Cancer med okänd primärtumör (CUP)

Cancer med okänd
primärtumör
(CUP)
NATIONELLT VÅRDPROGRAM 2011
Giltighetstid 2011–2013
Nationella arbetsgruppen för
Cancer utan känd primärtumör (CUP)
Versionshantering
Datum
Beskrivning av förändring
2011- 06 - 20
Revidering av vård program från 2010
Ansvarigt stödteam/ansvarig utgivare: Regionalt cancercentrum sydöst kansli
Beställningsadress: Regionalt cancercentrum sydöst kansli
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tfn: 010 – 103 00 00 vxl
E-post [email protected]
Vårdprogrammet kan laddas ner från www.rccsydost.se
Nationellt vårdprogram Cancer med okänd primärtumör (CUP)
2011-06-20
ISBN: 978-91-86929-01-05
Linköping juni 2011
2
Innehållsförteckning
1. INLEDNING
5
1.1 Vårdprogramgruppens sammansättning
5
1.2 Vårdprogramgruppen
5
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET
7
2.1 Förändringar jämfört med tidigare version
7
2.2 Vårdprogrammets förankring
7
2.3 Evidensgradering
7
2.4 Definition av cancer med okänd primärtumör
8
2.5 Inledande sammanfattning
9
3. EPIDEMIOLOGI
12
4. PROGNOS
14
5. NATURALHISTORIA OCH ETIOLOGI
17
6. VÅRDKEDJA
17
7. SYMTOM, KLINISKA FYND SAMT DIAGNOSTIK
18
7.1 Symtom
18
7.2 Biologi, patogenes, patofysiologi
18
7.2.1 Primärtumören
18
7.2.2 Metastasering
20
7.3 Utredning
21
7.3.1 Utredning
21
7.3.2 Histopatologisk - cytologisk diagnostik
21
7.3.3 Genetisk diagnostik
27
7.3.4 Molekylärbiologisk diagnostik
27
7.3.5 Bild- och funktionsmedicinsk diagnostik
28
7.3.6 Kemiska laboratorieundersökningar
29
7.3.7 Utredningar vid andra specialiteter än onkologi
30
7.3.8 När ska utredningen avslutas
32
8. BEHANDLING
38
8.1 Kemoterapi
38
8.2 Målsökande behandling
40
8.3 Radioterapi
40
8.4 Kirurgisk behandling
42
3
8.5 Kirurgisk behandling av speciella tumörformer
46
9. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH CANCERREHABILITERING
53
10. OMVÅRDNAD
55
11. NUTRITION
56
12. KVALITETSINDIKATORER OCH KVALITETSREGISTER
57
Bilaga 1 Exempel på cytostatikaregim (Cisplatin - Doxatel) vid CUP
58
Bilaga 2 Distress - termometer
63
Bilaga 3 Regionala enheter m speciell inriktning på utredningar/CUP 64
Bilaga 4 Gastrointestinala endoskopiska ultraljudsundersökningar
4
65
1. INLEDNING
1.1 Vårdprogramgruppens sammansättning
En nationell multidisciplinär och multiprofessionell grupp för handläggning av cancer med okänt
ursprung hos vuxna (cancer of unknown primary - CUP) bildades 2007. Medlemmarna förtecknas
nedan, punkt 1.2.
1.2 Vårdprogramgruppen
Gunvén Peter, (programredaktör). Överläkare.
Onkologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
Amptoulach Sousana, Läkare.
Jubileumskliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Berglund Åke, Överläkare.
Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Blomqvist Lennart, Överläkare.
Röntgenkliniken, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
Bozoky Béla, Överläkare.
Kliniken för patologi - cytologi, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
Carlstedt Göran, Överläkare.
Onkologiska kliniken, Centrallasarettet, Växjö
Eberhard Jakob, Avdelningsläkare.
Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus Lund
Elmberger Göran, Överläkare.
Avdelningen för patologi, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
Grönros Katja, Onkologsjuksköterska.
Onkologkliniken, Karolinska universitetssjukhusets mottagning på Södersjukhuset, Stockholm
Hallsten Lennart, Överläkare.
Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus Malmö
Helde-Frankling Maria, Specialistläkare.
Onkologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
5
Lengstrand Gunnar, Specialistläkare.
Avdelningen för onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Lindgren, Charlotte. Leg. Sjuksköterska, fil mag.
Regionalt cancercentrum sydöst kansli
Nielsen Nielshilmer, Överläkare.
Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Randén Margareta, Överläkare.
Stockholms sjukhem, Stockholm
Starkhammar Hans, Överläkare, docent, verksamhetschef.
Regionalt cancercentrum sydöst kansli
Sundin, Anders. Överläkare.
Röntgenkliniken, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
Tot, Tibor. Överläkare.
Laboratoriemedicin Dalarna, Avdelningen för klinisk patologi och cytologi, Falu lasarett
Wall, Najme. Överläkare.
Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping
Öhman, Maria. Onkologsjuksköterska.
Onkologkliniken, Karolinska universitetssjukhusets mottagning på Södersjukhuset, Stockholm
Adjungerade författare
Barbany Bustinza Gisels, Chef.
Enheten för förvärvade kromosomavvikelser, Klinisk genetik, Karolinska universitetslabotatoriet
Karolinska universitetssjukhuset/Solna (Genetisk diagnostik)
Dellson Pia, Specialistläkare.
Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus Lund
(Psykosocial onkologi och onkologisk rehabilitering)
Pettersson Christina, Dietist,
Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala (Nutrition)
von Sivers Karin, Överläkare.
Röntgenkliniken, Karolinska universitetssjukhuset/Solna
(Gastrointestinala endoskopiska ultraljudsundersökningar)
6
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET
Vårdprogramgruppen har samlat aktuellt vetande i ett nationellt vårdprogram för att förbättra
handläggningen av patienter med misstänkt eller klarlagd CUP-diagnos. Riktlinjerna omfattar
utredningsförlopp från det att CUP är ett möjligt alternativ tills en diagnos, CUP eller mer specifik,
ställts samt behandling av äkta CUP (definition – se punkt 2.3). Utredning av onormala
blodprover, möjligen cancerorsakade symptom eller morfologiskt overifierade abnorma
röntgenfynd faller utanför programmets ämnesområde. Vid de frågeställningarna kan dock
avsnitten om diagnostiska metoder ge viss ledning.
2.1 Förändringar jämfört med tidigare version
Denna version är reviderad 110620 med hänsyn tagen till nya rön och inkomna synpunkter på
tidigare text i första versionen av nationellt vårdprogram Cancer med okänd primärtumör (CUP).
2.2 Vårdprogrammets förankring
Det nationella vårdprogrammet framlades 090508 och godkändes efter regional förankring via
onkologiska centra.
2.3 Evidensgradering
Den heterogena sjukdomsgruppen CUP har sällan studerats med kontrollerade studier. En fransk
programgrupp fann inga situationer som belysts med stark evidens, utan graderade sina riktlinjer
efter omfattningen av enighet i gruppen (1). Med hänsyn till det stora kunskapsområdet har vår
grupp låtit kapitelförfattarnas analyser väga tungt och avstått från gradering. Programmet anger
därför ofta handläggningar, som inte är de enda tänkbara men används och saknar säkerställt
bättre alternativ. Bevisvärdet för analyserad litteratur är i regel lågt – mycket lågt, någon gång
måttligt, enligt GRADE-systemet.
Följande översikter och länkar kompletterar vårdprogrammet:
- Summary of the Standards, Options and Recommendations for the management
of patients with carcinoma of unknown primary site (1).
- Begränsa utredningen vid cancer utan känd primärtumör (2).
- ESMO Guidelines Working Group, Cancers of unknown primary site: ESMO
clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. (3).
- Cancer of unknown primary site. (4).
- USA:s National Cancer Institutes hemsida för läkare (5).
7
- Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary (6).
- Carcinoma of unknown primary (CUP) (7).
- Forty years experience of treating cancer of unknown primary (8).
- Management of patients with metastatic cancer of unknown primary (9).
- Cancer of an unknown primary site (10).
- Cancernetwork: Cancer Management Handbook, kapitel om CUP (11).
2.4 Definition av cancer med okänd primärtumör
CUP är en heterogen sjukdomsgrupp med morfologiskt bekräftad metastatisk cancer där
primärtumören är okänd trots adekvat utredning: utförlig anamnes och dito status, DT av thoraxbuk-bäcken och vid behov också av halsen, adekvat tumörmaterial för histologisk typning, samt
symtom- och sannolikhetsstyrda övriga undersökningar (8).
8
2.5 Inledande sammanfattning
Diagnosen cancer med okänd primärtumör (Cancer of unknown primary, ”CUP”)
kräver noggrant anamnestagande, fullständigt status, DT eller motsvarande av thorax
- buk och eventuellt hals samt morfologisk undersökning med immunfärgningar av
tumörvävnad. Därtill kommer vid behov ytterligare symtom- och sannolikhetsstyrda
undersökningar: endoskopier, mammografi, gynekologisk undersökning,
serumtumörmarkörer med flera. Om detta inte ger ett sannolikt ursprung för en
cancer eller odifferentierad malignitet föreligger äkta CUP. Melanom, sarkom,
lymfom och vissa neuroendokrina tumörer räknas ibland inte in i sjukdomsgruppen
även om tydlig primärtumör saknas, eftersom histogenesen styr behandlingen.
Påfrestningar och möjlig nytta för den sjuke ska bedömas före och under
utredningen. På medtagna sjuka underlåts utredning eller efterforskas i första hand
tumörer som kan påverkas med hormon- eller cytostatikamedicinering: vissa
hematologiska maligniteter, tumörer i bröst, prostata, gonader, sköldkörtel, eventuellt
kolorektum. Anatomiskt begränsade, möjligen primära tumörer som ibland kan
åtgärdas i botande syfte med lokala behandlingsmetoder ska beaktas.
För alla sjuka betonas vikten av lindring av kroppsliga och psykiska symtom samt av
förebyggande och behandling av näringsbrist.Totalt har gruppen patienter med CUP
dålig prognos med median överlevnadstid något under ett halvt år. Dock finns
undergrupper med förhållandevis god prognos och ibland möjlighet till bot efter
antitumoral behandling:
- Isolerad axillär metastasering hos kvinnor, behandlas som bröstcancer
- Peritoneal carcinos med drag av ovariell cancer hos kvinnor, behandlas
som ovarialcancer
- Skivepitelcancermetastaser i halslymfkörtlar, behandlas som
H&N-cancer
- Extragonadala germinalcellstumörer (lågt differentierade, ofta i
medellinjen hos män), behandlas som germinalcellstumör
- Tydligt neuroendokrint differentierade tumörer, behandlas enligt
riktlinjer för sådana
- Metastaser som är solitära eller som har begränsat antal och utbredning,
kan eventuellt behandlas i botande syfte med lokal behandlingsmetod
- Män med sklerotiska skelettmetastaser eller förhöjt s-PSA eller med PSAfärgning i tumörceller kan ges hormonell behandling som vid
prostatacancer
- Vid möjlighet för lymfom beaktas möjligheten att prova lymfomregim
- Vid inguinal - ilioinguinal lymfkörtelmetastasering kan en betydande
minoritet av patienterna överleva fem år efter lokal behandling.
Vid äkta CUP utanför grupperna ovan kan till sjuka i gott allmäntillstånd ges
cytostatikaregimer som i första hand väljs efter sannolik primaritet. Saknas den
vägledningen föreslås i första hand kombinationsbehandling med taxan och
platinaförening om tillståndet tillåter. Vida spridd sjukdom, lever- eller
hjärnmetastaser, dåligt allmäntillstånd, onormala nivåer av albumin och LD anger
vanligen dålig prognos, dock utan att hindra antitumoral behandling i utvalda fall.
9
Flödesschema vid malignetsutredningar som leder till
diagnos okänd primärtumör
UTANFÖR
CUP - ENHET
MALIGNITETSMISSTANKE
Detaljerad ANAMNES, detaljerat STATUS
RIKTAD bild- och funktionsDIAGNOSTIK/
endoskopi m fl. undersökningar
Om möjligt BIOPSI
Vid behov rådfrågas organinriktad opererande
specialitet/onkolog
PALLIATION
INGEN SANNOLIK
PRIMÄRTUMÖR FUNNEN - CUP
UTANFÖR
I SAMRÅD MED
ELLER PÅ
CUP - ENHET
10
FULLSTÄNDIG ANAMNES,
FULLSTÄNDIGT RUTINSTATUS,
DATORTOMOGRAFI THORAX-BUK med ivkontrast, vid högt sittande största tumörmassa också
av halsen.
ÖVRIGA UNDERSÖKNINGAR styrda av
sannolikhet: mammografi, endoskopier, gynekologisk
undersökning,
Serumtumörmarkörer mm
BIOPSI om ej tidigare gjord, vb kompletterande
färgningar
FORTSATT PALLIATION
INGEN SANNOLIK PRIMÄRTUMÖR
FUNNEN – CUP
VÅRDPROGRAMSTYRD
INDIVIDUALISERAD HANDLÄGGNING
anpassad efter patientens tillstånd,
sjukdomsutbredning och ev. särdrag hos tumören.
Oftast via onkologisk klinik på grund av spridd
sjukdom.
Vb konsulteras specialiserad CUP-enhet, se
förteckning över vårdprogramgruppens medlemmar
i vårdprogrammet.
REFERENSER
1. Bugat R et al. för FNCLCC. Summary of the Standards, Options and
Recommendations for the management of patients with carcinoma of
unknown primary site (2002). Br J Cancer 2003;89 Suppl 1:S59-66
2. Berglund Å et al. Begränsa utredningen vid cancer utan känd primärtumör.
Läkartidningen. 2005;102:2946-8, 2950-2,
http://www.lakartidningen.se/store/articlepdf/2/2228/
LKT0541s2946_2952.pdf
3. Pavlidis N et al. for the ESMO Guidelines Working Group.Cancers of
unknown primary site:
ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2010;21 (suppl 5): v228-v231.doi:10.1093/annonc/mdq193
4. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. Kapitel 56 i
Cancer, principles and practice of oncology, 8 uppl. (DeVita, Lawrence och
Rosenberg, red.). Wolters Kluwer Lippincott William & Wilkins, 2008
5. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/unknownprimary/
healthprofessional/ (USA:s National Cancer Institute)
6. Pavlidis N et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Eur J Cancer. 2003;39:1990-2005
7. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol
Hematol. 2009;69:271-8. Epub 2008 Nov 1
8. Pavlidis N. Forty years experience of treating cancer of unknown primary. Acta
Oncol. 2007;46:592-601
9. Ghosh L et al. Management of patients with metastatic cancer of unknown
primary. Curr Probl Surg 2005;42:12-66
10. Fizazi K (red). Cancer of an unknown primary site. Taylor &Francis,
New York–London 2006
11. http://www.cancernetwork.com/cancer-management-12/chapter25/article/
10165/1537008
11
3. EPIDEMIOLOGI
Cancer utan känt ursprung anges vara 3 - 5 procent av all malignitet (1, 2, 3, 4).
Ålderstandardiserad årlig incidens per 100 000 personer är i USA 7 - 12 (5), i Australien 18-19 (6)
och i Sverige 12 – 14 (7). Skillnaderna kan bero på definitioner, utredningsrutiner,
befolkningssammansättning, obduktionsfrekvens och säkerheten i rapportering.
I Sverige insjuknar årligen knappt 1500 individer, två tredjedelar mellan 50 och 79 år och en
fjärdedel äldre. I Norden hade läkare lägst incidenskvot, 0,68, och servitörer, kockar, frisörer och
icke yrkesarbetande högst (8). Cancer i ”Other and unspecified sites, site unknown” utgjorde i
Cancerregistret 2009 drygt 2 procent av männens cancer och drygt 3 procent av kvinnornas.
Diagnosen är dock dåligt definierad med risk för felrapportering.
Tidigare ökade antalet fall i Sverige, mest bland äldre, men ökningen förklarades inte helt av den
växande andelen äldre i befolkningen. De senaste åren har incidensen sjunkit (9). En minskning
ses också för vissa andra rökningsrelaterade cancrar (7).
Könsspecifik incidens av CUP per 100 000 invånare över tiden visas nedan (Randén m fl, Acta
Oncologica 2009, med tidskriftens tillstånd):
2 0,0
1 8,0
1 6,0
1 4,0
1 2,0
M a le s
1 0,0
F em a l e s
8,0
6,0
4,0
20 0 5
2000
1 99 5
1990
1 9 85
19 8 0
1975
1 97 0
19 6 5
0,0
1960
2,0
Inga större regionala incidensskillnader finns i Sverige (9). Också i USA tenderar antalet fall att
minska, men eftersom prognosen är dålig ligger CUP på fjärde plats som orsak till cancerdöd där
(10).
12
Incidensutvecklingen för histologiska underformer av CUP (Randén m fl, Acta Oncologica 2009,
med tidskriftens tillstånd):
9
8
7
A d e n o c a r c in o m a
6
S q u a m o u s c e ll
c a rc i n o m a
5
U n d iffe r e n t ia t e d
m a l ig n a n c y
4
B io p s y n o t p r o ve n
3
O t h e r m o r p h o l o g ic
ty pes
2
2005
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
0
1960
1
Främst varierar adenocarcinomen i förekomst. I CUP-material överväger ofta adenocarcinom
NUD, med ovanligare lågt differentierade adenocarcinom eller dito carcinom, skivepitelcancer,
lågt differentierad inte typningsbar malignitet och neuroendokrina tumörer. Eftersom melanom
och sarkom får specifik behandling räknas spridd sådan sjukdom utan primärtumör ofta inte till
CUP (11).
Initial lokalisation av CUP är i 75 procent under diafragma. Om primärtumören senare upptäcks,
vilket är ovanligt, hittas den oftast i lunga eller pankreas (12).
REFERENSER
1. Levi F et al. Epidemiology of unknown primary tumours.
Eur J Cancer 2002;38:1810-2
2. Jemal A et al. Cancer statistics 2003, CA Cancer J Clin 2003;53:5-26
3. Parker D, Muir C, Whelan S. Cancer incidence in five continents. IARC Sci
Publ Lyon: IARC, 1992, pp 45-173
4. Daugaard G. Unknown primary tumours. Cancer Treat Rev 1994;20:119-147
5. Silverberg E, Lubera J. Cancer statistics, 1987. CA, Cancer J Clin 1987;37:2-19
6. Coates M, Armstrong B. NSW Central Cancer Registry. Cancer in New South
Wales, incidence and mortality. NSW Cancer Council NSW, 1995
13
7. Cancerregistret.CancerincidenceinSweden 2009.
http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/
18204/2010- 12-17.pdf
8. Pukkala E, et al. Occupation and cancer – follow-up of 15 million people in
five Nordic countries. Acta Oncol. 2009; 48(5):646-790
9. Randén M et al. Cancer patients without a known primary:incidence and
survival trends in Sweden 1960-2007. Acta Oncol 2009; 10:1-6
10. Jemal A et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:106-30
11. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. Kapitel 56 i
Cancer, principles and practice of oncology, 8 upplagan (DeVita, Lawrence
och Rosenberg, red.). Wolters Kluwer Lippincott William & Wilkins, 2008
12. Lembersky BC, Thomas LC. Metastases of unknown primary site.
Med Clin North Am 1996;80:153-171
4. PROGNOS
CUP medför kort median överlevnadstid, i studier 9-12 månader men befolkningsbaserat under ett
halvår (1). Undergrupper har dock en potentiellt botbar sjukdom som måste identifieras och
behandlas (se kapitel 8, behandling), och drygt 10 procent av patienterna långtidsöverlever (2, 3, 4,
5). Klarlagda primärtumörer har bättre prognos (6), men det kan bero på att de tumörer som låter
sig upptäckas har gynnsammare biologi, eller på att gott allmäntillstånd eller gynnsamma
prognosfaktorer leder till noggrannare utredningar.
