosk hos unga djur.
In vitro-studier på häst har påvisat negativ effekt på kondrocyternas metabolism (18). Effekten är koncentrationsberoende
och ses på ledbrosk från vuxna hästar från 100 µg/ml och från
neonatala föl från 25 µg/ml (19). Kinoloner kan även ha negativ effekt på senor och senskidor på andra djurslag.
I en studie in vivo gavs enrofloxacin 5 mg/kg intravenöst vid
48
•
ett tillfälle samt 10 mg/kg oralt åtta dagar i följd till fem föl
utan att artropati noterades (4). I en uppföljande studie av
samma grupp gavs samma dos, med samma administrationssätt och behandlingslängd till ytterligare fyra föl, varvid tre
föl fick kliniska symtom i form av ledsvullnad och hälta, och
alla fyra fölen visade broskskador vid obduktion (20). I en
studie på vuxna hästar gavs sex vuxna hästar enrofloxacin
5 mg/kg intravenöst, sex hästar 15 mg/kg intravenöst och
sex hästar 25 mg/kg intravenöst dagligen i 21 dagar (21). Det
noterades lindrig, tillfällig inflammation i senor, ligament och
senskidor hos några av hästarna som fick 15 mg/kg och
25 mg/kg, men inga tecken på broskskador. I gruppen som
fick 5 mg/kg intravenöst i 21 dagar noterades inga biverkningar (21).
”Enrofloxacin har
negativ effekt på ledbrosk
hos unga djur”
Den sammanfattande konklusionen från ovanstående studier
är att fluorokinoloner inte kan rekommenderas till hästar
under två års ålder.
I Bertones studie noterades övergående neurologiska symtom när hästarna gavs 15 mg/kg eller 25 mg/kg intravenöst
enrofloxacin (100 mg/ml) som bolus. Inga hästar visade sådana
symtom när samma dos gavs utspätt i 500 ml NaCl och gavs
som infusion över 30 minuter. Ingen häst som fick 5 mg/kg
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
intravenöst som bolus visade neurologiska symtom (21). I en
studie med marbofloxacin har inga neurologiska tecken setts
vid injektion av bolus 2 mg/kg eller 6 mg/kg intravenöst
(2,11,12,21).
Ciprofloxacin administrerat i dosen 22 mg/kg via
nässvalgsond i magsäcken eller 5 mg/kg intravenöst som
bolus, var i en studie associerat med allvarliga biverkningar i
form av oro, muskeldarrningar, kutana ödem, nedsatt aptit
och diarré. Dessa administrationsformer får därför anses
kontraindicerade till häst (23). Möjligen skulle långsam
intravenös infusion vara ett säkrare alternativ, men ingen
sådan studie finns ännu publicerad.
I en studie över antibiotikainducerad diarré var enrofloxacin ett av de antibiotika som var mer frekvent registrerat som
orsak (24).
”Tre av sju hästar
utvecklade lokal vaskulit
efter injektionen”
Osteomyelit och septisk artrit
I en studie på åtta hästar inokulerades subkutana vävnadsboxar med Staphylococcus aureus. Syftet var att hitta fungerande behandling mot septisk artrit. Hästarna behandlades
med 6 mg/kg marbofloxacin intravenöst en gång dagligen i
sju dagar. Farmakokinetiska studier visade att dosen 6 mg/kg
borde bli kliniskt effektiv mot S. aureus med MIC på
0,25 µg/ml.
Infektionen hämmades inte av behandlingen utan abscesser bildades (22). Eftersom bakteriens MIC på 0,25 µg/ml
inte ändrades under studien och koncentrationen marbofloxacin i vävnadsboxarna låg väl över 0,25 µg/ml, spekulerade författarna i att S. aureus kan ha bildat en skyddande
biofilm in vivo.
En studie utvärderade användningen av enrofloxacin som
regional perfusion för behandling av osteomyelit och septisk
artrit (25). Enrofloxacin 1,5 mg/kg utspätt med RingerAcetat till en total volym på 60 ml injicerades i vena cephalica
på sju hästar med stas applicerad distalt och proximalt om
carpus. Koncentrationen enrofloxacin mättes i benmärg,
ledvätska och subkutant. Koncentrationen enrofloxacin i synovia var 5–10 gånger högre jämfört med vad som uppnås
efter intravenös injektion av 5 mg/kg. Koncentrationen enrofloxacin visade relativt stor variabilitet, men baserat på ett
MIC på 0,5 µg/ml uppnåddes Cmax/MIC > 10 hos tre av sex
hästar. Koncentrationen enrofloxacin låg över 0,5 µg/ml i
24 timmar i synovia och i 36 timmar i benmärg och subkutis.
I studiens inledning diskuteras bland annat möjligheten
att använda kinoloner för behandling av meticillinresistenta
gula stafylokocker, MRSA. Ingen referens ges till Voermans
studie där marbofloxacin inte hade förväntad effekt på S. aureus in vivo (22).
Tre av sju hästar utvecklade lokal vaskulit efter injektionen. I diskussionen kommenterar författarna att det troligen
är läckage av enrofloxacin när kanylen dras tillbaka som
orsakar reaktionen. Författarna har använt enrofloxacin i
ytterligare tolv fall där de iakttagit ännu större försiktighet i
samband med att katetern dras ut och då inte fått problem
med vaskulit (25).
Marbofloxacin har utvärderats för användning som regional perfusion; 0,67 mg/ml utspätt med NaCl till en total
volym på 60 ml injicerades i vena cephalica hos sex hästar
(26). Stas applicerades proximalt och distalt om carpus. Som
kontroll injicerades 60 ml NaCl i det kontralaterala frambenet. Även om det var relativt stor variabilitet i resultaten i
denna studie liksom för regional perfusion av enrofloxacin
(25), uppnåddes terapeutiska koncentrationer (Cmax/MIC
> 10) av marbofloxacin i radiokarpalleden för bakterier med
MIC upp till 0,5 µg/ml. Ingen diskussion finns i denna
studie som relaterar till Voermans resultat avseende effekten
på S. aureus (22). Eftersom marbofloxacin tidigare visat
vävnadsretande effekt efter intramuskulär injektion (12) och
enrofloxacin visat vävnadsreaktion vid regional perfusion
(25), övervakades hästarna efter behandling med klinisk undersökning, palpation av benen och ultraljud av vena cephalica. Inga större skillnader mellan de behandlade benen och
kontrollbenen kunde noteras. Författarna kommenterar
dock att de endast utvärderat en enstaka injektion och de kan
därmed inte utesluta att vävnadsreaktioner skulle uppstå vid
upprepad behandling (26).
Oftalmologi
En studie har tittat på koncentrationen enrofloxacin i ögonkammarvätska efter intravenös administration av 7,5 mg/kg
enrofloxacin en gång dagligen. Syftet med studien var att
utvärdera möjlighet till behandling av ERU (equine recurrent uveitis, recidiverande uveit), en sjukdom som i vissa fall
associerats med infektion med Leptospira spp. Uppmätta
koncentrationer i okulär vätska låg mellan 0,2 och 0,9 µg/ml,
vilket enligt författarna ligger över rapporterade MIC för
Leptospira spp. (27). För att diagnostisera leptospiros i samband med ERU krävs prov från vitrektomi eller intraokulär
vätska.
Farmakokinetiska studier finns för moxifloxacin och ciprofloxacin lokalt i ögat i syfte att behandla svårare fall av
bakteriell keratit. Ciprofloxacin 0,3 % visade sig i en studie ge
en koncentration i tårvätskan som låg över MIC för vanligt
förekommande bakterier i hornhinnesår, i upp till sex timmar (28). En annan studie visade liknande resultat för ciprofloxacin 0,3 % och moxifloxacin 0,5 % i tårvätska, medan
koncentrationen i korneas stroma var mer variabel även efter
administrering varannan timme. Koncentrationen ciprofloxacin och moxifloxacin efter topikal administrering låg under
terapeutiska nivåer i ögonkammarvätskan (29).
Reproduktion
I syfte att behandla septisk metrit hos ston har koncentrationen enrofloxacin i endometriet studerats efter intravenös
administrering av 5 mg/kg till fem ston. Resultatet visade
terapeutiska koncentrationer i endometriet för Gramnegativa
bakterier med MIC upp till 0,12 µg/ml (30). Försök har
även gjorts att använda enrofloxacin 2,5 mg/kg lokalt för
behandling av intrauterina infektioner. Livmodern hos
20 ston undersöktes histopatologiskt efter behandling utan
att signifikanta negativa effekter noterades. På ytterligare sex
ston undersöktes enrofloxacinkoncentrationen lokalt i endo-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
• 49
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
metriet efter behandlingen och terapeutiska koncentrationer
uppnåddes (31). Det finns dock många kliniska, ej publicerade observationer om att enrofloxacin lokalt i livmodern
ger kraftig inflammation och adherensbildning, varför
denna användningsform inte kan rekommenderas.
Förebyggande behandling med fluorokinoloner
Pleuropneumoni
Nyligen har studier publicerats om användingen av enrofloxacin och marbofloxacin i profylaktiskt syfte för att förebygga risken för pleuropneumoni i samband med transport
(32). Med tanke på den svenska antibiotikapolicyn är detta
inte ett aktuellt användningsområde i Sverige.
Endometrit
Fluorokinoloner har även använts i profylaktiskt syfte i
samband med insemination för att förebygga endometrit
hos ston (33). Även denna användning står i strid med
gällande antibiotikapolicy.
Referenser
1.
Dowling PM, Davis JL. Equine Internal Medcine: Antimicrobial
therapy. St Louis: Sauders Elsevier; 2010.
Lees P, Aliabadi FS. Marbofloxacin in equine medicine: have we got
the doses right? Equine Vet J 2002;34(4):322–5.
Giguerer S, Belanger M. Concentration of enrofloxacin in adult horses
and concentration of the drug in serum, body fluids, and endometrial
tissues after repeated intragastrically administered doses. Am J Vet
Res 1996;57(7):1025–30.
