Appendix till
Hepatit B-vaccination –
kunskapsunderlag från
experter
Kompletteringar t.o.m. 2012
2
Förord
Socialstyrelsen publicerade år 2010 dokumentet Hepatit B-vaccination –
Kunskapsunderlag från experter. Det sträcker sig fram till år 2006. Detta är
en uppdatering av kunskapsunderlaget och fokuserar därför på åren 2007 till
2011.
Agneta Holmström
Enhetschef
Enheten för hälsoskydd och smittskydd
3
4
Innehåll
Förord
3
Sjukdomsbörda av akut och kronisk hepatit B i Sverige
7
Akut hepatit B
8
Kronisk hepatit-B infektion
9
Kommentar
10
Referenser
11
Män som har sex med män
12
Sammanfattning
14
Referenser.
14
Användning av hepatit B-vacciner i Sverige
15
Barnvaccination
15
Vaccination mot hepatit B bland äldre barn och vuxna
16
Antal sålda doser av övriga hepatit B-vacciner
17
Kommentar
18
Behandling av kronisk hepatit B
19
Patientkategorier
19
Behandling
20
Effekt
20
Säkerhet
22
Summering
23
Arbetsplan för övervakning av hepatit B-vaccination i det allmänna
barnvaccinationsprogrammet
24
Bakgrund
24
Plan för övervakning och utvärdering av effekter av hepatit B-vaccination
25
Referenser
28
Bilagor
30
Bilaga 1. Falldefinitioner för akut och kronisk hepatit B
(enligt Socialstyrelsens rekommendationer)
30
Bilaga 2. Kostnadsberäkningar för övervakningen
31
Bilaga 3. Vaccinationstäckning
33
5
6
Sjukdomsbörda av akut och kronisk
hepatit B i Sverige
Frida Hansdotter, SMI
Katarina Widgren, SMI
Hepatit B är sedan 1978 en anmälningspliktig sjukdom i Sverige. Sedan
1986 har majoriteten av de personer som rapporterats med hepatit B haft en
kronisk infektion (figur 1). Under den senaste femårsperioden har antalet
personer som rapporterats med akut hepatit B varierat mellan ca 100 och
200 per år, det vill säga ca 1–2 fall per 100 000 invånare och år. Antalet
personer som rapporterats med kronisk hepatit B har legat runt 1 200 per år.
Eftersom många hepatit B-infektioner är asymtomatiska i tidigt skede (andelen med symtomgivande infektion ökar med ålder från < 10 procent i småbarnsåren till uppskattningsvis 50 procent i vuxen ålder) finns det ett mörkertal av hepatit B i befolkningen och en underrapportering av antal faktiska
fall. De odiagnostiserade fallen har betydelse för epidemiologin i och med
att de kan smitta andra och således vara del i en pågående smittspridning
som inte upptäcks förrän symptomatiska fall diagnostiseras.
Figur 1. Antal rapporterade personer med akut respektive kronisk hepatit B i Sverige 1978–2011
7
Smittskyddsanmälan behöver inte kompletteras när en person med akut hepatit B utvecklar kronisk hepatit B, när en person med hepatit B avlider i sin
sjukdom, flyttar utomlands eller läker ut sin sjukdom, vilket gör att vi saknar säker information kring prevalens av hepatit B i Sverige. Men man uppskattar att prevalensen är under en procent i befolkningen generellt [1]. I
blodgivarscreeningen har antalet nya givare som upptäckts vara hepatit Bbärare (HBsAg) under åren 2005–2010 varierat mellan 25 och 52 per 100
000 nya givare och år [2].
Akut hepatit B
Under 1980 talet sågs en nedgång av rapporterade fall av akut hepatit B,
vilket kan ha påverkats av förändrat sexuellt riskbeteende i samband med
ökad kunskap om hiv, men också preventiva åtgärder såsom vaccination till
riskgrupper. Som beskrivits i kunskapsunderlaget har det sedan 1990 förkommit två utbrott bland injektionsmissbrukare med kulmen 1995 och
2003, vilket speglas i antalet rapporterade fall dessa år. Sedan 2003 har vi
sett en nedgång i antalet rapporterade personer med akut hepatit B, framför
allt till följd av färre fall rapporterade bland injektionsmissbrukare (tabell 1).
Av de runt 100 till 200 personer som årligen rapporterats med akut hepatit
B i Sverige under den senaste femårsperioden har mellan 72 och 81 procent
smittats i Sverige. Majoriteten av personer som rapporteras med akut hepatit
B är män (62 procent under perioden 2007–2011).
Under den senaste femårsperioden har flest fall rapporterats smittade via
sexuell kontakt, främst heterosexuell kontakt. Dock är män som har sex med
män överrepresenterade bland sexuellt smittade med tanke på att MSMpopulationen utgör en relativt liten del av totala befolkningen. I den stora
nationella sexvanestudien Sex i Sverige som genomfördes 1996 svarade
2,7 procent av männen i åldrarna 18–74 år att de hade erfarenhet av sexuell
kontakt med en annan man [3]. Det har alltså skett en förändring sedan de år
som presenteras i kunskapsunderlaget, då utbrott bland injektionsmissbrukare ledde till att smitta genom injektionsmissbruk var den dominerande
smittvägen, till att sexuell smitta nu är den vanligaste smittvägen för personer som rapporteras med akut hepatit B.
Fyra barn i åldrarna 0–4 år rapporterades med akut hepatit B infektion
under perioden 2007–2011, alla smittade i Sverige (figur 2). Två av barnen
var smittade i samband med förlossning, en via personkontakt och för ett
barn var smittvägen okänd.
8
Tabell 1. Smittväg för samtliga personer rapporterade med akut hepatit B under
åren 2007 till 2011.
Smittväg
Sexuell smitta
Heterosexuell kontakt
Homosexuell kontakt
Injektionsmissbruk
Personkontakt ej sexuell
Vårdrelaterad smitta som
patient*
Graviditet/förlossning
Yrkesrelaterad smitta
Tatuering/piercing*
Annat
Uppgift om smittväg saknas
Totalt
2007
2008
2009
2010
2011
%
94
83
11
75
68
7
46
43
3
43
36
7
48
30
8
44 %
88 %
12 %
62
2
1
61
4
1
36
3
2
51
7
18
3
2
33 %
3%
1%
1
2
1
3
2
1
26
174
1
1
1
1%
1%
1%
1%
16 %
100 %
5
31
198
1
22
110
2
18
123
2
2
13
89
*samtliga utlandssmittade
Figur 2. Åldersfördelning för personer med akut hepatit B 2007–2011.
Kronisk hepatit-B infektion
Antalet kroniska infektioner som rapporteras påverkas av migrationsströmmar från länder där hepatit B-infektion är mer vanligt förekommande. En
stor ökning av antalet rapporterade kroniska bärare skedde i början på 1990talet i samband med att Sverige tog emot många flyktingar från Balkanhalvön. Bland personer som rapporterats med kronisk infektion de senaste
9
tio åren saknas information om födelseland i ca 30 procent av fallen. Bland
personer med känt födelseland är ca 95 procent utlandsfödda. Under 2007–
2011 har 59 fall av kronisk hepatit B bland barn i åldrarna 0–4 år rapporterats, 12 barn uppgavs vara smittade i Sverige. Elva av dessa barn var smittade vid förlossning eller graviditet och de flesta (minst 9) hade insjuknat
trots att profylax getts enligt de gällande rekommendationerna.