Relativ överlevnad för svenska CUP-patienter sedan 1960-talet visas nedan
(Randén m fl, Acta Oncologica 2009, med tidskriftens tillstånd).
1,0
0,9
0,8
0,7
1 9 6 0 -6 9
0,6
1 9 7 0 -7 9
0,5
1 9 8 0 -8 9
1 9 9 0 -9 9
0,4
2 0 0 0 -2 0 0 7
0,3
0,2
0,1
0,0
0
14
1
2
3
4
5
Åldersspecifika relativa överlevnader uppvisar stora skillnader:
(Randén m fl, Acta Oncologica 2009, med tidskriftens tillstånd).
1 ,0
0 ,9
0 ,8
0 ,7
Y ounger than 30
y e a rs
0 ,6
3 0 -4 9 y e a rs
0 ,5
5 0 -7 9 y e a rs
0 ,4
8 0 y e a rs a n d o ld e r
0 ,3
0 ,2
0 ,1
0 ,0
0
1
2
3
4
5
I kapitel 8 (behandling) beskrivs undergrupper med över- eller undergenomsnittlig prognos. Till de
senare hör levermetastaser, carcinos med icke-papillärt adenocarcinom, multipla hjärn-, lung- eller
skelettmetastaser (3). Sjuka med enstaka lymfkörtelmetastaser, papillär peritoneal metastasering
eller neuroendokrina tumörer har bäst prognos (7). Andra visade att ålder, antalet metastaslokaler,
värdet av laktatdehydrogenas, CRP och albumin, performance status samt fynd av levermetastaser
är viktiga prognostiska faktorer (8, 9). Ett instrument finns som på gruppnivå anger prognos efter
ett antal binära val (ja/nej) avseende olika tumörfaktorer. Medianöverlevnaderna för grupperna
varierar mellan 5 och 40 månader (10). De prognostiska instrumenten är dock dåliga för att
förutsäga en individs återstående livslängd och styra terapival (11).
Svenska relativa överlevnadsdata med hänsyn till histologi visas nedan
(Randén m fl, Acta Oncologica 2009, med tidskriftens tillstånd):
1 ,0
0 ,9
a d e n o c a r c in o m a
0 ,8
0 ,7
s q u a m o u s c e ll
c a rc in o m a
0 ,6
0 ,5
u n d iffe r e n t ia t e d
m a l ig n a n c y
0 ,4
n o t b io p s y p r o ve n
0 ,3
o t h e r m o r p h o l o g ic
ty pe
0 ,2
0 ,1
0 ,0
0
1
2
3
4
5
15
REFERENSER
1. van der Wouw AJ et al. Epidemiology of unknown primary tumours; incidence
and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands.
1984-1992. Eur J Cancer 2002;38:409-413
2. Greco FA et al. Carcinoma of unknown primary site. Cancer 2000; 89:2655-60
3. Pavlidis N et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Review. Eur J Cancer 2003;39:1990-2005
4. Randén M, Lewin F, Helde Frankling M, et al. Cancer without known primary
(CUP). One year experience of implementation of clinical practice guidelines.
Clin Oncol 2008;20:564.
5. Daugaard G. Unknown primary tumours. Tumour review. Cancer Treat Rev
1994:20:119-147
6. Abruzzese JL et al. Latent primary malignancies: Diagnostic evaluation,
common primaries, and survival patterns of patients presenting with unknown
primary tumours. In Proceedings of the American Society of Clinical
Oncology, Los Angeles, 1995, p 435
7. Abbruzzese JL et al. Unknown primary carcinoma: natural history and
prognostic factors in 657 consecutive patients.
J. Clin Oncol 1994;12:1272-1280
8. Culine S et al. Development and validation of a prognostic model to predict
the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site.
J Clin Oncol 2002;20:4679-4683
9. Ayoub JP et al. Unknown primary tumours metastatic to liver.
J Clin Oncol 1998;16:2105-12
10. Hess KR et al. Classification and regression tree analysis of 1000
consecutive patients with unknown primary carcinoma.
Clin Cancer Res 1999;5:3403-10
11. Ferté C et al. Individual life expectancy estimation using validated prognostic
scores for patients with cancer of umknown primar. Oncology.
2010;78:87-93
16
5. NATURALHISTORIA OCH ETIOLOGI
Många antaganden finns om orsaker till CUP (1, 2, 3, 4) utan att säkra faktorer är kända.
Sjukdomen tycks dock vara vanligare hos rökare. Det finns ingen familjär anhopning. Beträffande
primär prevention sågs låg odds ratio för död, 0,56, under lång uppföljning efter
strokeförebyggande salicylatintag. Låga patientantal medförde dock insignifikans och omöjlighet
att bestämma dos och varaktighet av medicineringen (5).
REFERENSER
1. Maiche, AG. Cancer of unknown primary. Am J Clin Oncol 1993;16:26-29
2. van der Wouw AJ etal. The unknown biology of the unknown primary tumour:
a literature review. Ann Oncol 2003;14:191-196
3. Abbruzzese JL et al. The biology of unknown primary tumors.
Semin Oncol 1993;20:238
4. Bell C et al. Unknown primary tumours: Establishment of cell lines,
identification of unique chromosomal abnormalities and implications for a
second type of tumour progression. Cancer Res 1989;49:4311
5. Rothwell PM et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to
cancer: analysis of individual patient data from randomised trials.
Lancet. 2011;377(9759):31-41
6. VÅRDKEDJA
Vårdkedjor bestäms av lokala förhållanden. Vid möjlig CUP varierar utredande specialitet med
hänsyn till fyndens lokalisation, den egna kompetensen och remitteringsmöjligheter. Vissa enheter
utreder i sluten vård för snabb diagnos och behandling, andra i öppen vård eller stöder
allmänläkare /annan aktör att göra mer eller mindre av den utredning som föregår diagnosen CUP.
Den heterogena karaktären av CUP kräver ofta samarbete mellan flera specialiteter och
yrkesgrupper. Kapitel 7 (Symtom och kliniska fynd samt diagnostik) berör samverkan mellan
diagnostiska och kliniska specialiteter. För behandling utnyttjas ofta onkolog, kirurg, radiolog,
geriatriker, algolog/ anestesiolog, företrädare för palliativ och psykosocial medicin och psykiater.
Tidiga insatser av paramedicinare: dietist, sjukgymnast, arbetsterapeut och kurator är ofta
nödvändiga. Sjuksköterskors omvårdnadsinsatser, ofta som kontakt- och stödpersoner och
samordnare i vårdkedjan, behandlas i kapitel 10.
17
7 .SYMTOM, KLINISKA FYND SAMT DIAGNOSTIK
7.1 Symtom
Cancer innebär ofta ett större upplevt hot än andra, ibland allvarligare, sjukdomar (1). Oro,
nedstämdhet, vanmakt och hjälplöshet är vanliga (2). Ovisshet om primärtumörens läge kan
påfresta patient och vårdpersonal och ge oro för att man inte kan förutse komplikationer eller
styra behandlingen. Föga är känt om livskvalitet och sjukdomsupplevelse vid CUP. Vanligt är en
kort sjukhistoria med symtom (3), spridd sjukdom och dåligt allmäntillstånd vid diagnos. Över
hälften av CUP är multifokal, i en tredjedel i minst tre organ (4, 5, 6). Trötthet, viktnedgång,
smärta och patologiska frakturer är vanliga och paramaligna symtom ses ibland. Vanligast tycks
hyperkalcemi vara.
7.2 Biologi, patogenes, patofysiologi
Sammanfattning:
CUP omfattar många olika malignitetstyper utan gemensamma genetiska eller
molekylära särdrag. Metastaser av subkliniska primärtumörer, bortopererad
Anges
efter gällande
klassifikationer
histopatologi
och stadieindelning.
malignitet
feltolkad
som benign,förovanlig
primärtumör
feltolkad som CUP,
tumörer utgångna från aberrant vävnad och förändrad histologisk bild efter
"Skriv text"
tumörprogression kan förklara verklig eller skenbar CUP. Spridningsmönstret är
ofta atypiskt vid tumörer som debuterat som CUP men senare får en specifik
diagnos. Metastasering kan betraktas som ett spektrum mellan å ena sidan
lagbunden stegvis spridning som ibland är begränsad till botbara oligometastatiska
tillstånd, å andra sidan en från början generaliserad sjukdom som är obotlig med
lokala behandlingsmetoder. Vid CUP torde sjukdomen oftast ligga nära det senare
alternativet. Man får dock inte glömma möjligheten av botbar oligometastasering,
till exempel till regionala lymfkörtlar, eller av en primärtumör som feltolkas som
metastas men är botbar.
7.2.1 Primärtumören
Gemensamma cytogenetiska eller molekylärbiologiska drag saknas för de
heterogena tumörerna. I stället används molekylärbiologisk karakterisering
försöksvis för att ge en sannolik diagnos genom att påvisa likheter med
kända tumörformer (7). Flera skäl kan förklara att ett sannolikt ursprung för en malignitet
inte kan fastställas.
18
En förmodad metastas kan vara primär på platsen. Ursprunget kan vara normal
vävnad på platsen, t ex vid kolangiokarcinom, lågt differentierade tumörer, eller småcelliga tumörer
som kan uppstå i de flesta organ (8).
Fetala organanlagsrester såsom mjölklist eller Müllersk gång hos män kan ge
upphov till oväntade tumörer, och gemensamt embryologiskt ursprung förklarar
ovarialcancerliknande primära peritoneala carcinom. Andra avvikande vävnader är teratom, struma
ovarii, extragonadala germinalceller, pankreasvävnad i ventrikeln och malignifierat skivepitel i
urinblåsan. Tumöromvandlade aberranta epitelceller i lymfkörtlar har ibland trotts förklara
skenbara lymfkörtelmetastaser utan primärtumör. Tumörprogression omvandlar troligen någon
gång vanliga tumörer i prostata, bröst, tarm och urinblåsa till småcellig cancer (8), och recidiv av
småcellig extrapulmonell cancer efter kemoterapi kan ha en icke-småcellig komponent (9). Olika
uttryck av östrogen- och progesteronreceptorer samt HER2 i primär bröstcancer och senare
metastaser är inte ovanliga (10), och hjärnmetastaser från skivepitelcancer i lungan hade signifikant
lägre vimentinuttryck än primärtumörer (11).
Vid äkta metastatisk CUP kan en avlägsnad primärtumör med förbisedd malignitet (naevi,
bröstreduktioner, gi-polyper) ha metastaserat, men borde upptäckas av noggrann anamnes och
eftergranskning av eventuella preparat. Oftast saknas en sådan sjukhistoria och då antas en
subklinisk primärtumör växa långsamt, inte alls eller ha gått i spontan regress medan metastaserna
växer snabbare.
En klassisk teori om tumörers ”unit characteristics” antar att sådana, exempelvis förmåga till
okontrollerad växt, invasion och metastasering, varierar oberoende av varandra (12). Metastasering
utan påvisbar primärtumör skulle då förklaras av att metastaseringsförmågan överstigit
primärtumörens tendens till lokal växt, som dock ökat hos metastaserna. Beskriven mikroskopisk
metastasering vid bröstcancer in situ kan vara i linje med hypotesen (13).
Spontan tumörregress förbinds ibland med operationstrauma eller infektion, och hypotetiskt med
ändrade nivåer av hormoner, immunsvar, tillväxtfaktorer eller carcinogener men mekanismerna är
okända. Rapporter om spontanregress rör ofta stora tumörer som upptäckts med föråldrad
radiologi, vilket kan förklara fenomenets ovanlighet. Spontan regress av subkliniska tumörer kan
tänkas förekomma vid bröstcancer, eftersom kvinnor som inte mammograferats men till sist
undersöktes hade drygt 20 procent färre invasiva bröstcancrar än jämnåriga som undersökts
regelbundet (14). Om fenomenet är verkligt och gäller CUP är okänt.
Enstaka fall har också beskrivits av ”burned-out primary”, cancerrest invid ärr i testikel vid
retroperitoneal metastasering av germinalcellstumör (15).
Spontan regress beräknades tidigare inträffa i ett fall per 100 000 cancersjuka, och en översikt fann
741 troliga fall under ett knappt sekel. Njurcancer, melanom, neuroblastom och lymfom-leukemi
dominerade (16). Vid melanom är metastasering utan känd primärtumör relativt vanlig. Spontan
regress i cirka 5 procent har antagits (17) och dermatoskopi avslöjar ibland misstänkta regredierade
primärtumörer. Vid kolorektal cancer rapporterades ett tjugotal fall under 1900-talet. De skilde sig
från andra tumörer med spontanregress genom att remissionen ofta blev bestående (18).
19
7.2.2 Metastasering
Tumörer som debuterar med spridning innan primärtumören upptäcks har ofta ett ovanligt
metastaseringsmönster för deras histogenes (19). Prostatacancer som debuterar som CUP har ofta
lung- och / eller levermetastaser och bara i 25 procent skelettmetastaser. CUP av senare funnen
pankreascancer skelettmetastaserar oftare än vanlig pankreascancer (20).
Någon gång kan skilda egenskaper hos metastaser och kända primärtumörer leda till tvekan om
sambandet. Som nämnts ovan kan primär bröstcancer och metastaser ha skilda receptoruttryck i
(10, 21). Skilda egenskaper bevisar därför inte alltid skild histogenes, utan kan bero på biologisk
eller metodologisk variation.
Metastasering har ansetts utgöra ett spektrum mellan två extrema modeller. ”Halstead-modellen”
antar en lagbunden stegvis metastasering. Obduktionsserier tydde således på att lungmetastaser
från gastrointestinal cancer oftast uppkom via levermetastasering. Metastaser i binjurar, njurar,
skelett med flera ställen antogs uppkomma via lungmetastasering (22).
Vid magcancer går lymfatisk spridning längs regionala artärer, och tumörläget bestämmer vilka
vägar som vanligen angrips. Incidens och botbarhet av metastaser i olika körtelgrupper minskar ju
längre de ligger från tumören. ”Skip metastases” som hoppat över en körtelgrupp och slagit sig
ned i en avlägsnare sådan är sällsynta (23). Atypisk, till och med retrograd, spridning torde dock
kunna ske om regionala körtelstationer blockeras av metastaser.
Halstead-modellen förklarar att spridning till lymfkörtlar, lunga eller lever kan vara begränsad och
botas med lokala behandlingsmetoder vid vissa cancerformer (24, 25). Risken för oupptäckt
generalisering måste dock vägas mot påfrestningar och risker med behandling i botande syfte
vilket diskuteras i kapitel 8, Behandling.
Den kontrasterande ”Fisher-modellen” anser att körtelspridning påvisar stor risk för allmän
spridning som kräver systemisk behandling. Teorin är fruktbar vid bröstcancer och stöds av de
inte ovanliga immunkemiska fynden av tumörceller i benmärg och perifert blod (26). Likt
mikrometastaser i lymfkörtlar är de cirkulerande cellerna dock inte alltid prognostiskt viktiga.
Halsteadmodellen förklaras av tumörens närhet till blod- och lymfkärl med filtrerande lever, lunga
och lymfkörtlar. En tumörberoende biologisk förkärlek för vissa metastaslokalisationer, ”seed and
soil”, finns dessutom. Exempel är den sällsynta lymfatiska spridningen vid sarkom, och att
njurcancer och melanom förhållandevis ofta metastaserar till hjärnan. Metastaseringen är ofta
atypisk vid CUP som senare klarläggs. Dock antyder metastaseringsmönstret ibland en möjlig
primärtumör: till hjärna, skelett, lever och binjurar vid lungcancer (27), eller till regionala
lymfkörtlar från en primärtumör som sannolikt ligger nära den största metastasen. Vissa
metastaslokalisationer förknippas med specifika primärtumörer om de är isolerade: adenocarcinom
i axillkörtlar i 97 procent från bröst, mesenteriella lymfkörtlar i 84 procent från kolon, mediastinala
lymfkörtlar respektive hjärna i cirka 2/3 vardera från lunga, och binjure i hälften av fallen från
lunga (28).
20
7.3 Utredning
7.3.1 Utredning
Vikten av systematisk anamnes och detaljerad kroppslig undersökning understryks. Anamnestiskt
kan framkomma en ouppmärksammad tidigare tumörsjukdom eller missade symtom som
föranleder en diagnosgivande endoskopi. Någon gång kan man palpera en primärtumör i
exempelvis bröst eller prostata eller lättbiopserade tumörförändringar i till exempel en lymfkörtel
eller perirektala implantationsmetastaser. Även om sannolikheten för sådana fynd är liten är
utfrågning och undersökning snabba och komplikationsfria. Deras utelämnande är inte försvarligt.
Beträffande överväganden inför utredningsstart och i fortsättningen hänvisas till summeringen av
vårdprogrammet: utredningen ska ha utsikt att gynna den sjuke.
7.3.2 Histopatologisk - cytologisk diagnostik
Sammanfattning:
Goda remissuppgifter är väsentliga för patologens arbete. En lämplig algoritm
för patologens diagnostiserande är beskrivningen av följande egenskaper hos
det undersökta materialet:
- Benignt / malignt?
- Carcinom, sarkom, melanom, lymfom?
- Närmare typning av carcinom (skivepitelcancer, urotelcellscancer,
neuroendokrin cancer, germinalcellstumör, körtelbildande / inte
körtelbildande adenocarcinom)
- Närmare typning av adenocarcinom avseende möjliga ursprungsorgan.
- Identifikation av speciella tumörformer.
- Särdrag som gör riktad behandling möjlig eller upplyser om prognos
(receptorer, specifika mutationer, proliferationsmarkörer).
Känslighet och specificitet för vanliga immunhistokemiska markörer beskrivs.
Det understryks att immunfärgningar inte är hundraprocentigt specifika, så att
en sammanvägning av epidemiologiska, kliniska och morfologiska data används
vid diagnostiken. Utvecklingen inom området är snabb med flera hundra
antikroppar tillgängliga.
