Studie av läkemedelssubstansers miljöfarliga egenskaper och effekt

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Studie av läkemedelssubstansers miljöfarliga egenskaper och
effekt på miljö med fokus på ciprofloxacin, diklofenak och
etinylestradiol
Dagmar Gavlasova
Huvudområde: Farmaci
Nivå: Grundnivå
Nr: 2013:F7
Studie av läkemedelssubstansers miljöfarliga egenskaper och effekt på
miljö med fokus på ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol
Dagmar Gavlasova
Examensarbete i Farmaci 15 poäng
Filosofie kandidatexamen
Farmaceutprogrammet 180hp
Handledare
Jesper Brandstedt, farmaceut
Intern handledare
Christer Berg, apotekare
Examinator
Sven Tågerud, professor
Landstinget i Kalmar län
Box 601
SE-391 26 KALMAR
Institutionen för Kemi
och Biomedicin
Linnéuniversitetet
SE-391 82 KALMAR
Institutionen för Kemi
och Biomedicin
Linnéuniversitetet
SE-391 82 KALMAR
Sammanfattning
Läkemedel är en grupp kemikalier med effekt på olika fysiologiska processer hos människa och djur.
Den största källan för läkemedelsrester i miljön är avloppsvatten från reningsverk. Eliminering av
läkemedelssubstanser i reningsverk är ofta inte fullständig och läkemedelsrester i naturen har
påvisats. Läkemedelsrester i vattenmiljö kan bioackumuleras och utgör toxisk risk för vattenlevande
organismer. Med den globala utvecklingen av samhället förväntas exponering för läkemedelsrester
öka. Ciprofloxacin, diklofenak och etinylöstradiol tillhör läkemedelsgrupper för vilka effekter på
miljön har observerats. En ökad kunskap om substansernas miljöskadliga egenskaper kan ge ett bättre
underlag vid miljöriskbedömningar.
Syftet med arbetet är att utifrån aktuell litteratur sammanfatta den kunskap och fakta som idag finns
om ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol med avseende på dessa ämnens miljöfarliga
egenskaper och miljöpåverkan.
Efter sökning och genomgång av vetenskapliga artiklar och rapporter inom området läkemedel och
miljö sammanställdes en litteraturöversikt över kända miljöeffekter av substanserna ciprofloxacin,
diklofenak och etinylestradiol. Apotekens Service AB databas över uthämtade läkemedel på apotek
(Concise) användes för kartläggning av användning av ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol i
Kalmar län och Sverige totalt.
Ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol har påvisats i vattenmiljöer i Sverige och i andra länder.
Kinolon-resistenta bakterier har påvisats i miljön. Toxisk effekt av diklofenak på t ex gamar i Asien
har observerats. Etinylestradiol i miljön orsakar störningar av reproduktionsförmågan hos fisk. Det
finns idag ingen dokumentation om läkemedel i miljön som pekar på en risk för humanhälsan.
Enskilda hushåll står för den största delen av läkemedelsflöde till miljön. Uppmätt koncentration av
läkemedelsrester i miljön ligger ofta mellan 1 ng/L upp till några µg/L. I miljön återfinns substanser
huvudsakligen i en mix av olika ämnen. Det är viktig med fortsatt forskning kring läkemedel i miljön
för att kunna bidra till bättre framtida kunskap.
1
SUMMARY
Study of drug substances environmental hazardous properties and
effect on the environment with focus on ciprofloxacin, diclofenac and
ethynylestradiol
The environment and environmental impact is in today's society often being debated. The
problem is highlighted in the media and political discussions. However, the question is
often associated with the greenhouse effect and carbon emission. Drugs are a chemical
group that virtually all residents in Sweden come in contact with during their lifetime. So
far, very low levels of drug residues are detected in the Swedish environment. We have
insufficient knowledge about what health risks caused by long-term exposure to drug
residues, even at low concentrations. With the current population growth rate it can be
expected that pharmaceutical consumption will increase in the coming years. For today's
children and young people the life-long exposure to drug residues will likely be higher.
Therefore it is important, on basis of the precautionary principle, that this problem is
processed.
Medicines are an important tool for health care but their use has been a disadvantage
from an environmental perspective. After administration and passage through the body,
many drugs are excreted in urine to wastewater. Sewage treatment works today are not
designed to handle the elimination of pharmaceutical residues in an effective way and as
a consequence pharmaceutical residues are emitted into the aquatic environment.
Pharmaceutical residues have been detected in the environment. Reported concentrations
of pharmaceutical residues in the environment are often between 1 ng / L up to a few µg /
L. The environmental substances are primarily found in a mix of different subjects. The
inherent properties such as persistence and tendency to bioaccumulation are reflecting the
compound's ability to affect the environment. Several studies have shown that exposure
to a drug even at low concentrations causes undesirable effects on aquatic organisms.