Figur 3. Åldersfördelning för personer med kronisk hepatit B 2007–2011.
Kommentar
Under perioden 2007 till 2011 har det årliga antalet rapporterade personer
med akut hepatit B i Sverige varierat mellan ca 100 och 200 fall per år. Sedan 2003 har vi sett en nedgång i antalet rapporterade personer med akut
hepatit B, vilket framför allt beror på färre fall rapporterade bland injektionsmissbrukare. Från att injektionsmissbruk har varit den dominerande
smittvägen av akut hepatit B står sexuell smitta nu för närmare hälften av
fallen. Det är svårt att med säkerhet veta vad som ligger bakom nedgången i
antal rapporterade fall. Antalet rapporterade fall av akut hepatit B bland injektionsmissbrukare varierar över tiden och påverkas av olika faktorer som
lokala utbrott, immunitetsläget i gruppen till följd av vaccination alternativt
genomgången infektion, förändringar i testningsfrekvens eller ändrade injektionsvanor samt variationer i tillgång till rena sprutor och kanyler. Möjliga faktorer som kan ha bidragit till den aktuella situationen är Socialstyrelsens reviderade profylaxrekommendationer från 2005 vilket kan ha medfört
ökad vaccinationstäckning i riskgrupperna [4]. Information om vaccinationstäckning bland injektionsmissbrukare och män som har sex med män
tyder dock på att det är svårt att nå alla i dessa riskgrupper med erbjudande
om vaccination [5, 6]. Vidare har sedan 2005 också vaccinationstäckningen
i det riktade barnvaccinationsprogrammet mot hepatit B ökat från 15,7 pro-
10
cent år 2005 till 29,7 procent år 2011. En förklaring är att flera landsting har
valt att erbjuda vaccination mot hepatit B till alla barn mot kostnad. Sedan
2004 ska även alla gravida erbjudas hepatit B-provtagning enligt Socialstyrelsens föreskrifter om infektionsscreening av gravida (SOSFS 2004:13).
Personer som rapporteras med kronisk hepatit B i Sverige är mestadels
smittade före ankomst till Sverige och antalet beror därför främst på varifrån
personer som immigrerar till Sverige kommer.
Det finns ett okänt mörkertal av akut och kronisk hepatit B i Sverige. Beräkningar av storleken på mörkertalet kräver statistiska modelleringar och
har inte utförts i nuläget. Dessa måste ta hänsyn till andelen asymtomatiska
fall, andelen som utvecklar kronisk sjukdom, behandlingsmöjligheter, migrationsströmmar, vaccinationsstrategier osv.
Referenser
1. ECDC TECHNICAL REPORT. Hepatitis B and C in the EU neighbourhood: prevalence, burden of disease and screening policies. September 2010.
ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TER_100914_Hep_B_C%2
0_EU_neighbourhood.pdf
2. Transfusionsföreningen. Blodverksamheten I Sverige 2010: Omfattning,
kvalitet och säkerhet
www3.svls.se/sektioner/tr/Arkiv/Blodverksamhet%20i%20Sverige/Blod
verk%20i%20Sv%20%202010v04.pdf
3. Bo Lewin. Sex i Sverige. Folkhälsoinstitutet 1998.
4. Rekommendationer för profylax mot hepatit B – Profylax med vaccin
och immunoglobulin – före och efter exposition. Socialstyrelsen 2005.
www.socialstyrelsen.se/publikationer2005/2005-130-6
5. Ronny Heikki Tikkanen. MSM-enkäten, Riskhandlingar, hivtest och
preventiva behov bland män som har sex med män. FoU-rapport 2010:4.
Hälsa och samhälle. Malmö högskola
6. Sven Britton, Kristina Hillgren, Karl Marosi, Kamalesh Sarkar, Stig
Elofsson. Baslinjestudie om blodburen smitta bland injektionsnarkomaner i Stockholms län 1 juli 2007–31 augusti 2008. Karolinska Institutet.
www.sll.se/upload/baslinjestudie.pdf
11
Män som har sex med män
Torsten Berglund, SMI
Birgitta Lesko, Socialstyrelsen
Ytterligare en riskgrupp för hepatit B smitta är män som har sex med män
(MSM).
Malmö högskola har i samarbete med Göteborgs universitet 2006 och
2008 genomfört en webbenkät till män som har sex med män i Sverige [1,
2]. Respondenterna rekryterades vid båda tillfällena via internetmötesplatsen QX Qruiser1, nu senast under 13 dagar i april 2008 (via pop-ups och
banners). Manliga medlemmar som var 15 år och äldre och uppgav att de
var bosatta i Sverige kunde via en länk från webbplatsen komma till studiens informationssida.
Ronny Tikkanen vid Göteborgs universitet och Malmö Högskola ledde
studien på uppdrag av hivenheten vid Socialstyrelsen (nu Smittskyddsinstitutet). Totalt 7 591 personer besökte studiens informationssida och 4 715
personer klickade sig vidare till enkäten och började svara. Efter reliabilitetsgranskning av enkätsvaren återstod 4 273 svarande.
Medelåldern bland männen i studien var 34 år (median 32 år).
Tabell 1. Fördelningen i åldersgrupper (tabell 2.1 i rapporten)
Ålder
15–25 år
26–35 år
36–46 år
> 47 år
Antal
%-andel
1 193 män
1 275 män
993 män
802 män
28 %
30 %
23 %
19 %
ej angiven ålder: 10 män
I samband med några frågor om erfarenhet av testning för hiv och sexuellt
överförda infektioner (STI) ställdes också en fråga om männen erbjudits
vaccination mot hepatit vid testningstillfället och en fråga om männens vaccinationsstatus.
Av en särskild analys av dessa frågor (utförd av Smittskyddsinstitutet)
framgår att 3 814 av männen (89 procent av samtliga respondenter) besvarade frågan om de var vaccinerade mot hepatit. Av dessa uppgav 37 procent
att de var vaccinerade mot hepatit B medan 16 procent var osäkra på om de
vaccinerat sig eller inte. Vaccinationstäckningen var lägst i åldersgruppen
15–25 år där 27 procent uppgav att de var vaccinerade mot hepatit B, medan
vaccinationstäckningen i åldersgrupperna över 25 år låg på 40–42 procent.
1
www.qruiser.com
12
Tabell 2. Självrapporterade hepatitvaccinationsstatus (N=3 814)
Vaccinerad mot hepatit A
Vaccinerad mot hepatit B
Vaccinerad mot både hepatit A och B
Ej vaccinerad mot vare sig hepatit A eller B
Vet ej/minns inte
Antal
%-andel
214 män
190 män
1234 män
1550 män
626 män
6%
5%
32 %
41 %
16 %
Tabell 3. Vaccinerad mot hepatit B i åldersgrupper (N=3 810)
15–25 år
26–35 år
36–46 år
≥ 47 år
Ja
283 (27 %)
489 (42 %)
356 (40 %)
294 (40 %)
Nej
492 (47 %)
493 (43 %)
422 (48 %)
356 (49 %)
Vet ej
274 (26 %)
170 (15 %)
102 (12 %)
79 (11 %)
Vaccinationstäckningen skiljde sig också åt i förhållande till respondenternas hivstatus. Tre procent av samtliga respondenter i studien uppgav att de
lever med en hivinfektion och i denna grupp svarade 57 procent av männen
att de var vaccinerade mot hepatit B, medan 34 procent uppgav att de var
ovaccinerade och 9 procent var osäkra på sin vaccinationsstatus. Detta kan
jämföras med att 37 procent av männen som uppgav att de är hivnegativa
hade vaccinerat sig mot hepatit B, medan 31 procent av dem som var osäkra
på sin hivstatus uppgav att de var vaccinerade mot hepatit B.