Allmänt
Diagnosen CUP kräver morfologiskt bekräftad malignitet. Histologisk och immunhistologisk
undersökning av mellan- / grovnålsbiopsier, endoskopiska eller kirurgiska biopsier har fördelar
gentemot cytologisk undersökning av finnålsaspirat, kroppsvätskor med flera material, men moderna
cytologiska metoder kan ge jämförbara resultat. Risken för tumörspridning är liten vid finnålsbiopsi
(29) men ökar vid större nåldiameter, flera stick och visceral tumör nära bukhinnan (30).
21
Vid provtagningen eftersträvas atraumatisk teknik och koagulationsaspekter beaktas.
Samarbete mellan remittent och patolog är grund för framgångsrik primärtumörsökning. Fullgoda
remissuppgifter om bakgrund, provtagningsställe, kliniska och radiologiska fynd ska ges.
Patologens utlåtande ska beskriva morfologiska och immunhistokemiska fynd och deras tolkning
gällande sannolika primärtumörlokalisationer. Sammanvägning av kliniska, radiologiska och
histologiska / immunhistokemiska fynd väntas ge det bästa resultatet.
Patologlaboratorierna ska använda kvalitetssäkrade metoder, ofta knutna till automatisering och
deltagande i extern kvalitetssäkring. Användning av immunmarkörer bör begränsas till ett antal väl
beprövade sådana med känd sensitivitet och specificitet. Med ökat antal använda markörer
minskar sannolikheten att de kombinerade resultaten ger diagnos. I dagens läge ger ingen markör
och ingen kombination av markörer helt säkra resultat, men vissa markörer är högspecifika och
bör vägleda i utredning och behandling. Tolkning av immunresultat och deras betydelse för
sannolikheten av primärlokalisationen kräver speciell kompetens. Många studier i ämnet är svåra
att jämföra med varandra (31). Vid bedömningen vägs in epidemiologi, ålder och kön, sjukhistoria
och riskfaktorer, kliniska och radiologiska fynd, vanligaste ursprung av metastaser i biopserade
organ samt fenotyp av organets egna tumörer, specificitet och sensitivitet av använda markörer,
intensitet och cellulär lokalisation av infärgningen, andelen färgade tumörceller och så vidare.
Patologer kan variera i sin tolkning av immunpositivitet. Dock anses stark positivitet i > 50
procent av tumörcellerna regelbundet vara positivt utfall, och 10 procent är vanligast som
gränsvärde för positivitet.
Föreslagen algoritm
Morfologisk och immunmorfologisk primärtumörsökning bör grundas på ett systematiskt
närmande, exemplevis enligt följande algoritm modifierad efter Oien (32):
1. Påvisa malignitet i biopsin - hög diagnostisk säkerhet:
Bevisa att biopsin är representativ, innehåller nog viabel tumörvävnad för specialfärgningar
och att tumören är malign. Rutinhistologi räcker oftast.
2. Klassa tumören som melanom, lymfom, sarkom eller carcinom
- hög diagnostisk säkerhet.
Rutinhistologi kan upptäcka keratinisering eller körtelformationer, melanin i tumörceller m m.
Flera tumörmarkörer kan stödja och bekräfta bedömningen. Markörer med brett spektrum skall
användas, se nedan. Lymfom, sarkom och melanom utreds och behandlas enligt motsvarande
vårdprogram, och det finns i dag inga morfologiska metoder för att spåra primärlokalisationen
av dessa tumörformer.
- Melanommarkörer: S-100 har 97 % sensitivitet för melanom och
75-87 % specificitet (färgar nervtumörer, fettceller, bröst och spottkörteltumörer,
Langerhans-cellhistiocytos, med flera). Melan-A har 75-92 % sensitivitet, 95 % specificitet
för melanom (färgar också binjurecancer). HMB45 har 75-90 % sensitivitet, 95 %
specificitet för melanom, reagerar inte med lymfom och carcinom. Tyrosynase är ny
markör med hög specificitet, 97-100 %. Kombination av dessa markörer verifierar de allra
flesta melanom, men sarcomatoida melanom kan vara negativa.
22
- Lymfoida markörer: LCA är ett utmärkt lymfoid markör med brett spektrum
och ytterst hög sensitivitet och specificitet, som reagerar med de flesta låg- och
höggradiga non-Hodgkin´s lymfom men inte med carcinom, sarkom och melanom.
Anaplastiskt storcelligt lymfom är dock negativt för LCA (färgas med ALK1 och CD30)
liksom granulocytiskt sarkom (CD15, CD43, CD68, myeloperoxidase). Hodgkins lymfom
har ofta typisk morfologi, lätt att skilja från CUP.
- Sarkom: Sarkomens primärtumörer blir oftast uppenbara innan de spritt sig, och
metastaser av sarkom i ett CUP-scenario är ytterst sällsynta. Oftare är en sarkomliknande
metastas sarkomatoitt carcinom eller melanom. Metastatiskt sarkom är sällan positivt för
pan-cytokeratin, ofta fokalt och enbart i sin epiteloida komponent. S-100 är positiv i vissa
sarkom. Vimentin, som ofta används som mesenkymal markör, uttrycks av de flesta melanom
och ofta av carcinom. En tumör som är negativ för LCA, pan-cytokeratin och
melanommarkörer men är positiv för vimentin är dock med all sannolikhet ett sarkom. CD99 är
en känslig men inte helt specifik markör för Ewingsarkomfamiljens tumörer.
- Epiteliala markörer: De flesta CUP är epiteliala tumörer, carcinom.
Bredspektrum cytokeratinblandningar, så kallade pan-cytokeratinmarkörer,
(både typ I, acidic, low molecular weight och typ II, basiska, high molecular
weight cytokeratiner), till exempel AE1/3 eller MNF116, reagerar diffust och starkt med
de allra flesta carcinom med nära 100% sensitivitet och specificitet. Sarkom, lymfom och
melanom reagerar sällan med dessa markörer, då oftast fokalt och svagare.
3. Om carcinom, klassa tumören som germinalcellstumör, skivepitelcancer,
urotelial cancer, neuroendokrin tumör, körtelbildande / inte
körtelbildande adenocarcinom - måttlig till hög diagnostisk träffsäkerhet.
De flesta metastatiska germinalcellstumörer hittas hos män med ursprung i testis. Cirka 40 %
av primära testistumörer är seminom, 20 % är embryonal cancer, resten är ofta blandtumörer.
Tumörerna är ofta möjliga att bota, vilket gör deras diagnostiserande av största vikt.
Följer man algoritmen och tar med germinalcellstumörer i den, är differentialdiagnosen
relativt lätt.
Skivepitelcancer utgör 5-10 % av CUP och drabbar oftast regionala lymfkörtlar.
Högt differentierade varianter känns oftast igen vid rutinhistologi. Lågt differentierade,
spolcelliga och basaloida skivepitelcancrar är svårare att diagnostisera.
Neuroendokrina tumörer utgör cirka 5 % av CUP och har olika differentieringsgrad.
Solida adenocarcinom liknar neuroendokrina tumörer men saknar diffus
positivitet för deras markörer och ofta för vanliga adenocarcinommarkörer.
Primära sådana tumörer i lever och binjure kan vara svåra att histologiskt skilja från metastaser.
- Germinalcellstumörer: Markören OCT4 markerar seminom och embryonalt carcinom
med nära 100 % sensitivitet och specificitet.
Icke seminomatösa tumörer reagerar med pan-cytokeratin. Alla germinalcellstumörer
med undantag av vissa yolk sac-tumörer reagerar med PLAP. Yolk sac-tumörer reagerar
istället med AFP, tumörernas koriocarcinomatösa komponent med HCG. CD30 överuttrycks
i embryonal cancer, men också i vissa lymfom.
23
- Skivepitelcancer och urotelial cancer: Cytokeratin 5/6 och p63 är inga högspecifika
skivepitelmarkörer. De färgar 80-90 % av skivepitelcancrar, men också 90 % av mesoteliom,
20 – 60 % av spottkörteltumörer, urotelcellscancrar, bröst- (”basal-like”) cancer, ovarie-,
pankreas- och lungadenocarcinom. Co-expression av CK5/6 och p63 identifierar
skivepitelcancer med 77 % sensitivitet och 96 % specificitet. Skivepitelcarcinom är oftast
negativa för adenocarcinommarkörer. Det finns inga pålitliga markörer för att primärlokalisera
skivepitelcarcinom. Möjlighet av primär cervixcancer finns dock om HPV kan påvisas.
Urotelcellscancer är vanligen CK7+ / CK20+.
- Neuroendokrina tumörer: Chromogranin A och synaptophysin är högspecifika markörer,
särskilt i kombination, men är mindre sensitiva eftersom de saknas i en del lågt differentierade
neuroendokrina tumörer. CD56 och PGP9.5 är nyare bredspektrum neuroendokrina markörer.
Carcinom kan uttrycka fokal positivitet för dessa markörer, men sannolikheten att tumören
är äkta neuroendokrin ökar med ökad andel färgade celler. Endokrina tumörer kan vidare
karakteriseras genom specifika produkter såsom insulin, glukagon med flera, eller andra specifika
reaktioner, som CK20- uttryck i Merkelcellstumör. Primärlokalisation av högt differentierade
neuroendokrina tumörer, carcinoider, kan ibland spåras med hjälp av TTF1 som finns i 43 % av
lungcarcinoider och CDX2 som finns i 86 % av appendix- och coloncarcinoider, mycket
sällsyntare i ventrikel- eller rektumcarcinoider. Situationen är annorlunda vid lågt differentierade
neuroendokrina tumörer: TTF1 färgar 90 % av småcelliga lungcancrar, men även 50 % av
småcelliga cancrar av annat ursprung.
- Solida adenocarcinom: Hepatocellulär levercancer (HCC) kan innehålla gallpigment,
cytoplasmatiska fettvakuoler eller Mallory hyalin; Hepar-1(hepatocytantigen) markerar dessa
tumörer med 55-95 % sensitivitet och måttlig specificitet men kan hittas i ventrikelcancer med
flera tumörer. AFP (alfafetoprotein) färgar bara 20-32 % av HCC. Den typiska kanalikulära
positiviteten i HCC för polyklonal CEA (70-80 % av fallen), CD10 (40-60 %) och CD13 (96 %)
är nära hundraprocentigt specifik. Binjurebarkcancer färgas av inhibin (70-100 %), Melan-A
(50-100 %) och Calretinin (90 %) med hög specificitet. Inhibin färgar dock också ovariella
stromatumörer, Melan-A också melanom och angiomyolipom, och calretinin också mesoteliom.
4. Adenocarcinom - varierande diagnostisk träffsäkerhet.
De flesta CUP är lumenbildande adenocarcinom och uttrycker ”glandulära” cytokeratiner
CK 8, 18, 19 och 7 till skillnad från skivepitelcancer. Vissa adenocarcinom har typisk morfologi
i rutinfärgning så att erfarna patologer kan gissa sig fram till deras primaritet utan stöd av
immunmarkörer i upp till cirka hälften av fallen (33). Immunfenotypning ökar träffsäkerheten
och bör börja med kombination av CK20 och CK7 kompletterat med ”organspecifika”
markörer (Tabell 1). Primärlokalisation i kolorektum och prostata kan bestämmas med hög
sannolikhet men tumörer i pankreas eller gallgångar är svåra att identifiera; tyvärr är de bland de
vanligaste CUP-tumörerna. Ventrikelcancrar har mycket varierande immunfenotyp.
- Prostatacancer är i de allra flesta fall CK7-/CK20-. 95-100 % av primära prostatacancrar
uttrycker PSA, vilket är högspecifikt (upp till 99 %) men i sällsynta fall uttrycks av bröst-,
spottkörtel- och hudadnextumörer. Lågdifferentierade prostatacancrar kan förlora sin
PSA-positivitet. I dessa fall kan PAP eller p501s användas.
24
- Lungadenocarcinom är oftast CK7+/CK20-. TTF1 är en sensitiv och specifik markör
som uttrycks i 70-90 % av icke slemproducerande lungadenocarcinom och i 40-50 % av
storcelliga lungcancrar. Bronkioloalveolära carcinom är ofta CK7+/CK20+ och TTF1+.
Mucinösa lungcancrar är ofta CK7+/CK20+ och TTF1-. En ”enteric type tumor” är mycket
ovanlig och kan inte skiljas från kolorektal metastasering. TTF1 uttrycks av småcelliga
lungcancrar och lungcarcinoider men inte av skivepitelcancer. TTF1 uttrycks i mer än 50 % av
thyreoideatumörer, och förekommer fokalt i ett fåtal extrapulmonella adenocarcinom så att fokal
infärgning i ventrikel-, kolon- och prostatatumörer har rapporterats.
- Kolorektalcancer är CK7-/CK20+ i cirka 90 % av fallen. De har stark diffus positivitet för
CDX2 i mer än 90 %. Lika stark diffus CDX2 infärgning ses i 64 % av mucinösa ovariala
tumörer, i 20-30 % av gastroesofageala adenocarcinom och i sällsynta adenocarcinom i
urinblåsa. Ytterst sällan finns CDX2-positivitet i icke gastrointestinala tumörer.
- Bröstcancer är oftast CK7+/CK20-. Cirka 70 % av dem är ER-positiva.
Gynekologiska adenocarcinom (ovarium, corpus) är ofta ER-positiva, men uttrycker också
Ca125 eller WT1. En liten andel adenocarcinom utanför bröst- och gynsfären är också
ER-positiva (lunga, kolon, prostata, ventrikel). GCDFP (gross cystic disease fluid protein)
uttrycks av 54-75 % av bröstcancrar med specificitet över 90 %, men hittas också i en del
spottkörteltumörer, hudadnextumörer, prostata och lungtumörer. Mammoglobin färgar in
mindre än hälften av bröstcancrarna och hittas också i ER-negativa tumörer.
Spottkörteltumörer och corpuscancrar kan dock också uttrycka mammoglobin.
- Thyreoideacancer: Follikulära och papillära cancrar i thyreoidea uttrycker thyreoglobulin
och TTF1 i 50% av fallen. Medullär cancer är neuroendokrin och uttrycker calcitonin,
chromogranin A, synaptophysin och ofta TTF1. Anaplastiska thyreoideacancrar är sällan
thyreoglobulin- och TTF1-positiva.
- Mucinösa ovariala adenocarcinom är oftast CK7+/CK20+ och uttrycker ER i 40-50 %,
CDX2 i 64 %, Ca125 i 20 %, mesothelin i 30 %. Icke-mucinösa ovariella adenocarcinom är
vanligen CK7+/CK20-, uttrycker ER i 50-83 %, Ca125 i 90 %, mesothelin i nästan 100 % och
WT1. Ca125 hittas också i endocervikala adenocarcinom i 62 %, adenocarcinom från pankreas
och gallvägar i 60 % och lungadenocarcinom i 25-40 %. Mesothelin ses också i pankreascancer
och gallgångscancer i 80 %, gastroesofageal cancer i 10-20 %, lungadenocarcinom i 20-40 % och
i hälften av maligna mesoteliom. Ovariella serösa och endometrioida tumörer uttrycker WT1, en
specifik markör som också hittas i leukemier, melanom och mesoteliom, men inte i pankreas/gallgångstumörer, gastrointestinala eller brösttumörer.
- Adenocarcinom i pankreas, gallblåsa och gallvägar inklusive primära kolangiocarcinom i
lever har nästan identisk immunfenotyp. De är oftast CK20+/CK7+ och är regelbundet
CEA-positiva. Uttrycker de CDX2 är infärgningen vanligen fokal och svag till skillnad från vid
kolorektala tumörer. För mesothelin, Ca125 och WT1 se ovan. Flera markörer har testats för
dessa tumörer: lysosym, Ca19-9, DPC4/SMAD4, MUC5AC med flera, men var ospecifika.
25
5. Specialfall - varierande diagnostisk träffsäkerhet.
Morfologiska egenskaper hos tumörer kan möjliggöra användning av mer
riktade immunhistokemiska algoritmer. Ett exempel är signetringsellscancrar,
som har sitt ursprung i bröst, ventrikel och kolorectum, och sällan i andra
organ. ER-positivitet och CK20-negativitet talar för ursprung i bröst,
ER-/CK20+ fenotyp för gastrointestinalt ursprung (34). Vid metastaser i pleura,
peritoneum och perikard skall möjligheten av mesoteliom alltid beaktas:
lämpliga mesotelmarkörer är calretinin, CK5/6, mesothelin, WT1 och D2-40
och lämpliga epiteliala markörer är EP4, CEA, MOC31 med flera. (35).
6. Bestämning av prediktiva markörer proliferationsmarköre
hög diagnostik träffsäkerhet
Parallellt med primärtumörsökningen bör man immunhistokemiskt bestämma relevanta
prediktiva markörer som ER, HER-2 och vid sarkom CD117, liksom proliferationsmarkörer,
främst Ki67, för terapibeslut. Vid detta skall laboratorierna följa KVAST-dokumentens
rekommendationer.
De vanligast använda immunmarkörerna vid adenocarcinom:
CK20 CK7 CDX2 TTF1 ER Mammo Ca125 WT1 PSA
globin
Kolon
+++ +
+++ Ventrikel +
++ +
Pankreas +
Ovarium, +
mucinöst
+++ +
++ ++
-
+
-
Ovarium,
seröst
Bröst
Lunga
Prostata
-
+++ -
-
++ -
-
+++ +++ -
++ +
+++* -
+++ : positivitet i > 90 % av fallen
++ : positivitet i 50 – 90 % av fallen
+ : positivitet i 10 – 50 % av fallen
- : positivitet i < 10 % av fallen
*För positivitet i andra organ än lunga, se texten
26
++
+
-
-
+++
+++ -
+
+
-
-
+
+++
7.3.3 Genetisk diagnostik
Solida tumörer har ofta cytogenetiska avvikelser, som kan vara komplexa med multipla kloner och
subkloner. Kunskaperna är dock begränsade. För att kringgå problemet kan man försöka påvisa
specifika förändringar med FISH- (fluorescence in situ hybridization) analys. FISH kan göras på
imprintpreparat, cytospinpreparat från fin- och mellannålsbiopsier och på paraffinsnitt.
Till skillnad från vid hematopoetiska maligniteter har man inte identifierat återkommande
diagnosspecifika cytogenetiska förändringar som vägleder vid tumörer med okänd primär
lokalisation. Det går dock ofta att söka efter deletioner som är överrepresenterade vid vissa
tumörer. Exempelvis saknas material från kromosomarm 3p i över 90 % av lungcancrar, och 50 %
av medulloblastom har en isokromosom 17q. Isokromosom 12p ses ofta i germinalcellstumörer
och en sådan eller en deletion i 12p anges förekomma också i en fjärdedel av lågt differentierade
huvudsakligen körtelmetastaserande maligniteter med okänd primaritet (36). Ewingsarkomfamiljens
tumörer har så gott som alltid en translokation, oftast t(11;22) eller t(21;22) (37). För information om
analyser och materialbehov hänvisas till enheter för klinisk genetik eller molekylär patologi i
respektive region.
