Dagens Medicins Post ASCO 2014
Ju tidigare kemoterapi hos patienter med
utbredd metastaserad prostatacancer,
desto längre överlevnad
Chunde Li, MD, PhD
Institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet
Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset
Radiumhemmet och Cancer Centrum Karolinska (CCK)
Deklaration
• Chunde Li är en av grundarna och delägare av
Chundsell Medicals AB som utvecklar
Prostatype®-testkit och CPMA (Classification
of Prostatic Malignancy Algorithm) för individpreciserad prognos och behandlingsval för
patienter med nydiagnostiserad
prostatacancer.
Översikt
• Genomgång av E3805/CHAARTED-studien presenterad på
plenarsessionen ASCO 2014.
• Diskussion:
–
Varför visade inte GETUG-AFU 15 samma resultat?
•
–
Varför är metastasvolym så viktig?
•
–
Underliggande biologiska mekanismer?
Vad är förhållandet mellan hormon- och kemoterapi?
•
•
–
Är resultaten av E3805/CHAARTED-studien tillförlitliga?
Biologiska konsekvenser av kastrationsresistens
Kombination eller sekvens?
Hur tillämpa kliniskt?
•
•
•
•
•
Dos/cykel
Hur många cykler (kurer)?
Hur utvärdera terapirespons?
Vikten av efterföljande behandling eller underhållsbehandling?
Hur selektera patienter?
– Bara metastasvolym som gäller, eller?
– Individ-preciserad behandling baserad på predikativa biomarkörer?
E3805
CHAARTED: ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney, Yu-Hui Chen, Michael Carducci, Glenn
Liu, Mario Eisenberger, Yu-Ning Wong, Noah Hahn, Manish
Kohli, Robert Dreicer, Nicholas Vogelzang, Joel Picus, Daniel
Shevrin, Maha Hussain, Jorge Garcia, Robert DiPaola
Behandlingshistorik av hormonsensitiv
metastaserad prostatacancer
•
Flest patienter svarar på kastrationsterapi (androgen deprivation therapy (ADT))
– 1940-talet: kastration ledde till sjukdomsregress av prostatacancer1
• Ingen bra dokumentation om överlevnadsvinst av kastration jämfört med ingen
terapi alls
• Konstant förbättring över tiden på grund av “stadium-migration” under PSA-era2
– Patienter med hög tumörbörda av spridd sjukdom har kortare överlevnad
• Förekomst av viscerala eller extra-axiala skelettmetastaser är associerade med
sämst prognos3,4
– Förbättring i totalöverlevnad hos patienter med metastaserad
kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
• Docetaxel är det första läkemedlet som visat vinst av totalöverlevnad (~2
månaders vinst av mediantotalöverlevnad)5,6
1Huggins
and Hodges Cancer Res, 1941; 2Tangen et al J. Urol, 2012; 3Millikan et al J.Clin Oncol, 2008;
4Eisenberger et al NEJM, 1998; 5Tannock et al NEJM, 2004; 6Petrylak et al NEJM, 2004.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Tidig kemoterapi och hormonterapi: för eller
emot-behov av randomiserad fas-III-studie
•
För
– Kemoterapi angriper de-novo
testosteron-icke-beroende
cancerceller tidigt.
– Hormonbehandling har längre kontroll
över PrCa i remission.
– En del patienter är för sköra för
kemoterapi vid kastrationsresistens.
Hormonbehandling (Androgen
Deprivation Therapy)
Regression
Re-progression
•
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Emot
– HT pressar cancerceller ut ur
cellcykeln samt proliferation.
– G0-celler är mindre känsliga för
cytostatika.
– En del patienter svarar på
hormonbehandling under lång tid
och behöver aldrig kemoterapi.