Bermingham EC, Papich MG, Vivrette SL. Pharmacokinetics of enrofloxacin administered intravenously and orally to foals. Am J Vet Res
2000;61(6):706–9.
Steinman A, Britzi M, Levi O, et al. Lack of effect of diet on the
pharmacokinetics of enrofloxacin in horses. J Vet Pharmacol Ther
2006;29(1):67–70.
Boeckh S, Buchanan C, Boeckh A, et al. Pharmacokinetics of the bovine formulation of enrofloxacin (Baytril 100) in horses. Vet Ther
2001;2(2):129–34.
Epstein K, Cohen N, Boothe D, et al. Pharmacokinetics, stability, and
retrospective analysis of use of an oral gel formulation of the bovine
injectable enrofloxacin in horses. Vet Ther 2004;5(2):155–67.
Kaartinen L, Panu S, Pyörälä S. Pharmacokinetics of enrofloxacin in
horses after single intravenous and intramuscular administration.
Equine Vet J 1997;29(5):378–81.
Giguère S, Sweeney RW, Bélanger M. Pharmacokinetics of enrofloxacin in adult horses and concentration of the drug in serum, body fluids,
and endometrial tissues after repeated intragastrically administered
doses. Am J Vet Res 1996;57(7):1025–30.
Dowling PM, Wilson RC, Tyler JW, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin in ponies. J Vet Pharmacol Ther 1995;18(1):7–12.
Bousquet-Melou A, Bernard S, Schneider M, et al. Pharmacokinetics
of marbofloxacin in horses. Equine Vet J 2002;34(4):366–72.
Carretero M, Rodríguez C, San Andrés MI, et al. Pharmacokinetics of
marbofloxacin in mature horses after single intravenous and intramuscular administration. Equine Vet J 2002;34(4):360–5.
Gardner SY, Davis JL, Jones SL, et al. Moxifloxacin pharmacokinetics
in horses and disposition into phagocytes after oral dosing. J Vet
Pharmacol Ther 2004;27(1):57–60.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14. Davis JL, Papich MG, Weingarten A. The pharmacokinetics of orbifloxacin in the horse following oral and intravenous administration. J
Vet Pharmacol Ther 2006;29(3):191–7.
15. Fernández-Varón E, Cárceles CM, Marín P, et al. Pharmacokinetics of
difloxacin after intravenous, intramuscular, and intragastric administration to horses. Am J Vet Res 2006;67(6):1076–81.
16. Fernández-Varón E, Cárceles CM, Marín P, et al. Pharmacokinetics of
danofloxacin in horses after intravenous, intramuscular and intragastric administration. Equine Vet J 2006;38(4):342–6.
17. Goudah A, Abo El-Sooud K, Shim JH, et al. Characterization of the
pharmacokinetic disposition of levofloxacin in stallions after intravenous and intramuscular administration. J Vet Pharmacol Ther
2008;31(5):399–405.
18. Beluche LA, Bertone AL, Anderson DE, et al. In vitro dose-dependent
effects of enrofloxacin on equine articular cartilage. Am J Vet Res
1999;60(5):577–82.
19. Davenport CL, Boston RC, Richardson DW. Effects of enrofloxacin
and magnesium deficiency on matrix metabolism in equine articular
cartilage. Am J Vet Res 2001;62(2):160–6.
20. Vivrette SL, Bostian A, Bermingham E, et al. Quinolone-Induced
Arthropathy in Neonatal Foals, Proceedings of the Annual Convention of the AAEP 2001, 2001; Vol 47.
21. Bertone AL, Tremaine WH, Macoris DG, et al. Effect of long-term
administration of an injectable enrofloxacin solution on physical and
musculoskeletal variables in adult horses. J Am Vet Med Assoc
2000;217(10):1514–21.
22. Voermans M, van Soest JM, van Duijkeren E, et al. Clinical efficacy of
intravenous administration of marbofloxacin in a Staphylococcus aureus infection in tissue cages in ponies. J Vet Pharmacol Ther
2006;29(6):555–60.
23. Yamarik TA, Wilson WD, Wiebe VJ, et al. Pharmacokinetics and
toxicity of ciprofloxacin in adult horses. J Vet Pharmacol Ther
2010;33(6):587–94.
24. Barr BS, Waldridge BM, Morresey PR, et al. Antimicrobial-associated
diarrhoea in three equine referral practices. Equine Vet J
2013;45(2):154–158.
25. Parra-Sanchez A, Lugo J, Boothe DM, et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of enrofloxacin and a low dose of amikacin administered via regional intravenous limb perfusion in standing horses.
Am J Vet Res 2006;67(10):1687–95.
26. Lallemand E, Trencart P, Tahier C, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and local tolerance at injection site of marbofloxacin administered by regional intravenous limb perfusion in standing horses.
Vet Surg 2013;42(6):649–57.
27. Divers TJ, Irby NL, Mohammed HO et al. Ocular penetration of intravenously administered enrofloxacin in the horse. Equine Vet J
2008;40(2):167–70.
28. Hendrix DV, Stuffle JL, Cox SK. Pharmacokinetics of topically applied ciprofloxacin in equine tears. Vet Ophthalmol 2007;10(6):344–7.
29. Westermeyer HD, Hendrix DV, Ward DA. Tear, cornea, and aqueous
humor concentrations of ciprofloxacin and moxifloxacin after topical
ocular application in ophthalmologically normal horses. Am J Vet Res
2011;72(3):398–403.
30. Papich MG, Van Camp SD, Cole JA. Pharmacokinetics and endometrial tissue concentrations of enrofloxacin and the metabolite ciprofloxacin after i.v. administration of enrofloxacin to mares. J Vet
Pharmacol Ther 2002;25(5):343–50.
31. Fumuso E, Checura C, Losinno L, et al. Endometrial tissue concentrations of enrofloxacin after intrauterine administration to mares. Vet
Res Commun 2002;26(5):371–80.
32. Tsuchiya T, Hobo S, Endo Y. Effects of a single dose of enrofloxacin
on body temperature and tracheobronchial neutrophil count in healthy Thoroughbreds premedicated with interferon-α and undergoing
long-distance transportation. Am J Vet Res 2012;73(7):968–72.
33. González C, Moreno L, Fumuso E. Enrofloxacin-based therapeutic
strategy for the prevention of endometritis in susceptible mares. J Vet
Pharmacol Ther 2010;33(3):287–94.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Metronidazol
Miia Riihimäki
bitory Concentration som hämmar minst 90 % av bakterieisolaten) för Gramnegativa anaerober är ≤ 4 µg/ml och för
C. difficile ≤ 2 µg/ml (9).
Sammanfattning
Metronidazol är en antimikrobiell substans som används vid behandling av anaeroba infektioner och infektioner med protozoer. Metronidazol är svagt basisk,
lipofil och har en låg molekylvikt, vilket gör att den absorberas snabbt med en hög oral biotillgänglighet.
Inom hästmedicinen används metronidazol framför allt
vid infektioner orsakade av Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. och Clostridium spp. Vanliga orsaker till
användning av metronidazol hos häst är infektioner i
luftvägarna (pneumoni/pleuropneumoni) och bukhålan (peritonit/abscess) samt diarré orsakad av Clostridium difficile (1–3). Oral administrering ger bättre
biotillgänglighet än administrering rektalt, därför rekommenderas oral administrering om praktiskt möjligt.
I många fall lider hästarna som behandlas med metronidazol av allvarliga livshotande infektioner där flera bakterier kan vara involverade, och därför ges metronidazol
ofta i kombination med andra antibiotika (1,3). Behandling med metronidazol har visat sig predisponera
för selektion av resistenta stammar hos hästar med Clostridium difficile-associerad diarré (4). Rapporterna om
resistensutveckling är särskilt oroande eftersom metronidazol också används inom humanmedicin som förstahandspreparat vid allvarliga anaeroba infektioner, som
till exempel vid Clostridium difficile-diarré. En vanlig
orsak till användning av metronidazol hos häst är infektioner orsakade av penicillinresistenta Bacteroides fragilis (5). Tyvärr finns det få studier på resistensmönstret
hos Bacteroides spp. hos häst och resistens- och artbestämning av anaerober görs sällan rutinmässigt på kliniska veterinärmedicinska laboratorier. Nya studier
visar penicillinresistens hos Bacteroides fragilis hos hästar i både Japan och Sverige (6,7), vilket betonar vikten
av både artbestämning och resistensbestämning vid val
av antibiotika i samband med kliniska fall av anaeroba
infektioner hos häst.
”Oral administrering ger
bättre biotillgänglighet än
administrering rektalt”
Farmakokinetik
Farmakodynamik
Metronidazol (1-[2-Hydroxietyl]-2-metyl-5-nitroimidazol)
tillhör gruppen nitroimidazol-antibiotika. Metronidazol är
ett nitroimidazol-derivat som har hämmande effekt på
främst strikt anaeroba bakterier samt protozoer. Den antimikrobiella effekten sker genom reduktion av nitrogruppen
under anaeroba förhållanden och produktion av cytotoxiska
kväveradikaler som bryter ned DNA och inhiberar DNAase Iaktivitet (5,8). Metronidazol är baktericid för de flesta
Gramnegativa och Grampositiva anaerober. Inom hästmedicinen används metronidazol framför allt vid infektioner orsakade av Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. och Clostridium spp. Hos föl används preparat framför allt vid
behandling av diarré orsakad av Clostridium difficile eller
C. perfringens. In vitro-känslighet (MIC90, Minimum Inhi-
Metronidazol är svagt basisk, lipofil och har en låg molekylvikt med mycket låg proteinbindningsgrad (0,92 ± 1,76 %)
(10), vilket gör att den absorberas snabbt och har en hög oral
biotillgänglighet. Oral biotillgänglighet hos hästar varierar
mellan 75 och 85 % (11–13). Den orala biotillgängligheten
påverkas sannolikt ej av utfodring (11). I en studie med vävnadsodling (jejunum) orsakade metronidazol viss vävnadstoxicitet i tarmepitelet, vilket i sin tur kan ha gett falskt ökad
permeabilitet (14). Det saknas kliniska studier som kan ge
stöd för en lämplig dos och det är inte klarlagt vilken plasmakoncentration som krävs för terapeutisk effekt. Maximal
serumkoncentration (C max 12,6–22 mg/l) nås 1–2 timmar
efter en oral dos på 20–25 mg/kg (12,13,15). Halveringstiden (t1/2) hos hästar är 3–4 timmar (12,13). I litteraturen
varierar doseringsrekommendationerna hos häst mellan
15 och 25 mg/kg peroralt med 8–12 timmars intervall. Referenslitteratur rekommenderar 25 mg/kg peroralt var 12:e
timme (5).