En ny metod för att påvisa gendosvariationer i tumörceller, deletioner eller duplikationer, är SNP(single-nucleotide polymorphism) baserad array-CGH (comparative genomic hybridization) som
också kan identifiera regioner med ”copy-neutral loss of heterozygosity”. Fördelen med metoden
är att den är en ”screening” som informerar om hela genomet till skillnad från FISH som är en
riktad analys. Metoden är väletablerad för konstitutionella tillstånd, men betraktas som
experimentell för tumördiagnostik.
7.3.4 Molekylärbiologisk diagnostik
Några kommersiella molekylärdiagnostiska tester för tumörtypning finns. De analyserar RNA,
ibland mikro-RNA, och anges ha upp mot 90 procents noggrannhet vid kända tumörer av vilka de
sägs identifiera 15 - 35 typer. Det måste bevisas att detta gäller också CUP/metastasering, som kan
tänkas skilja sig molekylärt från diagnostiserbara primärtumörer med samma organursprung. Vid
CUP med senare upptäckt primärtumör som analyserats blint med en sådan metod stämde
diagnosen i 15 av 28 patienter, av vilka 8 ansågs ha behövt ändrad cytostatikaregim. Konventionell
diagnostisering hade dessförinnan träffat rätt i bara fem fall (38). Dock gav metoden fel diagnos i
tre av tjugo analyserade patienter. Preliminärt anses koloncancerprofil förutsäga svar på cytostatika
i kolonkancerregimer med uteblivet svar på så kallade bredspektrumkombinationer (39). Avseende
molekylärbiologiskt styrd kemoterapi, se kapitel 8.1
27
7.3.5 Bild- och funktionsmedicinsk diagnostik
Sammanfattning:
Som krav för diagnosen CUP ställs genomgången DT-undersökning av thorax och
buk. Som rutin rekommenderas tillägg av DT av halsen vid tumörer på halsen eller
skivepitelcancer ovan diafragma. MR-mammografi är aktuell som komplettering när
mammografi och ultraljudsundersökning av brösten är negativa vid axillära
adenocarcinommetastaser hos kvinnor. PET DT med fluorodeoxyglukos
rekommenderas tidigt i utredningen av patienter i gott allmäntillstånd när möjlighet
till behandling i botande syfte finns, exempelvis vid begränsad spridning till
lymfkörtlar, lunga eller lever. Metoden avslöjar primärtumörer i upp till hälften av
CUP-patienter.
Ofta har patienterna genomgått flera avbildande undersökningar innan de fått diagnosen CUP.
Före ytterligare utredning bör man beakta, att ytterligare utredning kan gagna patienter som klarar
antitumoral behandling, men ofta inte dem med dåligt allmäntillstånd.
Vid utredning av CUP-patienter är det viktigt att veta att omfattande radiologi lokaliserar
primärtumören i bara 11 - 27 procent (40, 41, 19, 42). Till och med obduktion finner den i bara
30-67 procent (43, 44, 45, 46). Variationen i rapporterna är dock stor, och en nyare översiktsartikel
angav 0 - 48 respektive 0 - 85 procent (47). En ytterligare översikt finns (48).
Man kan vänta sig större framgång i diagnostiserandet av primärtumör med DT. Utan sådan
upptäcktes primariteten i 11 - 26 procent men senare, med DT thorax - buk, i upp till 33 procent
(49, 50). Multidetektor-DT torde ge högre siffror. Denna tekniks höga rumsupplösning medger
reformatering av bildvolymerna i olika plan och tredimensionellt, men lika viktigt är hög tidsmässig
upplösning som utnyttjar intravenösa kontrastmedel bättre än tidigare.
Undersökningarna före CUP-diagnosen måste kvalitetsgranskas. Multidetektor-DT är starkt
önskvärd för att ge god upplösning och utnyttja kontrastmedel optimalt, bland annat för att
framställa väl kärlförsörjda leverlesioner i sen artärfas (= portavensinflödesfas) och så att tillräcklig
mängd kontrastmedel kan laddas upp i levern för bästa framställning av kärlfattiga levermetastaser.
Bild- och funktionsmedicinsk undersökning bör omfatta DT thorax och buk, som i Sverige också
omfattar bäckenet. DT hals bör tilläggas om det finns patologiska lymfkörtlar på halsen, vid fynd
av skivepitelcancer ovanför diafragma eller om huvudmassan av tumör sitter högt i thorax.
Kompletterande utredningar bör göras vid vissa situationer:
- Mammografi, eventuellt ultraljudsundersökning och MRT, vid adenocarcinom,
axillkörtel eller lågt differentierat carcinom hos kvinna
- Endoskopi av övre luftvägar vid halslymfkörtel
- Gastroskopi övervägs vid supraklavikulär körtel (”Virchowkörtel”, som dock
kan komma från många maligniteter i buk och thorax)
- Rekto-/proktoskopi och undersökning av manliga / kvinnliga genitalia vid
ilioinguinal körtelmetastasering
- Gynekologisk undersökning inkluderande vaginal ultraljudsundersökning om PAD eller
metastasmönster inger misstanke om gynekologisk cancer.
28
Positron-emissionstomografi (PET) med 18F-märkt deoxyglukos (FDG) används vid vissa
tumörutredningar. Kombinerad PET och DT i samma utrustning (PET DT) rapporteras
ytterligare förbättra stadieindelning vid maligna sjukdomar och kunna påverka behandlingsval
(51, 52).
FDG-PET lokaliserar i 35–60 procent av CUP primärtumörer som inte framställts med
konventionella tekniker (53, 54). Ett par metaanalyser av metoden finns (55, 56). Av stor vikt är att
multipel sjukdom upptäcks i cirka 40 procent när konventionella tekniker angett lokaliserad
sjukdom. FDG-PET DT bör utföras vid liten tumörutbredning och gott allmäntillstånd om man
överväger kurativt syftande behandling, till exempel av begränsad lever- eller
lymfkörtelmetastasering, och bör då användas tidigt i utredningen för att undvika andra
kostsamma och påfrestande undersökningar.
Helkropps-MRT har visat sig vara snabbare och möjligen bättre för screening av metastaser än DT
(57, 58, 59, 60, 61). Preliminära resultat är goda men tekniken är inte allmänt tillgänglig och
diagnostiska för- och nackdelar är föga belysta (62). Däremot kompletterar MRT av brösten
mammografi och ultraljud av brösten om dessa undersökningar utfaller negativt hos en kvinna
med metastaser av adenocarcinom i axillen (63, 64).
7.3.6 Kemiska laboratorieundersökningar
En tumörmarkör identifierar i idealfallet en viss tumörsjukdom och upplyser om prognos och
terapisvar. Detta är sällsynt för markörer i serum eller andra kroppsvätskor (65, 66, 67).
Beträffande vävnadsmarkörer, se avsnitt 7.3.2 om histopatologi. Vissa markörer bildas normalt i
tumörernas ursprungsvävnad och kan vara vävnads- men inte tumörspecifika, som hormoner,
PSA eller thyreoglobulin. Andra är tumörspecifika, såsom monoklonalt immunoglobulin vid
plasmacellsproliferation. Många vanliga markörer saknar dock vävnads- och tumörspecificitet och
är dåliga för diagnostik och terapivärdering (68). Serumivåer > 3 – 4 gånger övre normalgränsen är
mer betydelsefulla än lägre förhöjningar (69).
PSA bör analyseras hos män med skelettmetastaser eller vid annan misstanke på prostatacancer.
Som nämns i avsnitt 8.1, Behandling, har det föreslagits att män med metastatisk CUP och
förhöjda PSA-nivåer försöksvis kan behandlas som prostatacancer. Några lokaliserade cancrar har
dock normalt PSA-värde medan benign hyperplasi och instrumentering, men inte
prostatapalpation, kan förhöja värdena måttligt. Lågt differentierad prostatacancer kan trots
spridning ha låga PSA-värden.
Alfafetoprotein (AFP) är fosterlivets albuminersättning, förhöjt under graviditet och hos
nyfödda. Hos vuxna kan höga nivåer tyda på hepatocellulär cancer, även om många sådana har
normala markörnivåer, eller germinalcellscancer och besläktade tumörer. Misstanken börjar vid 20
μg/L och är hög vid 200, dock med låg sensitivitet. Måttligt förhöjda nivåer kan ses exempelvis vid
kronisk leversjukdom utan malignitet eller andra tumörer.
29
Beta-HCG (HCG-specifik betakedja i koriongonadotropin) kan vid förhöjning tyda på
germinalcellstumör / besläktad medellinjestumör eller mola – koriocarcinom, men också på
graviditet.
Monoklonalt immunglobulin kan ha oklar betydelse (monoklonal gammopathy of
undetermined / unknown significance, MGUS) eller tyda på plasmacellsmalignitet. Ibland
upptäcks en plasmacellsmalignitet inte av serumelektrofores utan bara genom analys av lätta kedjor
i urinen. Undersökningarna är av värde vid skelettförändringar.
Anti-Hu-antikroppar i serum /cerebrospinalvätska mot neuronal vävnad kan ge paraneoplastisk
sensorisk, någon gång motorisk eller gastrointestinal, neuropati eller encefalomyelit. Sjuttio - 90
procent av dessa sjuka anges ha småcellig lungcancer, som dock kan vara mycket liten och utan
spridning och ibland upptäckas först efter flera år (70). Antikropparna anges ha 99 procents
specificitet och 82 procents sensitivitet vid paraneoplastiska neurologiska syndrom (71).
Hormoner m fl ämnen som vanligen bildas i ursprungsvävnaden kan ha förhöjda nivåer vid
maligniteter i motsvarande organ. Exempel är polypeptidhormoner (insulin, glukagon, gastrin med
flera), prehormonet kromogranin A och transmittormetaboliten U-5-HIAA vid gastrointestinala
neuroendokrina tumörer, calcitonin vid medullär thyreoideacancer, parathormon vid
parathyreoideacancer, steroider eller katekolaminer vid binjuretumörer. Förhöjningen saknas om
tumören förlorat förmågan att bilda hormon, och falsk positivitet ses vid ektopisk hormonbildning
vid t ex ADH- eller ACTH-bildande småcellig lungcancer.
Indirekta markörer för ökad cancerrisk är positiv hepatit B- och C-serologi samt fynd tydande
på porfyri eller hemokromatos (hepatocellulär cancer), HIV-positivitet (Kaposisarkom, nonHodgkinlymfom, cervixcancer med flera maligniteter), och fynd av Helicobacter pylori
(ventrikelcancer och –lymfom). Markörerna är dock mycket vanligare än maligniteterna.
CA125, CEA, CA19-9, CA15-3, CA72-4 och neuronspecifikt enolas (NSE) har för låg
noggrannhet för att vägleda vid utredning och behandling av CUP. CA125 kan vara måttligt
förhöjt vid t ex benign ascites.
7.3.7 Utredningar via andra specialiteter än onkologi
Sammanfattning:
Lokala förhållanden påverkar vilka specialister som utnyttjas vid utredning av
misstänkt CUP. De diagnostiska specialiteterna behandlas i andra kapitel. Kliniska
specialiteter som kommer i fråga är exempelvis onkologer, invärtesmedicinare,
gynekologer, kirurger, öronläkare, urologer, ortopeder, lungläkare och
neurokirurger. Laparo-, mediastino- och thoracoskopi ger någon gång diagnostiska
möjligheter vid CUP.
30
Lokala förhållanden påverkar vilka specialiteter som utreder möjlig eller misstänkt CUP. De
diagnostiska specialiteterna behandlas i andra kapitel i vårdprogrammet. Av kliniska specialiteter
anlitas ofta gynekologi, vilket ofta är motiverat vid misstänkt okänd primärtumör hos kvinnor.
Metastaser på halsen kräver ofta otorhinologisk undersökning. Urologer kan cystoskopera vid
bäcken- och ljumsklymfadenopatier, biopsera prostata, och primärutreder ibland misstänkta
njurtumörer även i närvaro av spridning. Vid större sjukhus kan lungmedicinare - thoraxradiologer
och neurokirurger – neuroradiologer bedöma radiologi och ev. biopsera tumörer inom respektive
områden. Ofta primärutreder hematologer lymfkörtelförstoringar och vid skelettmetastasering ger
ibland deras ”blinda” benmärgsprovtagning enklare och snabbare en malign diagnos än
radiologiskt ledd skelettpunktion, till nytta vid t ex myelom eller om angelägen palliativ
strålbehandling anses kräva morfologiskt bevisad malignitet.
I grundutredningen rekommenderas symtomstyrda endoskopier, med låg tröskel för att utföra
koloskopi. Esofago-gastro-duodenoskopier, prokto/rekto/sigmoideo/koloskopier, cystouretro/ureteroskopier och bronkoskopier är välkända. För fullständighetens skull omnämns här de
specialiserade möjligheterna till ”mother and baby”-kolangioskopi då man via arbetskanalen i ett
endoskop inför ett kolangioskop i gallvägarna, och intraduktal ultraljudsundersökning av
gallvägarna. Vidare kan kapselendoskopi och dubbelballongendoskopi undersöka tunntarmen.
Gastrointestinal endoskopisk ultraljudsundersökning (EUS) kan ofta initieras av en ”allmän”
utredare och beskrivs i bilaga 4 i slutet av detta program. Endobronkiell ultraljudsundersökning EBUS - (bronkoskop kombinerat med ultraljud) ger möjlighet att punktera misstänkta tumörer via
trachea – bronker, och kan användas vid lungtumördiagnostik.
En diagnostisk möjlighet är laparoskopi, som ofta görs i dagvård, ibland i lokalbedövning med
sedering, och ger mindre postoperativ smärta än laparotomi. Laparoskopi kan inspektera
intraperitoneala organ och bukvägg, medge riktade biopsier och lavage för cytologi, och provta
också små ascitesmängder. En tämligen stor andel av levermetastaser anges vara synliga på
leverytan. Möjligheterna att palpera är dock begränsade. Vissa palliativt och ibland kurativt
syftande åtgärder kan göras laparoskopiskt.
Laparoskopisk ultraljudsundersökning medger undersökning av levern utan skymmande revben lungor och undviker störande tarmgas vid undersökning av retroperitoneum. Det korta avståndet
ger god upplösning. Laparoskopi har hög specificitet vid utredning av oklar ascites (72) och anges
karakterisera misstänkta mesenteriella tumörer bättre än perkutana punktioner. Metoden upptäcker
begränsad peritoneal metastasering utan ascites bättre än radiologi.
Incidensen av porthålsmetastaser är runt en procent (73). Avancerad men operabel cancer i buken
stadieindelas ofta laparoskopiskt utan påtagliga nackdelar, och laparoskopiska resektioner av
koloncancer ger samma överlevnad som öppna resektioner (74). Laparoskopi i tumörutredningar
förefaller därför inte att försämra eventuell möjlighet till bot.
Thorakoskopi kan inspektera pleura men också (”VATS”, video-assisted thoracoscopy) medge
kilexcision av djupare liggande svårbiopserade tumörer i lungparenkym eller i nedre mediastinum
som inte nås via mediastinoskopi eller med endoskopisk ultraljudsledning (75).
31
7.3.8 När ska utredningen avslutas
Utredning av misstänkt cancer ska alltid relateras till möjlig patientnytta. Basal utredning bör ofta
göras, men är allmäntillståndet så påverkat att god kirurgisk eller onkologisk behandling inte är
möjlig bör man ha en pragmatisk inställning till ytterligare utredning. Också om en patient inte tål
antitumoral behandling kan det dock finnas fördelar med att bekräfta en cancersjukdom.
Ovissheten kan frustrera och vid bekräftad malignitet kan man fokusera på adekvat
symtomlindring och kontakt med palliativ vårdenhet.
REFERENSER
1. Mishel M et al. Predictors of psychosocial adjustment in patients with
newly diagnosed gynaecological cancer. Cancer Nurs 1984;7:291-299
2. Zabora J et al. The prevalence of psychological distress by cancer site.
Psycho-Oncol 2001;10:19-28
3. Blaszyk H et al. Cancer of unknown primary: clinicopathologic correlations.
APMIS 2003;111:1089-94
4. van der Wouw A et al. Epidemiology of unknown primary tumours; incidence
and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands,
1984-1992. Eur J Cancer 2002;38:409-13
5. Abbruzzese JL et al. Unknown primary carcinoma: natural history and
prognostic factors in 657 consecutive patients. J Clin Oncol 1994;12:1272-80
6. Culine S et al. Development and validation of a prognostic model to predict
the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site.
J Clin Oncol 2002;20:4679-83
7. Horlings HM et al. Gene expression profiling to identify the histogenetic origin
of metastatic adenocarcinomas of unknown primary.
J Clin Oncol 2008;26:4435-41
8. Frazier SR et al. The pathology of extrapulmonary small cell carcinoma.
Semin Oncol 2007;34:30-8
9. Lee SS. Extrapulmonary small cell carcinoma: single center experience with 61
patients. Acta Oncol 2007;46:846-51
10. Curigliano G et al. Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve
treatment choice? Ann Oncol. 2011 Feb 22. [Epub ahead of print]
32
11. Prudkin L et al. Epithelial-to-mesenchymal transition in the development and
progression of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung
Mod Pathol. 2009 May;22(5):668-78
12. Foulds L. The natural history of cancer. J Chron Dis 1958;8:2-37
13. Hüsemann Y et al. Systemic spread is an early step in breast cancer.
Cancer Cell. 2008;13:58-68
14. Zahl PH et al. The natural history of invasive breast cancers detected by
screening mammography. Arch Intern Med 2008;168:2311-6
15. Fabre E et al. 'Burned-out' primary testicular cancer. BJU Int 2004;94:74-8
16. Challis GB, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases
from 1900 to 1987. Acta Oncol 1990;29:545-50
17. Papac R. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treat Rev 1996;22:395-423
18. Abdelrazeq AS. Spontaneous regression of colorectal cancer: a review of cases
from 1900 to 2005. Int J Colorectal Dis 2007;22:727-36. Epub 2006 Dec 5
19. Le Chevalier T et al. Early metastatic cancer of unknown primary origin at
presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients.
Arch Intern Med 1988; 148: 2035-9
20. Nystrom JS et al. Metastatic and histologic presentations in unknown
primary cancer. Semin Oncol 1977; 4:53-8
21. Simmons C et al. Does confirmatory tumor biopsy lter the management of
breast cancer distant metastases? Ann Oncol. 2009 Mar 18.
[Epub ahead of print]
22. Viadana E, Bross ID, Pickren JW. The metastatic spread of cancers of the
digestive system in man. Oncology 1978;35:114-26
23. Maruyama K et al. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern
in 1931 patients. Ann Surg 1989;210:596-602
24. Fong Y et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection
for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases.