CHAARTED-hypotesen
• Tillägg av Docetaxel vid start av
hormonterapi för hormonterapinaiv metastaserad prostatacancer
kan förlänga totalöverlevnad
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Upplägg av E3805 – CHAARTED-studien
STRATIFIKATION
Metastasvolym
Hög vs Låg
R
A
N
D
O
M
I
S
E
R
I
N
G
Ålder
≥70 vs < 70
ECOG PS
0-1 vs 2
TAB> 30 dagar
Ja vs Nej
SRE-Prevention
Ja vs Nej
Tidigare Adjuvanthormonbehandling
≤12 vs > 12 månader
•
•
•
ARM A:
ADT + Docetaxel
75mg/m2 var 3:e
vecka upptill max 6
kurer
ARM B:
Endast
hormonbehandling
(ADT=androgen
deprivation
therapy)
Utvärdering
Var 3:e vecka
under
Docetaxelbehandling,
vid vecka 24,
och sedan var
12:e vecka
Utvärdering
Var 12:e
vecka
Uppföljning: tid
för progress
samt
totalöverlevnad
Kemoterapi
enligt prövares
diskretion/val
vid progression
ADT tillåtet inom 120 dagar innan randomisering.
Intermittent ADT är inte tillåtet
Standard Dexamethasone premedicinering dock inte daglig Prednisone
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Viktiga inklusionskriterier
• Metastaserad prostatacancer
– Om klinisk manifestation överensstämmer med metastaserad PrCa
kan patienter inkluderas utan vävnadsprov (biopsi-PAD)
• Tidigare hormonbehandling (ADT) är begränsad enligt nedan:
– 120 dagar innan randomisering
– adjuvant-hormonbehandling < 24 månader och ingen progression
inom 12 månader efter avslutad behandling
• ECOG 0-2 (om 2, endast på grund av PrCa)
• Lever-, benmärg-, njur-, hjärt-, lung- och neurologiska funktioner är
lämpliga för Docetaxel
• Ingen tidigare Docetaxel-behandling
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Ändpunkter
• Primär ändpunkt
– Totalöverlevnad.
• Sekundära ändpunkter
– PFS (progression-free-survival = progressionsfri-överlevnad)
• PSA-respons: % patienter (Rate) med PSA < 0.2 ng/mL vid 6 mån respektive 12
mån.
• Tid för biokemisk, radiologisk och symptomatisk progressiv sjukdom (PD).
• Tid för radiologisk eller symtomatisk progressiv sjukdom (PD).
– Kartläggning av advers-eventsprofil samt tolerans.
– Livskvalitet (FACT-P = Functional Assessment of Cancer TherapyProstate) under tiden fram till 12 månader efter randomisering.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Statistisk design: historik av CHAARTED
”Intent-to-treat”-analys, 80 % power, 1-sidig alfa = 2.5 % för att upptäcka 33 %
förbättring i mediantotalöverlevnad (OS) (i alla versioner)
Ursprunglig design
endast hög volym
1:a revision tillåter låg
volym
Slutlig design med
justering enligt
uppskattad
totalöverlevnad
baserad på nya data
(S9346)
Kohortsstorlek
568
600
780
Beräknad
Mediantotalöverlevnad
Hög volym, ADT
24 månader
24 månader
33 månader
(44 månader i C-HT)
Beräknad
Mediantotalöverlevnad
Låg volym, ADT
Ingår ej
48 månader
67 månader
(89 månader i C-HT)
% med hög volym
100 %
50 %
70 %
Hög volym: viscerala metastaser och/eller 4 eller fler
skelettmetastaser (minst 1 utanför bäckenet och ryggen =
”extra-axiala skelettmetastaser”)
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Resultat:
• 790 män inkluderades 2006-07-28 till 2012-11-21
– okt 2013 skedde planerad interim-analys när 53 % av
informationen var insamlad. Den mötte upp kraven för
pre-specificerade kriterier för signifikans och release av
data.