Hos hästar med ileus kan man vara tvungen att välja rektal
administrering, dock är biotillgängligheten då betydligt
lägre (cirka 30 %) med en halveringstid på cirka 3 timmar.
Maximal serumkoncentration är 4,5–9,0 mg/l (12,16). Serumkoncentrationen kvarstår över MIC90 (4 µg/ml) i
6 timmar efter oral administrering (20 mg/kg), men enbart
i 2,5 timmar efter rektal administrering (20 mg/kg). Farmakokinetiken vid administrering av läkemedel rektalt är testad
i doserna 15–20 mg/kg men en något högre dos rekommenderas i referenslitteraturen; 35 mg/kg var 12:e timme
rektalt (5). Sammanfattningsvis varierar biotillgängligheten
och är låg vid rektal administrering, vilket gör att detta administreringssätt generellt inte kan rekommenderas.
Vid intravenös behandling (infusionsvätska) är den i litteraturen angivna dosen 20–25 mg/kg var 12:e timme.
Intravenös administrering finns enbart tillgänglig som humanmedicinsk infusionsväska, vilket gör att denna administreringsform har begräsningar i praktiken (15).
Metronidazol har god vävnadspenetration, inklusive till
ben, bölder samt olika kroppsvätskor som synovia, bukvätska
och centrala nervsystemet (CNS) (12,13,15,17). Distributionsvolymen är 0,7–1,71 l/kg. Metronidazol passerar placenta och koncentrationen i modersmjölk är liknande den i
plasma.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
51
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Farmakokinetiken hos metronidazol skiljer sig åt mellan
vuxna hästar och föl. I en studie med 12 friska föl kunde
ökad halveringstid och minskad clearance påvisas både efter
peroral och intravenös administrering hos nyfödda föl
(1–2,5 dagars ålder) i jämförelse med hos samma föl vid
10–12 dagars ålder (18). Baserat på data från denna studie
rekommenderas preliminärt 12 timmars doseringsintervall
hos föl med doseringsförslag 10 mg/kg för nyfödda föl och
15 mg/kg för 10–12 dagar gamla föl, för att minska risken
för biverkningar.
Metronidazol metaboliseras i levern och utsöndras både
oförändrad och som metaboliter, framför allt via urinen
men även via avföring (5,10).
Resistens
Internationell litteratur rapporterar en väldigt låg frekvens
av metronidazolresistens hos isolat från djur och människor
(7,19). På humansidan är resistens dock vanligt hos Helicobacter pylori. Resistens finns beskrivet både hos människa,
hund och häst för Clostridium perfringens och C. difficile
(4,20–23). Eftersom det inte finns studier på koncentrationen av metronidazol i tarminnehållet hos hästar måste resistensmätningar in vitro för metronidazol tolkas med viss
försiktighet (4,22). Resistensmätningar in vitro har visat att
19 % av 105 C. difficile-isolat från hästar med diarré var resistenta mot metronidazol (≥ 8 µg/ml) (22). I en annan studie
på 28 föl med C. difficile-associerad diarré var 10 av 23 isolat
(43 %) resistenta mot metronidazol (≥ 8 µg/ml) (21). I båda
studierna var de resistenta stammarna relativt väl geografiskt
avgränsade och man bör ta hänsyn till att resistenssituationen varierar geografiskt. Ingen av dessa studier har undersökt om individer som har metronidazolresistenta stammar
av C. difficile har sämre prognos för överlevnad. I en prospektiv studie på 130 vuxna djur kunde man påvisa att
metronidazolbehandling av hästar med diarré predisponerade för selektion av metronidazolresistenta stammar (4).
I denna studie kunde man påvisa att hästar med metronidazolresistenta stammar generellt hade allvarligare sjukdomsbild och sämre prognos för överlevnad (4). C. difficile-associerad diarré är ett allvarligt problem inom humanmedicin
och av hänsyn till rapporter om resistensutveckling inom
veterinärmedicin bör man endast använda metronidazol på
korrekt indikation.
Då det är vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbestämning inte är möjlig att
utföra, metronidazol den enda substans som bakterierna
med största säkerhet är känsliga för och som går att använda
till häst. En vanlig motivering till användning av metronidazol är därför infektioner orsakade av penicillinresistent
B. fragilis. Det finns dock få studier på resistensmönster hos
Bacteroides spp. hos häst, eftersom det sällan görs rutinmässig resistens- och artbestämning av anaerober på kliniska
veterinärmedicinska laboratorier. I en studie från Japan
2013 undersöktes resistensmönster och artidentifiering av
58 anaerober isolerade från hästar med nedre luftvägsinfektion. Resultatet visade att Bacteroides spp. och Prevotella spp.
(framför allt B. fragilis och P. heparinolytica) var vanligt
förekommande anaerober i det undersökta materialet. Alla
isolat var känsliga för metronidazol och de flesta Bacteroi-
52
•
des spp. var resistenta mot betalaktamantibiotika, men i
motsats var de flesta Prevotella spp. känsliga för betalaktamantibiotika (7). I en svensk studie resistenstestades 28 isolat
av Bacteroides spp. från olika typer av kliniska fall från häst i
Sverige (6). Studien innehåller prover från olika infektionsställen (luftvägar, sår, abscess etc.) och överensstämmer väl
med resultat från den japanska studien. Av alla Bacteroidesarter var endast B. heparinolyticus och B. pyogenes känsliga
för penicillin. Bacteroides fragilis var resistent mot ampicillin, gentamicin, ceftiofur, erytromycin och trimetoprim/
sulfametoxazol, och därmed hade få antibiotika tillgängliga
på den svenska marknaden effekt mot B. fragilis. Alla isolat
var känsliga mot metronidazol (MIC 0,25–4 mg/l).
Båda studierna visar att identifiering med MALDI-TOFmasspektrometri (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight) var en snabb och säker metod för artidentifiering av bakterier. Resultat från artidentifiering kan
kontrolleras mot publicerat resistensmönster i väntan på resistensbestämning, som hjälp att välja korrekt antibiotika
tidigt i sjukdomsförloppet. Detta är även lämpligt om man
inte har tillgång till ett laboratorium som kan utföra resistensbestämning av anaeroba bakterier.
”Inom klinisk verksamhet
kombineras metronidazol
ofta med andra preparat”
Interaktioner
Inom klinisk verksamhet kombineras metronidazol ofta
med andra preparat (till exempel vid behandling av pleuropneumoni hos häst) och det finns inga rapporter om interaktioner med andra antimikrobiella substanser (1,3,5). På
humansidan finns beskrivet risk för en förlängd elimineringstid och ökad serumkoncentration av metronidazol vid
kombinationsbehandling med avregistrerade cimetidin på
grund av ändrad levermetabolism (24). Fenobarbital tycks
kunna inducera leverenzymer och därmed metabolismen av
metronidazol, med minskade effekter som följd (25).
Säkerhet
Metronidazol har visat sig vara mutagent på bakterier
(in vitro), carcinogent (mus/råtta) samt eventuellt även teratogent (laboratoriedjur) (5,26), vilket gör att metronidazol
inte får användas till livsmedelsproducerande djur (bilaga 1,
förordning 37/2010/EU) och att användning under dräktighet noga bör övervägas (5). Metronidazol används dock
vid olika indikationer inom humanmedicin utan att ha visat
ett kliniskt samband med högre risk att drabbas av cancer.
Det finns även rapporterade biverkningar med neurotoxicitet och neuropati, i samband med långtidsbehandling med
höga doser till både människa och hund. Hos häst finns en
rapport om histologiska tecken på neuropati och hepatotoxicitet hos hästar som har behandlats med 30 mg var
12:e timme i 30 dagar (27). Det finns två fall av bakbens-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
pares rapporterade hos hästar som har fått anestesi samt
metronidazol intraperitonealt i samband med celiotomi
(28). Komplikation till operation/anestesi är dock en mer
sannolik orsak till dessa kliniska fynd. Eftersom liknande
biverkningar inte finns beskrivna hos häst efter denna rapport (som kom 1985) kan detta inte bekräftas som en biverkan för metronidazol (28).
I en amerikansk retrospektiv studie sammanställdes klinisk effekt och biverkningar i samband med metronidazolbehandling (1). I undersökningen inkluderades 200 hästar
och den enda biverkning som direkt kunde relateras till användning av metronidazol var temporär inappetens hos fyra
hästar (2 %), som försvann när behandlingen avslutades.
Gastrointestinala biverkningar i form av diffusa intestinala
intoleranssymtom samt metallisk smak i munnen är även relativt vanliga hos människa.
Sammanfattningsvis visar den kliniska erfarenheten och
biverkningsrapporter att metronidazolbehandling i rekommenderade doser anses ha en låg risk för kliniska biverkningar hos häst.
”Metronidazol finns enbart
tillgängligt i form av
humanmedicinska preparat”
Karenstider
Metronidazol finns inte godkänt för användning till häst
och får inte användas till livsmedelsproducerande djur (bilaga 1, förordning 37/2010/EU). Därmed ska behandlade
hästar undantas från livsmedelsproduktion genom att det
anges i hästens pass att den inte får användas som livsmedel.