Ann Surg 1999;230:309-18
33
25. Anonymous. Long term results of lung metastasectomy: prognostic analyses
based on 5206 cases. The international registry of lung metastases.
J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:37-49
26. Riethdorf S, Wikman H, Pantel K. Biological relevance of disseminated tumor
cells in cancer patients. Int J Cancer 2008;123:1991-2006
27. Quint LE et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed nonsmall cell lung cancer. Ann Thor Surgery 1996;62:246-50
28. Hess KR, et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma.
Cancer 2006;106:1624-33.
29. Smith EH. Complications of percutaneous abdominal fine-needle biopsy.
Review. Radiology, 1991;178:253-8
30. Stigliano R et al. Seeding following percutaneous diagnostic and therapeutic
approaches for hepatocellular carcinoma. What is the risk and outcome?
Seeding risk for percutaneous approach in HCC.
Cancer Treat Rev 2007;33:437-47
31. Tot T. Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating
primary from metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2002;38:758-63
32. Oien KA. Pathologic evaluation of unknown primary cancer. Semin Oncol
2009;36:8-37
33. Sheehan K et al. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary site.
A comparison of the relative contributions of morphology, minimal essential
clonical data and CEA immunostaining status. Am J Clin Pathol 1993;99:729-35
34. Tot T. The role of cytokeratins 20 and 7 and estrogen receptor analysis
in separation of metastatic lobular carcinoma of the breast and metastatic
signet ring cell carcinoma of the gastrointestinal tract. APMIS 2000;08:467-72
35. Ordonez NG. The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma:
a comparative study of epithelioid mesothelioma and lung adenocarcinoma.
Am J Surg Pathol 2003;27:1031-51
36. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP).
Crit Rev Oncol Hematol. 2009;69:271-8. Epub 2008 Nov 1
37. Pinto A et al. Pathobiologic markers of the ewing sarcoma family of tumors:
state of the art and prediction of behaviour. Sarcoma. 2011; in press. Epub 2010 Oct 14
34
38. Greco F A et al. Molecular profiling in unknown primaty cancer:
accurarcy of tissue of origin Prediction. Oncologist. 2010;15(5):500-6. Epub 2010 Apr 28.
39. Varadhachary GR et al. Molecular profiling of carcinoma of unknown primary
and correlation with clinical evaluation J Clin Oncol. 2008 Sep 20;26(27):4442-8
40. Nystrom JS, et al. Metastatic and histologic presentations in unknown primary
cancer. Semin Oncol 1977; 4:53-83
41. Stewart JF et al. Unknown primary adenocarcinoma: incidence of
overinvestigation and natural history. Br Med J 1979;1:1530–3
42. Le Chevalier T et al. Early metastatic cancer of unknown primary origin at
presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients.
Arch Intern Med 1988;148:2035–9
43. Abbruzzese JL et al. Analysis of a diagnostic strategy for patients with
suspected tumors of unknown origin. J Clin Oncol 1995;13:2094–10
44. Didolkar MS et al. Metastatic carcinomas from occult primary tumors. A study
of 254 patients. Ann Surg 1977; 186:625–30
45. Maiche AG. Cancer of unknown primary. A retrospective study based on 109
patients. Am J Clin Oncol 1993; 16:26–9
46. Blaszyk H et al. Cancer of unknown primary: clinicopathologic correlations.
APMIS 2003;111:1089–94
47. Al-Brahim N et al. The value of postmortem examination in cases of
metastasis of unknown origin-20-year retrospective data from a tertiary care center.
Ann Diagn Pathol 2005;9:77–80
48. Pavlidis N et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Eur J Cancer 2003; 39:1990–2005
49. Sundin A, Berglund Å. Radiological assessment. I Metastatic Carcinomas of
Unknown Origin. (Wick, red.). Demos Medical Publishing, USA, 2008
50. Karsell PR et al. Computed tomography in search of cancer of unknown
origin. JAMA 1982;248:340–3
51. McMillan JH et al. Computed tomography in the evaluation of metastatic
Adenocarcinoma from an unknown primary site. A retrospective study.
Radiology 1982;143:143–6
35
51. Antoch G et al. Whole-body dual-modality PET/CT and whole-body MRI
for tumor staging in oncology. JAMA 2003;290:3199-206
52. Gutzeit A et al. Unknown primary tumors: detection with
dual-modality PET/CT— initial experience. Radiology 2005;234:227-34
53. Alberini JL et al. Whole-body positron emission tomography using
fluorodeoxyglucose in patients with metastases of unknown primary
tumours (CUP syndrome). Nucl Med Commun 2003;24:1081-6
54. Jungehulsing M, et al. 2(F)-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron
emission tomography is a sensitive tool for the detection of occult primary
cancer (carcinoma of unknown primary syndrome) with head and neck lymph
node manifestation. Otolaryngol Head Neck Surg2000;123:294-301
55. Kwee TC, Kwee RM. Combined FDG-PET/CT for the deection of unknown
primory tumors Systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2008(a)
Oct 17 (Epub ahead of print)
56. Dong MJ, et al. Role of fluoodeoxyglucose-PET versus fluorodeoxyglucosePET/computed Tomography in detection of unknown primary tumor: a
meta-analysis of literature Nucl Med Commun. 2008;29:791-802
57. Schlemmer HP et al. Fast whole-body assessment of metastatic disease
using a novel magnetic resonance imaging system: initial experiences.
Invest Radiol 2005;40:64-71
58. Lauenstein TC et al. Whole-body MR imaging: evaluation of patients
for metastases. Radiology 2004;233:139-48
59. Hylton N. Magnetic resonance imaging of the breast: opportunities to
improve breast cancer management. J Clin Oncol 2005;23:1678-84
60. Kwee TC et al. Diffusion-weighted whole-body imaging with background
body signal suppression (DWIBS): features and potential applications in
oncology. Eur Radiol. 2008(b);18:1937-52. Epub 2008 Apr 30
61. Schorn C et al. MRI of the breast in patient with metastatic disease of
unknown primary Eur Radiol. 1999;9:470-3
62. Blomqvist L. Magnetresonanstomografi inom onkologi. Onkologi i Sverige 2009;1:37-43
63. Schelfout K et al. Breast MR imaging in a patient with unilateral axillary
lymphadenopathy and unknown primary malignancy.
Eur Radiol. 2003;13:2128-32. Epub 2002 Nov 19
36
64. Orel S. Who should have breat magnetic resonance imaging evaluation?
J Clin. Oncol. 2008;26:703-11
65. Pavlidis N et al. Evaluation of six tumor markers in patients with carcinoma of
unknown primary. Med Pediatr Oncol. 1994;22:162-7
66. Pavlidis N. Forty years experience of treating cancer of unknown primary.
Acta Oncologica 2007;46:592-601
67. Hayes D. Biomarkers. Kapitel 34 sektion 8 i Cancer, principles and practice of
oncology, 8 uppl. (DeVita, Lawrence, Rosenberg, red.). Wolters Kluwer
Lippincott William & Wilkins, 2008
68. http://www.tc-cancer.com/tumormarkers.html
69. Shahangian S, Fritsche HA Jr. Serum tumor markers as diagnostic aids in
patients with unknown primary tumors. Cancer Bull 1989;41:152-6
70. Graus F et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of
200 patients. Brain 2001;124:1138-48.
71. Vega-Boada F.Senties-Madrid H, Paraneoplastic syndromes associated with
anti-Hu antibodies. Isr Med Assoc J. 2001;3:94-103
72. Yoon YJ et al. What is the role of diagnostic laparoscopy in a gastroenterology
unit? J Gastroenterol 2007;42:881-6. Epub 2007 Nov 22
73. Zivanovic O et al. The rate of port-site metastases after 2251 laparoscopic
procedures in women with underlying malignant disease. Gynecol Oncol
2008;111:431-7. Epub 2008 Oct 16
74. Kuhry E et al. Long-term results of laparoscopic colorectal cancer resection.
Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD003432
75. Krasna MJ. The role of thoracoscopy in the management of cancer patients.
Semin Oncol 2008;35:129-33
37
8. BEHANDLING
8.1 Kemoterapi
Sammanfattning:
Evidensgrunden för regimval är svag. Singeldrogbehandling ger låg svarsfrekvens
och kombinationer föredras. Erfarenheten tyder på att sannolik histogenes ska
styra regimvalet. Saknas sådan vägledning kan man överväga
kombinationsbehandling med taxan – platinaförening. Andralinjesbehandling har
ännu lägre evidens, liksom målsökande behandling.
Få fas III-studier finns. Oftast ger kemoterapi måttlig effekt utom i speciella situationer som
beskrivs nedan (1, 2). Många studier omfattar få patienter, ofta då med de bästa resultaten, och
surrogatmåttet tumörkrympning samvarierar dåligt med överlevnaden. Problemet att överföra
denna information till den sjuke är stort. En undersökning visade att många sjuka ville få
behandling med 10 procents dödlighet och ringa utsikt till nytta, att en tredjedel av dem trängde
bort information om att behandlingen inte botar, att onkologer ofta överskattade återstående
livslängd, att optimistiska sjuka inte levde längre än realister, och att över 40 procent av de sjuka
ansåg att just de skulle få nytta av en behandling som hjälper hälften så många (3).
Vårdprogramgruppens åsikt är att i görligaste mån styra kemoterapi efter sannolik histogenes.
Strategin styrks av rapporter om att CUP med kolorektala molekylära egenskaper tycks ha större
nytta av regimer för kolorektal cancer än av taxan-platinabaserade CUP-kombinationer (4, 5). Ett
försök med profilstyrd kemoterapi vid CUP kunde bara genomföras i hälften av fallen, med
tumörsvar i en tredjedel. Detta avviker inte säkert från konventionell behandling (6), men
kontrollerade studier pågår. Profilstyrd kemoterapi vid kända primärtumörer har kommenterats
med påpekande av dess låga evidensgrad (7).
Singeldroger används sällan vid CUP eftersom fluorouracil- (F), cisplatin, methotrexate,
doxorubicin (dox), mitomycin C och vincristin var för sig gav < 20 procents svarsfrekvens (RR)
(2). Tidiga kombinationsregimer med F och / eller dox gav RR cirka 20 procent med median
överlevnadstid (MST) ett drygt halvår, utan samband mellan RR och MST. Andelen kompletta
remissioner var låg. Av väl kända regimer gav F-dox-mitomycin, FAM, en RR på 10 - 30 procent
och en MST om 3,5 - 11 månader (8, 1).
Senare identifierades flera undergrupper av CUP som var känsliga för platinaföreningar: papillär
carcinos, neuroendokrina tumörer och lågt differentierade medellinjestumörer. Få fas III-studier
finns. Oftast ger kemoterapi måttlig effekt utom i speciella situationer som beskrivs nedan (1, 2).
(2). Tidiga kombinationsregimer med F och / eller dox gav RR cirka 20 procent med median
överlevnadstid (MST) ett drygt halvår, utan samband mellan RR och MST.
38
Kombinationen taxan – platinaförening har ansetts sannolikt förbättra resultaten också vid CUP
som inte ingår i de gynnsamma undergrupperna (8). I en randomiserad studie påvisades således
bättre överlevnad och god tolerabilitet efter taxan-platinabaserad behandling än efter gemcitabinvinorelbin (9). För hela CUP-panoramat har därför RR ökat upp mot 40 – 50 procent med några
få månaders förlängning av MST.
CUP utanför nedanstående kategorier har dålig prognos. Multivariata analyser anger framför allt
dåligt allmäntillstånd, levermetastasering och höga serumnivåer av LDH som negativa faktorer (2,
10). Andra tillstånd med dålig prognos är metastaser i mediastinala lymfkörtlar eller skelett, ickepapillär malign ascites och multipla hjärnmetastaser (8).
För gynnsamma undergrupper finns behandlingsrekommendationer (8, 11):
- Kvinnor med axillär lymfkörtelmetastasering av adenocarcinom utan annan
spridning, behandlas i botande syfte som bröstcancer (12, 13).
- Peritoneal carcinomatos hos kvinnor, speciellt seropapillärt adenocarcinom där
primärtumören inte hittats i gyn-området, bröst eller GI-kanalen, behandlas som
ovarialcancer (14, 15). Rapporter finns också om tillståndet hos män (8) med
kemoterapi med långtidsremission.
- Begränsad cervical lymfkörtelmetastasering av skivepitelcancancer behandlas
enligt vårdprogram för ÖNH-cancer med neck-dissection och fraktionerad
strålbehandling som omfattar också lokalisation för möjliga primärtumörer (16).
- Lågt differentierad cancer med mediastinal och / eller paraaortal
lymfkörtelmetastasering behandlas som extragonadal germinalcellscancer med
platinabaserad cytostatikaregim (17). Alla dessa är dock inte germinalcellscancer (18).
- Metastaser med högt differentierad neuroendokrin differentiering, exempelvis
carcinoider, behandlas av läkare med erfarenhet av neuroendokrina tumörer.
- Vissa fall av solitär metastas eller oligometastasering erbjuds behandling i
botande syfte med kirurgi, stereotaktisk strålbehandling eller annan
lokaldestruktiv metod. Vid metastasering till lymfkörtlar eller hud bör kirurgin
följas av lokoregional strålbehandling (8). Möjligheten av feltolkad botbar
primärtumör, utan eller med bara, begränsad spridning, ska beaktas, se avsnitten
8.3 om radioterapi respektive 8.4, kirurgi.
- Män med förhöjt serum-PSA, PSA-färgning i tumörceller eller osteoblastiska
skelettmetastaser föreslås få hormonbehandling som vid prostatacancer (19).
- Odifferentierad malignitet som inte kan klassas immunhistokemiskt kan
eventuellt behandlas som lymfom.
- Vid inguinal / ilioinguinal lymfkörtelmetastasering av CUP med varierande
histologi har över en tredjedel av fallen uppnått femårsöverlevnad efter
behandling, oftast med strålbehandling i första linjen (20).
Andra linjens behandling har inte varit framgångsrik. Kombinationen docetaxel – gemcitabine
efter cisplatinbaserad förstalinjes behandling gav en RR på 28 procent och en överlevnad på 8
månader från insättandet (1). Vid CUP med ogynnsamma drag eller, oftast, som andra- eller
tredjelinjesbehandling prövades bevacizumab – erlotinib med median överlevnadstid från
39
”study entry” 7 månader och en tredjedel av de sjuka i livet efter ett år (21). Eftersom dåligt svar
på cisplatin-taxan troddes kunna bero på gastrointestinalt tumörursprung har då provats
oxaliplatin – capecitabin med RR 13 procent och mediantid till progression bara 2 månader (22).
Ett förstalinjes behandlingsschema, Cisplatin – Docetaxel, med förslag till premediciering, profylax
och övervakning återfinns i bilaga 1.
8.2 Målsökande behandling
Ett fåtal rapporter om målsökande behandling (”targeted drugs”, antikroppar med flera) har inte
påvisat fördelar. Bevacizumab-erlotinib gav således partiellt svar i 5 av 51 patienter, oftast i en
andralinjessituation, med median överlevnadstid drygt 7 månader (21). Vårdprogramgruppen
rekommenderar för närvarande inte användande utanför studier (23).
8.3 Radioterapi
Sammanfattning:
-Beträffande strålningspalliationen hänvisas till översikter och vårdprogram,
exempelvis för hjärn- och skelettmetastaser. Vid hjärnmetastaser av CUP har
korta behandlingar, exempelvis 4 Gy x 5, föreslagits men vid förväntad mycket
kort överlevnad rekommenderas enbart steroidbehandling.
I vissa fall av oligometastatisk intra- och extrakraniell sjukdom kan precisions- eller
protonbestrålning ge en god balans mellan påfrestningar - resursåtgång och den
begränsade utsikten till palliation eller bot. Möjliga indikationer för sådan lokal
behandling i botande eller adjuvant syfte diskuteras i avsnitt 8.4, Kirurgi.
Strålbehandling förefaller vid internationell jämförelse att vara underutnyttjad vid
CUP i Sverige.
Palliativ strålbehandling vid CUP används som vid annan malignitet, men dosval efter förmodad
strålkänslighet är försvårat. För översikter hänvisas till temanummer av Acta Oncologica (24) och
SBU-rapport (25). En internationell bedömning vid CUP, utom skivepitelcancermetastaser på
halsen, uppskattade att drygt en fjärdedel av CUP-patienter per indikation behövde strålbehandling
av skelett- eller lymfkörtelmetastaser och 6 procent för hjärnmetastaser.
Man ansåg också strålbehandling av vissa symtomatiska metastaser till hud, lever och lunga
motiverad, men de indikationerna föreföll ovanligare. Varierande incidens av skelettmetastaser i
olika patientgrupper försvårade skattningen så att 53 - 70 procent av CUP-patienter ansågs behöva
strålbehandling under någon fas av sjukdomen i institutionsmaterial (26). I Sverige användes
radioterapi dock i bara 29 procent (27).
40
Intrakraniella metastaser
Behandling av intrakraniella metastaser tas upp i andra vårdprogram (28, 29). De påpekar
strålbehandlingens begränsade nytta enligt nyare prospektiva serier, ofta med kvarstående
steroidbehov för symtomlindring.
Cirka 10 procent med hjärnmetastaser kommer från CUP, långt fler från cancer i lunga, bröst,
urinvägar och melanom. Vid begränsad metastasering står valet mellan kirurgi och
precisionsbestrålning med stereotaktisk teknik (SRT) eller protoner, vid många eller stora tumörer
helhjärnebestrålning, och i ogynnsamma fall enbart kortikosterioder (se nedan).
SRT / protonstrålning brukar begränsas till ett tumörantal upp mot ett dussin och en tumörstorlek
upp till 3 cm, delvis beroende på tumörernas distribution där supratentoriell lokalisation i regel ger
mindre risk för biverkningar. Även föga strålkänsliga tumörer kan kontrolleras (Brown 2008a,
Brown 2008b).
Adjuvant helhjärnebestrålning efter SRT / resektion är omdiskuterad, eftersom den inte förlänger
överlevnaden och den minskade recidivfrekvens den ger ibland inte anses uppväga de kognitiva
biverkningarna (30, 31). Alternativet kan därför vara senarelagd helhjärnebestrålning vid recidiv
som inte kan behandlas med kirurgi / SRT.