For ciprofloxacin, diclofenac and ethynylestradiol the following effects in the
environment have been reported:
Ciprofloxacin and its environmental characteristics may contribute to the development of
resistance in bacteria. Diclofenac is a readily degradable substance with the tendency to
accumulate and may be toxic to aquatic organisms. Ethynylestradiol involves a risk of
disruption of physiological functions and feminisation of fishes.
Sales statistics in terms of selected studied substances give indication that private
households are the largest contributing sector of pharmaceutical residues to the
environment.
Today there is limited knowledge about what risks pharmaceuticals in the environment
possess to human. It is important to continue research on pharmaceuticals in the
environment in order to contribute to a wider future knowledge.
2
FÖRORD
Detta examensarbete omfattar cirka 10 veckors arbete och ingår i Farmaceutprogrammet.
Arbete utfördes med handledning från Läkemedels- och regionsjukvårdsenheten,
Landstinget Kalmar län.
Ett stort tack till Jesper Brandstedt för värdefulla tips och råd.
Dalby, 21 mars 2013
Dagmar Gavlasova
3
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
1. Introduktion
Läkemedel och miljö...........................................................................................5
Begrepp och egenskaper relevanta för miljöeffekter av läkemedel ...................5
Miljöfara..........................................................................................................5
Miljörisk.......................................................................................................5-6
Metabolism......................................................................................................6
Nedbrytbarhet..................................................................................................6
Bioackumulering..........................................................................................6-7
Akut och kronisk effekt...................................................................................7
Miljöriskbedömning........................................................................................7
Effekter i miljö...................................................................................................7
Uppmätta halter av läkemedel.........................................................................7
Effekter på vattenlevande organismer.............................................................8
Läkemedelsflöde till miljö..................................................................................8
Hantering av avloppsvatten i reningsverk..........................................................8
Substanser...........................................................................................................8
Ciprofloxacin...............................................................................................8-9
Diklofenak......................................................................................................9
Etinylestradiol.................................................................................................9
Syfte...................................................................................................................9
2. Metod................................................................................................................10
3. Resultat........................................................................................................11-14
4. Diskussion...................................................................................................15-17
5. Slutsatser...........................................................................................................18
6. Referenser....................................................................................................19-24
4
INTRODUKTION
Läkemedel och miljö
Läkemedel är en kemikaliegrupp som så gott som alla invånare i Sverige kommer i
kontakt med under sin livstid. Hittills har mycket låga halter av läkemedelsrester påvisats
i den svenska miljön (Fick et al., 2011). Det finns otillräcklig kunskap om vilka
hälsorisker långsiktig exponering för läkemedelsrester, om än i låga koncentrationer, kan
innebära. Läkemedel och även andra kemikalier förekommer i miljön som en
multikomponent blandning. Kunskapen om effekterna av en sådan blandning på
människa och miljö är begränsad. Bedömning av toxicitet för en mix av olika ämnen
studeras med hjälp av enskilda substansers oberoende verkan och deras koncentration.
Båda två faktorer räknas samman (Backhaus et al., 2008). Med nuvarande
folkökningstakt kan man räkna med att läkemedelskonsumtionen kommer att öka inom
de närmaste åren. För dagens barn och unga blir den livslånga exponeringen för
läkemedelsrester därför sannolikt högre än för dagens vuxna. I väntan på vetenskapliga
bevis kan man med stöd i försiktighetsprincipen redan idag bearbeta detta problem och
undvika att våra vattendrag blir förorenade (Wennmalm, 2010). År 2005 infördes i
Sverige en frivillig miljöklassificering av läkemedel. Att klassificeringen är frivillig beror
på att det saknas stöd i EU-lagstiftningen för att ställa krav. Ett läkemedel kan därför inte
nekas godkännande om en sådan miljöklassificering saknas eller är undermålig
(Environmental classification of pharmaceuticals, 2012). Sedan år 2001 ska en
miljöriskbedömning göras för att få ett läkemedel godkänt inom EU. Utfallet av
miljöriskbedömningen kan dock inte användas som skäl att neka godkännande (EMEA,
2006).
Begrepp och egenskaper relevanta för miljöeffekter av läkemedel
Läkemedelssubstanser är komplexa molekyler med varierande struktur, molekylvikt och
olika fysikaliska, kemiska och biologiska egenskaper (Cunningham, 2008).
Miljöfara
Med miljöfarlighet menas substansens inneboende miljöskadliga egenskaper.