Hästar med pågående infektion som kräver metronidazolbehandling bör ej delta i träning och tävling (SJVFS
2013:43, Saknr: L 17). Metronidazol finns enbart tillgängligt i form av humanmedicinska preparat och har därmed en
karenstid för tävling i Sverige på minst 96 timmar på djurägarens egen risk. Internationellt finns ingen fastställd karenstid för tävling.
Klinik
Metronidazol är en antimikrobiell substans som används vid
anaeroba infektioner och infektioner med protozoer. Inom
hästmedicin används metronidazol framför allt vid infektioner orsakade av Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp. och
Clostridium spp. Vanliga orsaker till användning av metronidazol hos häst är infektioner i luftvägarna (pneumoni/pleuropneumoni) och bukhålan (peritonit/abscess) samt diarré
orsakad av Clostridium difficile (1–3). Eftersom man ofta
behandlar allvarliga infektioner där flera bakterier kan vara
involverade ges metronidazol ofta enligt indikation i kombination med andra antibiotika (1,3,5). Oral administrering
ger bättre biotillgänglighet än administrering rektalt, därför
rekommenderas oral administrering om praktiskt möjligt.
Metronidazolbehandling används inom hästmedicin ofta i
samband med akuta, livshotande sjukdomstillstånd och av
etiska skäl hindras optimala studieupplägg (blindade, med
placebokontroll).
I en amerikansk retrospektiv studie sammanställdes klinisk effekt i samband med metronidazolbehandling (1).
I undersökningen inkluderades 200 hästar med olika diagnoser med misstanke om anaerob infektion. Anaerob odling
utfördes i 124 av 200 hästar och av dem var 54 hästar positiva. Bacteroides spp. var vanligast förekommande med 55 av
167 isolat och flera hästar hade blandflora med förekomst av
både anaeroba och aeroba bakterier. Ingen resistensbestämning av anaeroba bakterier utfördes i samband med studien.
Majoriteten av hästarna fick peroral behandling (196 av
200 hästar) med metronidazol, men eftersom studien var en
retrospektiv klinisk studie med allvarligt sjuka djur med
generellt dålig prognos fanns inga kontroller. Doseringen
varierade mellan 7,5 mg/kg var 6:e timme till 25 mg/kg var
8:e timme, och majoriteten av hästarna (162 av 200) behandlades med 15 mg/kg var 6:e timme. I studien utvärderades den kliniska effekten genom att jämföra överlevnad
mot tidigare rapporterade fall av hästar som inte fick metronidazolbehandling, och man drog slutsatsen att överlevnadsprocenten sannolikt var högre delvis relaterad till insatt
metronidazolbehandling.
Metronidazolbehandling i samband med konstaterad
C. difficile-associerad diarré har visat sig öka överlevnaden
hos drabbade hästar (4,29). I en retrospektiv studie jämfördes
överlevnad hos 34 hästar med C. difficile-associerad diarré
med 136 hästar med diarré utan konstaterad C. difficileinfektion (29). En större andel av hästarna med C. difficileassocierad diarré behandlades med metronidazol och dessa
hade signifikant bättre prognos för överlevnad i jämförelse
med C. difficile-infekterade hästar utan insatt metronidazolbehandling. Däremot såg man ingen skillnad i överlevnad
med eller utan insatt behandling med metronidazol hos hästar med diarré utan konstaterad C. difficile-infektion.
Metronidazolbehandling ökade statistiskt överlevnaden
hos hästar med livshotande, akut idiopatisk kolit med endotoxinemi utan fastställd orsak (kolit X) (30). Sjukdomen kan
ha samband med överväxt av Clostridium perfringens typ A,
men etiologin kunde inte identifieras i de hästar som inkluderades i studien. Av totalt 16 drabbade hästar behandlades
åtta med metronidazol, och alla dessa åtta behandlade hästar
överlevde. Endast två av de hästar som inte fick metronidazolbehandling överlevde. Alla hästar i studien fick liknande
understödjande behandling samt i många fall kombinationsbehandling med andra antimikrobiella preparat. Denna
studie visar hur metronidazolbehandling ibland används vid
akuta, livshotande sjukdomar utan fastställd diagnos baserat
på högre överlevnad hos behandlade hästar.
Referenser
1. Sweeney RW, Sweeney CR, Weiher J. Clinical use of metronidazole in
horses: 200 cases (1984-1989). J Am Vet Med Assoc 1991;198(6):1045–8.
2. BåverudV, Gustafsson A, Franklin A, et al. Clostridium difficile: prevalence in horses and environment, and antimicrobial susceptibility.
Equine Vet J 2003;35(5):465–71.
3. Mair TS, Yeo SP. Equine pleuropneumonia: the importance of anaerobic bacteria and the potential value of metronidazole in treatment. Vet
Rec 1987;121(5):109–10.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
53
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
4. Magdesian KG, Dujowich M, Madigan JE, et al. Molecular characterization of Clostridium difficile isolates from horses in an intensive care
unit and association of disease severity with strain type. J Am Vet Med
Assoc 2006;228(5):751–5.
5. Giguere S, Prescott JF, Dowling PM. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 2013: WILEY Blackbell.
6. Ovesen LA, Riihimäki M, Båverud V, et al. Antimicrobial susceptibility
of Bacteroides spp. from clinical samples from horses. Manucript, 2015.
7. Kinoshita Y, Niwa H, Katayama Y, et al. Dominant obligate anaerobes
revealed in lower respiratory tract infection in horses by 16S rRNA gene
sequencing. J Vet Med Sci 2014;76(4):587–91.
8. Knox RJ, Knight RC, Edwards DI. Studies on the action of nitroimidazole drugs. The products of nitroimidazole reduction. Biochem Pharmacol 1983;32(14):2149–56.
9. EUCAST. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0, 2015.
10. Ralph ED, Clarke JT, Libke RD, et al. Pharmacokinetics of metronidazole as determined by bioassay. Antimicrob Agents Chemother
1974;6(6):691–6.
11. Britzi M, Gross M, Lavy E, et al. Bioavailability and pharmacokinetics
of metronidazole in fed and fasted horses. J Vet Pharmacol Ther
2010;33(5):511–4.
12. Steinman A, Gips M, Lavy E, et al. Pharmacokinetics of metronidazole
in horses after intravenous, rectal and oral administration. J Vet Pharmacol Ther 2000;23(6):353–7.
13. Sweeney RW, Sweeney CR, Soma LR, et al. Pharmacokinetics of metronidazole given to horses by intravenous and oral routes. Am J Vet Res
1986;47(8):1726–9.
14. Davis JL, Little D, Blikslager AT, et al. Mucosal permeability of watersoluble drugs in the equine jejunum: a preliminary investigation. J Vet
Pharmacol Ther 2006;29(5):379–85.
15. Baggot JD, Wilson WD, Hietala S. Clinical pharmacokinetics of metronidazole in horses. J Vet Pharmacol Ther 1988;11(4):417–20.
16. Garber JL, Brown MP, Gronwall RR, et al. Pharmacokinetics of metronidazole after rectal administration in horses. Am J Vet Res
1993;54(12):2060–3.
17. Specht TE, Brown MP, Gronwall RR, et al. Pharmacokinetics of metronidazole and its concentration in body fluids and endometrial tissues
of mares. Am J Vet Res 1992;53(10):1807–12.
18. Swain EA, Magdesian KG, Kass PH, et al. Pharmacokinetics of metronidazole in foals: influence of age within the neonatal period. J Vet
Pharmacol Ther 2014.
19. Lofmark S, Edlund C, Nord CE. Metronidazole is still the drug of
choice for treatment of anaerobic infections. Clin Infect Dis 2010;50
Suppl 1:S16–23.
20. Marks SL, Kather EJ. Antimicrobial susceptibilities of canine Clostridium difficile and Clostridium perfringens isolates to commonly utilized antimicrobial drugs. Vet Microbiol 2003;94(1):39–45.
21. Magdesian KG, Hirsh DC, Jang SS, et al. Characterization of Clostridium difficile isolates from foals with diarrhea: 28 cases (1993-1997). J
Am Vet Med Assoc 2002;220(1):67–73.
22. Jang SS, Hansen LM, Breher JE, et al. Antimicrobial susceptibilities of
equine isolates of Clostridium difficile and molecular characterization
of metronidazole-resistant strains. Clin Infect Dis 1997;25 Suppl
2:S266–7.
23. Lawhon SD, Taylor A, Fajt VR. Frequency of resistance in obligate
anaerobic bacteria isolated from dogs, cats, and horses to antimicrobial
agents. J Clin Microbiol 2013;51(11):3804–10.
24. Gugler R, Jensen JC. Interaction between cimetidine and metronidazole. N Engl J Med 1983;309(24):1518–9.
25. Eradiri O, Jamali F, Thomson AB. Interaction of metronidazole with
phenobarbital, cimetidine, prednisone, and sulfasalazine in Crohn’s
disease. Biopharm Drug Dispos 1988;9(2):219–27.
26. Al-Guedawy SA, Neff-Davis C, Davis LE, et al. Disposition of gentamicin in the genital tract of cows. J Vet Pharmacol Ther 1983;6(2):85–91.
27. White GW, Hamm D, Turchi P, et al. Toxicity of orally administered
formulation of metronidazole in healthy horses. In: American Association of Equine Practioners Proocedings. 1996.
28. Owen RR, Jagger DW, Quan-Taylor R. Possible adverse reaction to
metronidazole in the horse (letter). Vet Rec 1985;117:534–5.
29. Weese JS, Toxopeus L, Arroyo L. Clostridium difficile associated diarrhoea in horses within the community: predictors, clinical presentation
and outcome. Equine Vet J 2006;38(2):185–8.