Helhjärnebestrålning, utan föregående kirurgi / SRT, vid hjärnmetastaser enligt
RadioTherapyOncologyGroup beskrivs i ovan nämnda vårdprogram. Recursive partitioning
analysis (RPA)-klass I omfattar patienter under 65 års ålder med kontrollerad primärtumör och
Karnofsky PS > 70 (klarar minst ADL) och har median överlevnadstid 7 månader (kontrollerad
primärtumör anses vara 3 månaders stabilt status av extrakraniella tumörer, svar på kemoterapi
eller förväntad överlevnad minst 3 - 4 månader). KPS < 70 definierar klass III med överlevnadstid
drygt 2 månader, och alla övriga tillhör klass II med överlevnadstid 4 månader. I klass III väntas
patienter över 65 års ålder med multipla hjärnmetastaser och okontrollerad primärtumör leva drygt
1 månad, yngre med kontrollerad primärtumör och en enda hjärnmetastas drygt 3 månader, och
övriga knappt 2 månader. I Sverige gav helhjärnebestrålning av metastaser sämst resultat vid CUP
och lungcancer med median överlevnadstid cirka 2 månader och ettårsöverlevnad 5 procent, mot
> 3 månader resp. > 10 procent vid andra tumörformer. Andra har dock gynnsammare resultat
vid hjärnmetastaser från CUP med en median överlevnadstid 4,8 månader, mot 3,4 månader vid
känd primärtumör. Vid CUP i RPA-klass II var tiden 6 månader och i klass III 3 månader (32).
Vid förväntad kort överlevnad då demensutveckling är mindre sannolik har fraktioneringen 4 Gy x
5 tillråtts (33).
Vid mycket kort förväntad överlevnad på grund av faktorer som inte ingår i klassindelningen och i
den mest ogynnsamma undergruppen i klass III, > 65 år med multipla hjärnmetastaser,
okontrollerad övrig sjukdom och Karnofsky PS < 70, rekommenderar RTOG och vårdprogrammen enbart steroidbehandling. En översikt över olika behandlingsmodaliteter finns (34).
Efter kirurgi eller precisionsbestrålning av 1-3 lesioner talar diffus multifokal sjukdom, genes i
bröst eller lunga, kort intervall från primärdiagnos till hjärnmetastasernas upptäckt och
leptomeningeal utsådd för konsoliderande helhjärnebestrålning. Mot detta tillägg talar strålresistent
tumörtyp, behov av omedelbar systemisk kemoterapi, långt sjukdomsfritt intervall, ålder > 65 år,
pågående kemoterapi, kognitiv nedsättning och avsaknad av PAD.
41
Extrakraniella metastaser
Vid extrakraniella metastaser kan ibland SBRT (stereotactic body radiotherapy) eller
protonstrålning ges i botande syfte vid oligometastatisk sjukdom, se nedan under kirurgi. Närhet
till gastrointestinala organ med risk för blödning och perforation kan kontraindicera om inte
operativ distansering kan göras, men strålningens påverkan på organfunktion tillåter ofta
behandling vid utvalda targets i lever (35), lunga (36) och njure (37). Levermetastaser med
kontrollerad primärtumör har botats (38) och tumörer i lungor (36, 39) och njurar (37) har
kontrollerats lokalt under tämligen långa observationstider. Spinala tumörer har pallierats med
SBRT (40). Metastaser från hepato-pankreato-biliära och kolorektala primärtumörer och stora
targets var svårare att kontrollera lokalt (41). Behandlingen är poliklinisk och kan ges till äldre och
när kirurgi är kontraindicerad. Den beskrivs i temanummer i Acta Oncologica (42).
Binjurebestrålning är föga studerad men tycks ha effekt vid högre doser (43).
Medullakompression
Vid konventionell strålbehandling för medullakompression av CUP fann man ingen skillnad
mellan kort (8 Gy x 1- 4 Gy x 5) och lång behandling (3 Gy x 10 – 2 Gy x 20) på grund av kort
median överlevnad om 4 månader, men den längre behandlingen tycks ge bättre lokal kontroll vid
begränsad sjukdom hos ambulatoriska sjuka med långsam symtomutveckling som förmodas leva
längre (44). Vårdprogramgruppen tillråder därför flerfraktionsregimer i de senare fallen.
8.4 Kirurgisk behandling
Sammanfattning:
Diagnostiska ingrepp bör täckas av kunskapen hos cancerintresserad erfaren
allmänkirurg eller gynekolog. Den mångfacetterade palliationen vid den
heterogena sjukdomsgruppen CUP kan kräva speciella kunskaper, exempelvis vid
neuro- och skelettkirurgi eller vid anläggande av pleuroperitoneala /
peritoneovenösa shuntar. Behovet av komplikationsfri palliativ kirurgi hos
cancersjuka med kort återstående livslängd är imperativt och ställer krav på
indikationer och genomförande. Möjlighet att påverka sjukdomsförloppet med
resektion i kurativt syfte av oligometastatisk sjukdom är diskutabel men finns
kanske bland hårt sållade patienter.
Kirurgi vid CUP kan ha många syften: diagnostik, potentiellt botande tumörresektion, palliativ
tumörresektion eller palliation genom återställande av funktion av hålorgan, kärlaccess,
frakturingrepp, dekompressionskirurgi i ryggraden, dränering av ascites/pleura-/pericardvätska
med flera åtgärder. Här begränsas framställningen till diagnostik och potentiellt botande
situationer. Ett temanummer av Seminars in Oncology (45) diskuterar palliativ och potentiellt
botande metastaskirurgi vid olika lokalisationer.
42
Beträffande diagnostik vid laparotomi hänvisas till laparoskopiavsnittet men laparoskopisk
ultraljudsundersökning ersätts av intraoperativ sådan, man kan palpera bland annat pankreas, ett
vanligt ursprung för CUP, och ultraljudsledda punktioner förenklas. Detta förbättrar möjligheten
till diagnostik, men efter fullgoda avbildande undersökningar troligen inte så mycket att laparotomi
föredras framför laparoskopi.
Potentiell bot kräver en biologiskt gynnsam oligometastatisk sjukdom. Begreppet kan definieras
som < 4 lesioner i ett organ eller < 5 tumörer i hela kroppen (46); specialfallet solitära metastaser
har diskuterats ingående (47) liksom CUP med en enda lokalisation (48). Ibland åtskiljs termerna
singelmetastas (en i hela kroppen) och solitär metastas (avser ett organ).
Oligometastatiska tillstånd varierar starkt i botbarhet beroende på cancerform, synkronicitet samt
antal och lokalisation av metastaserna. CUP är dåligt karakteriserad och i det följande beskrivs
främst definierade tumörformer, oftast med bättre prognos än CUP bland annat på grund av
kontrollerade primärtumörer. Obehandlad ockult primärtumör utelsuter dock inte alltid bot: vid
körtelmetastasering från okända melanom var resultaten de samma som vid känd primärlesion (8).
Före behandling i botande syfte tillråds PET-DT, se avsnitt 7.3.5. Undersökningen ändrade
terapivalet i 2/3 av till synes lokaliserad CUP, oftast genom fynd av obotlig spridning. Ett
observandum var att primärtumörer som inte upptäcktes genom PET-DT inte progredierade och
inte upptäcktes senare (48).
Kirurgi vid levermetastaser
Levermetastaser har resecerats eller behandlats med lokal destruktion / precisionsbestrålning.
Randomiserade kontrollerade studier gentemot medicinsk behandling saknas, men överlevnaden
efter resektion av metastaser av kolorektal cancer är så god att kirurgi anses evidensbaserad.
Tumörantal, -storlek, CEA-nivå, synkronicitet och primärtumörens körtelmetastasering påverkar
prognosen men också om alla faktorer var ogynnsamma sågs 10 procent femårsöverlevnad för
utvalda resecerade patienter (49).
Resektioner gav nära 40 procent femårsöverlevnad vid urogenitala eller mjukdelstumörer och vid
hårt sållade fall av icke kolorektal gi-cancer, men kategorin ”diverse” tumörer hade inte en enda
femårsöverlevare (50). Det har därför avråtts från resektion av andra tumörer än dem med
kolorektalt och neuroendokrint ursprung annat än vid solitära lesioner (51). Median överlevnadstid
efter radikaloperation av olika levermetastaserande cancerformer i närvaro av extrahepatisk tumör,
såsom vid CUP, var 24 månader (52). Dessa två år för utvalda sjuka med begränsad tumörbörda
från kända primärtumörer kan jämföras med den mediana överlevnaden 7 månader vid
oselekterad, inte resecerad levermetastasering av CUP utan neuroendokrina drag (53) och är inte
övertygande överlägsna med hänsyn till urvalet. Levermetastasering som led i CUP har dålig
prognos (54), ses oftast med annan spridning och svarar dåligt på kemoterapi (48, 55, 56). Detta
minskar utsikten att bota med lokala behandlingsmetoder och att förbättra resektionsresultat med
adjuvant behandling.
Av sju C(adeno-)UP-patienter med 9 leverlesioner med medeldiameter 5,4 cm (1,3 – 15)
behandlades fyra med RFA och 3 resecerades. Efter en kort median uppföljning om 9 månader,
43
med median tumörfri tid 6,5 månader, fanns bara en tumörfri patient och två hade avlidit (57). Av
22 CUP-patienter med enbart levermetastaser, högst 3 lesioner, var alla döda inom 15 månader, så
gott som alltid av tumörprogress (58). Resultaten är inte säkert bättre än utan behandling och
leverresektion för CUP tillråds inte. Vid oligometastatisk leversjukdom och måttlig tumörstorlek
kan stereotaktisk / protonstrålning ibland ge samma utsikt till lokal tumörkontroll med betydligt
mindre påfrestning och resursåtgång (se ovan), och vid lesioner < 3 cm storlek kan RFA ge utsikt
till lokal kontroll. Man kan överväga lokal behandling av framför allt lågproliferativa
levermetastaser med neuroendokrin differentiering, eller om ursprung i kolorektum eller
urogenitalsfären misstänks.
Kirurgi vid lungmetastaser
Lungmetastaser har resecerats med låg dödlighet och femårsöverlevnad runt 40 procent vid
blandade tumörtyper (59, 60). I urvalet föredrogs solitära tumörer, sarkom och metastaser som
upptäckts minst tre år efter primär diagnos. Femårsöverlevnad varierade mellan 0 (önh-cancer)
och 40-50 procent (bröstcancer, ett fåtal uteruscancrar och andra carcinom) (61).
Metastaser från lungcancer och melanom hade dålig prognos. Betydelsen av mediastinala
körtelmetastaser var oklar. Efter uteslutande av gynnsamma germinalcells- och Wilmstumörer
kunde man stratifiera efter > 3 års tumörfritt intervall och singelmetastas (drygt 50 procent
femårsöverlevnad), singelmetastas med kortare intervall eller multipla lesioner med långt intervall
(nära 40 procent), och multipla tidigt uppträdande metastaser (knappt 25 procent). Resektioner av
metastaser som uppträtt efter tre år gav en överlevnadsfördel under de första sju åren som
försvann efter tio år. Detta kan tyda på att överlevnad på kort och intermediär sikt beror mer på
urval än på terapi (59, 60). På grund av möjlig urvalsbias bevisar därför inte överlevnad efter
resektion att ingreppet påverkar sjukdomsförloppet (62, 63). Således har nyttan av resektioner av
de mest gynnsamma tumörformerna ifrågasatts, och ingreppen bör användas restriktivt vid CUP.
En stor majoritet av europeiska thoraxkirurger anser att en oåtgärdad primärtumör är en absolut
kontraindikation mot metastasektomi (64). Precisions- / protonbestrålning av lungmetastaser kan
dock i utvalda fall med föga påfrestning ge till synes lika god utsikt till lokal tumörkontroll (se
ovan).
Kirurgi vid lymfkörtelmetastaser
Lymfkörtelmetastaser utan känd primärtumör har i vissa fall samma prognos efter kurativt
syftande behandling som den sannolika primära cancerformen med motsvarande spridning, se
kapitel 8.1. Detta gäller skivepitelcancermetastaser på halsen, adenocarcinom i axillen hos kvinnor,
inguinala - ilioinguinala körtelmetastaser samt vid spontanregress av primärt melanom med
körtelspridning (8, 48). Mediastinala körtelmetastaser som inte kommer från extragonadal
germinalcellscancer liksom supraklavikulära metastaser har dock sämre prognos (48).
Inguinala lymfkörtlar räknas i TNM-systemet som regionala vid cancer i anus, vulva-vaginas nedre
tredjedel, penis, ovarium-tuba, uretra och i huden. Vid flera av dessa primärlokalisationer ses cirka
50 procent femårsöverlevnad, lägre vid melanom, högre vid peniscancer och högst vid den
sällsynta ljumskmetastaseringen från testiscancer. Vid ilioinguinala körtelmetastaser från CUP var
knappt hälften begränsade till ljumsken, en dryg tredjedel hade också iliacal spridning och lika
många systemisk spridning. Femårsöverlevnad i hela gruppen var 27 procent och vid ilioinguinal
spridning 38 procent. Behandlingen var oftast strålbehandling (20).
44
Kirurgi vid skelettmetastaser
Skelettmetastaser är ofta från cancer i prostata, bröst och lunga och bara ett par procent anses vara
solitära, i så fall vanligen i kotor, med bara enstaka långtidsöverlevare efter kirurgi av metastaser
från njurcancer (47) eller lungcancer (65). Palliativa riktlinjer ges i vårdprogram från södra regionen
2003 och Stockholm-Gotland 2009 (66, 67).
Kirurgi vid binjuremetastaser
Av ett stort antal cancerfall hade 6 procent initialt binjureengagemang men ytterst sällan var
tumören begränsad till binjuren, då ofta med bilaterala stora tumörer (68). Möjligheten av
feokromoctyom måste beaktas (fP-metoxikatekolaminer är ett känsligt prov). Oftast är cancer i
lunga och bröst primär, men tumörtypsspecifikt metastaserar melanom, lever- och njurcancer ofta
hit (69). Vid isolerade binjuremetastaser anses kirurgi ge längre överlevnad än icke-kirurgisk
behandling även om urvalsbias är möjlig, och laparoskopiska ingrepp, oftast för tumörer < 6 cm
storlek, minskar påfrestningarna (70). I en resektionsserie, oftast med metastaser från cancer i
lunga, njure eller kolon men CUP i bara 3 procent, lokalrecidiverade 17 procent och
total/sjukdomsfri femårsöverlevnad var 31/24 procent. Resultaten berodde inte på
ursprungstumörens typ eller syn-/metakronicitet, men binjurestorlek > 4,5 cm och R1-resektion
var ogynnsamma. Långtidsöverlevnad sågs vid cancer i lunga, njure, sarkom och melanom och
någon gång efter R1-resektion (70). Andra har dock haft sämre resultat, vid känd primärtumör
med synkron binjuremetastas medelöverlevnad bara 8 månader trots resektion (71).
Kirurgi vid mjältmetastaser
Mjältmetastaser är sällan isolerade. Solitära sådana kommer i nära två tredjedelar från gynekologisk
cancer och därnäst kolorektal cancer, medan multipla lesioner kan komma från många
tumörformer (72). Resektion botar sällan men kan förebygga mjältruptur, smärtande splenomegali
och mjältvenstrombos (72,73). Precisionsbestrålning av en lever- och en mjältmetastas från
ovarialcancer gav långtidsöverlevnad i ett fall (38).
Kirurgi vid hudmetastaser
Hudmetastaser kommer vanligen från cancer i bröst, lunga och melanom. De var förenade med en
median överlevnadstid av 6 månader, men drygt ett år vid melanom och bröstcancer, 3 månader
vid lungcancer. Cancer i kolorektum, pankreas, oesofagus, samt skivepitelcancer i hud respektive
H&N gav mediana överlevnadstider mellan 3 och 8 månader, cancer i ventrikel, lever och gallblåsa
bara cirka en månad. (74). Botbarheten är alltså ringa men palliativ radioterapi, kirurgi eller
minimalinvasiv elektrokemoterapi kan vara motiverad.
Kirurgi vid peritoneala metastaser
Metastaser i ovarier (”Krukenbergtumörer”) kommer vanligen från gi-cancer, därnäst bröst och i
ett material i 10 procent från CUP. Av 16 fall med CUP hade en tredjedel ascites och två
tredjedelar lymfkörtelmetastaser, bara en genomgick ”minimal surgery” och 19 procent
femårsöverlevnad resulterade (75). I ett annat material gav R0-resektion av ovariella metastaser
med olika primariteter följd av cytostatikabehandling femårsöverlevnad vid metastaser från cancer
i bröst och kolorektum men inte vid ventrikelcancer. Vid spridning begränsad till ovarierna blev
median överlevnadstid 31 månader jämfört med 10 månader vid samtidig annan spridning (76).
45
Peritoneal metastasering är vanlig vid gastrointestinal- och ovarialcancer. Biopsi är väsentlig.
Immunhistokemisk undersökning kan ofta med relativt god säkerhet särskilja kolorektalcancer från
ovarialcancer (se kapitel 7 om patologi). Peritoneal metastasering är ogynnsam vid gastrointestinal
cancer och en negativ prediktiv faktor vid kemoterapi. Vid ovarialcancer i stadium 4 är standard
sedan länge att göra kirurgisk minskning av tumörbördan, följd av systemisk platinumbaserad
kemoterapi. På senare år har man prövat extensiv kirurgisk behandling med peritonektomi och
efterföljande intraperitoneal kemoterapi också vid peritonealmetastaserande kolorektalcancer eller
pseudomyxom (77, 78, 79). Behandlingen ger betydande morbiditet men i starkt utvalda
patientmaterial har uppemot 45 procent femårsöverlevnad rapporterats. Det finns inga
randomiserade fas III studier men resultaten är betydligt bättre än för historiska kontroller.
Liknande resultat har setts efter kirurgi och intraperitoneal kemoterapi vid ovarialcancer.
Differentialdiagnoserna primärt peritonealt carcinom (behandlas som ovarialcancer) och
bukmesoteliom med specifik behandling ska beaktas.
8.5 Kirurgisk behandling av speciella tumörformer
Småcellig cancer
Vid extrapulmonell småcellig cancer med begränsad utbredning har resektion ibland gett flerårig
median överlevnad, som mest nära 8 år. Också strålbehandling har lett till enstaka fall av lång
överlevnad. Stor risk för generalisering har medfört förslag om adjuvant systemisk behandling och
hjärnbestrålning (80). Andra fann dock nedslående resultat av adjuvantbehandling och att
småcellig cancer i gi-kanalen hade sämre prognos än övriga småcelliga cancrar på grund av vanlig
extensive disease; tumör i cervix hade däremot ofta limited disease med bättre prognos (81).
Melanom, hematologisk malignitet och Ewingsarkomfamiljens tumörer kan övervägas som
differentialdiagnoser.
Papillär cancer
Papillär cancer i peritoneum har beskrivits i kapitlet om kemoterapi. Sådan cancer i lymfkörtlar
paraaortalt och på halsen hos en man gick i komplett remission under över tio år efter
platinabaserad radiokemoterapi och kan vara en tumörtyp som vid begränsad utbredning kan ha
nytta av lokal behandling (82).