Miljöfarlighet mäts med PBT-index som är summan av tre olika faktorer - persistens,
bioackumulation och toxicitet. Persistens är substansens förmåga att motstå nedbrytning i
miljön. Bioackumulation är substansens förmåga att ansamlas i fettvävnad hos levande
organismer. Toxicitet är substansens giftighet för levande organismer. Varje enskild
faktor kan anta ett värde mellan 0 och 3. PBT-index kan anta värde från 0 till 9, ju högre
PBT-värde desto större miljöfarlighet (Svensk miljöklassificering av läkemedel på
www.fass.se, 2013).
Miljörisk
Miljörisk är ett mått på toxisk risk för vattenmiljö. Miljörisk inkluderar exponering för
substansen och anges som kvoten mellan förväntad koncentration av läkemedel i miljö
PEC (Predicted Environmental Concentration) och den högsta koncentration av
läkemedel som inte innebär skadlig risk för växter och djur PNEC (Predicted No Effect
Concentration). Tabell I anger skalan för riskbedömning (Svensk miljöklassificering av
5
läkemedel på www.fass.se, 2013; Environmental classification of pharmaceuticals,
2012).
Tabell I. Skala för bedömning av miljörisk. PEC (Predicted Environmental Concentration)förväntad koncentration av läkemedel i miljö . PNEC (Predicted No Effect Concentration)- den
högsta koncentration av läkemedel som inte innebär skadlig risk för växter och djur (Svensk
miljöklassificering av läkemedel på www.fass.se, 2013).
Skala
Värde
försumbar
< 0,1
låg
PEC/PNEC 0,1-1
medelhög
PEC/PNEC 1-10
hög
PEC/PNEC >10
kan ej uteslutas
tillräcklig dokumentation saknas
från tillverkare
Läkemedel inom gruppen växtbaserade läkemedel, vacciner, lipider, kolhydrater,
proteiner, peptider, aminosyror, elektrolyter och vitaminer är undantagna från
klassificeringen eftersom de inte bedöms medföra någon miljöpåverkan (Svensk
miljöklassificering av läkemedel på www.fass.se, 2013).
Metabolism
En del aktiva substanser metaboliseras i kroppen och utsöndras i form av en eller flera
metaboliter. En annan del aktiva substanser kan utsöndras i oförändrat form. Vissa
substanser metaboliseras först från inaktiva former s.k. prodrugs till aktiva former som
sedan metaboliseras vidare till mindre aktiva metaboliter. För bedömning av miljörisk är
det viktigt att identifiera i vilken form en förening passerar reningsverk och når
vattenmiljö (Cunningham, 2008).
Nedbrytbarhet
Om en substans bryts ned till 60-70% inom 28 dygn anses den biologisk lättnedbrytbar
(Rapport från Läkemedelsverket, 2004). I naturen bryts en substans ned på olika sätt. Vid
biologisk nedbrytning sker nedbrytning med hjälp av mikroorganismer. Till ickebiologiska metoder, med vilka läkemedelsrester bryts ned i miljö, räknas sorption,
fotolys, hydrolys och termolys (Kümmerer, 2008). Enligt den frivilliga
miljöklassificeringsmodellen i Sverige så kan en substans nedbrytbarhet eller persistens
uppskattas med hjälp av olika biotiska och abiotiska tester t.ex. OECD riktlinjer (Svensk
miljöklassificering av läkemedel på www.fass.se, 2013). Nedbrytbarheten klassas sedan
med hjälp av olika fraser (läkemedlet bryts ner i miljön, läkemedlet bryts långsamt ner i
miljön, läkemedlet är potentiellt persistent). Testerna motsvarar i princip kraven på
kemikalier enligt REACH (ECHA, 2012).
Bioackumulering
För att bedöma om en substans har tendens att bioackumuleras i organismer kan
substansens fördelningskoefficient Kow bestämmas. Fördelningskoefficient Kow avser
koncentration av oladdad substans, m.a.o. fördelningskoefficient Kow är korrigerad
distributionskoefficienten Dow som tar hänsyn till substansens förmåga att joniseras.
Distributionskoefficient Dow definieras som kvoten mellan koncentrationen av en substans
6
i två faser (en organisk och en vattenfas) där båda faser är i jämvikt och substansen är löst
i båda faser (Cunningham, 2008). Korrelation mellan bioackumulation och log Kow är i
allmänhet bra för neutrala substanser men osäkerheten är större för joniserbara substanser
(Environmental classification of pharmaceuticals, 2012). Ett annat mått på substansens
tendens till bioackumulering är biokoncentrationsfaktor BCF. BCF är kvoten mellan
substansens koncentration i vävnaden i vattenlevande organism och koncentration av
substansen i vattenmiljö under förutsättningen att exponering för substansen sker enbart i
vatten och att koncentration av substansen är stabil över tid (Manahan, 2010). Både Kowvärde och BCF kan ge indikation på hur hydrofob en substans är, hur stark sorbtion till
biomassa, slam och sediment blir och hur stor biokoncentrationspotential i vattenlevande
organismer är (Cunningham, 2008). BCF anses idag vara den metod som är förstahandsvalet för skattning av läkemedels bioackumulativa egenskaper BCF (Fick et al., 2010). I
tabell II presenteras värden av miljörelaterade egenskaper för ciprofloxacin, diklofenak
och etinylestradiol.