I enkäten ställdes också frågan om respondenten vid sitt senaste hivtest
respektive STI-test/behandling mot en STI även erbjöds vaccination mot
hepatit. Andelen av respondenterna som någon gång testat sig för en eller
flera STI var 56 procent, medan 74 procent av respondenterna uppgav att de
hivtestat sig en eller flera gånger. Här finns en stor skillnad mellan den
yngsta åldersgruppen 15–25 år där endast 50 procent uppgav att de hade
hivtestat sig medan andelen som hivtestat sig i åldersgrupperna över 25 år
var 83–85 procent. Av resultatet från enkäten framgår att de mottagningar
som särskilt riktar sig till gruppen män som har sex med män är bäst på att
erbjuda vaccination; 35 procent av respondenterna som hivtestade sig senast
på en sådan mottagning erbjöds också hepatitvaccination.
Tabell 4. Erbjudande om hepatitvaccination i samband med hivtest vid olika mottagningar i procent (N=2814) (tabell 3.6 i rapporten)
Typ av mottagning
Andel
MSM-mottagning
Annan STI-mottagning
Ungdomsmottagning
Övrig hälso- och sjukvård
35 %
18 %
9%
6%
13
Tabell 5. Erbjudande om hepatitvaccination i samband med STI-test/behandling vid
olika mottagningar i procent (N=2126) (tabell 3.11 i rapporten)
Typ av mottagning
Andel
MSM-mottagning
Annan STI-mottagning
Ungdomsmottagning
Övrig hälso- och sjukvård
31 %
15 %
8%
4%
Sammanfattning
Män som har sex med män utgör en av de riskgrupper för vilka Socialstyrelsen rekommenderar vaccination mot hepatit B. En nyligen genomförd enkätundersökning visar dock att av de män i gruppen som besvarade enkäten
var endast cirka en tredjedel vaccinerade. Mottagningar som särskilt riktar
sig till gruppen män som har sex med män är bäst på att erbjuda vaccination,
och därefter kommer annan STI-mottagning, medan ungdomsmottagningar
och övrig hälso- och sjukvård enligt enkätsvaren erbjuder hepatit B vaccination vid mindre än 10 procent av mottagningsbesöken i samband med
HIV/ STI provtagning.
Referenser.
1. Ronny Tikkanen: MSM-enkäten. Riskhandlingar, hivtest och preventiva
behov bland män som har sex med män, Malmö högskola FoU rapport
2010:4.
2. MSM enkäten 2006, Ronny Tikkanen, Malmö högskola
14
Användning av hepatit B-vacciner i
Sverige
Bergquist Charlotta, Läkemedelsverket
Agneta Aust-Kettis, Läkemedelsverket
På den svenska marknaden finns ett antal olika vacciner mot hepatit B. Det
finns monovalenta vacciner som enbart skyddar mot hepatit B, kombinationsvacciner som skyddar mot både hepatit A och B, samt ett hexavalent
vaccin (Infanrix hexa) som förutom hepatit B även innehåller komponenter
som skyddar mot difteri, stelkramp, kikhosta, polio, och Hib. Nedanstående
sammanfattning baseras helt på antalet sålda doser av de olika hepatit Bvaccinerna.
Det finns ingen statistik över användningen av hepatit B-vacciner i Sverige idag. Nedanstående underlag för Infanrix hexa är baserat på försäljningssiffror från GSK, som sedan 2008 är den enda tillverkaren av ett kombinationsvaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta, hepatit B, polio och Hib
avsett att användas i barnvaccinationsprogram. För övriga hepatit Bvacciner är bilden mer komplex, med flera vacciner på marknaden, och det
är svårt att uppskatta antalet personer som får hepatit B-vaccin, baserat på
försäljningsdata (källa Swedis).
Barnvaccination
Det hexavalenta vaccinet ges till barn vid 3, 5 och 12 månaders ålder. De
barn som får Infanrix hexa i Sverige hör vanligen till de riskgrupper som
rekommenderats hepatit B-vaccination, eller bor i de landsting som redan
rekommenderar hexavalent vaccin till alla barn. Vaccinationstäckningen
framgår av bilaga tre. Försäljningssiffror för Infanrix hexa de senaste åren
sammanfattas i tabellen och figuren nedan.
Data finns tillgängliga t.o.m. år 2011. Eftersom tre doser Infanrix rekommenderas kan man anta att antalet barn som får Infanrix hexa ligger runt 41
000–47 500 årligen de senast åren, dvs. mer än en tredjedel av antalet födda
barn.
Tabell 1. Försäljning av Infanrix hexa. Källa: GSK
År
2008
2009
2010
2011
Sålda doser
22 200
72 800
122 000
142 600
15
Figur 1. Sålda doser Infanrix hexa. Källa: GSK
Vaccination mot hepatit B bland äldre barn och
vuxna
Äldre barn och vuxna vaccineras mot hepatit B av olika anledningar, t.ex.
riskgruppstillhörighet, resa eller annan misstänkt exponering för hepatit B
(exempelvis yrkesrelaterad). Det finns ingen möjlighet att särskilja vem
som vaccineras utan endast försäljningssiffror kan visas.
Twinrix paediatric är ett vaccin mot både hepatit A och B som ges till
barn 1–15 år. Tre doser ska ges vid 0, 1 och 6 månader. Det är oklart hur väl
dosanvisningen följs i Sverige, eftersom dessa vaccinationer inte ingår i det
allmänna vaccinationsprogrammet, och det inte finns något vaccinationsregister.
Det är därför svårare att uppskatta antalet barn som får Twinrix årligen,
men baserat på en försäljning på 80 000 doser per år får mellan 2 700 och
80 000 barn Twinrix per år.
Tabell 2. Försäljning av Twinrix paediatric. Källa: GSK
År
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Sålda doser
2 400
2 800
5 500
12 300
21 000
42 500
70 600
70 100
81 600
16
Figur 2. Sålda doser Twinrix paediatric. Källa: GSK
Antal sålda doser av övriga hepatit B-vacciner
Utöver de tre vacciner som listats nedan finns även Fendrix registrerat, men
inga doser av Fendrix har sålts i Sverige. Fendrix är avsett för patienter över
15 år med njursvikt i dialys och hemodialys.
För Engerix-B gäller att det säljs i två olika doseringar, en avsedd för barn
1–15 år och en avsedd till personer 16 år och äldre. Det rekommenderade
vaccinationsschemat för båda doseringarna är tre doser givna vid 0, 1, och 6
månader, men barn 11–15 år kan också få vuxendosering två gånger istället.
Detta gör att det är mycket svårt att uppskatta antalet individer som fått hepatit B vaccin.
Tabell 3. Försäljning av övriga hepatit B-vacciner. Källa: Swedis.