– Den 16:e jan, 2014 median-uppföljning var 29
månader:
• 136 dödsfall i ADT-arm vs. 101 dödsfall i ADT+D-arm.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Basdata av kohort
ADT + Doc (N=397)
N
Ålder (år)
Median
Intervall
Ras
Vit
Annan
Okänd
ECOG PS
0
1
2
Okänd
%
ADT (N=393)
N
64
36-88
%
63
39-91
344
44
9
88.7%
11.3%
330
48
15
87.3%
12.7%
276
114
6
1
69.7%
28.8%
1.5%
272
114
5
2
69.6%
29.2%
1.3%
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Basdata av kohort
ADT + Doc
(N=397)
ADT (N=393)
N
N
%
142
251
36.1%
63.9%
21
82
240
50
6.1%
23.9%
70.0%
%
Metastasvolym
Låg
134
33.8%
Hög
263
66.2%
Gleason-score
4-6
21
5.9%
7
96
26.9%
8-10
240
67.2%
Okänd
40
PSA (ng/mL) vid ADT-start
Median
56.0
Intervall
0.4-8540.1
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
50.5
0.1-8056.0
Basdata av kohort
ADT + Doc (N=397)
ADT (N=393)
N
%
N
%
Utan lokalbehandling
289
72.8%
286
73.0%
Lokalstrålning
27
6.8%
33
8.4%
Prostatektomi
81
20.4%
73
18.6%
0
Missing
Adjuvant-ADT
21
5.3%
Median-tid från ADT-start till randomisering
1
15
3.8%
Tidigare behandlingar
Månader (intervall)
Ingen ADT innan
randomisering
1.1 (0-3.9)
46
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
12%
1.2 (0-3.9)
45
11%
Primär ändpunkt : totalöverlevnad
1.0
0.9
0.8
0.7
Probability
0.6
0.5
HR=0.61 (0.47-0.80) p=0.0003
Median OS:
ADT + D: 57.6 månader
ADT alone: 44.0 månader
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
72
OS (Months)
Presented by: Christopher J. Arm
Sweeney, MBBS
A
TOTAL
397
DEAD
101
ALIVE
296
MEDIAN
57.6
84
Dödsorsak
ADT + Doc (N=397)
ADT (N=393)
N
%
N
%
Prostatacancer
84
83.2
112
83.6
Protokoll-behandling
1
1.0
0
0.0
8
8
0
101
7.9
7.9
11
11
2
136
8.2
8.2
Andra orsaker
Okänd
Saknas
Total
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Totalöverlevnad avseende olika metastasvolymer
vid start av hormonbehandling
Låg volym
1.0
1.0
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
p=0.0006
HR=0.60 (0.45-0.81)
Mediantotalöverlevnad:
ADT + D: 49.2 månader
ADT: 32.2 månader
0.5
0.4
0.3
Probability
Probability
Hög volym
0.5
0.4
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
p=0.1398
HR=0.63 (0.34-1.17)
Mediantotalöverlevnad:
ADT + D: har inte uppnåtts
ADT: har inte uppnåtts
0
12
24
TOTAL
DEAD
48
60
72
OS (Months)
OS (Months)
Arm
36
ALIVE
MEDIAN
Arm
TOTAL
DEAD
A
134
19i
Hos patienter
med hög-volym-metastassjukdom
visades
en förlängning
A
263
82
181
49.2
B
142
26
B
251
110
141
32.2
mediantotalöverlevnad med 17 månader (från 32.2 till 49.2 månader)
ALIVE
115
116
Vid studiedesign var 33 månader beräknad i ADT-arm i samarbete med SWOG9346-team
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
MEDIAN
.
.