30. McGorum BC, Dixon PM, Smith DG. Use of metronidazole in equine
acute idiopathic toxaemic colitis. Vet Rec 1998;142(23):635–8.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Rifampicin och makrolider
John Pringle
Sammanfattning
I detta bakgrundsdokument avhandlas användningen
av rifampicin och makrolider. På grund av den snabba
resistensutvecklingen bör rifampicin aldrig användas
ensamt utan alltid i kombination med en makrolid. De
olika antibiotikaklasserna beskrivs närmare nedan.
Rifampicin
Sammanfattning
Det huvudsakliga användningsområdet för rifampicin hos
häst är behandling av lungbölder orsakade av Rhodococcus
equi (R. equi) hos föl. På grund av den snabba resistensutvecklingen som sker i ett steg bör det inte användas som enda
terapi utan alltid i kombination med en makrolid, såsom erytromycin, azitromycin eller klaritromycin.
”Rifampicin är effektivt
mot både extracellulära och
intracellulära organismer”
Farmakodynamik
Rifampicin hämmar tillväxt av bakterier genom att bilda
stabila komplex mellan läkemedel och DNA-beroende RNApolymeras hos mikroorganismer och därigenom inhibera
enzymet. Detta komplex hämmar i sin tur initiering av kedjans bildning genom RNA-syntes. Beroende på känsligheten
hos bakterierna och på läkemedelskoncentrationen har rifampicin antingen bakteriostatisk eller baktericid effekt. Rifampicin är effektivt mot både extracellulära och intracellulära organismer. Rifampicin hämmar tillväxt av de flesta
Grampositiva bakterier och många Gramnegativa bakterier,
såsom Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella, samt är
mycket aktivt mot Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker. Förmågan hos rifampicin att nå intracellulära bakterier gör att det är svårt att förutsäga resultat från
in vivo-terapi baserat på in vitro-känslighetstester.
Farmakokinetik
Oral administrering av rifampicin inducerar maximal
plasmakoncentration inom 2–4 timmar och oral biotillgänglighet hos hästar är enligt uppgift 40–70 %. Efter tarmabsorptionen elimineras rifampicin snabbt i gallan med en
efterföljande enterohepatisk cirkulation. Läkemedlet deacetyleras progressivt och inom sex timmar föreligger nästan
all antibiotika i gallan i den deacetylerade formen. Även den
deacetylerade formen har antibakteriell aktivitet liknande
den ursprungliga formen, men tarmresorptionen är
reducerad. Upp till cirka 60–65 % av läkemedlet utsöndras i
avföringen, medan 30 % av en dos utsöndras i urinen. Mindre än hälften av läkemedlet utsöndras i oförändrad form.
Läkemedlet är mycket lipofilt och distribueras i hela kroppen
så att det förekommer i effektiva koncentrationer i många
organ och kroppsvätskor, inklusive cerebrospinalvätskan
(CSF), såväl som i abscesser. På grund av detta kan det också
ge orangerödfärgad svett, saliv, tårar och urin.
Rifampicin är 70–90 % bundet till serumproteiner och har
en distributionsvolym hos häst på cirka 0,9 l/kg.
Farmakokinetik vid monoterapi med rifampicin har endast
beskrivits för vuxna hästar (1) och baseras på sex friska,
vuxna hästar som hade behandlats med 10 mg/kg intravenöst eller 20 mg/kg peroralt. Halveringstiden för rifampicin intravenöst varierar mellan 1,5 och 5 timmar, och ökar
vid nedsatt leverfunktion. Halveringstiden för elimination
hos hästar uppskattas till 6–8 timmar. Vid oral administrering finns en fördröjning på 20 minuter, men därefter absorberas läkemedlet snabbt men ändå ofullständigt. Halveringstiden är 0,51 timmar, följt av långsam elimination med en
halveringstid på 11,5 timmar. Biotillgängligheten är 54 %
± 19 % och det beräknas att 70 % av läkemedlet absorberas.
Plasmakoncentrationer av rifampicin 12 och 24 timmar efter
dosering (som ovan) är 6,9 respektive 3,8 µg/ml. Baserat på
dessa nivåer har det föreslagits att R. equi är mycket känsligt
för rifampicin (Minimum Inhibitory Concentration [MIC]
≤ 0,25 µg/ml). Dock har det på senare tid beskrivits uppkomst av resistens hos R. equi (2,3). Det är viktigt att notera
att i studien av Wilson et al. (1) var doseringen 20 mg/kg
peroralt och till vuxna hästar, medan den nuvarande rekommenderade dosen för rifampicin till föl, i kombination med
en makrolid, är betydligt lägre. Rifampicin inducerar hepatiska mikrosomala enzymer som i sin tur påskyndar deacetylering av läkemedlet, och efter två veckors behandling kan
halveringstiden ha förkortats med upp till 40 %. Induktion
av dessa levermikrosomenzymer kan också minska halveringstiden för andra läkemedel som påverkas av levertransformation och inaktivering, såsom barbiturater, benzodiazepiner, kortikosteroider och vissa antimykotika (till exempel
ketokonazol). Vid behandling av infektion orsakad av R. equi
är det av betydelse att samtidig administrering också kan
minska den relativa biotillgängligheten av både klaritromycin och tulatromycin (4) och förmodligen andra makrolider.
Resistensmekanismer
Mikroorganismer utvecklar snabbt resistens mot rifampicin i
en enstegsprocess då målet för läkemedlet, det DNA-beroende RNA-polymeraset, förändras genom mutationer i polymerasets gen vilket hindrar den nödvändiga bindningen av
rifampicin till polymeraset. Vid monoterapi med rifampicin
kan detta ske redan efter två dagars behandling (5), men resistens kan även uppkomma efter flera månader med kombinationsbehandling.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
55
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tävlingskarens
Se text under huvudrubriken makrolider.
”Monoterapi bör
undvikas på grund av
snabb och förutsägbar
resistensutveckling”
Klinisk effekt och säkerhet
Farmakokinetiken för rifampicin givet intravenöst och peroralt för vuxna hästar har beskrivits tidigare (1). Dock bör
monoterapi undvikas på grund av snabb och förutsägbar
resistensutveckling. Administrering av rifampicin i kombination med en makrolid (till exempel erytromycin, azitromycin, klaritromycin) är associerat med antibakteriell synergieffekt. Däremot har kombination med aminoglykosider,
såsom amikacin eller gentamicin, som vissa har föreslagit
som alternativ R. equi-terapi i Sverige, antagonistisk effekt
på den antibakteriella aktiviteten mot R. equi (3). Den kliniska betydelsen av den antagonistiska effekten vid den
sistnämnda kombinationen har dock inte fastställts.
Även om det finns både parenterala och orala former av
rifampicin kommersiellt tillgängliga, är den perorala formen
det vanligaste administreringssättet. Doseringen varierar
från 5 till 10 mg/kg oralt, där 5 mg/kg ska ges var 12:e
timme medan dosen 10 mg/kg ska ges med 12–24 timmars
intervall (6,7).
Baserat på den senaste forskningen (6) har R. equi-stammar MIC-värden på 0,03–0,5 μg/ml, medan MBC (Minimum Bactericidal Concentration) är > 256 μg/ml.
Biverkningar
Hos vissa arter (bland annat människor) kan feber, hudutslag, mag-tarmbesvär och förhöjda leverenzymer förekomma vid långtidsanvändning av rifampicin. Negativa effekter
på hästar verkar vara sällsynta och utgörs då av tarmbesvär,
och mindre vanligt hypertermi, men dessa biverkningar
förknippas oftast med kombinationsbehandling och då
framför allt med erytromycin. Rifampicin fläckar också allt
det kommer i kontakt med och behandlade djur kan få rödfärgad urin, tårar, svett och saliv.
Makrolider
Sammanfattning
Makrolider är en grupp av antibiotika som genom det ursprungliga läkemedlet i gruppen, erytromycin, i kombination med rifampicin, blev förstahandsvalet för behandling
av föl med lunginflammation orsakad av Rhodococcus equi.
På grund av olika biverkningar och låg oral biotillgänglighet
för erytromycin har flera andra närbesläktade makrolider,
nämligen azitromycin, klaritromycin, tulatromycin och gamitromycin, också använts i cirka 10–15 år som monoterapi
eller i kombination med rifampicin för både behandling av
och profylax mot lunginflammation orsakad av R. equi.
56
•
Erytromycin är tillgängligt i saltform eller i estolatform.
Azitromycin skiljer sig från erytromycin endast genom en
extra metylsubstituerad kväveatom i laktonringen, medan
klaritromycin endast skiljer sig från erytromycin genom
metylering av en hydroxylgrupp. Dessa små ändringar förbättrar både syrastabilitet (vid oral administrering) och
vävnadspenetration och breddar också deras spektrum.
Tulatromycin och gamitromycin är långtidsverkande parenteralt administrerade läkemedel som används främst till
nötkreatur och svin. De har samma verkningsmekanism
som erytromycin men har bättre vävnadspenetration, bättre
effekt på Gramnegativa organismer och ackumuleras i fagocytceller som makrofager och granulocyter.
Eftersom de mekanismer som leder till resistens mot erytromycin är desamma som mot alla makrolider, är korsresistens
mellan makroliderna fullständig.
Inledning
Erytromycin i kombination med rifampicin (se ovan) har
varit den behandling som används för Rhodococcus equi hos
föl. I Sverige har dock erytromycinbehandling av föl med
R. equi-pneumoni visat sig vara associerat med risk för livshotande kolit hos ston till fölen som behandlas (8). Utbyte
av erytromycin till alternativ makrolid påstås utomlands
leda till mindre risk för ston, men det saknas bevis för att det
gäller även inom svensk hästhållning.
Erytromycin är också lämplig för behandling av unga
hästar med den i Sverige ovanliga sjukdomen proliferativ
enterit orsakad av Lawsonia intracellularis (9). Låg dos erytromycin har tidigare också använts för att stimulera tarmmotiliteten vid ileus, men nu finns det andra läkemedel som har
visat sig fungera bättre.