År
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Twinrix vuxen
HBvax Pro
Engerix -B
Total
38 700
42 600
59 400
78 600
110 800
190 600
303 800
310 600
307 200
900
1 600
3 400
5 000
8 100
11 400
17 700
9 900
0
53 200
56 300
63 800
73 900
89 200
118 200
141 700
136 700
134 500
92 800
100 500
126 600
157 500
208 100
320 200
463 200
457 200
441 700
17
Figur 3. Sålda doser av Twinrix vuxen, HBVaxPro och Engerix-B. Källa: Swedis.
Kommentar
Det sker redan idag en omfattande vaccination mot hepatit B, inom barnvaccinationsprogrammet och riktad riskgruppsvaccination, liksom resevaccination. Av försäljningssiffrorna för Infanrix hexa framgår att ca en tredjedel av barnen får hepatit B-vaccination. Användningen varierar mellan
landstingen, vissa erbjuder vaccin till alla barn kostnadsfritt eller mot avgift,
och vissa erbjuder endast till riskgruppsbarn.
Det går från försäljningssiffrorna inte att dra någon slutsats om hur effektivt riskgruppsvaccination fungerar för äldre barn och vuxna.
Resevaccination mot hepatit B står sannolikt för en betydande del av användningen av såväl monovalent hepatit B-vaccin som kombinationsvaccin
mot hepatit A och B.
Behovet av boosterdos efter barnvaccination och varaktigheten av skyddet är ännu inte klarlagt.
18
Behandling av kronisk hepatit B
Olle Karlström, Läkemedelsverket
För en mer fullödig beskrivning av nationella och europeiska rekommendationer för behandling av kronisk hepatit B hänvisas till de konsensusdokument som finns tillgängliga på Läkemedelsverkets respektive EASL:s
webbplatser2, senast uppdaterade 2007 respektive 2009. Nedan ges en kort
och förenklad summering med fokus på gällande behandlingsstrategier utifrån vilken patientkategori som diskuteras.
Patientkategorier
Sjukdomsutveckling, indikation för behandling och typ av behandling skiljer sig, dels beroende på när i livet smitta sker, dels vid vilken ålder infektionen diagnostiseras.
Typpatienten med kronisk hepatit B smittas i samband med födseln.
o Initialt föreligger då under en längre tidsperiod kronisk hepatit B i s.k.
immuntoleransfas. Fasen kännetecknas av höggradig viremi, Eantigen är positivt och leverprover är i allmänhet opåverkade. Enligt
dagens riktlinjer föreligger här inte behandlingsindikation.
o Därefter inträder s.k. immunaktiveringsfas, varvid betydande grad av
leverskada kan utvecklas per tidsenhet – en effekt av det egna immunsystemet. Leverpåverkan föreligger, och virusnivån är i allmänhet
lägre, E-antigen är initialt i regel fortfarande positivt. Här föreligger
behandlingsindikation i syfte att förkorta detta stadium.
o Efterhand (månader eller år) övergår denna fas (med eller utan behandling) till s.k. övervakningsfas där progress av leverskada är långsammare. Patienten är nu negativ för e-antigen och oftast lågviremisk.
Behandlingsindikation kan föreligga, beroende på grad av redan uppnådd leverskada, och grad av viremi. I Sverige diagnostiseras den helt
övervägande andelen patienter i denna sistnämnda fas.
o Endast någon procent per år övergår spontant från denna fas till mer
komplett utläkning, s.k. resolutionsfas (negativt HBs-antigen, antiHBs positivt).
De fåtal patienter som diagnostiseras i samband med akut hepatit Binfektion i mer vuxen ålder och som utvecklar kronisk hepatit B
(1–5 %), går vanligen direkt in i immunaktiveringsfasen, och är således
aktuella för behandling.
2
www.easl.eu/_clinical-practice-guideline
19
Behandling
Idag finns två huvudsakliga strategier med behandling, som utgår ifrån vilken patientkategori som ska behandlas.
Som nämnts är behandling ej aktuell för patienter (barn, ungdomar) som
diagnostiseras redan i immuntoleransfasen; de följs med regelbundna
kontroller.
För en patient som befinner sig i immunaktiveringsfasen syftar behandling till serokonversion i E-systemet (övergång till att vara e-antigen negativ, anti-HBe-positiv). Om detta uppnås, via behandling med pegylerat
interferon eller direktverkande antiviraler, innan betydande leverskada
har skett, kan behandlingen avslutas, även om inte infektionen läkt ut, av
skäl som nämnts.
För patienter som diagnostiseras först i övervakningsfasen (flertalet), och
där behandlingsindikation föreligger, är grundsyftet med aktuella behandlingar att uppnå fullständig virussuppression med en tillsvidarebehandling bestående av direktverkande antiviraler. Sådan behandling
minskar effektivt inflammationsgraden, och över tid ses även en viss
regress av fibrosgrad.
Pegylerat interferon
Peg-interferon anses fortfarande ha en plats i terapin vid behandling av
förstnämnd grupp ovan, dvs. för e-antigen positiva patienter som befinner
sig i immunaktiveringsfas. Lägre ålder, mer uttalad transaminasstegring och
lägre virusmängder är de huvudsakliga faktorerna som kan motivera försök
med peg-interferon, som ges under (6–)12 månader. Ca 30 procent konverterar då i e-systemet. Behandlingen, som är tidsbestämd, är förknippad med
väl beskrivna interferon-biverkningar. Kombinationsbehandling med peginterferon och nukleosidanalog (lamivudin) ökar inte chansen för serokonversion.
För e-antigen negativa patienter (sen immunaktiveringsfas eller övervakningsfas) är däremot peg-interferon inte ett lämpligt behandlingsalternativ.
Nukleosidanaloger
Flera nukleosidanaloger är godkända för behandling av kronisk hepatit C:
adefovir, entecavir, lamivudin, telbivudin och tenofovir.
Behandling med nukleosidanaloger är rekommenderad för e-antigen negativa patienter med behandlingsbehov (möjligen livslång behandling) och
för utvalda e-antigen positiva patienter (tidsbegränsat eller livslångt, beroende på behandlingssvar).
Effekt
Lamivudin (Zeffix) godkändes först av dessa läkemedel (år 1999) och har
således använts mest frekvent. Den initiala effekten är god, men resistensutveckling är vanlig och ses hos 15–30 procent efter något års behandling och
20
hos ca 70 procent efter fyra års behandling (Lok, Gastroenterology 2003). I
framtida svenska rekommendationer kommer härmed lamivudin sannolikt
inte att betraktas som ett förstahandsalternativ, och preparatet diskuteras
därför inte närmare. År 2011 motsvarade försäljningen av Zeffix i Sverige
drygt 250 patientår (siffra via försäljningsregistret).
Adefovir (Hepsera) har i praktiken ersatts av tenofovir (Viread), av effekt
och säkerhetsskäl. Telbivudin (Sebivo) har, trots hög potens, en högst begränsad plats i arsenalen av resistensskäl. Dessa preparat diskuteras därför ej
närmare.
Effektmässigt ses numera entecavir (Baraclude) respektive tenofovir som
klara förstahandsalternativ, och fokus läggs därför på dessa preparat nedan.
För tidigare obehandlade patienter (här menat patienter utan tidigare behandling med lamivudin), är effekten av entecavir och tenofovir likvärdig.