84
ADT + Docetaxel var
till nytta för patienter i
alla subgrupper
ADT plus Docetaxel är
hittills den enda
behandlingen som
visats med
totalöverlevands-vinst
hos patienter med
viscerala metastaser
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Sekundära ändpunkter
ADT +
ADT
Doc
(N=393)
(N=397)
PSA <0.2 ng/mL vid 6
månader
PSA <0.2 ng/mL vid 12
månader
Median-tid för CRPC
- Biokemisk,
symtomatisk, eller
radiologisk (månader)
Median-tid för klinisk
progress
- Symtomatisk eller
radiologisk (månader)
*CI: konfidensintervall
P-value
Hazard-Ratio
(95%CI*)
27.5%
14.0%
<0.0001
22.7%
11.7%
<0.0001
20.7
14.7
<0.0001
0.56 (0.44,
0.70)
32.7
19.8
<0.0001
0.49 (0.37,
0.65)
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Terapi efter progress
Biokemisk, symtomatisk,
radiologisk PD
Symtomatisk eller radiologisk PD
Docetaxel
Andra kemoterapier
Cabazitaxel
Mitoxantrone och/eller Platinum
Hormonella behandlingar
Abiraterone/Enzalutamid
Antiandrogen/ketokonazol
Immunoterapi
Sipuleucel-T
Radioterapi
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
ADT + Docet (N=397)
N
ADT (N=393)
N
145
174
93
133
49 (33 % av PD)
129 (74 % av PD)
43 (30 % av PD)
29 (17 % av PD)
22
23
92 (63 % av PD)
79 (45 % av PD)
87
99
20 (14 % av PD)
54
18 (10 % av PD)
67
Docetaxel-dosering
ADT + Docetaxel
(N=397)
Arm A
Nummer av
cykler/kurer
1
2
3
4
5
6
Totalt
N
11
7
6
8
12
308
352*
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
%
3.1
2.0
1.7
2.3
3.4
87.5
74% utan dosreduktion
*data saknas för 45
patienter på grund av
förändrade
dokumentationsformer (?)
(24 patienter), aldrig startat
Rx (6 patienter), data
saknas (15 patienter)
Icke-hematologisk toxicitet (%)
ADT + Docetaxel (N=397)
Grad
3
4
5
Allergisk reaktion
Trötthet
Kolit/ diarréer
Stomatit
2
4
1
1
<1
-
-
Motorisk neuropati
1
-
-
Sensorisk neuropati
1
-
-
Trombo-embolism
<1
1
-
-
-
1 patient
Plötslig död
Hematologisk toxicitet (%)
Grad
Anemi
Trombocytopeni
Neutropeni
Febril neutropeni
Infektion med neutropeni
Allvarlig hemo- och icke-hemotoxicitet per patient
ADT + Docetaxel
(N=397)
3
4
5
1
<1
<1
3
9
4
2
1
1
16%
12%
1 patent
QOL FACT-P presenteras vid ett senare tillfälle efter förbättring i definition av tumörburdat
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Slutsats
• Kombinationen av standardhormonbehandling (ADT) och 6
cykler/kurer Docetaxel förlänger
signifikant totalöverlevnad jämfört
med bara standardhormonbehandling (ADT) hos
patienter med hormonsensitiv
prostatacancer.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Klinisk interpretation
• 6 cykler/kurer av Docetaxel plus
hormonbehandling (ADT) är ett lämpligt val av
behandling för patienter med metastaserad
prostatacancer som påbörjar ADT och inte har
kontraindikationer mot Docetaxel.
• Det är klart till nytta för patienter med utbredda
(hög volym) metastaser och är rimligt i förhållande
med behandlingsbörda
– Det krävs längre uppföljning hos patienter med
begränsade (låg volym) metastaser.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Acknowledgements
• Patients, families and providers
• Sanofi for drug support
• Clinical research associates, nurses and data managers
Designed and conducted by:
Formed in 2012 by the merger of the Eastern Cooperative
Oncology Group and the American College of Radiology
Imaging Network
And the Southwest Oncology Group:
Supported by:
This study was designed and conducted by the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (Robert L. Comis, M.D. and
Mitchell D. Schnall, MD, PhD, Group Co-Chairs) and supported in part by Public Health Service Grants CA180794,
CA180820, CA23318, CA66636, CA21115, CA49883, CA16116, CA21076, CA27525,CA13650, CA14548,
CA35421, CA32102, CA31946, CA04919, CA107868, and from the National Cancer Institute, National Institutes of
Health and the Department of Health and Human Services.
Presented by: Christopher J. Sweeney, MBBS
Diskussion
•
Varför visade inte GETUG-AFU 15 samma resultat?