Klinisk erfarenhet tyder på att makrolider är effektiva vid
behandling av lungabscesser orsakade av R. equi. Det finns
dock ingen information om penetration eller aktivitet av
dessa läkemedel vid tidiga eller mogna abscesser som vanligen ses i samband med pneumoni orsakad av R. equi hos föl.
Mekanismen för distribution, penetration och ackumulering av makrolider i de olika delarna av lungvävnaden hos föl
har heller ännu inte klarlagts.
Kombinationen erytromycin och rifampicin har blivit
förstahandsbehandling för R. equi-infektioner hos föl och
har dramatiskt minskat dödligheten hos föl sedan introduktionen (10,11). De två läkemedlen är var för sig bakteriostatiska mot R. equi (12), men tillsammans är de mycket effektiva in vitro (Tabell I). Kombinationen är synergistisk
både in vitro och in vivo (12,13). Användning av kombinationen minskar sannolikheten för resistensutveckling jämfört med när läkemedlen används var för sig (12). Både rifampicin och i mindre utsträckning erytromycin är
fettlösliga, och de kan därför penetrera till kaseöst material.
Rifampicin koncentreras cirka två gånger i fagocytiska celler
och är effektivt mot många intracellulära bakterier (13).
Erytromycin däremot koncentreras 10 till 20 gånger i granulocyter och alveolära makrofager genom en aktiv mekanism, men trots höga koncentrationer intracellulärt har de
intracellulär antibakteriell aktivitet som i bästa fall liknar
den mot extracellulära bakterier (14). En trolig förklaring
till den dåliga effekten mot intracellulära patogener är att
många intracellulära organismer, som R. equi, kan förhindra
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
fusion mellan fagosomer och lysosomer. Alternativt kan
surhetsgraden som finns inom fagolysosomerna minska effekten av erytromycin (14).
Tabell I. R. equi-känsligheten för rifampicin och olika
makrolider (ej tulatromycin) vid peroral behandling
av R. equi-pneumoni, som mättes i 64 kliniska prover
med R. equi som erhållits via trakealaspirat eller
efter slakt och spätts ut i buljong (modifierad tabell
efter Jacks SS, et al. 2003 [29]).
MIC 90 %
(μg/ml)
MIC 50 %
(μg/ml)
Intervall
Rifampicin
≤ 0,5
≤ 0,5
≤ 0,5–> 4
Erytromycin
≤ 0,25
≤ 0,25
≤ 0,25–0,5
Azitromycin
1
0,5
≤ 0,12–2
Klaritromycin
0,12
≤ 0,06
≤ 0,06–0,25
återabsorberas till viss del efteråt. En del metaboliseras också
i levern till inaktiva metaboliter, och en mindre del (upp till
5 %) utsöndras oförändrad i urinen.
Biotillgängligheten hos föl för oralt erytromycin är låg,
med ett medelvärde under 20 % (15).
Distributionsvolymen hos föl är 3,7–7,2 l/kg och mindre
hos vuxna hästar, 2,3 l/kg. Halveringstiden är cirka
60–70 minuter hos både föl och vuxna hästar.
Kortvarig svält kan, särskilt när det gäller erytromycin,
öka den systemiska biotillgängligheten av orala makrolidpreparat (15).
Det har beskrivits att makrolider både har en tids- och en
koncentrationsberoende antimikrobiell aktivitet, dock har
tidsberoendet för R. equi inte definierats.
”Grampositiva bakterier
ackumulerar cirka 100
gånger mer erytromycin
än Gramnegativa”
Farmakodynamik
Erytromycin är oftast bakteriostatiskt, men för mycket känsliga organismer eller i höga koncentrationer kan det vara
bakteriedödande. Som andra makrolider tros det verka
genom att binda till den ribosomala subenheten 50S hos
känsliga bakterier och därmed hämma bildning av peptidbindningar.
Grampositiva bakterier ackumulerar cirka 100 gånger mer
erytromycin än Gramnegativa bakterier och detta antibiotikum är mest aktivt mot aeroba, Grampositiva kocker och
baciller, inklusive streptokocker och Clostridia. Staphylococci spp. är dock inte säkert känsliga för erytromycin.
Klaritromycin är något mer potent än erytromycin mot
känsliga stammar av streptokocker och stafylokocker. Däremot är azitromycin generellt mindre aktivt än erytromycin
mot Grampositiva bakterier men något mer aktivt än både
erytromycin och klaritromycin mot Chlamydia spp., vissa
mykoplasma och Borrelia burgdorferi. Erytromycin är inaktivt mot de flesta Gramnegativa, aeroba tarmbakterier och
har bara svag antibakteriell aktivitet mot andra Gramnegativa organismer.
Azitromycin
Oralt administrerat azitromycin har en biotillgänglighet hos
föl på 40–60 % (16,17) och hos vuxna hästar på 45 % (18).
Substansen har genom sina lipofila egenskaper en hög distributionsvolym och höga intracellulära koncentrationer. Plasmaclearance hos föl ligger på 0,60–0,62 l/tim/kg och distributionsvolymen på 11,6–18,6 l/kg, att jämföra med vuxna
hästar som både har en lägre plasmaclearance på 0,34 l/tim/kg
och en mindre distributionsvolym på 6,1 l/kg. Halveringstiden i plasma hos föl är cirka 20–26 timmar och hos vuxna
hästar 17,6 timmar.
Mer än 50 % av en oral dos utsöndras oförändrad i gallan
och endast 12 % utsöndras i urinen. Jämfört med erytromycin har azitromycin bättre absorption och längre halveringstider i vävnader, speciellt i vita blodkroppar och celler
från bronkoalveolärsköljning. Proteinbindningen är 50 % vid
låga plasmakoncentrationer och ännu mindre vid högre
plasmakoncentrationer.
Farmakokinetik
Erytromycin
Erytromycin är tillgängligt som bas och som salt. Båda formerna är känsliga för nedbrytning i magsäckens sura miljö
och har därför magsaftresistent dragering (enterohölje) för
att minska detta problem. Läkemedlet absorberas i övre
tunntarmen och distribueras i stor utsträckning till det
mesta av kroppens vätskor och vävnader. Koncentrationerna
i celler från bronkoalveolärsköljning ligger på samma nivå
som i serum. Erytromycin som bas är 70–80 % serumproteinbundet medan det som estolatsalt har ännu högre proteinbindningsgrad, närmare 96 %. Erytromycin kan passera placenta medan penetrationen in till cerebrospinalvätska (CSF)
verkar vara dålig.
Erytromycin utsöndras primärt oförändrad i gallan och
Klaritromycin
Klaritromycin och dess aktiva metabolit distribueras till hela
kroppen och har höga intracellulära koncentrationer, med en
proteinbindning på 40–70 % som är koncentrationsberoende. Klaritromycin omvandlas till flera metaboliter i levern
varav den aktiva metaboliten 14-hydroxiklaritromycin är den
viktigaste. Mellan 20–40 % av klaritromycin elimineras
oförändrat i urinen, upp till 15 % elimineras i urinen som
14-hydroximetabolit och resten elimineras genom andra
icke-renala mekanismer. Halveringstiden för ursprungsläkemedlet är 3–7 timmar medan metaboliten har en längre
halveringstid på 5–9 timmar, och då metabolismen är mättnadsbar innebär det att längre halveringstider observeras
med högre doser.
Klaritromycin absorberas troligen väl hos föl och når
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
57
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
maximal serumkoncentration inom cirka 1,5 timme. Det
finns få studier om användning hos hästar men det verkar
hittills som att det tolereras väl hos föl.
Tulatromycin och gamitromycin
Tulatromycin och gamitromycin är långtidsverkande makrolider som används för parenteral administration till livsmedelsproducerande djur. De används i vissa länder till
hästar, men det finns begränsat med information om deras
farmakokinetik och biotillgänglighet/utsöndring hos häst.
Resistensmekanismer
Senare studier har gett starkt stöd för att kombination av
makrolid och rifampicin som behandling för R. equi minskar uppkomsten av resistenta mutanter avsevärt (19).
Tävlingskarens
Med tanke på att huvudindikationen för användning av
makrolider, liksom för rifampicin, är att behandla föl med
R. equi-lunginflammation, är tävlingskarens för unghästar
inte relevant för dessa läkemedel. För eventuell slaktkarens
kan kaskadprincipen användas för erytromycin, som har
MRL-värden (Maximum Residue Limit) fastställda för
andra djurslag. För rifampicin och azitromycin, som finns
upptagna i förordningen EG 1950/2006 (den så kallade
hästlistan), ska behandlingen noteras i hästpasset och en
karenstid på sex månader för slakt tillämpas. För klaritromycin har MRL inte fastställts och substansen finns inte heller
på hästlistan. Detta innebär att en häst som behandlas med
denna substans måste undantas från livsmedelsproduktionen genom att detta införs i hästpasset.
Klinisk effekt och säkerhet
Erytromycin
Lakritz et al. (15) bedömde farmakokinetiken för erytromycin i elva friska föl vid 2–6 månaders ålder genom att erytromycinestolat eller erytromycinfosfat administrerades intragastrikalt i dosen 25 mg/kg. Den maximala plasmakoncentrationen för estolatformen var högre än för fosfatformen.
Plasmakoncentrationen för erytromycin var > 0,25 μg/ml
(det då rapporterade MIC-värdet för R. equi) i minst 4 timmar efter intragastrisk administration för både estolat- och
fosfatformen. Detta tyder på att 25 mg/kg var 6:e timme
borde vara tillräckligt för behandling av R. equi. Tyvärr har
senare studier (2) visat vissa tecken på resistensutveckling
vilket kan betyda att denna brytpunkt (> 0,25 μg/ml) inte
längre gäller.