För patienter som tidigare behandlats med lamivudin, och som utvecklat
resistens, finns anledning att välja tenofovir av resistensskäl.
Efter ett års behandling med entecavir eller tenofovir serokonverterar ca
20 procent av initialt e-antigen positiva patienter som befinner sig i immunaktiveringsfas (summerat i EASL guidelines, J Hepatol (50) 2009). Siffran
ökar efterhand, men är svår att precisera som följd av bortfallet man ser i
långtidsstudier; ca 30 procent som följts över fem år med tenofovir serokonverterade (se tabell nästa sida). Placebokontrollerade studier, där jämförelse
avseende spontan serokonversion kan göras, saknas för dessa läkemedel.
För lamivudine och placebo sågs ca 20 respektive 5 procent serokonversion
efter ett års behandling hos initialt HBe-antigen positiva patienter (Lai,
NEJM 1998). Vid serokonversion kan behandling eventuellt avslutas. Vid
sådant behandlingsavbrott har man rapporterat att 75–85 procent av patienterna förblir HBe-negativa, medan övriga 15–25 procent seroreverterar
(Gish Gastroenterology 2007, Poynard, J Heaptol 2008), varvid behandlingen kan behöva starta på nytt. Konceptet att avsluta behandling med nukleosidanaloger vid HBe-serokonversion är fortfarande ofullständigt studerat.
För patienter som ej serokonverterar, liksom för initialt e-antigen negativa
patienter med behandlingsbehov, är tillsvidarebehandling med endera av
dessa nukleosidanalog för närvarande den rekommenderade strategin.
Under kontinuerlig behandling med moderna nukleosidanaloger uppnår
den stora majoriteten patienter komplett virussuppression (icke detekterbart
HBV-DNA i plasma), under förutsättning att god följsamhet till behandling
råder. Med mer än fem års uppföljning inom studier har fortfarande inte
resistensutveckling rapporterats för tidigare obehandlade patienter, för vare
sig tenofovir eller entecavir. Återkomst av viremi under behandlingen har
varit associerad med suboptimal följsamhet; nytillkomna mutationer som
noterats i enstaka fall (genotypisk resistensbestämning) har ej varit associerade med nedsatt känslighet för läkemedlet in vitro (fenotypisk resistensbestämning). Resistensutveckling förefaller därför inte bli ett kliniskt problem
vid tillsvidarebehandling med moderna nukleosidanaloger.
Nedan ges exempel på effektdata över tid under behandling med tenofovir. I de pivotala studierna randomiserades patienter till tenofovir eller adefovir under ett års ”blindad” behandling. Därefter fanns möjlighet till fortsatt öppen behandling med tenofovir, med åtta års planerad uppföljning.
Nedan visas huvudsakliga resultat (on treatment) för de patienter som ran-
21
domiserades till tenofovir, och som har deltagit t.o.m. år 5 i denna förlängning. Flertalet patienter var tidigare behandlingsnaiva.
Tabell 1. Resultat efter 5 års behandling i pivotalstudierna för tenofovir (on treatment-analys)
HBe-antigen - (N=250)
(GS-0102)
HBe-antigen + (N=176)
(GS-0103)
HBV DNA under detektionsnivå
Normaliserat ALAT
99 % (193/195)
70 % (153/219)
96 % (106/111)
47 % (72/155)
HBeAg Serokonversion
-
30 % (47/158)
HBsAg Serokonversion
0%
8%
Minskad inflammation
97 % (145/150)
96 % (73/76)
Minskad fibros
62 % (93/150)
57 % (43/76)
Förändring i fibrosgrad
(Ishak, 6-gradig skala)
– 0.9
– 1.0
Säkerhet
Tenofovir godkändes år 2002, för behandling av hivinfektion. Effekten på
hepatit B var känd redan initialt, och denna dubbla effekt har därför sedan
länge utnyttjats vid behandling av patienter co-infekterade med hiv och hepatit B. Formellt erhöll tenofovir indikationen kronisk hepatit B först år
2008. Tenofovir finns även i fasta kombinationer med andra läkemedel för
behandling av hivinfektion. Sammantaget är den kumulativa tenofovirexponeringen hög: en förbrukning motsvarande mer än fyra miljoner patientår
hade distribuerats per mars 2011 (EMA, Periodic Safety Update Report).
Denna siffra innefattar inte tenofovir som generika, som har stor spridning
globalt. I Sverige beräknas ca 300 patienter ha behandlats med tenofovir år
2011, under indikationen kronisk hepatit B (ej som en del i hivbehandling)
(Viread, Försäljningsregistret). Tenofovir som generika beräknas inom en
relativt snar framtid finns tillgängligt i Europa, inklusive Sverige. Prisbilden
kommer då att påverkas markant.
Entecavir godkändes år 2005, och t.o.m. 2010 beräknades att ca 1,3 miljoner patienter hade förskrivits läkemedlet globalt (EMA, Periodic Safety
Update Report). Under 2011 motsvarade försäljningen i Sverige behandlingen av drygt 200 patienter (Baraclude, Försäljningsregistret).
Entecavir och tenofovir är inte behäftade med några uttalade dagliga biverkningar; i studier skiljde sig den subjektiva biverkningsprofilen inte
märkbart med den för placebo.
Tenofovir har en känd dosberoende njurtoxicitet på tubulär nivå, med associerad risk för fosfatförlust och minskad bentäthet. Den kliniska relevansen av detta är fortfarande oklar. För patienter med normal njurfunktion (tenofovir utsöndras via njurarna), och utan interagerande läkemedel som ökar
exponeringen av tenofovir (typexempel hivproteashämmare), bedöms säkerheten som god. Kontinuerlig uppföljning av denna potentiella biverkan
sker inom ramen för fastställd säkerhetsplan.
Entecavir saknar hittills kända risker för långtidsbiverkningar hos människa.
22
Summering
Enligt tidigare statistik från SMI (2005) lever minst 20 000 personer med
kronisk hepatit B i Sverige (tidigare nätupplaga) och under de senaste 10
åren har drygt 1 000 nya fall diagnostiserats årligen. Den helt dominerande
delen av dessa individer kommer från högendemiska länder, och har smittats
tidigt i livet, oftast redan i samband med födseln.
Den stora majoriteten av patienter som är aktuella för behandling erhåller
kontinuerlig behandling med nukleosidanaloger. Sådan behandling är numera effektiv med låg risk för resistensutveckling och har uppvisat god säkerhet. Det är noterbart att bara en liten andel av patienterna med kronisk
hepatit B är under behandling; baserat på försäljningsstatistik behandlas som
framgått för närvarande färre än 1 000 patienter. I takt med att indikationen
för behandling har vidgats på senare år, är patientgruppen som kunde vara
aktuell för behandling betydligt större, vilket kan vara svårt att hantera för
svensk sjukvård med nuvarande upplägg där behandlingen sköts via specialistmottagningar.
23
Arbetsplan för övervakning av
hepatit B-vaccination i det allmänna
barnvaccinationsprogrammet
Ingrid Uhnoo, SMI
Bakgrund
Hög effektivitet av hepatit B-vaccin finns väl dokumenterad i många länder
som implementerat allmänna vaccinationsprogram riktade till spädbarn
och/eller tonåringar. Vaccinationstäckningen har varierat i olika länder liksom varaktigheten av uppföljningen. En vaccinationstäckning över 80 procent behövs för att uppnå flockimmunitet och 90 procent anges av WHO
som målnivå för de nationella vaccinationsprogrammen.