– Är resultaten av E3805/CHAARTED-studien tillförlitliga?
•
Varför är metastasvolym så viktig?
– Underliggande biologiska mekanismer?
•
Vad är förhållandet mellan hormon- och kemoterapi?
– Biologiska konsekvenser av kastrationsresistens
– Kombination eller sekvens?
•
Hur tillämpa kliniskt?
–
–
–
–
Dos/cykel
Hur många cyklar (kurer)?
Hur utvärdera terapirespons?
Vikten av efterföljande behandling eller underhållsbehandling?
– Hur selektera patienter?
•
•
Bara metastasvolym som gäller, eller?
Individ-preciserad behandling baserad på predikativa biomarkörer?
Jämförelse mellan CHAARTED och GETUG-AFU 15
E3805/CHAARTED (Sweeney C et al,
ASCO 2014)
GETUG-AFU 15 (Gravis G et al , Lancet
Oncol. 2013)
Totalöverlevnadvinst (primär ändpunkt)
Ja
Nej
Vinst av sekundära ändpunkter (bl.a. PFS)
Ja
Ja
790
385
Nära verkligheten
Betydligt kortare än verkligheten
2:1 (65% : 35%)
Mindre än 1:2?
Statistik-power
tillräcklig
Ej tillräcklig?
Inklusionsperiod
Senare (20060728-20121121)
Tidigare (20041018-20081231)
Docetaxel (74% av PD, 33% av total)
respektive andra effektiva läkemedel (en
stor del)
Docetaxel (62% av total) respektive andra
effektiva läkemedel (en bråkdel)
Ja (en stor del fick Cab, Abi/Enz respektive
Sipuleucel-T)
Nej (en stor del fick Doc, en bråkdel fick
Cab, Abi/Enz)
Cross-over-effekt
Singel-cross-over: relativ bias för
Docetaxel+ADT arm
Dubbel-cross-over: stor bias för ADT arm
Klinisk betydelse
Hög volym skall behandlas med
Docetaxel plus ADT
Låg volym skall behandlas bara med
ADT?
Kohortsstorlek
beräknad medianöverlevnad för ADT-arm
vid studiedesign
Hög volym : Låg volym
Effektiv terapi efter progress i ADT-arm
Effektiv terapi efter progress i
Docetaxel+ADT arm
Varför är metastasvolym så viktig?
Antagande:
• Det finns en dödlig volym
• Samma tillväxthastighet
• Samma känslighet
• Kemo
• fraktionsdödande
• ADT
• tillväxtbromsande
Varför är metastasvolym så viktig?
• Underliggande biologiska mekanismer?
– Patienter med utbredda (hög volym) metastaser behöver
volymreducerande terapi först så att volymen inte når gränsen av den
dödliga volymen som kroppen inte kan tolerera.
– Tumörceller i utbredda (hög volym) metastaser är snabbt tillväxande
eller har hög proliferations-hastighet. Tumörceller i begränsade (låg
volym) metastaser är långsamt tillväxande och har låg proliferationshastighet. Det är därför att utbredda (hög volym) metastaser är
känsligare mot kemoterapi än begränsade (låg volym) metastaser.
– Ju snabbare tillväxande/proliferande, desto högre risk för uppkomst av
nya drivande och resistenta mutationer. Ju tidigare effektiv
kemoterapi, desto bättre respons för efterföljande övriga behandlingar
och längre överlevnad.
Vad är förhållandet mellan hormon- och kemoterapi?
• Biologisk effekt av hormonbehandling
– Fördelar respektive nackdelar presenterades tidigare
• Biologiska konsekvenser av kastrationsresistens
– EMT (epitelial-mesenkymal-transition) som leder till resistens mot
nästan alla behandlingar inklusive kemoterapi
– Hyperaktiv AR (androgen-receptor)-signalväg som är relativt känslig
för nästa-generations-hormonbehandling (Abiraterone Acetat och
Enzalutamid)
– Andra hyperaktiva signalvägar som kompenserar AR-signalväg som
leder till resistens mot kända läkemedel
– Långvarig hormonbehandling leder till kroppens omfattande metaboförändringar som bl.a. förändringar av läkemedelsomsättning
• Kombination eller sekvens?