Azitromycin
Azitromycin administrerades till fem friska föl som var två
till tre månader gamla, först i dosen 10 mg/kg peroralt och,
efter en wash out-period, i en engångsdos på 5 mg/kg intravenöst (17). Prover av plasma, helblod och bronkoalveolärt
lavage (BAL) samlades för analys av substansen i plasma, i
polymorfonukleära neutrofiler (PMN) och i makrofager
efter båda doserna. Provresultaten visade en mycket varierande
systemisk biotillgänglighet på 39 % ± 20 % och en halveringstid
i plasma på 16 och 18,3 timmar efter intravenös respektive peroral dos. Distributionsvolymen var hög (11,6 l/kg), vilket
förklaras av höga vävnads- och intracellulära koncentrationer, som exemplifieras av höga koncentrationer i PMN och
alveolära celler. Halveringstiden för azitromycin i PMN var
49,2 timmar vid dosen på 10 mg/kg peroralt per dygn.
Deras slutsats, trots brist på specifika data, var att azitromycin var associerat med lägre förekomst av skadliga gastrointestinala biverkningar i jämförelse med erytromycin.
Senare studerade Leclere (18) intravenös och intragastrisk administrering av azitromycin i en crossover-studie av
sex vuxna, friska ston med doser som liknar fölstudien (17);
5 mg/kg intravenöst och 10 mg/kg intragastrikalt. Upprepade prover av plasma, blodneutrofiler och lungmakrofager insamlades. Biotillgänglighet beräknades till 45 % ± 12 %,
men överraskande nog var koncentrationen i neutrofiler och
makrofager många gånger högre än i plasma (80–1 000 gånger
respektive 30 gånger). Beträffande säkerhetsaspekter fick tre
av fem ston som administrerades 10 mg/kg peroralt mild
grad av förändrad aptit och fekal konsistens, och därför
måste slutsatsen om den högre säkerheten med azitromycin
från tidigare studier ifrågasättas (17).
Klaritromycin
Jacks et al. (16) administrerade en intragastrisk dos på
10 mg/kg klaritromycin till sex föl som var 10–13 veckor
gamla. De fann detekterbara nivåer i serum hos alla föl inom
20 minuter efter administrering och tid till maximal serumkoncentration (Tmax) var 1,5 timme. Maximal serumkoncentration var 0,92 ± 0,17 μg/ml, medan medelserumkoncentrationen efter 24 timmar minskade till 0,03 μg/ml. Inga
skadliga effekter observerades i något föl. Utifrån dessa
uppgifter och förutspådda steady state-koncentrationer, baserade på MIC90 (MIC som hämmar minst 90 % av isolaten)
för R. equi, föreslog Jacks et al. (16) en dos på 7,5 mg/kg
peroralt var 12:e timme för behandling av infektion med
R. equi. Studien konstaterade också att klaritromycin kan
vara ett lämpligt alternativ vid situationer då resistens mot
erytromycin har uppstått, men eftersom det tros vara samma
resistensmekanism för alla makrolider är detta resonemang
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
troligen baserat på förbättrad biotillgänglighet och vävnadskinetik jämfört med erytromycin.
Dosering (se även Tabell II)
Erytromycin
Föl
Vid R. equi hos föl finns det flera förslag på dosregim:
Alternativ A) Erytromycin 15–25 mg/kg peroralt med
12–24 timmars intervall tillsammans med rifampicin 5 mg/kg
var 12:e timme.
Alternativ B) Erytromycin 25 mg/kg peroralt var 12:e
timme tillsammans med rifampicin 3–5 mg/kg var 12:e
timme. En behandlingstid om 1–3 månader kan krävas.
Vid proliferativ enteropati: Erytromycinestolat 25 mg/kg
peroralt med 6–8 timmars intervall tillsammans med rifampicin 10 mg/kg var 12:e timme peroralt i minst tre veckor.
Azitromycin
Vid behandling av R. equi med azitromycin är doseringen
10 mg/kg peroralt en gång dagligen. Då det kan leda till
höga halter i bronkoalveolära celler och lungvätska efter fem
dagar med doseringen en gång dagligen, kan en minskning
av dosen till en gång varannan dag (48 timmars intervall)
därefter vara lämpligt. När det gäller kombinationen erytromycin och rifampicin, kan det antas att behandlingen får
fortsätta i 4–6 veckor eller tills röntgen visar att lungorna är
fria från abscesser.
Klaritromycin
För behandling av R. equi hos föl har klaritromycin 7,5 mg/kg
peroralt var 12:e timme som monoterapi beskrivits, alternativt
klaritromycin 7,5 mg/kg peroralt var 12:e timme i kombination med rifampicin 5 mg/kg peroralt var 12:e timme eller
10 mg/kg peroralt var 24:e timme.
”Post-antibiotiska effekter
är relativt långdragna för
rifampicin, erytromycin
och klaritromycin”
Kliniska överväganden: Synergi och post-antibiotisk
effekt mot R. equi
Enligt Giguère et al. (3) verkar makrolider och rifampicin
som ges tillsammans ge synergistisk effekt, medan gentamicin och rifampicin i kombination är antagonistiska. Makrolider, liksom rifampicin, uppvisar tidsberoende aktivitet mot
R. equi.
Därutöver är de post-antibiotiska effekterna relativt långdragna för rifampicin, erytromycin och klaritromycin.
En separat klinisk fundering är att vid längre tids behandling med rifampicin sänka tulatromycindosen på grund av
ökad aktivitet av nedbrytningsenzym (20), och förmodligen
gäller samma sak för klaritromycin (21).
Kliniska prövningar
Den allra senaste kliniska prövningen har utförts av en grupp
i Tyskland på ett ganska stort stuteri, samt i södra USA. Den
starkaste vetenskapliga evidensen är dock mest relevant för
förebyggande behandling eller behandling av lindriga eller
subkliniska R. equi-pneumonier. I en retrospektiv studie
rapporterade Giguère et al. (22) om 81 föl med naturligt
förvärvad R. equi. De delades in i tre grupper: A) erytromycin-rifampicin; B) azitromycin-rifampicin och C) klaritromycin-rifampicin, och bedömdes utifrån kortsiktig och
långsiktig effekt, antal dagar med feber och radiografisk
förbättring. Föl som fick klaritromycin-rifampicin blev betydligt bättre i de flesta kategorierna jämfört med föl som
fick erytromycin-rifampicin och även azitromycin-rifampicin. Detta är en retrospektiv studie men är den enda stora
studie av kliniskt sjuka föl där man jämfört behandlingar
mellan olika makrolid- och rifampicinkombinationer.
Venner et al. (23) studerade prospektivt behandlingen av
föl med sonografiskt diagnostiserade lungabscesser som var
lindrigt sjuka. Trettiosju föl fick enbart tulatromycin
2,5 mg/kg intramuskulärt en gång per vecka, jämfört med
33 föl som fick azitromycin 10 mg/kg peroralt en gång
dagligen i en vecka, därefter varannan dag och i kombination
med rifampicin 10 mg/kg peroralt två gånger dagligen.
Behandlingstid tills sonografiskt diagnostiserad förbättring
var 53 dagar för tulatromycin och 42 dagar för azitromycinrifampicin. Biverkningar av tulatromycin inkluderade självbegränsande diarré (elva föl), förhöjd temperatur (sex föl)
och muskelsvullnad vid injektionsstället. Eftersom det inte
fanns någon placebogrupp upprepades en liknande välplanerad studie 2012 (7). I denna behandlades 128 föl med
små, sonografiskt diagnostiserade skador som placerades i
fyra olika behandlingsgrupper: A) tulatromycin intramuskulärt som monoterapi; B) azitromycin som monoterapi;
C) azitromycin-rifampicin i kombination och D) peroral
glukos (placebo). Den viktigaste slutsatsen var att föl med
små förändringar orsakat av R. equi-infektion och lindriga,
sonografiskt diagnostiserade lesioner kan återhämta sig utan
behandling, och inget av de antibiotika som användes skyndade på återhämtningen.
Under 2013 har Venner et al. (24) även jämfört tulatromycin i monoterapi, doxycyklin i monoterapi, doxycyklin i
kombination med rifampicin, azitromycin i kombination
med rifampicin samt saltlösning (placebo). Inte heller i den
här gruppen med totalt 108 föl sågs någon tydlig nytta av
antibiotikabehandling vid lindrig, sonografiskt diagnostiserad R. equi-lunginflammation, även om kombinationen
azitromycin-rifampicin associerades med kortare återhämtningstid. Samma grupp rapporterade 2015 att behandling
med gamitromycin till föl med lindrig bronkopneumoni,
som troligen berodde på R. equi, var bättre än placebo och
likvärdig med azitromycin-rifampicin men kopplad till en
reellt högre frekvens av biverkningar, som kraftig hälta och
kolik.
Profylax
Chaffin et al. (25) utvärderade i en studie azitromycin som
profylax hos 338 föl på tio avelsgårdar med tidigare förekomst av R. equi. Genom en välplanerad randomiserad kontrollstudie behandlades vartannat föl med 4,5 mg/kg per-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
59
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
oralt med 48 timmars intervall de första två levnadsveckorna.
Det är dock viktigt att nämna att mer än 80 % av alla föl i
studien också fick behandling med hyperimmun plasma intravenöst mot R. equi. Resultaten visade lunginflammation
hos 20 % i kontrollgruppen, medan bara 5 % fick lunginflammation i den profylaxbehandlade gruppen. Angående eventuella negativa effekter av azitromycin förekom ingen hypertermi (vilket rapporterats för erytromycin) och det var ingen
skillnad i antal som drabbades av diarré eller skillnad i diarréns allvarlighetsgrad mellan behandling och kontroll (40 %
fick diarré i båda grupperna).
Venner et al. (26) rapporterade 2009 i en kohortstudie
användningen av azitromycin för eventuellt förebyggande
av lungabscesser. De administrerade 10 mg/kg peroralt en
gång dagligen i 28 dagar från födseln till en grupp med 25
föl (födda mellan 15 och 30 juli). Kohorter var två kontrollgrupper som fick placebo, av liknande storlek som föddes
veckorna innan och efter. Det påvisades ingen minskning av
antalet föl som utvecklade lungabscesser med eller utan
azitromycin trots högre dos och längre behandlingstid än
Chaffin et al. (25). Troligen var bland annat smittryck en
viktig faktor som kunde förklara skillnaden i resultat.