Tabell II. Substansers miljörelaterade egenskaper. Kow -fördelningskoefficient. PBTpersistens/bioackumulering/toxicitet-index. PEC/PNEC - kvoten mellan förväntad koncentration
av läkemedel i miljö PEC (Predicted Environmental Concentration) och den högsta koncentration
av läkemedel som inte innebär skadlig risk för växter och djur PNEC (Predicted No Effect
Concentration).
Log Kow a
PBTb
PEC/PNECb
Substans
a
ciprofloxacin
0,28
5
kan ej uteslutas
diklofenak
4,51a
4
försumbar
9
hög
etinylestradiol
3,67a
a
b
från www.toxnet.nlm.nih.gov
från Miljöklassificerade läkemedel
Akut och kronisk toxicitet
Toxicitet är ett ämnes oönskade biologiska effekter på organismer i miljö. Oönskade
effekter efter engångsexponering av ett ämne benämns akut toxicitet. Ett mått på
substansens akuta toxicitet är LC50 (Lethal Concentration) - den dosen av substansen som
orsakar död i 50 % av organismer. Oönskade effekter efter långvarig exponering av ett
ämne kallas kronisk toxicitet. Kronisk toxicitet behöver inte resultera i akut död av
organismer men medför allvarliga konsekvenser för dem. För att avgöra om en substans
är toxisk eller inte testas som regel vid vilken koncentration substansen är giftig för alger,
kräftdjur och fisk efter 24, 48, 72 och 96 timmars exponering (Rapport från
Läkemedelsverket, 2004).
Miljöriskbedömning
Miljöriskbedömning för läkemedel görs av tillverkaren enligt gällande europeiska
riktlinjer (EMEA, 2006). Man fokuserar på bedömning för miljörisk i vattenmiljö. I
första steget uppskattar företaget vilken mängd av den aktiva substansen som kan
förväntas nå ytvatten.
I nästa steg analyseras substansens ekotoxikologiska egenskaper. Den koncentration som
förväntas vara säker för djur och växter bestäms. Om substansen förväntas hamna i
reningsverkens slam måste ekotoxikologiska studier på sedimentlevande organismer
utföras (Läkemedelsverket, 2009).
7
Effekter i miljö
Uppmätta halter av läkemedel
Läkemedelsrester har i flera fall påvisats i miljön. Ett antal artiklar rapporterar uppmätta
halter av flertal läkemedel i vattenmiljön i både Sverige och andra länder (Heberer, 2002;
Kolpin et al., 2002; Larsson et al., 2007; Segura et al., 2009; Fick et al., 2011).
Kümmerer (2001) anger att ett fåtal läkemedel har påvisats i yt-, grund- och dricksvatten.
Effekter på organismer
En rad artiklar har laborativt undersökt toxiska effekter av läkemedelssubstanser på
vattenlevande organismer in vitro och in vivo (Kang et al., 2002; Hoeger et al., 2005;
Parrott et al., 2005; Liney et al., 2006; Fusani et al., 2007; Ericson et al., 2010; Martins et
al., 2012; Gust et al., 2013; Tompsett et al., 2013).
Det finns betydligt färre studier som behandlar toxiska effekter på organismer in situ.
Dels beror det på svårigheter med att praktiskt genomföra sådana studier och dels på att
läkemedelsrester förekommer tillsammans med en mix av andra kemikalier i miljön.
Effekten av en specifik substans är därför svår att påvisa (Rapport från
Läkemedelsverket, 2004). Specialfall av enskilda läkemedelssubstansers effekter i miljö
har dock beskrivits. I naturen har man sett att östrogen och etinylestradiol har
hormonstörande effekter på fertilitet och könsutveckling hos fisk (Gross-Sorokin et al.,
2006; Jobling et al., 2006; Kidd et al., 2007). ). Diklofenak har pekats ut som en orsak till
drastiskt minskning av gampopulationer i Pakistan och Indien. Diklofenakrester
påvisades i gamarnas föda, som till stor del består av kadaver efter döda kor som hade
behandlats med diklofenak (Oaks et al., 2004 och Green et al., 2004). Lemus et al.(2008)
har påvisat rester av kinoloner i gamar i Spanien. Den troliga källan var förmodligen
antibiotikabehandlad boskap, som gamarna livnärt sig på.