I Taiwan, ett högendemiskt område som introducerade allmänt barnvaccinationsprogram för 20 år sedan (plasmaderiverat vaccin), har betydande
effekter observerats: 78–87 procents minskning av HBsAg seroprevalens,
75 procents nedgång av levercancer hos 6–9 åringar och en 68 procentig
minskning av mortaliteten i hepatit B-sjukdomar [1]. Prevalensen av kronisk
infektion (HBsAg positiv) har minskat från 14,5 till 1,9 procent. I USA där
man introducerade vaccinationsprogram i början av 1990-talet har incidensen av akut hepatit B hos barn och tonåringar minskat med 94 procent efter
14 års uppföljning [2]. Italien har efter vaccinprogrammets införande omklassificerats från ett land med intermediär incidens av hepatit B-infektion
till ett med låg incidens [3]. Sammantaget finns stark evidens för att hepatit
B-vaccinet har en hög och tillfredställande skyddseffekt mot klinisk sjukdom och utveckling av kroniskt bärarskap.
Varaktigheten av immunsvaret och skyddseffekten efter grundvaccination
i spädbarnsåldern är en kritisk fråga som har diskuterats intensivt i vetenskapssamhället. Hos vuxna har ett flertal studier visat på ett långvarigt
skydd och att ett starkt immunologiskt minne induceras av hepatit Bvaccinet. Trots att antikroppsnivåerna har sjunkit under den protektiva nivån
(anti-HBs ≥ 10 IU/ml) finns ett skydd som visats kvarstå i minst 15 år [4].
Generell boostervaccination hos immunkompetenta individer har därför inte
ansetts indicerad. Fortsatta långtidsstudier får utvisa om rekommendationen
vad gäller boostervaccination av vuxna i framtiden behöver revideras.
Till skillnad från vuxna så finns det flera studier från olika länder som indikerar att skyddet efter spädbarnsvaccination minskar efter 10–15 år. I
Alaska och i Mikronesien med moderat till låg HBsAg-prevalens har 15åriga uppföljningsstudier efter barnvaccination mot hepatit B (rekombinant
vaccin) visat att omkring 50 procent av individerna inte svarade på en
boosterdos [5, 6]. Studierna var små och tillåter inte säkra slutsatser, men
antyder att varaktigheten av det immunologiska minnet är begränsat. I Tai-
24
wan som är ett högendemiskt land för hepatit B, rapporteras liknande data
där en stor andel av 15–23 åriga unga vuxna, vaccinerade som barn, inte
hade mätbara antikroppar och en dryg fjärdedel hade förlorat det immunologiska minnet [7, 8]. I en nylig studie från ett annat högendemiskt område,
Palau, en stat i Stilla havet, visades att 20–30 procent inte svarade på en
påfyllnadsdos 10–15 år efter primärvaccinationen som spädbarn [9]. I studien visades också att de som förlorat immunologiska minnet utgjordes av
barn som svarade med låga antikroppsnivåer (anti-HBs < 100 IU/ml) på
primärvaccination. Betydelsen av fynden är oklara eftersom inga genombrott med kronisk hepatit B–infektion rapporterats i någon av dessa studier.
Den kritiska frågan är dock om skyddseffekten efter spädbarnsvaccination
kvarstår upp till tonåren eller vuxen ålder när expositionen och smittrisken
för hepatit B är som störst, eller om det finns behov av en boosterdos.
En alternativ strategi till allmän barnvaccination som diskuterats för lågendemiska länder är allmän tonårsvaccination [10]. Detta skulle resultera i
en snabbare reduktion av sjukdomsincidensen samtidigt som en tvådosregim
med vuxendos av hepatit B-vaccin till 11–15 åriga barn är tillräcklig för att
uppnå samma seroprotektiva nivåer som med ett tredosschema (barndos) i
spädbarnsåren. Goda erfarenheter av tonårsvaccination finns från flera EUländer, även om något lägre vaccinationstäckning än vid spädbarnsvaccination observerats. I Sverige skulle en tonårsdos av hepatit B-vaccin kunna ges
samtidigt med HPV-vaccinationen till 10–12 åriga flickor, alternativt till
alla 14–15 åringar i kombination med boosterdosen mot difteri, stelkramp
och kikhosta i skolan. Om tonårsvaccination implementeras måste rådande
riskgruppsvaccination av barn från hepatit B–endemiska länder fortsätta.
Hepatit B-vaccinet är väl beprövat och har en omfattande säkerhetsdatabas. Den godartade biverkningsprofilen med reaktioner vid injektionsstället
och övergående systemiska symtom är väldokumenterad. För det hexavalenta vaccinet givet i kombination pneumokockvaccinet Prevenar anges att
feberreaktioner rapporterats i högre frekvens än om Prevenar gavs samtidigt
med enskilda komponenter i det hexavalenta vaccinet. Information om en
förstärkt observans på dessa biverkningar efter introduktion av allmän vaccination bör kommuniceras till föräldrar och vaccinerande personal.
Det eventuella sambandet med multipel skleros (MS) som utretts med
omfattande studier efter en signal från Frankrike har visats osannolik. För
övriga allvarliga sällsynta biverkningar som beskrivits i fallrapporter såsom
annan demyeliniserande sjukdom än MS, artrit och kroniskt trötthetssyndrom ger den sammanlagda litteraturen inga säkra hållpunkter för ett
orsakssamband [11]. Ett framtida hälsodataregister för vaccinationer öppnar
möjligheten för en systematisk registeruppföljning av oönskade reaktioner
av speciellt intresse t.ex. autoimmuna sjukdomar inkluderande MS, samt
snabb registeruppföljning vid akuta säkerhetssignaler eller larm.
Plan för övervakning och utvärdering av effekter
av hepatit B-vaccination
Uppföljningen efter introduktion av hepatit B-vaccination i allmänna vaccinationsprogrammet inkluderar följande:
25
a) övervakning av sjukdomsförekomst av akut och kronisk hepatit B
b) registrering av vaccinationstäckning
c) seroepidemiologiska undersökningar av immunitet i befolkningen
d) uppföljning av immunologiskt minne över tid (minst 10–15 år) i den vaccinerade barnpopulationen
e) virologisk övervakning genom:
o mutationsanalys av fall med vaccinsvikt för att upptäcka ev. virusvarianter
som undkommer det vaccininducerade immunsvaret (vaccine escape)
o typning av virusstammar från patienter med akut hepatit B för att följa prevalensen av olika genotyper och av vaccine escape
f) biverkningsuppföljning (Läkemedelsverkets ansvar).
a) Incidens av akut och kronisk hepatit B
Hepatit B klassas enligt smittskyddslagen som en allmänfarlig sjukdom och
är en smittspårningspliktig sjukdom som ska rapporteras till SmiNet. Kriterier för anmälan enligt smittskyddslagen finns angivna i av Socialstyrelsen
publicerade falldefinitioner (se bilaga 1). Enligt dessa ska alla nyupptäckta
HBsAg-positiva fall anmälas. Laboratoriekriterier för akut hepatit B är påvisande av HBsAg och anti-HBc IgM och för kronisk hepatit B påvisande av
HBsAg, men inte anti-HBc IgM. När det gäller smittvägarna journalförs den
smittväg som anmälaren har angivit. Den bygger endast på den kliniska
sannolikhetsbedömningen och bekräftas endast med virologisk typning i
utvalda fall. Från och med 2012 planerar SMI att under en begränsad period
typa virus från alla akuta hepatit B-fall. Detta kommer att ge en baslinje
över förekomsten av olika hepatit B-genotyper innan introduktion av allmän
barnvaccination.