– Behov av vidare kliniska studier
– Behov av predikativa biomarkörer
Hur tillämpa kliniskt?
• Dos/cykel: skall dos-reduceras!
– Nedsatt benmärgsfunktion förekommer ofta vid hög volym
skelettmetastaser.
– Full dos på 75mg/m2 bestämdes vid klinisk studie hos patienter med
mCRPC.
– Förmodligen på grund av ökad upptag av lever (hepatocyter), har
patienter med mCRPC 100 % högre ”Docetaxel-clearence” än patienter
med hormonkänsliga metastaser respektive andra cancerdiagnoser
(Franke RM et al, J Clin Oncol 2010).
– Docetaxel skall doseras lägre än 75mg/m2 hos patienter med utbredd
och hormonsensitiv metastaserad prostatacancer!
Hur tillämpa kliniskt?
• Hur många kurer?
– Enligt klinisk erfarenhet krävs det minst 3-4
kurer för att ge relativt längre
volymreducerande effekt
– Fler än 6 kurer? Skall vara individanpassat.
Hur tillämpa kliniskt?
• Hur utvärdera respons?
– Klinisk bedömning
– Radiologiska undersökningar:
• Nya metastaser: progress
• Ökad storlek av kända metastaser: progress
• Intensitet av kända metastaser: OBS ökad intensitet av kända
skelettmetastaser kan vara tecken till respons
• Blandad bild:
– Tumörheterogenitet
– Behov av kombination av olika behandlingar?
– Olika typer av PSA-förändringar
Hur tillämpa kliniskt?
• Hur utvärdera respons? Olika typer av PSA-förändringar
Nedsatt PSA- Cancercelldöd
Hastighet av
transkription (volymreduktion) PSA-sjunkande
PSA-surge
PSAWithdrawfluktuatio
effekt
n
Bikalutamid
++
-
++
-
-
+
GNRH-analog
+++
+ (apoptos)
++++
+ (PSA-flair)
-
-
GNRHantagonist
+++
+ (apoptos)
++++
-
-
-
Enzalutamid
+++
+ (apoptos)
++
?
-
?
Abiraterone
++
?
++
+ (PSA-flair)
?
?
Docetaxel
+
++++
(celltoxicitet+
apoptos)
+
++
-
-
Cabazitaxel
+
++++ (celltoxicitet
+ apoptos)
+
++
-
-
Radium-233
-
++ (apoptos?)
+
+
+
-
Sipuleucel-T
-
+++
(immunrespons)
+
?
+
-
Hur tillämpa kliniskt?
• Vikten av efterföljande behandling eller
underhållsbehandling?
– Ja
– Ju tidigare och effektivare, desto längre
överlevnad?
– Tidig behandling av Docetaxel ger ökad
chans/möjlighet för många patienter för övriga
efterföljande behandlingar.
Hur tillämpa kliniskt?
• Hur selektera patienter?
– Bara metastasvolym som gäller, eller?
• Ja, just nu, men definitionen” >= 4 metastaser” är ganska godtycklig
• Förekomst av viscerala metastaser är en absolut indikation
– Individ-preciserad behandling baserad på predikativa biomarkörer?
• Minst 31 % av patienterna med hög volym metastaser i ADT-arm utan
snabb progress (251-174)/251=31 %.
• Möjliga predikativa biomarkörer
– Stamcellsmarkörer
– Proliferations-markörer
• Algoritm: n faktorer = n dimensioner. kNN (K-Nearest Neighbor).
Docetaxel-känslig
ADT-känslig (lång) (ca 0-30 %) ADT+Doc
ADT-känslig (kort)
Docetaxel-resistent
(ca 0-30 % ) ADT+Cab?