REFERENSER
1. Pavlidis N. Forty years experience of treating cancer of unknown
primary. Acta Oncol. 2007;46:592-601
2. Greco F, Culine S. Chemotherapy for patients with metastatic carcinoma
of unknown primary site. Kapitel 8 i Cancer of an unknown primary site
(Fizazi K, red). Taylor &Francis, New York – London 2006
3. Harrington S, Smith TJ. The role of chemotherapy at the end of life:
”When is enough, enough?”. JAMA 2008;299:2667-78
46
4. Varadhachary GR et al. (a) Molecular profiling of carcinoma of unknown
primary an Correlation with clinical evaluation. J Clin Oncol. 2008;26:4442-8
5. Varadhachary GR et al. (b) Carcinoma of unknown primary with a
colon-cancer profile-changing paradigm and emerging definitions.
Lancet Oncol. 2008;9:596-9
6. Hainsworth JD et al. Treatment of carcinoma of unknown primary site
(CUP) directed by molecular profiling diagnosis: A prospective,
phase II trial. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; ASCO abstr 10540)
7. Garber K. Ready or not: personal tumor profiling tests take off.
J Natl Cancer Inst 2011;103:84-86
8. Pavlidis N et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of
an unknown primary. Eur J Cancer 2003; 39:1990-2005
9. Huebner G et al. (German CUP Study Group) Paclitaxel and carboplatin
vs gemcitabine and Vinorlelbine in patients with adeno- or
undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised
prospective phase II trial. Br J Cancer. 2009;100:44-9. Epub 2008 Dec 9.
10. Lenzi R, Culine S. Prognostic considerations in patients with unknown
primary carcinoma. Kapitel 6, i Cancer of an unknown primary site
(Fizazi K, red). Taylor &Francis, New York – London 2006
11. Hainsworth J. Treatment of patients with favorable subsets of
unknown primary carcinoma. Kapitel 7 i Fizazi K (redaktör): Cancer of
an unknown primary site. Taylor &Francis, New York – Lodon 2006
12. Ellerbroek N et al. Treatment of patients with isolated axillary nodal
metastases from an occult primary carcinoma consistent with
breast origin. Cancer 1990;66:1461-7
13. Jackson B et al. Axillary metastasis from occult breast carcinoma:
diagnosis and management. Am Surg 1995; 61:431-4
14. Chen KT, Flam MS. Peritoneal papillary serous carcinoma with
long-term survival. Cancer 1986; 58:1371-3
15. Ransom DT et al. Papillary serous carcinoma of the peritoneum.
A review of 33 cases treated with platin-based chemotherapy.
Cancer 1990;66:1091-4
47
16. Grau C et al. Cervial lymph node metastases from unknown primary
tumors. Results from a national survey by the Danish society for head
and neck oncology. Radiother Oncol 2000;55:121-9
17. Van der Gaast A et al. Carcinoma of unknown primary: identification of
a treatable subset. Ann Oncol 1990; 1:119-22
18. Pentheroudakis G et al. Cancer of unknown primary patients with
midline nodal distribation: Midway between poor and favourable
prognosis? Cancer Treat Rev. 2010 Jul 28. [Epub ahead of print]
19. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. Kapitel 56 i
Cancer, principles and practice of oncology, 8 uppl. (DeVita, Lawrence och
Rosenberg, red.). Wolters Kluwer Lippincott William & Wilkins, 2008
20. Guarischi A et al. Metastatic inguinal nodes from an unknown primary
neoplasm. A review of 56 cases. Cancer 1987;59:572-7
21. Hainsworth JD et al. Phase II trial of bevacizumab and erlotinib in carcinomas
of unknown primary site: the Minnie pearl Cancer Research Network
J Clin Oncol. 2007;25:1747-52.
22. Hundahl Møller AK et al. Capecitabine and oxaliplatin as second-line
treatment in patients with carcinoma of unknown primary site.
Acta Oncol. 2010;49:431-5
23. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Perspectives for targeted therapies in cancer
of unknown primary site Cancer Treat Rev. 2006;32:637-44.
24. Acta Oncologica 2003;42(5-6) temanummer om strålbehandling
25. SBU-rapport nr 162. Strålbehandling vid cancer. En systematisk
litteraturöversikt.
http://www.sbu.se/upload/Publikationer/Content0/1/stralbehandling_2003/
stralfull.html
26. Delaney G. Estimating the optimal radiotherapy utilization for carcinoma of
the central nervous system, thyroid carcinoma, and carcinoma of unknown
primary origin from evidence-based clinical guidelines. Cancer 2006 15;106:453-65
27. Möller TR, et al; SBU Survey Group. A prospective survey of radiotherapy
practice 2001 in Sweden. Acta Oncol 2003;42:387-410
28. Vårdprogram för hjärnmetastaser 2005.
www.ocsyd.se/VP-verksamhet/Palliativ%20vard/Hjarnmetastaser2005.pdf
48
29. Regionalt vårdprogram för hjärnmetastaser 2008.
www.oc.gu.se/pdf/hjarnmetslut.pdf
30. Brown PD et al. (a) Adjuvant whole brain radiotherapy: strong emotions
decide but rational studies are needed.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:1305-9. Epub 2008 Jan 30
31. Brown PD et al. (b) Stereotactic radiosurgery for patients with "radioresistant" brain
metastases. Neurosurgery 2008;62 Suppl 2:790-801
32. Bartelt S, Lutterbach J. Brain metastases in patients with cancer of unknown
primary. J Neurooncol 2003;64:249-53
33. Rades D et al. Whole-brain radiotherapy with 20 Gy in 5 fractions for brain
metastases in patients with cancer of unknown origin.
Strahlenther Onkol 2007;183:631-6
34. Ewend MG et al. Guidelines for the initial management of metastatic brain
tumors: role of surgery, radiosurgery, and radiation therapy.
J Natl Compreh Cancer Network
2008;6:505-14 http://cme.medscape.com/viewprogram/12682_pnt
35. Dawson LA, Ten Haken RK. Partial volume tolerance of the liver to radiation.
Semin Radiat Oncol 2005;15:279-83
36. Baumann P et al. Stereotactic body radiotherapy for medically inoperable
patients with stage I non-small cell lung cancer - a first report of toxicity
related to COPD/CVD in a non-randomized prospective phase II study.
Radiother Oncol 2008;88:359-67. Epub 2008 Sep 1
37. Svedman C et al. Stereotactic body radiotherapy of primary and metastatic
Renal lesions for patients with only one functioning kidney. Acta Oncol 2008;47:1578-83
38. Gunvén P et al. Curative stereotactic body radiotherapy for liver malignancy.
Med Oncol 2009;26:327-34. Epub 2008 Nov 14
39. Norihisa Y et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastatic lung
tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:398-403
40. Swift PS et al. Radiation for spinal metastatic tumors.
Orthop Clin North Am 2009;40:133-44
41. Milano MT et al. Descriptive analysis of oligometastatic lesions treated with
curative-intent stereotactic body radiotherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:1516-22. Epub 2008 May 19
49
42. Acta Oncologica Symposium on Stereotactic Body Radiotherapy,
June 15 – 17, 2006 Copenhagen, Denmark (2006;45 [7])
43. Katoh N et al. Real-time tumor-tracking radiotherapy for adrenal tumors.
Radiother Oncol 2008;87:418-24
44. Rades D. Functional outcome and survival after radiotherapy of metastatic
spinal cord compression in patients with cancer of unknown primary.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;1:67:532-7. Epub 2006 Nov 2
45. Role of surgery in the diagnosis and management of metastatic cancer.
Temanummer, Seminars in Oncology 2008;35(2)
46. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995;13:8-10
47. Rubin P et al. Solitary metastases: illusion versus reality.
Semin Radiat Oncol 2006;16:120-30
48. Lesimple T, Balana C. Carcinoma of unknown primary in a single site. Kapitel 12 I
Fizazi K (redaktör): Cancer of an unknown primary site.
Taylor &Francis, New York – London 2006.
49. Fong Y et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection
for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases.
Ann Surg 1999;230:309-18
50. O'Rourke TR et al. Long-term results of liver resection for non-colorectal,
non-neuroendocrine metastases.Ann Surg Oncol 2008;15:207-18. Epub 2007 Oct 26
51. Hemming AW et al. Hepatic resection of noncolorectal nonneuroendocrine
metastases. Liver Transpl 2000;6:97-101
52. Lang H. (Liver resection for non-colorectal, non-neuroendocrine hepatic
metastases) Chirurg 1999;70:439-46
53. Hess KR et al. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive
patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5:3403-10
54. Culine S et al. Development and validation of a prognostic model to predict
the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site.
J Clin Oncol 2002;20:4679-83
55. Lazaridis G et al. Liver metastases from cancer of unknown primary (CUPL):
a retrospective analysis of presentation, management and prognosis in 49
patients and systematic review of the literature.
Cancer Treat Rev 2008;34:693-700. Epub 2008 Jun 26
50
56. Pouessel D et al. Hepatic metastases from carcinomas of unknown primary
site. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1224-32
57. Hawksworth J et al. Surgical and ablative treatment for metastatic
adenocarcinoma to the liver from unknown primary tumor. Am Surg 2004;70:512-7
58. Mylona S et al. Radiofrequency ablation of liver metastases from cancer of
unknown primary Site. Diagn Interv Radiol. 2009;15:297-302
59. Anonym. Long term results of lung metastasectomy: prognostic analyses
based on 5206 cases. The international registry of lung metastases.
J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:37-49
60. Friedel G et al. Resection of lungmetastases: long-term results and prognostic
analysis based on 5206 cases- the International registry of Lung metastases.
Zentralbl Chir 1999;124:96-103
61. Koong HN et al. Is there a role for pneumonectomy in pulmonary metastases?
International Registry of Lung Metastases. Ann Thorac Surg. 1999;68:2039-43
62. Treasure T. Pulmonary metastasectomy: a common practice based on weak
evidence. Ann R Coll Surg Engl. 2007;89:744-8
63. Åberg T. Selection mechanisms as major determinants of survival after pulmonary
metastasectomy. Ann Thor Surgery 1997;63:611-2
64. Anonym, för the ESTS Pulmonary Metastasectomy Working Group.
Pulmonary metastasectomy: a survey of current practice amongst members of
the European Society of Thoracic Surgeons. J Thorac Oncol. 2008;3:1257-66
65. Agarwala AK, Hanna NH.Long-term survival in a patient with stage IV
non-small-cell lung Carcinoma after bone metastasectomy.
Clin Lung Cancer. 2005;6:367-8
66. Vårdprogram för vuxna patienter med skelettmetastaser.
http://www.ocsyd.se/VP-verksamhet/Palliativ%20vard/Skelettmet2003.pdf
67. Skelettmetastaser. Diagnostik, behandling och uppföljning i
Stockholm-Gotland regionen.
http://www.karolinska.se/upload/Onkologiskt%20centrum/
RegionalVardprogram/Skelettmetastaser_2009.pdf
68. Lee JE et al. Unknown primary cancer presenting as an adrenal mass:
frequency and implications for diagnostic evaluation of adrenal
incidentalomas. Surgery. 1998;124:1115-22
51
69. Gittens PR Jr et al. Surgical management of metastatic disease to the adrenal
gland. Semin Oncol. 2008;35:172-6
70. Strong VE et al. Laparoscopic adrenalectomy for isolated adrenal metastasis.
Ann Surg Oncol. 2007;14:3392-400. Epub 2007 Jul 31
71. Kapella M et al. Adrenal metastasis: survival following surgical resection
(på franska). J Chir (Paris) 2008;145:346-9
72. Showalter SL et al. Metastatic disease to the pancreas and spleen.
Semin Oncol. 2008;35:160-71
73. Agha-Mohammadi S, Calne RY. Solitary splenic metastasis: case report and
review of the literature. Am J Clin Oncol. 2001;24:306-10
74. Schoenlaub P et al, Survival after cutaneous metastasis: a study of 200 cases
(på franska). Ann Dermatol Venereol 2001;128:1310-5
75. Ayhan A et al. The role of cytoreductive surgery in nongenital cancers
metastatic to the ovaries. Gynecol Oncol 2005;98:235-41
76. Jiang R et al. Surgical treatment for patients with different origins of
Krukenberg tumors: Outcomes and prognostic factors.
Eur J Surg Oncol. 2009;35:92-7. Epub 2008 Jul 16
77. Chu DZ et al. Peritoneal carcinomatosis in nongynecologic malignancies.
A prospective study of prognostic factors. Cancer 1989; 63:364-367
78. Jayne et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer.
Br J Surg 2002; 89:1545-1550
79. Matheme et al. Improved survival with peritoneal carcinomatosis from
colorectal cancer. Br J Cancer. 2004;90: 403-7
80. Lobins R, Floyd J. Small cell carcinoma of unknown primary. Review.
Semin Oncol. 2007;34:39-42.
81. Lee SS et al. Extrapulmonary small cell carcinoma: single center experience
with 61 patients. Acta Oncol. 2007;46:846-51
82. Jentsch-Ullrich K et al. Long-term remission in a patient with carcinoma of
unknown primary site. Chemotherapy. 2006;52:12-5. Epub 2005 Dec 9
52
9. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH
CANCERREHABILITERING
Tjugofem - 30 procent av alla cancerpatienter behöver under sjukdomsförloppet professionellt
stöd för emotionella problem. Till detta kommer behov av rehabilitering för att förebygga fysiska
men, åtgärder för kroniska problem, och rådgivning och samordning av socioekonomiskt stöd.
Gruppen med rehabiliteringsbehov är således stor, och eftersom patienter med en spridd
cancersjukdom kan leva länge ökar behovet av rehabilitering till god livskvalitet.
Nordic Cancer Union (NCU) (1) de nordiska cancerfondernas gemensamma organisation (Nordic
Cancer Union NCU ) har följande definition av cancerrehabilitering:”Cancerrehabilitering är en tidsbegränsad process med syfte att förebygga och reducera de fysiska,
psykiska, sociala och existentiella följderna av cancersjukdomen och dess behandling.
Rehabiliteringsåtgärderna ska ha tydliga mål och utfall, samt ge den enskilda patienten stöd och
inspiration att ha ett så bra liv som möjligt. Den individuella behandlingsplanen ska upprättas i
nära dialog mellan patient och behandlare”.
Screening och bedömning av psykosociala problem och rehabiliteringsbehov
Psykosociala problem vid cancersjukdom är olikartade och kan vara psykiska, som depression,
krisreaktion eller ångest, men också ekonomiska, sexuella eller existentiella problem, praktiska
sociala problem och relationsproblem räknas hit. Det bör finnas rutiner för att fånga upp sådana
problem och rehabiliteringsbehov hos alla patienter och deras närstående. Man kan använda ett
enkelt självskattningsformulär, som exempelvis ”problemtermometern” (Distress-termometer),
bilaga 2. Den är enkel, snabb att fylla i och ger en god överblick över patientens problem och
deras svårighet. Ofta anses remitteringsbehov finnas vid > 5 - 7 poäng på en 10-gradig skala.
Remittering till rätt vårdnivå
Psykosociala problem och rehabiliteringsbehov kan vara olika krävande, och det är viktigt att de
handläggs på rätt vårdnivå. Alla patienter behöver inte träffa en kurator utan ofta räcker det
medicinska teamets insatser med kommunikation och psykologiskt stöd. Andra behöver mer
krävande insatser av kurator eller psykoonkologiskt team.
Modeller för att organisera psykosocial onkologi och rehabilitering
Psykosocial onkologi och rehabilitering kan bedrivas med olika grad av specialisering. Här visas en
”distress ladder” som tagits fram av International Psycho-Oncology Society (IPOS), omgjord till
en pyramid för att betona att behovet av de mest specialiserade nivåerna är betydligt mindre än
behovet av de basala nivåerna.
53
Svår: Psykiatrisk resurs
Psykoonkologiskt team
Måttlig: Psykoonkologiskt team
Lätt: Medicinskt team,
Konsultation av psykoonkologiskt team
Normal: Medicinskt team
Distress pyramid, efter IPOS (International Psycho-Oncology Society) modell.
Normal problemnivå: det medicinska teamet stöder psykosocialt och rehabiliterar med hjälp av
information, kunskaper om behov av fysisk rehabilitering och psykologiska reaktioner på cancer.
Lätt: större stödbehov då det medicinska teamet behöver hjälp av exempelvis kurator,
sjukgymnast eller dietist genom konsultation, handledning och rådgivning.
Måttlig: komplexa psykosociala behov med behov av direkta insatser från det psykoonkologiska
teamet. Det kan handla om bedömning och behandling av exempelvis kurator, läkare, sexolog och
lymfterapeut.
Svår: mycket stora behov som kräver insats också av psykiater eller samarbete med psykiatrisk
klinik och/eller omfattande fysisk rehabilitering vid bestående fysiska men av sjukdom och
behandling, i samarbete med specialistvård, kommunal service och/eller myndigheter.
Psykosocial vård, yrkeskategorier och insatser
Cancerpatienter är olika med många typer av behov, och psykoonkologiska team är därför
multiprofessionella. Det kan ingå sjuksköterska, kurator, läkare, sjukgymnast, psykolog, sexolog,
dietist, arbetsterapeut. Många har vidareutbildning inom olika former av psykoterapi. Samarbete
finns ofta med sjukhuskyrka, präst eller annan själasörjare.
Insatser är exempelvis samtalsstöd och krisbearbetning, ekonomisk rådgivning och hjälp med
myndighetskontakter, behandlingar med psykoterapi, psykofarmaka eller sjukgymnastik, sexologisk
rådgivning och existentiella samtal. Patientutbildningar kan upplysa patienterna utbildning om
cancersjukdomars orsaker, utredning, behandling och uppföljning, psykiska reaktioner på cancer,
råd om fysisk aktivitet och kost samt orientera om samhällets resurser vid sjukdomen.
Närstående till cancerpatienter
Cancerdiagnosen påverkar hela familjen. Närstående väntas idag inte bara närvara vid patientens
sida under vården, utan också vara aktiva i själva vården. Yngre cancersjuka med barn hemma är
en mycket utsatt grupp, och stödet till minderåriga närstående upplevs ofta som eftersatt av
patienter och personal inom vuxenonkologin. Barn och tonåringar med svårt sjuka föräldrar löper
större risk än andra barn att inte få sina behov tillgodosedda. Anställda i sjukvården är skyldiga att
anmäla till socialnämnden om de får vetskap om något som kan innebära att socialnämnden
54
behöver ingripa till ett barns skydd (Socialtjänstlagen, 14 kap., 1 §). Närstående i alla åldrar
behöver ofta omhändertagande och stöd – att stödja familjen är många gånger det bästa sättet att
stödja patienten i rehabiliteringen.
Basutbud av rehabiliteringsåtgärder
Utifrån NCU:s definition bör cancerpatienter ha tillgång till ett ”basutbud”
av rehabiliteringsåtgärder. Dessa innebär konkret att
- Bedömning av rehabiliteringsbehov rutinmässigt och återkommande ingår i
allas vård, från cancerdiagnosen och framåt i förloppet.