Övervakning av incidensen av akut och kronisk hepatit B sker på populationsbasis. Incidensen hos barn kommer att jämföras före och efter introduktionen av allmän hepatit B-vaccination, men det kommer att vara svårt att se
någon effekt eftersom hepatit B är en så pass ovanlig sjukdom hos svenska
barn. Genom riskgrupps- och opportunistisk vaccination vaccineras idag
redan ca 30 procent av barnen i Sverige mot hepatit B, vilket måste tas hänsyn till i evalueringen.
Klinisk anmälan av hepatit B görs idag till SmiNet. Som bakgrund är det
viktigt att notera att små barn som insjuknar i hepatit B vanligen inte utvecklar några eller endast få symtom (< 10 %), varför infektionen hos dessa
ofta kan bli oupptäckt. Vuxna däremot utvecklar oftare symtom av sin infektion, men hos cirka 50 procent är infektionen asymtomatisk. Mörkertalet
är därför stort.
Data på incidens sammanställs en gång per år och rapporteras på SMI:s
webbplats och i en epidemiologisk årsrapport.
b) Vaccinationstäckning
Anslutningen till det allmänna barnvaccinationsprogrammet övervakas genom en årlig insamling av vaccinationsstatistik från alla barnavårdscentraler
26
(BVC) i landet. De regionala barnhälsovårdsenheterna vidarebefordrar information från BVC till SMI. I januari månad varje år lämnas uppgifter om
vaccinationsstatus hos de barn som under föregående kalenderår fyllt två år.
Täckningsgraden rapporteras baserat på geografisk region. År 2013 ska ett
hälsodataregister implementeras för barnvaccinationer som på sikt ger möjlighet att beräkna täckningsgraden genom samkörning med SCB:s befolkningsregister. Täckningsgraden kan då rapporteras med tätare intervall och
också baserat på ålder av de vaccinerade och antal administrerade doser.
Vid suboptimal vaccinationstäckning kommer orsaken att utredas och relevanta åtgärder implementeras t.ex. med en riktad informationsstrategi.
Data på täckningsgraden sammanställs en gång per år och rapporteras på
SMI:s webbplats.
Målet för ett allmänt program är att uppnå lika hög vaccinationstäckning
som för övriga barnvacciner (96–98 %). En vaccinationstäckning över 80
procent behövs för att uppnå flockimmunitet och 90 procent anges av WHO
som målnivå för de nationella vaccinationsprogrammen.
Det är viktigt att fånga upp alla migranter från hepatit B-endemiska länder. Dessa utgör en riskgrupp för hepatit B och det är viktigt att i samband
med mottagandet i Sverige aktivt arbeta med att erbjuda vaccination mot
hepatit B.
c) Seroepidemiologiska undersökningar
SMI har i en serie återkommande seroepidemiologiska undersökningar, senast år 2007, insamlat serumprover i ett befolkningsurval för att mäta seroimmunitet för vaccinsjukdomarna. Detta material kommer att användas för
att undersöka hepatit B-immunitet (andel med anti-HBs ≥ 10 IU/ml) i befolkningen innan införande av allmän barnvaccination. En fortlöpande uppföljning efter införande av vaccination är önskvärd för att ge indikationer på
varaktighet av immuniteten. Lämpliga intervall mellan undersökningarna får
bestämmas baserat på kommande långtidsdata från andra lågprevalensländer
med längre erfarenhet av allmän barnvaccination mot hepatit B än Sverige. I
nuläget visar internationella data att ingen svikt uppkommit efter ca 10 års
uppföljning, varför serologisk uppföljning för Sveriges del kan avvaktas i
minst 10 år. En beredskap för att i mellantiden kunna utvärdera alla fall av
vaccingenombrott inkluderande serologiska analyser bör finnas.
Ett alternativ till ovanstående strategi är att utföra riktade seroimmunitetsundersökningar i barnpopulationer som från 2006 erbjudits vaccination
mot hepatit B i vissa landsting och där data om vaccinationstäckning finns
registrerade (t.ex. Örebro och Jönköping). Dessa undersökningar skulle då
kunna genomföras med ett tioårsintervall d.v.s. tidigast från och med år
2017.
d) Uppföljning av immunologiskt minne i den vaccinerade
barnpopulationen – boosterstudie
Nytillkomna långtidsstudier tyder på att skyddet mot hepatit B efter spädbarnsvaccination minskar efterhand och indikerar att en boosterdos kan vara
indicerad efter 10–15 år. Trots att antikroppsnivåerna sjunker under den
protektiva nivån (anti-HBs 10 IU/ml) finns ett kvarstående skydd baserat på
27
immunologiskt minne. Varaktigheten av minnet efter vaccination av spädbarn är okänd och långtidsuppföljning behövs framför allt i lågprevalensländer som Sverige, där naturlig boostring av hepatit B inte förekommer. Det finns idag inga validerade laboratoriemetoder att utvärdera T-cells
immunitet varför kliniska boosterstudier måste göras. Detta är en indirekt
metod att studera immunologiska minnet som utvärderas genom att undersöka om man får ett anamnestiskt immunsvar (en snabb och kraftig ökning
av antikroppsnivåerna) efter administrering av en boosterdos av hepatit Bvaccinet.
I uppföljningen av det nationella hepatit B-vaccinationsprogrammet bör
en boosterstudie inplaneras avseende immunsvar och säkerhet av en påfyllnadsdos ca 12 år efter grundimmuniseringen eller annan tidpunkt anpassad
till kunskapsläget om långtidsdata från andra lågprevalensländer med barnvaccinationsprogram. Närvaron av immunologiskt minne bör i denna studie
testas serologiskt och med explorativa metoder för att mäta B- och Tcellsminnet. En dylik studie kan genomföras tidigast 2018–2020, eftersom
det då finns möjlighet att identifiera en population som erhållit hepatit Bvaccination i spädbarnsåldern och som kan erbjudas att delta. Ett alternativ
är att, som nämnt ovan, om tidigare grupper, vilka deltagit i kliniska studier
av hepatit B-vaccination i spädbarnsåldern, kan identifieras kan dessa utgöra
en möjlig studiepopulation redan 2014–2016.
e) Virologisk övervakning
SMI planerar från och med år 2012, och under en avgränsad period, att typa
virus från alla akuta hepatit B-fall (ca 200 per år). I samband med denna
typning kommer även den region där identifierade vaccine escapemutationer att sekvenseras. Detta gör det möjligt att få en baslinje och att
sedan följa incidensen av dessa mutationer under ett begränsat antal år. Det
är viktigt att information om vaccinationsstatus kan erhållas för de akuta
fallen för att studera orsaken till vaccinsvikt.
f) Biverkningsuppföljning
Uppföljning av biverkningar efter vaccination ligger inom Läkemedelsverkets ansvarsområde.