(ca 20-50 %) Doc+Radium-223? (ca 20-50 %) Cab+Radium-223?
Figure 2. Clear survival difference according to tumor subtypes classification based on the ESCG P
signature (VGLL3, IGFBP3 and F3).
A.
Group 2
Group1
≤ Ct value
PC172
PC153
PC190
PC173
PC9
PC170
PC235
PC132
PC48
PC234
PC140
PC229
PC15
PC205
PC240
PC39
PC34
PC242
PC47
PC138
PC30
PC171
PC241
PC147
PC37
PC6
PC5
PC33
PC4
PC200
PC3
PC50
PC8
PC228
PC44
PC233
PC239
PC129
PC230
PC207
PC139
PC210
PC142
PC224
PC53
PC174
PC237
PC227
PC163
PC19
PC232
PC218
PC186
PC183
PC167
PC195
PC156
PC146
PC28
PC216
PC131
PC24
PC160
PC29
PC152
PC151
PC23
PC219
PC215
PC52
PC206
PC41
PC238
PC165
PC133
PC236
PC42
PC141
PC45
PC185
PC220
PC16
PC202
PC201
PC191
PC204
PC189
PC130
PC198
PC164
PC188
PC194
PC225
PC51
PC199
Group 3
30
25
20
15
10
5
2.5
VGLL3
F3
IGFBP3
* Data missing
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
0
n=92
P1-3< 0.001*
Group 3
Group 2
Group 1
2
Number at risk
Group 1 29 18
Group 2 32 27
Group 3 31 29
4 6 8 10 12 14 16 18
Time since diagnosis ( Years)
10 4 3 0 0
16 10 8 1 1
28 24 19 10 6
0
0
3
0
0
1
Age at Diagnosis (Year)
D.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
n=92
P1-3< 0.001*
Group 3
Group 2
Group 1
0
Number at risk
Group 1 29
Group 2 32
Group 3 31
2
4 6 8 10 12 14 16 18
Time since diagnosis ( Years)
18 10 4 3 0 0
27 16 10 8 1 1
29 28 24 19 10 6
0
0
3
0
0
1
Non-Cancer Specific Survival
C.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Cancer Specific Survival
Overall Survival
B.
Good/moderate (WHO grade)
Localized (Tumor stage)
PSA≤50ng
/
ml
Alive and other death
Ove
r
a
l
lsur
vi
va
l≤5 y
e
a
r
s
Poor (WHO grade)
Advanced (Tumor stage)
PSA>50 ng/ml
Non-cancer-specific death <5 years
Overall survival <5 years
*
*
*
*
74
79
69
75
70
55
76
*
60
81
75
66
71
85
86
79
78
60
78
74
*
62
75
69
74
59
62
56
57
59
61
61
68
75
80
76
75
66
82
80
81
83
76
85
78
62
90
78
87
75
69
65
80
78
76
89
83
75
83
57
65
72
65
75
65
83
75
76
85
69
88
75
82
82
88
71
57
62
70
75
71
72
86
85
75
70
82
68
78
68
*
68
72
68
73
*
*
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
n=92
P1-3= 0.015*
Group 3
Group 2
Group 1
2
Number at risk
Group 1 29 18
Group 2 32 27
Group 3 31 29
4 6 8 10 12 14 16 18
Time since diagnosis ( Years)
10 4 3 0 0
16 10 8 1 1
28 24 19 10 6
0
0
3
0
0
1
An expression signature at diagnosis to estimate prostate cancer patients’ overall survival
Z Peng, L Skoog, H Hellborg, G Jonstam, I-L Wingmo, M Hjälm-Eriksson, U Harmenberg, G C Cedermark, K Andersson, L ÄhrlundRichter, S Pramana, Y Pawitan, M Nistér, S Nilsson and C Li. Prostate Cancer and Prostate Diseases, Jan 2014
Overall Survival
Figure 3. Survival difference between the three tumor subtypes
classified according to the ESCGP signature in patients primarily
treated with castration therapy.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Cancer Specific Survival
0
Group 3
Group 2
Group 1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Presenterad på:
ASCO 2012, ASCO-GU 2013, ESMO 2013
Time since diagnosis (Years)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Non-Cancer Specific Survival
n=65
P1-3< 0.001*
An expression signature at diagnosis to estimate prostate
cancer patients’ overall survival
Z Peng, L Skoog, H Hellborg, G Jonstam, I-L Wingmo, M HjälmEriksson, U Harmenberg, G C Cedermark, K Andersson, L
Ährlund-Richter, S Pramana, Y Pawitan, M Nistér, S Nilsson and
C Li. Prostate Cancer and Prostate Diseases, Jan 2014
n=65
P1-3< 0.001*
Group 3
Group 2
Group 1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Time since diagnosis (Years)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
n=65
P1-3= 0.029*
Den här stamcells-gen-signaturen kan dela in
avancerad prostatacancer i tre grupper varav en
är känslig för primär hormonbehandling med
längre totalöverlevnad jämfört med de andra två
grupperna.