Läkemedelsflöde till miljö
Den huvudsakliga källan till humana läkemedelsrester i miljö är renat avloppsvatten från
reningsverken (Kolpin, 2002). Läkemedel för djuranvändning sprids till miljön via
gödselspridning eller direkt från utegående djur (Läkemedel och miljö, 2005).
Utsläpp från läkemedelsindustrier kan lokalt orsaka höga halter av läkemedel i miljön
(Larsson et al., 2007 Fick et al., 2011;). Avloppsvatten från enskilda sjukhus utgör 1 % av
den totala volymen avloppsvatten som årligen passerar allmänna reningsverken
(Kümmerer, 2008; Socialstyrelsen, 2010).
Hantering av avloppsvatten i reningsverk
I svenska reningsverk bearbetas avloppsvatten mekaniskt, biologiskt och kemiskt. Slam
stabiliseras med rötning. Tre olika steg under mekanisk rening tar bort partiklar av olika
storlek. Vid kemisk rening fälls fosfor ut med hjälp av metallsalter. Vid biologisk rening
används bakterier som bryter ned organiskt material till koldioxid och vatten. Forskning
pågår om kompletterande rening när det gäller reduktion av läkemedelsrester (Läkemedel
och miljö, 2005).
8
Substanser
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin är ett fluorokinolon-antibiotikum med baktericid effekt på både
grampositiva och gramnegativa mikroorganismer. Ciprofloxacin hämmar DNA-gyras
som är nödvändigt för bakteriell DNA-replikering. 44,7 % av ciprofloxacindosen
utsöndras oförändrat i urin, 25 % i feces och 1 % via gallan. Ciprofloxacin har låg
bioackumuleringspotential, är potentiellt persistent och utgör medelhög risk för
miljöpåverkan (www.fass.se/ciprofloxacin). I Sverige såldes 2 968 517 DDD (definierad
dygnsdos) av ciprofloxacin under perioden december 2011 - november 2012
(Apotekensservice AB, 2012).
Diklofenak
Diklofenak tillhör gruppen NSAID (Non-Steroidal-Anti-Inflammatory-Drugs) och
används som smärtstillande och antiinflammatoriskt läkemedel. Diklofenak inhiberar
syntes av prostaglandiner genom att hämma enzymet cyklooxygenas. 60 % av
diklofenakdosen utsöndras i urin som metaboliter. Diklofenak bioackumuleras inte i
vattenlevande organismer, bryts ner långsamt i miljön och medför försumbar risk för
miljöpåverkan (www.fass.se/diklofenak). I Sverige såldes 44 124 821 DDD (definierad
dygnsdos) av diklofenak på apotek under perioden december 2011 - november 2012. I
dagligvaruhandel i Sverige såldes 208 203 förpackningar med diklofenak under perioden
november 2011 - oktober 2012 (Apotekensservice AB, 2012).
Etinylestradiol
Etinylestradiol är syntetiskt östrogen och är den vanligaste substansen i kvinnliga
hormonella preventivmedel (Wennmalm, 2010). Etinylestradiol metaboliseras
fullständigt och utsöndras i urin och galla. Etinylestradiol utgör hög risk för
miljöpåverkan, är potentiellt persistent och har hög potential att lagras i vattenlevande
organismer (www.fass.se/etinylestradiol). I Sverige såldes 100 036 943 DDD(definierad
dygnsdos) av etinylestradiol under perioden december 2011 - november 2012
(Apotekensservice AB, 2012).
9
Syfte
Ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol tillhör läkemedelsgrupper för vilka effekter
på miljön observerats. Syftet med arbetet var att utifrån aktuell litteratur granska kunskap
och fakta som idag finns om miljöfarliga egenskaper och miljöpåverkan av ciprofloxacin,
diklofenak och etinylestradiol.
Syfte med statistikdelen är att bilda sig en uppfattning om hur mycket av valda substanser
som används och hur fördelningen över olika försäljningssätt ser ut i Kalmar län och
Sverige totalt.
10
METOD
För genomförandet av detta examensarbete användes granskning av relevant litteratur och
webbaserad information inom område läkemedel och miljö.
Examensarbetet är en litteraturstudie och behandlar miljöfarliga egenskaper och effekter
på miljön av substanserna ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol. Problematiken
med miljöeffekter av läkemedelsrester har studerats med hjälp av aktuella
forskningsstudier, publicerade i vetenskapligt granskade tidskrifter.
Vid sökning efter lämpliga artiklar användes databaserna Pubmed och Science Direct.