Referenser
1. Chang MH et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the
incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med
1997;336:1855–9
2. Mats E et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate
transmission of hepatitis B virus infection in the United States, MMWR
2006: 54:1–23
3. Mereckiene J et al. Hepatitis B immunisation programmes in European
Union, Norway and Iceland. Where are we in 2009? Vaccine
2010:28:4470–7
28
4. Zanetti AR et al. Longterm immunogenicity of hepatitis B vaccination
and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet
2005;366:1379–84
5. Hammit LL et al. Hepatitis B immunity in children vaccinated with recombinant vaccine beginning at birth: a follow-up study at 15 years.
Vaccine 2007;25:6958–64
6. Bialek et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection
among adolescents vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth. Ped Infect Dis 2008;27:881–5
7. Lu C-Y et al. Humoral and cellular immune response to a hepatitis B
vaccine booster 15-18 years after neonatal immunization. J Infect Dis
2008;197:1419–26
8. Jan C-F et al. Determination of immune memory to hepatitis B vaccination through early booster response in college students Heptology
2010;31:1547–54
9. Chavez S et al. Persistence of longterm immunity to hepatitis B among
adolescents immunized at birth. Vaccine 2012;30:1644–9
10. Rots NY et al. Hepatitis B vaccination strategies tailored to different
endemicity levels: some considerations. Vaccine 2010; 28:893-900
11. Vacciner till barn, Skyddseffekt och biverkningar. SBU rapport (nr 191)
2009
29
Bilagor
Bilaga 1.
Falldefinitioner för akut och kronisk hepatit B
(enligt Socialstyrelsens rekommendationer)
Misstänkt fall
Bekräftat fall
Klinisk bild förenlig med diagnosen
+ epidemiologiskt samband
Ett laboratorieverifierat fall
Laboratoriekriterier för diagnos av akut hepatit B-infektion
Minst ett av följande fynd
Påvisande av hepatit B ytantigen (HBsAg)
Påvisande av hepatit B virus-nukleinsyra (HBV-DNA)
och
Påvisande av hepatit B anti-core IgM (anti HBc IgM) antikroppar i serum
eller
påvisande av enbart HBV-DNA, med/utan HBsAg och utan anti-HBc
(under tidig inkubationstid/fönsterfas)
Laboratoriekriterier för diagnos av kronisk hepatit B-infektion
Påvisande av hepatit B ytantigen (HBsAg) i serum
och
Påvisande av hepatit B anti-core IgG (anti-HBc IgG) i serum
och
Ej påvisbar eller låg nivå av hepatit B anti-core IgM (anti-HBc IgM) virus i serum
Både akuta och kroniska fall ska således anmälas och särskiljas vid anmälan
30
Bilaga 2.
Kostnadsberäkningar för övervakningen
Kostnaderna för uppföljningsprogrammet bör ingå i den hälsoekonomiska
bedömningen inför ställningstagande om hepatit B ska ingå i vaccinationsprogrammet för barn i Sverige. Eftersom de kostnadskrävande studierna
nedan (b och d) inte kommer att utföras förrän om cirka 10 år kan endast
ungefärliga belopp anges anpassat till dagens kostnadsläge.
a) Övervakning av sjukdomsförekomst av akut och kronisk
hepatit B
Ingår i SMI:s kontinuerliga övervakning, ingen merkostnad
b) Registrering av vaccinationstäckning
Kostnaden för datauttag ur ett framtida hälsodataregister baserat på en selektion av alla individer som är vaccinerade fram till ett aktuellt datum med
information om vaccin, vaccinationsdatum, personnummer, kön, mottagningens namn och län beräknas baserat på timkostnad för programutveckling och uttag av arbetstid (630 kr x 40 tim) till 25 800 kronor första året.
Följande år uppgår kostnaden till 700 kr/uttag. Kostnad för samkörningen
med SCB:s befolkningsregister beräknas till 3 800 kr i engångskostnad och
därefter 700 kr/uttag.
Totalkostnad första året: 29 600 kr
c) Seropidemiologiska undersökningar
Urvalet av prover till tidigare studier, seroimmunitet 1997 och 2007, skedde
genom randomisering från Sveriges befolkningsregister. Tillvägagångssättet
var dyrt och arbetsamt. Dessutom var bortfallet stort. Man har därför inför
framtida studier övervägt alternativa tillvägagångssätt såsom att samla in
överblivna prover från olika kliniska kem-laboratorier i Sverige. Denna strategi har testats under ett antal år för studier av influensaimmunitet med gott
resultat och är nu under utvärdering för andra vaccinantigener. Antalet prov
har varit cirka 3000/år. Seropeidemiologiska undersökningar ingår i SMI:s
myndighetsuppdrag varför den enda merkostnad som kommer till för hepatit
B-uppföljningen är kostnaden för serologisk diagnostik (test av anti-HBs)
till priset av 100 kr/test (x 3000 prover).
Totalkostnad: 300 000 kr.
d) Uppföljning av immunologiskt minne – boosterstudie
Kostnaden för en framtida boosterstudie är svår att beräkna och är beroende
av den statistiska beräkningen av antalet försökspersoner och designen.
Detta kan inte planeras i detalj idag och är beroende av det framtida kunskapsläget om varaktigheten av skyddet efter hepatit B-vaccination i späd-
31
barnsåldern. Baserat på andra kliniska prövningar med liknande upplägg
som SMI utfört kan kostnaden beräknas till 7–10 miljoner kronor.
Totalkostnad: 7-10 miljoner kr.
e) Virologisk övervakning
Den virologiska typningen av akuta fall av hepatit B kommer att ske under
en begränsad tidsperiod och finansieras av SMI. Undersökning av vaccingenombrott, som kommer att ske fortlöpande, förväntas inträffa endast i ett
fåtal fall per år och innebära inte någon signifikant merkostnad.
32
Bilaga 3.
Vaccinationstäckning
Andelen barn som har vaccinerats mot hepatit B fortsätter att öka. Vaccination mot hepatit B rekommenderas för barn med ökad risk att utsättas för
hepatit B-smitta. I Jönköpings och Örebro län erbjuds hepatit B-vaccination
även till barn utanför riskgruppen. Föräldrarna får själva stå för vaccinkostnaden. Enligt den sammanställning som SMI gjorde 2011 var 29 procent av
barn födda 2008 vaccinerade mot hepatit B. Andelen vaccinerade varierade
från 3 till 84 procent bland länen och från 0 till 96 procent bland kommunerna.
Vaccinationstäckning bland barn födda 2008. Källa: Smittskyddsinstitutet
Område
Andel (%) vaccinerade mot hepatit B
med 3–4 doser
Sverige
29,1
Stockholms län
35,9
Uppsala län
22,1
Södermanlands län
23,4
Östergötlands län
23,5
Jönköpings län
84,4
Kronobergs län
3,1
Kalmar län
16,9
Gotland
16,0
Blekinge län
16,9
Region Skåne
31,7
Hallands län
16,1
Västra Götaland
24,6
Värmlands län
14,5
Örebro län
72,5
Västmanlands län
28,5
Dalarnas län
14,9
Gävleborgs län
14,5
Västernorrlands län
12,9
Jämtlands län
7,2
Västerbottens län
12,7
Norrbottens län
10,7
33