- Rehabiliteringsbehov och -åtgärder kontinuerligt dokumenteras.
Alla patienter och deras närstående erbjuds att delta i befintliga informationsoch stödprogram.
- Patienter som bedöms behöva mer intensifierade rehabiliteringsinsatser
hänvisas till specialistteam för sådana.
- Patienter erbjuds bedömning och rehabiliteringsåtgärder utifrån individuella
behov, utan särbehandling på grund av kön, ålder, etnicitet och sexuell läggning.
REFERENSER
Nordic Cancer Union NCU; www.ncu.nu
10. OMVÅRDNAD
Vid utredning och behandling av de ofta symtomatiska okända primärtumörerna utsätts den sjuke
för en ofta påfrestande väntan på utredningsresultat och får sedan besked, som i sämsta fall tolkas
som att han/hon inte kan få den bästa behandlingen av en livshotande eller dödlig sjukdom.
Samtidigt startar behandlingsåtgärder och förloppet kräver mångsidig omvårdnad, som kan
utformas olika beroende på patientens behov och lokala resurser. För omvårdnad vid
strålbehandling och cytostatikaterapi hänvisas till metodböcker och vårdprogram. Här redogörs
för omvårdnadsverksamheten vid en större enhet för CUP med många års erfarenhet. Två
sjuksköterskor ansvarar för mottagningen och är lätt tillgängliga på telefon under kontorstid, andra
tider hänvisas de sjuka till vårdavdelning eller jourläkare.
Efter besök hos läkare träffar sjuksköterskan patienten med eventuellt medföljande anhörig för
samtal. Vid nybesök informeras om mottagningen för okända primärtumörer och om kommande
behandlingar och undersökningar. Tidsåtgången varierar kraftigt och kan ibland vara upp emot en
timme om patienten mår dåligt och har många funderingar.
Vid nybesök överlämnas också en dagbok som ska underlätta information och kommunikation
mellan patient och vårdinstanser. Där kan den sjuke bland annat notera symptom, vid behovsmedicinintag, planerade undersökningar och följa sin vikt. Sjuksköterskan informerar om nutrition
55
och erbjuder kontakt med dietist om patienten förlorat i vikt eller risken för viktnedgång är stor.
Sjuksköterskan erbjuder alltid kontakt med kurator, också där är behovet stort.
Efter varje återbesök träffar sköterskan patienten och förklarar planerade åtgärder, inklusive
eventuell symtomkontroll via sköterskan, och gör upp om uppföljande kontakt vid behov.
På mottagningen går en stor del av tiden åt för telefonsamtal med patienter och anhöriga, ofta
samtalsstöd men också i praktiska frågor som tidsbokning, kontroll av effekten hos palliativa
åtgärder och information. Också logistiken kring patienten tar stor del av arbetstiden.
Omvårdnadsjournal förs enligt lokala riktlinjer med uppgift om uppgiftslämnare,
kontaktsjuksköterska och patientansvarig läkare och rubrikerna omvårdnadsanamnes,
omvårdnadsstatus och omvårdnadsåtgärd (1).
REFRERENSER
1. Reitan A M, Schölberg T K (red). Onkologisk omvårdnad.
Patient – problem – åtgärd. Liber förlag, 2003
11. NUTRITION
För en undernärd, malnutrierad cancerpatient är det primärt att försöka hindra eller bromsa
fortsatt viktnedgång. Vid bedömning är det lämpligt att använda variablerna viktutveckling, Body
Mass Index (BMI) och förekomst av nutritionsproblem. Samband mellan viktnedgång och sämre
livskvalitet vid cancer (1) liksom kort förväntad överlevnad vid CUP talar för tidiga nutritionsinsatser. Förutom anorexi och hinder i magtarmkanalen kan tand- och munstatus utgöra en ofta
bortglömd orsak till svårighet att inta föda, se vårdprogram från Stockholm (2) respektive Kalmar
(3) förtecknade nedan. En ofrivillig viktnedgång på 5 procent eller mer den senaste månaden eller
minst 10 procent de senaste sex månaderna visar tydligt att det är en riskpatient. BMI, kg/m2, bör
under 70 års ålder vara minst 20 och för äldre eller kroniskt sjuka minst 22. Nutritionsproblem
identifieras med frågan ”har du svårt att äta och dricka? ” . Ofrivillig viktnedgång väger tyngst vid
bedömningen, så att en patient med normalt BMI ändå kan vara en riskpatient.
En patient som bedöms vara malnutrierad bör snarast få noggrann kostgenomgång och kostråd av
dietist. Behandlingen syftar till en förbättrad livskvalitet med minskad oro, illamående och
magtarmbesvär och ökad autonomi och ska uppehålla vätskebalans, vikt och
kroppssammansättning (vävnader/vätska).
För att förebygga viktnedgång rekommenderas många små måltider med energirik mat. Detta
innebär fetare livsmedel som standardmjölk, matfett med 80 procent fett, flytande margarin,
helfeta ostar, vispgrädde, creme fraiche, gräddglass och att maten berikas med fett eller socker.
Ett stort antal näringsdrycker kan komplettera maten. I första hand väljs de kompletta dryckerna
med protein, fett, kolhydrater, vitaminer och mineraler. I många landsting kan dietisten förskriva
56
näringsdrycker med kostnadsnedsättning. De kan också köpas utan förskrivning, men de flesta
apotek har bara ett begränsat utbud.
En patient som mår illa kan rådas att prova salt mat: kaviar, ansjovis, sill, buljong, chips, salta
pinnar och oliver.
Ibland kan parenteral nutrition i hemmet behövas och har visats minska oro och öka känslan av
kontroll (4).
REFERENSER
1. Nourissat A, et al. relationship between nutrirional status and quality of life in
patients with Cancer. Eur J Cancer. 2008;44:1238-42
2. http://www.karolinska.se/upload/Onkologiskt%20centrum/
RegionalVardprogram/Munvård2007.pdf (Stockholms vårdprogram om munvård
vid tumörsjukdomar)
3. http://www2.ltkalmar.se/pallvard/kapitel/10/munvard.htm
(Kalmars vårdprogram om munvård vid tumörsjukdomar)
4. Orrevall Y, et al. Home parenteral nutrition: a qualitative interview study of
experinces of advanced cancer patients and their families.
Clin Nutr. 2005;24:961-70
12. KVALITETSINDIKATORER OCH KVALITETSREGISTER
Vårdprogramgruppen planerar att under 2011 fastställa kvalitetsindikatorer och har inlett arbete
med kvalitetsregister för cancer med okänd primärtumör (CUP)
57
BILAGA 1.
Behandlingsschema, Cisplatin - docetaxel
Indikation
Cancer med okänt ursprung (Greco et al, Cancer J 7 203 2001 och Ann Oncol 11 211 2000).
För palliation.
Regimbeskrivning
Max engångsdos
Dag
Substans
Dos (mg/m2)
Dosering
Administrering
1
Docetaxel
75
1x1
iv
150 mg
1
Cisplatin
60
1x1
iv
120 mg
Dag 1
22
Doc
Cis
Ny cykel
(högre enl ök sekt-chef)
Behandlingsintervall
Behandling ges dag 1 med start av nästa cykel dag 21.
Administrering
Dag
Timme
-1ff
Preparat
Blandning och volym
Infusionstid
Profylax (se nedan)
1
0
Natriumklorid 9mg/ml
250 ml
1
1
0
0
Antiemetika (se nedan)
Docetaxel
250-500ml ml NaCl
60 min
1
1
Natriumklorid 0,9 %
+20 mmol K
1000 ml
1,5 tim
1
2:30
Natriumklorid 0,9 %
1000 ml
+20 mmol K + 5 mmol Mg
1,5 tim
< 400 ml diures / tim:
ges Furix 20mg iv
1
4
Cisplatinum
1000 ml
60 min
1
5
Natriumklorid 0,9 %
+20 mmol K+ 5 mmol Mg
1000 ml
60 min
< 400 ml diures / tim:
ges Furix 20 mg iv.
1
6
Natriumklorid 9mg/ml
1000 ml
60 min
1
Kl 16.00
Antiemetika (se nedan)
21
58
Omstart från dag -1
PREMEDICINERING OCH PROFYLAX
Mot vätskeretention och överkänslighetsreaktioner
Dagen före behandling:
T betametason 0,5 mg 16x1 kl 08.00 och 16.00. På KS ges rutinmässigt två doser före
docetaxelbehandling men vårdprogramgruppen har diskuterat nödvändigheten av den första.
Behandlingsdagen:
T betametason 0,5mg 16x1 kl 08.00 alternativt Inj betametason 8mg iv 30 min före docetaxel
samt T betametason 0,5mg 16x1 kl 16.00. Förslag i vårdprogramgruppen att minska doserna
men KS saknar erfarenhet av detta.
Dagen efter behandling:
T betametason 0,5mg 16x1 kl 08.00 och eventuellt kl 16.00. Dessa dosnivåer är rutin vid
cisplatinbehandling av högriskpatienter på KS men ifrågasattes vid diskussion i
vårdprogramgruppen.
Mot akut illamående
Serotonin (5 HT3)- receptorantagonist (iv x2 dag 1, po dag 2 och ev 3) samt steroider dag 1 och 2.
Preparatval enligt rutin. Vid svårt illamående inj. betametason 8mg x2 i.v. Metoklopramid v.b.
Mot fördröjt illamående
Om sådant hotar uppstå, metoklopramid 10 mg 1-2 x 3 p.o. dag 6-10 samt betametason (Betapred)
0,5 mg 4-8x1 p.o. dag 3-7, betametason 0,5 mg < 4x1 dag 8-9 och betametason 0,5 mg < 2x1 dag
10. Förslag sänka dessa kortisondoser i gruppen; KS-alternativ palonosetron iv dag 1 eller i andra
hand aprepritant dag 1-3 med sänkt betametasondos.
Tillväxtfaktorer
GCS-F ges inte i normalfall.
Övervakning under behandling
Akutbricka ska finnas tillgänglig!
Docetaxel kan ge allergiska reaktioner, oftast snabbt efter infusionstart. Initialt oro,
myrkrypningar, illamående, blodvallning, hudutslag, tryck i bröstet, ryggsmärta, dyspné, i svåra fall
hypotension, bronkospasm, generellt hudutslag. Se FASS. Vid hypotension, bronkospasm eller
generellt hudutslag avbryts infusionen omedelbart och ges adrenalin spätt 1:10 till 0,1 mg/ml, 3-5
ml sakta i.v. varefter betametason (Betapred) 4 mg/ml, 2 (-4-8) ml i.v. I.v. adrenalin kan upprepas
efter 5 min men arytmiövervakning då önskvärd. Senare kan ges inj klemastin (Tavegyl) 1 mg/ml,
2 ml sakta i.v. eller i.m. Vid chock: höjd fotända, syrgas 5-10 l/min, i.v. Ringeracetat / NaCl,
anestesijour.
Vid lindrig reaktion steroider peroralt, tbl. betametason 0,5mg 6-8x1 alternativt tbl. prednison 25
mg 1x1. Ev. inj. betametason 4 mg/ml, 2 ml i.v. och inj. adrenalin 1 mg/ml i.m. (lateralt i
lårmuskeln) 0,3 – 0,5 ml = 0,3-0,5 mg. Därefter tbl. klemastin 1 mg 2 st p.o.
59
Vid rodnad eller lokal hudreaktion inom de första minuterna efter start av Taxotereinfusion
behöver inte behandlingen avbrytas (FDA safety labeling revision 070928).
Cisplatin ges med forcerad diures!
• Dryck och urin mäts var 4:e timme från timme 0. Vätskelista förs.
• Diuresen ska överstiga 400ml / 4tim under behandlingsdygnet.
• Vb Furix iv 10 mg/ml, 2 ml åt gången.
• Daglig vikt, vid osäkerhet om ödem 2 ggr dagligen.
Biverkningar och interaktioner:
Docetaxel: Allergisk reaktion. Påverkan av benmärg, gi-kanal och hud/hår, asteni, mindre ofta
neuropati, vätskeretention, myalgi. Interaktioner: föga kända, se FASS. Försiktighet vid
medicinering med ketoconazol, erytromycin.
Cisplatin: Högemetogent. Påverkan av benmärg och njurar, hörsel (riskökning vid
hjärnbestrålning före eller efter), neuropatier (kumulerad risk), alopeci. Anafylaktoid reaktion.
Interaktioner: med oto- / nefrotoxiska mediciner ökas biverkningsrisken, aminoglykosid skall ej
ges under och en månad efter cisplatinbehandling. Sänker plasmakoncentration av antikonvulsiva
mediciner och ev. litium.
Dosmodifiering (se i övrigt FASS)
Faktor
Dos
Övrig åtgärd
Docetaxel
Cisplatin
Benmärgstoxicitet
Neutrofila < 2 x 109/L (LPK < 4)
eller TPK < 100 x 109/L
0
0
Uppskjuten behandling
Njurfunktion
Iohexolclearance 40-60 ml/min,
s-kreatininökning under behandling
> 25 % - nytt clearance
50 %
50 %
80 %
100%
Leverfunktion
Transaminaser 2,5-5 x öngr OCH
ALP < 2,5 x öngr
Transaminaser 1,5 – 5 x öngr OCH
ALP 2,5 – 5 x öngr
Transaminaser o/e ALP > 5 x öngr
eller bilirubin > öngr
Geriatriska synpunkter
Högre risk för anemi,
infektion,anorexi, ödem, mukosit
60
0
Överväg annan regim
Kriterier för start av cykel
Prover enligt nedan och symtomvärdering före varje cykel.
Provtagning före, under och efter behandling
Före första beh :
- Blodstatus inkl diff/neutrofila,
- Elstatus inkl Mg,
- Leverstatus inkl. LD,
- S-cystatin och om gränsvärde/patologiskt: iohexolclearance.
- Audiometri.
Efter varje behandling:
Dag 7, 15 och 20:
- Blodstatus inkl B-celler,
- Elektrolyt- och leverstatus.
- Tumörmarkörer efter ordination.
- Leverprover inför varje cykel.
Utvärdering
- Symtom före varje cykel. CT efter 3 - 4 cykler.
- Ev. positiva markörer också var tredje – fjärde cykel.
- Terapikonferens vid tveksam balans mellan biverkningar och svar.
Avslutning av behandling
- Patientönskan, biverkningar, tumörprogress.
Information till patienten
- Förebered på håravfall, rekvirera peruk. Ordinera riklig dryck i hemmet dagarna efter cykeln.
61
Administreringsschema
Dag
Timme
Klockan
Ordination
Dag 1
timme 0
……….
T Betapred 0,5 mg 8 st
……………
timme 0
……….
Koppla inf NaCl 9mg/ml, 250 ml
……………
timme 0
……….
Ge antiemetika enl ord
……………
timme 0
……….
Koppla inf. Taxotere
infusionshastighet 1 tim
……………
timme 1
……….
Koppla inf. NaCl 9mg/ml, 1000 ml +
20 mmol K. Infusionshastighet 1.5 tim ……………
timme 2:30
……….
Om diures < 400 ml/4 tim
ge inj. Furix 20 mg
……………
Koppla inf. NaCl 9mg/ml, 1000 ml +
20 mmol K + 5mmol Mg
infusionshastighet 1.5 tim
……………
Koppla inf. Cisplatin,
infusionshastighet 1 tim
……………
Om diures < 400 ml
ge inj. Furix 20 mg
……………
timme 2:30
timme 4
timme 5
……….
……….
timme 5
……….
Koppla inf NaCl 9mg/ml, 1000 ml +
20 mmol K + 5 mmol Mg
infusionshastighet 1 tim
……………
timme 6
……….
Koppla inf. NaCl 9mg/ml, 1000 ml
infusionshastighet 2 tim
……………
Ge antiemetika enligt ordination
……………
16:00
62
……….
Utfört, sign
……….
BILAGA 2.
DISTRESS-TERMOMETER
63
BILAGA 3.
REGIONALA ENHETER MED SPECIELL INRIKTNING PÅ UTREDNINGAR / CUP
Avdelningen för onkologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg
Mottagningen, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, 581 85 Linköping
Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, 221 85 Lund
Mottagningen, Onkologiska kliniken, UMAS, 205 02 Malmö
Mottagningen för okända primärtumörer, Stockholms onkologiska klinik, Södersjukhuset,
118 83 Stockholm
Mottagningen, Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, 901 85 Umeå
Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala
CUP-mottagningen, Kirurgiska kliniken, B-huset, vån ,1 Universitetssjukhuset, 701 85 Örebro
64
BILAGA 4.
GASTROINTESTINALA ENDOSKOPISKA ULTRALJUDS (EUS) - UNDERSÖKNINGAR
För endoskopiskt ultraljudsundersökning kombineras ett endoskop med videooptik med en
högfrekvent ultraljudsgivare. Undersökningen görs polikliniskt på fastande patient. Lokal
svalganestesi och intravenös sedering ges. Undersökningen tar ca 30-60 min.
Det största användningsområdet är inom gastrointestinal(GI)-kanalen, transesofagealt eller
transrektalt med undersökning av esofagus, ventrikel och duodenum respektive analkanal, rectum
och colon.
Intilliggande organ som mediastinum, närliggande lunga, hjärta, pancreas, gallvägarna, delar av
levern, binjurar, mjälte, lymfkörtlar och lilla bäckenet är väl lämpade för EUS-undersökning, då
man kommer nära målorganet.
Högfrekvent ultraljud nära målorganet ger hög upplösning så att ultraljudsbilden av GI-kanalens
vägglager liknar den histologiska bilden. ”Ultraljudsvägglager” kan urskiljas som motsvarar de
histologiska lagren. Det går att upptäcka mycket små tumörer och små mängder ascites som inte
kan urskiljas med andra avbildande metoder.
Metoden används vid TNM-klassifiering av GI-cancer och vid bedömning av subepiteliala
tumörer, till exempel metastaser, carcinoid och GIST (gastrointestinal stromacellstumör).
Den skirrösa ventrikelcancern kan vara svår att diagnostisera vid vanlig endoskopi då slemhinnan
oftast är normal och biopsier inte sällan är negativa. EUS vid skirrös cancer ger en typisk bild med
kraftigt förtjockade djupare vägglager och infiltrativ tumörväxt.
Alla förändringar synliga med EUS, i eller via GI–kanalen, kan finnålspunkteras endoskopiskt med
ultraljudsledning med 0,5-0,9 millimeters nålar. Det finns också möjlighet till ultraljudsledd
endoskopisk biopsi med 1,2 mm nål för histologisk bedömning. Nålen kan föras ut 8 cm. En
förutsättning för punktion är att förändringen ses med ultraljud från GI-kanalen utan
mellanliggande luft, tarmgas, ben eller stora kärl.
EUS ökar tillgängligheten för punktion av tumörer som är svåråtkomliga med andra metoder och
ökar de diagnostiska möjligheterna för tumörer i och i anslutning till GI-kanalen.
65