Vid sökning användes nyckelorden: aquatic environment, bioconcentration,
biodegradation, ciprofloxacin, diclofenac, ecotoxicology, environment, environmental
exposure, estrogens, ethynylestradiol, municipal wastewater, pharmaceuticals,
pharmaceuticals in the environment, sewage effluent, wastewater treatment. Studier
publicerade före år 1997 exkluderades p.g.a. risk för inaktuellt innehåll. Studier som
behandlade miljöeffekter av ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol prioriterades.
Referenser i utvalda artiklar granskades och detta ledde till ytterliggare urval av studier
passande för ändamålet.
Försäljningsstatistik för valda substanser för perioden december 2011 till november 2012
erhölls (med hjälp av handledaren) från Concise som är Apotekens service AB databas
över läkemedel sålda på apotek samt läkemedel rekvirerade till slutenvården. Försäljning
av diklofenak i dagligvaruhandel erhölls från Apotekens service AB (Tobias Renberg,
analytiker läkemedelsstatistik). De ATC-koder som innehöll aktuella substanser och
tillgängliga preparat inkluderades i sökningarna. För ciprofloxacinsökningarna
inkluderades ATC-koderna J01MA02, S01AE03 och S02AA15. För
diklofenaksökningarna inkluderades ATC-koderna D11AX18, M01AB05, M01AB55,
M02AA15 och S01BC03. För etinylestradiolsökningarna inkluderades ATC-koderna
G02BB01, G03AA03, G03AA05, G03AA07, G03AA09, G03AA11, G03AA12,
G03AA13, G03AB03, G03AB04, G03AB05, G03HB01.
Andel för DDD i % beräknades för aktuella substanser med undantag för diklofenak i
dagligvaruhandel.
11
RESULTAT
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin har påvisats i koncentrationer mellan 100 ng/L - 80 µg/L i avloppsvatten
från sjukhus ( Kümmerer, 2001; Seifertova, 2008; Ebert et al., 2011) och i
koncentrationer mellan 152 ng/L - 0,45 µg/L i avloppsvatten från kommunala
reningsverk (Segura et al., 2009; Conkle and White, 2012). I utsläppsvatten från fem
kommunala reningsverk i Sverige påvisades ciprofloxacin i koncentration 7-60 ng/L
(Linberg et al., 2007). Larsson et al.(2007) rapporterar ciprofloxacinkoncentrationer upp
till 31 000 µl/L i avloppsvatten från reningsverk som hanterar rening av vatten från
läkemedelsindustriområdet Hydebarad i Indien. Ciprofloxacin i koncentration 2 ng/L
uppmättes i dricksvatten ( Segura et al., 2009) och i koncentration 119 ng/L i flodvatten
( Pena et al., 2007).
En finsk studie med 12 reningsverk med varierande reningstekniker visade i genomsnitt
att 84 % ciprofloxacin bröts ned under reningsprocessen (Vieno et al., 2007). En svensk
studie rapporterar 87 % eliminering av ciprofloxacin (Linberg et al., 2007). Effekt av
dagsljus och mikrobiell aktivitet vid nedbrytning av ciprofloxacin i dammvatten och i
sediment har laborativt undersökts av Lin et. al (2010). Ingen ciprofloxacin detekterades i
vattenprover efter 3 dagar vid exponering för dagsljus. I sediment detekterades
fortfarande 57 % av ursprungliga koncentrationer av ciprofloxacin efter 100 dagar från
experiments början.
Ciprofloxacin i koncentrationer mellan 0,01 - 0,1 µg/L visade in vitro hög toxicitet för
cyanobakterien Anabaena flos-aquae och makrofyten Lemna minor (Ebert, 2011).
Martins et al.(2012) kom fram till att ciprofloxacin i koncentrationer mellan 3,75 - 65,3
mg/L har skadliga eller dödliga effekter på de flesta testade organismer (bakterier,
mikroalger, makrofyter). Sötvattenssnäckan Lymnaea stagnalis visade in vitro minskat
effekt i immunförsvar efter exponering för ciprofloxacin i koncentration 100ng/L (Gust et
al., 2013).
Ciprofloxacin kan i koncentrationer 5-10 µg/L inducera överföring av resistens mellan
olika bakteriearter och är genotoxisk (Larsson et al., 2007). Martin da Costa et al. (2006)
har påvisat ciprofloxacinresistenta bakterie nedströms kommunala reningsverk. Kinolonresistenta bakterier har påvisats i vattenmiljö (; Adachi et al., 2013; Jansen et al., 2012 ).
Diklofenak
Diklofenak har detekteras i stor utsträckning i olika vattenmiljöer i många länder
eftersom diklofenak produceras och används i stora mängder ( Saravanan et al., 2011).