Vi håller på att ta fram ytterligare predikativa
biomarkörer för kemoterapi med
”helgenomsekvensering” i tumörvävnader från
patienter som behandlats med Docetaxel.
Docetaxel-känslig
Docetaxel-resistent
ADT-känslig (lång)
(ca 0-30 %)
ADT+Doc
(ca 0-30 %)
ADT+Cab?
ADT-känslig (kort)
(ca 20-50 %)
Doc+Radium-223
(ca 20-50 %)
Cab+Radium-223,
studier?
Group 3
Group 2
Group 1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Time since diagnosis (Years)
Number at risk
Group 1 22
12
Group 2 25
20
Group 3 18
17
6
11
17
1
6
13
0
4
10
0
1
6
0
1
4
0
0
2
0
0
1
Perspektiv
• Dynamisk behandlingsförbättring för avancerad och
metastaserad prostatacancer i tidigt skede
• Nya forskningsmetoder och resultat
• Nya läkemedel
• Nya indikationer av kända läkemedel
• Individanpassad behandling
• Snart kommer vi att nå ännu längre
remission/överlevnad för patienter med avancerad
och metastaserad prostatacancer
Tack!
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Till minne av Professor Lennart Andersson: den första svenska kollega som jag fick kontakt med för drygt
20 år sedan.
Till minne av kollega Dr Owe Tullgren på Radiumhemmet som just nyligen gick bort på grund av
metastaserad prostatacancer.
Dagens Medicin för inbjudan.
Professorer Sten Nilsson, Monica Nistér, Kerstin Brismar, Lambert Skoog.
Doktorander, postdoc samt studenter av min grupp på CCK: Zhuochun Peng, Rona Strawbridge, Yuanjun
Ma, Yanling Liu, Yali Miao, Michaela Franzén Malmros, Eina Sandstig, Carolin Temps.
Samarbetspartner: Johan Lindholm, Emilia Andersson,Yudi Pawitan, Seita Pramra, Johanna Sandgren,
Terisita Diaz De Ståhl.
Kollegor på mottagning för urologisk cancer, Onkologiska kliniken, KS.
Chundsell Medicals AB: Sune Rosell, Staffan Ek, Sixten Nordmark, Olof Berglund, Allan Asp, Karlheinz
Schmelig, Jan Erik Collin (VD), Zhuochun Peng, Jennie Andersson, Annika Bolind Bågenholm, Karl
Andersson samt alla investerare.
Professor Anders Widmark, Docent Bengt Johansson.
Aleris Medilab och Unilab.
Regional Cancer Centrum (RCC): Professor Roger Henriksson, Dr Mona Ridderheim, Soheila Hosseinnia,
Gabriella Thorén Berglund med fler.
Professorer Ulf Bergerheim, Peter Ekman, Catharina Larsson, Gunther Weber, Magnus Nordenskjöld, Gert
Auer.
Cancerfonden, Radiumhemmets forskningsfonder, ALF/SLL, Cancer- och Allergifonden, BioX, KID.