Analys av plasmakoncentrationer av substansen
För azitromycin och klaritromyin är plasmakoncentrationen
många gånger lägre (10–1 000 gånger) än de intracellulära
koncentrationerna, och därmed kan inte plasmakoncentration vara prediktivt för aktivitet in vivo.
”Erytromycin kan vid oral
administrering inducera
intestinala störningar”
Biverkningar
Erytromycin kan vid oral administrering inducera intestinala störningar, såsom självbegränsande diarré, men ibland
kan allvarligare enterokolit uppstå. Föl kan också få förändrad temperaturreglering eftersom de kan utveckla hypertermi med tillhörande andnöd och takypné, som löses
genom fysisk kylning. Oral administrering av erytromycin
till vuxna hästar kan ibland framkalla livshotande kolit.
Detta kan dock också uppkomma hos vuxna hästar som
vistas i samma miljö som föl som behandlas med peroralt
erytromycin. Detta antas bero på, även om det inte är bekräftat, att även de vuxna hästarna exponeras för små
mängder erytromycin som sprids i miljön vid behandlingen
av fölen. Om azitromycin ges intravenöst som snabb bolus
till föl kan det framkalla neurologiska symtom (16). Det
finns ännu ingen information om rapporterade biverkningar
för klaritromycin, men det kan bero på att det används mer
sällan. Tulatromycin som används kliniskt har associerats
med självbegränsande diarré, temperaturhöjningar och
muskelsvullnad vid injektionsstället (23). Gamitromycin har
associerats med kraftig muskelömhet, tillfälligt kolik och
hälta (27).
Tabell II. Rekommenderade doser, MIC-värden, plasmakoncentrationer, lungvävnadskoncentrationer (medelvärde ± standardavvikelse) för makrolider som ofta används för behandling av Rhodococcus equi-infektioner hos föl
(modifierad tabell efter Giguère S, et al. 2011 [28]).
Erytromycin
Klaritromycin
Azitromycin
Rekommenderad peroral dos
25 mg/kg var 6–8 timme
7,5 mg/kg var 12 timme
10 mg/kg var 24–48 timmea
MIC90 i R. equi-isolat (µg/ml) b
0,25 0,12
1,00 Peroral biotillgänglighet (%)
25 ± 15 ; 8 ± 7d
57 ± 12
54 ± 23d
Cmax plasma (μg/ml)
0,80 ± 0,74
0,94 ± 0,31
0,83 ± 0,19
Cmax PELF (μg/ml)
Ej mätbart
49,0 ± 13,3
10,0 ± 7,5
c
d
Vid peroral singeldos 10 mg/kg
(hos fastande)
Cmax BAL-celler (μg/ml)
1,02 ± 1,11
74,2 ± 45,8
49,9 ± 26,9
T1/2 plasma (timmar)
2,2 ± 2,6
4,0 ± 2,1
25,7 ± 15,4
T1/2 PELF (timmar)
Ej mätbart
8,6 ± 4,2
34,8 ± 30,9
T1/2 BAL-celler (timmar)
Ej mätbart
10,7 ± 7,1
54,4 ± 17,5
Steady state vid rekommenderade doser
(hos utfodrade)
Cmax plasma (μg/ml)
0,38 ± 0,32
0,88 ± 0,19
0,63 ± 0,10
Cmax PELF (μg/ml)
Ej applicerbart
76,2 ± 59,4
11,5 ± 12,7
Cmax BAL-celler (μg/ml)
Ej applicerbart
269 ± 232
89 ± 44
Administrering en gång dagligen i fem dagar, därefter en gång varannan dag.
MIC90: Minimum Inhibitory Concentration som hämmar minst 90 % av isolaten.
c
Biotillgänglighet efter oral administrering fastande (medelvärde ± standardavvikelse).
d
Biotillgänglighet efter fri tillgång till mjölk, vatten och hö (medelvärde ± standardavvikelse).
PELF = Pulmonary Epithelial Lining Fluid; BAL = bronkoalveolärt lavage.
a
b
60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1. Wilson WD, Spensley MS, Baggot JD, et al. Pharmacokinetics, bioavailability, and in vitro antibacterial activity of rifampin in the horse. Am J Vet
Res 1988;49:2041–6.
2. Kenney DG, Robbins SC, Prescott JF, et al. Development of reactive arthritis and resistance to erythromycin and rifampin in a foal
during treatment for Rhodococcus equi pneumonia. Equine Vet J
1994;26:246–8.
3. Giguère S, Lee EA, Kristen M, et al. In vitro synergy, pharmacodynamics, and postantibiotic effect of 11 antimicrobial agents against Rhodococcus equi. Vet Microbiol 2012;160:207–13.
4. Villarino N, Martín-Jiménez T. Pharmacokinetics of macrolides in foals.
J Vet Pharmacol Ther 2013;36:1–13.
5. Fines M, Pronost S, Maillard K, et al. Characterization of Mutations in
the rpoB Gene Associated with Rifampin Resistance in Rhodococcus
equi Isolated from Foals. J Clin Microbiol 2001;39:2784–7.
6. Giguère S, Prescott JF. Clinical manifestations, diagnosis, treatment,
and prevention of Rhodococcus equi infections in foals. Vet Microbiol
1997:56;313–34.
7. Venner M, Rödiger A, Laemmer M, et al. Failure of antimicrobial therapy to accelerate spontaneous healing of subclinical pulmonary abscesses
on a farm with endemic infections caused by Rhodococcus equi. Vet J
2012;192:293–8.
8. Gustafsson A, Båverud V, Gunnarsson A, et al. The association of erythromycin ethylsuccinate with acute colitis in horses in Sweden. Equine
Vet J 1997;29:314–8.
9. Frazer ML. Lawsonia intracellularis Infection in Horses: 2005–2007. J
Vet Intern Med 2008;22:1243–8.
10. Hillidge C. Use of Erythromycin-Rifampin Combination in Treatment
of Rhodococcus equi Pneumonia. Vet Microbiol 1987;14:337–42.
11. Sweeney CR, Sweeney RW, Divers TJ. Rhodococcus equi Pneumonia in 48
Foals: Response to Antimicrobial Therapy. Vet Microbiol 1987;14:329–36.
12. Nordmann P, Ronco E. In-vitro antimicrobial susceptibility of Rhodococcus equi. J Antimicrob Chemother 1992;29:383–93.
13. Prescott JF, Nicholson VM. The effects of combinations of selected
antibiotics on the growth of Corynebacterium equi. J Vet Pharmacol
Ther 1984;7:61–4.
14. Maurin M, Raoult D. Antimicrobial susceptibility of Rochalimaea
quintana, Rochalimaea vinsonii, and the newly recognized Rochalimaea
henselae. J Antimicrob Chemother 1993;32:587–94.
15. Lakritz J, Wilson WD, Marsh AE, et al. Pharmacokinetics of erythromycin estolate and erythromycin phosphate after intragastric administration to healthy foals. Am J Vet Res 2000;61:914–9.
16. Jacks S, Giguère S, Gronwall RR, et al. Disposition of oral clarithromycin in foals. Vet Pharmacol Therap 2002;25:359–62.
17. Davis JL, Gardner SL, Jones SL, et al. Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes. J Vet
Pharmacol Therap 2002;25:99–104.
18. Leclere M, Magdesian KG, Cole CA, et al. Pharmacokinetics and preliminary safety evaluation of azithromycin in adult horses. J Vet Pharmacol Ther 2012;35:541–9.
19. Berghaus LJ, Giguère S, Guldbech K. Mutant prevention concentration
and mutant selection window for 10 antimicrobial agents against Rhodococcus equi. Vet Microbiol 2013;166:670–5.
20. Venner M, Peters J, Höhensteiger N, et al. Concentration of the macrolide antibiotic tulathromycin in broncho-alveolar cells is influenced by
comedication of rifampicin in foals. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol
2010;381:161–9.
21. Peters J, Block W, Oswald S, et al. Oral Absorption of Clarithromycin Is
Nearly Abolished by Chronic Comedication of Rifampicin in Foals.
Drug Metabol and Disp 2011;39:1643–9.
22. Giguère S, Jacks S, Roberts GD, et al. Retrospective comparison of
azithromycin, clarithromycin, and erythromycin for the treatment of
foals with Rhodococcus equi pneumonia. J Vet Intern Med
2004;18:568–73.
23. Venner M, Kerth R, Klug E. Evaluation of tulathromycin in the treatment of pulmonary abscesses in foals. Vet J 2007;174:418–21.
24. Venner M, Astheimer K, Lämmer M, et al. Efficacy of Mass Antimicrobial Treatment of Foals with Subclinical Pulmonary Abscesses Associated with Rhodococcus equi. J Vet Intern Med 2013;27:171–6.
25. Chaffin MK, Cohen ND, Martens RJ. Chemoprophylactic effects of
azithromycin against Rhodococcus equi–induced pneumonia among
foals at equine breeding farms with endemic infections. J Am Vet Med
Assoc 2008;232(7):1035–47.
26. Venner M, Reinhold B, Beyerbach M, et al. Efficacy of azithromycin in
preventing pulmonary abscesses in foals. Vet J 2009;179:301–3.
27. Hildebrand F, Venner M, Giguère S. Efficacy of Gamithromycin for the
treatment of Foals with mild to moderate bronchopneumonia. J Vet
Intern Med 2015;29:333–8.
28. Giguère S, Cohen ND, Chaffin MK, et al. Diagnosis, Treatment Control and Prevention of infections caused by Rhodococcus equi in foals. J
Vet Intern Med 2011:25;1209–20.
29. Jacks SS, Figure S, Nguyen A. In Vitro Susceptibilities of Rhodococcus
equi and Other Common Equine Pathogens to Azithromycin, Clarithromycin, and 20 Other Antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother
2003;47(5):1742–5.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 015
•
61