År 1998 rapporterade Ternes et al. uppmätta koncentrationer av diklofenak i tyska floder
på mellan 0,15 µg/L upp till 1,2 µg/L. I dricksvatten i södra Frankrike uppmättes
diklofenak i koncentration 2 ng/L ( Rabiet et al., 2006). Heberer et al. (2002) rapporterar
en koncentration av diklofenak i inkommande avloppsvatten på 3,02 µg/L och i utgående
avloppsvatten på 2,51 µg/L vid reningsverk i Berlin-området. Ferrari et al. (2003)
uppmätte en koncentration av diklofenak i renat avloppsvatten i fyra europeiska länder
från 0,47 µg/L upp till 5,45 µg/L. Letzel et al. (2009) uppmätte koncentrationer av
diklofenak i renade avloppsvatten i Tyskland från 120 ng/L upp till 2 200 ng/L. Uppgifter
om koncentration av diklofenak i inkommande avloppsvatten saknades i båda studierna.
12
I Sverige analyserade Fick et al. (2011) 54 prover från fyra reningsverk och detekterade
förekomst av 101 läkemedelssubstanser. Koncentration av diklofenak i inkommande
avloppsvatten uppmättes från 120 till 7 000 ng/L, och i avgående avloppsvatten från 280
till 3 900 ng/L och i slam från 10 till 59 ng/kg. I ett prov med dricksvatten från
Stockholmsområdet uppmättes en koncentration av diklofenak på 140 ng/L.
Ternes et al. (1998) anger att 69 % av diklofenak elimineras i reningsprocessen i tyska
reningsverk medan Heberer (2002) rapporterar att 17 % av diklofenak elimineras i
reningsprocessen i tyska reningsverk. I Kanada detekterades ingen diklofenak i utgående
avloppsvatten från 14 reningsverk (Metcalfe et al., 2003). Fotolys av diklofenak i
ytvatten är en viktig elimineringsväg som kan ge en halveringstid av diklofenak i
naturligt vatten från några minuter upp till några timmar (Letzel et al., 2009).
Diklofenak elimineras effektivt i reningsverk genom ozonbehandling eller
membranfiltrering (Heberer, 2002)
Liu et al.(2012) undersökte in vitro genotoxicitet av 6 vanligt förekommande läkemedel i
vattenmiljö, bland andra diklofenak, på mutanta cellinjer från kyckling. I celler
behandlade med diklofenak i koncentration 5-20 mg/L konstaterades en tydlig förekomst
av DNA-skador. Hoeger et al. (2005) testade effekt av diklofenak i koncentrationer 0,5; 5
och 50 µl/L på öring Salmo trutta f. fario i 7, 14 och 21 dagar. Fiskar visade svaga till
måttliga histopatologiska förändringar, framför allt i lever, vid koncentrationer 0,5 och 5
µl/L. Akut toxicitet av diklofenak var låg. Studien stöder hypotesen att diklofenak i
mycket låga koncentrationer hämmar aktivitet av cyklooxygenas hos fisk dvs. har samma
verkningsmekanism som hos däggdjur. Diklofenak kan orsaka histologiska förändringar
och genuttryck hos fisk vid koncentration runt 1 µl/L (Cuklev et al., 2012). Blåmusslan
Mytilusedulis trossulus, en av de viktigaste arterna i Östersjön med stor betydelse för
ekosystemet, stod i fokus i en in vitro studie som undersökte påverkan av diklofenak på
blåmusslans fysiologiska funktioner. Studien visade en viss tendens hos musslor att
bioackumulera diklofenak och negativ påverkan på tillväxt och filtrationsförmåga
(Erikson et al., 2010).
Diklofenak har en relativ hög lipofilicitet (log K ow 4,51)som i ekotoxikologiska
sammanhang ger en högre potential för biokoncentration (Cuklev et al., 2012).
Etinylestradiol
Ett flertal studier från olika länder rapporterar förekomst av östrogener i avlopps- och
ytvatten, vanligtvis i koncentration 0,5 ng/L (Fent et al., 2006). Ternes et al.(1999)
rapporterar koncentration av etinylestradiol 0,015 µg/l i avloppsvatten från ett
reningsverk i Tyskland. Kolpin et al. (2002) rapporterar etinylestradiolkoncentration
mellan 73 ng/L och 831 ng/L i 70 undersökta vattendrag i USA. I sediment vid Kinas
kust uppmättes halter av etinylestradiol mellan 0,9 och 4ng/g (Aoki et al., 2011).
I en studie på svenskt avlopps- och dricksvatten kunde inte etinylestradiol påvisas.
Detektionsgränsen för etinylestradiol var 10 ng/L (Fick et al., 2011).
Elimineringseffekt av etinylestradiol varierar från 0 till 90 % mellan olika reningsverk
och beror på typen av reningsprocess som används (Combalbert and Hernandez-Raquet,
2010). Parrott et al.(2005) observerade in vitro minsking i 36 % av fertilitet hos
knölskallelöja Pimephales promelas vid etinylestradiolkoncentration 0,32 ng/L och
13
minskning i 64 % vid koncentration 0,96 ng/L. Vid etinylestradiolkoncentration 3,5 ng/L
konstaterades total demaskulinisering hos fisk i samma studie. Parrott et al. (2005)
konstaterar vidare att låga etinylestradiolkoncentrationer (0,32 och 0,96 ng/L) påverkar i
första hand hanfiskar och högre etinylestradiolkoncentrationer (3,5; 9,6 och 23 ng/L)
påverkar även honfiskar.
Aoki et al. (2011) undersökte varaktighet av effekten efter exponering för etinylestradiol
hos fisken grå multe Mugil cephalus i miljö fri från etinylestradiol. Som indikator för
endokrin effekt av etinylestradiol mättes koncentration vitellogenin - en proteinprekursor
till äggula vars syntes stimuleras av östrogen i kvinnans kropp. Förhöjda halter av
vitellogenin observerades upp till 100 dagar efter miljöbyte. Effekt av exponering för
etinylestradiol studerades i en kanadensisk studie på skogsgroda Lithobates sylvaticus.
Etinylestradiol påverkade könsdifferentiering hos groda och uppmätta halter av
vitellogenin var högre än normala fysiologiska värden hos grodan.
Exponeringskoncentrationen av etinylestradiol var 2-faldigt högre än den koncentration
som har uppmätts i miljön (Tompsett et al., 2013).
Tre månader gamla honråttor visade förändrat sexuellt beteende och fysiologi efter
exponering för låga orala doser av ren östrogen (0,004 µg/kg och 0,4 µg/kg). Den lägre
dosen av östrogen i studien motsvarar koncentrationer uppmätta i miljön och därför drar
författarna slutsatsen att det finns potentiell risk för reproduktiva störningar hos djur
levande ute i naturen (Seta et al., 2008). Nedsatt fruktsamhet hos råttor efter exponering
av ren östrogen under miljöliknande förhållande konstaterades av Fusani et al. (2007).
Dosen 4 ng/kg, som råttor exponerades för, kan betraktas som miljörelevant eftersom
koncentration 4 ng/L har uppmätts i miljön. Påverkan på reproduktiv fysiologi och
fertilitet har inte påvisats (Fusani et al., 2007).
Återanvändning av avloppsvatten innehållande spår av etinylestradiol kan innebära risk
för upptag av denna till växter och vidareöverföring till djur och människor genom
konsumtion. Karnjanapiboonwong et al. (2011) undersökte med hjälp av bönor Phaseolus
vulgaris i vilken utsträckning etinylestradiol och triklosan upptas från jorden. En del av
etinylestradiol och triklosan bröts ned i jorden men en del ackumulerades i rötter och
blad.
Tramoni et al. (2009) kom i sin studie fram till att en koncentration av 1ng/L av steroida
substanser, bland andra etinylestradiol, stör in vitro gap junktion mellan Sertoli celler hos
råttor. Författarens slutsats blev att påvisade halter av östrogener i miljön kan leda till
eventuella hälsokonsekvenser som nedsatt fertilitet och cancer.
Flera studier visar tydlig förekomst av feminiserade hanfiskar som har blivit fångade i
utsläppsvatten från engelska reningsverk innehållande etinylestradiol i koncentration 13,2 ng/L (Gross-Sorokin et al., 2006; Jobling et al., 2006) eller exponerade för
etinylestradiol i koncentration 5-6 ng/L i sjöar i Kanada (Kidd et al., 2007).
Statistik
Tabellerna III, IV och V redovisar försäljningsstatistik för ciprofloxacin, diklofenak och
etinylestradiol i Kalmar län och Sverige totalt för perioden december 2011 till november
2012 (Concise, Apotekens Service AB, 2013). Resultat redovisas i DDD dygnsdefinerade doser och AUP - apotekens utförsäljnings pris i kronor exklusive moms.
14
Tabell III. Ciprofloxacin. Försäljningsstatistik. DDD - dygnsdefinerade doser, andel- andel av
DDD i %, AUP - apotekens utförsäljnings pris i kronor exklusive moms (Apotekensservice AB,
2013).
Försäljningssätt Sverige totalt
Kalmar län
DDD
Andel AUP exkl moms
(%)
(kr)
DDD
Andel
(%)
AUP exkl
moms (kr)
Förskrivning
2 468 991,85
83,2
22 284 782
62 112
87
551 663,5
Rekvisition
499 525,25
16,8
3 377 715
9 027
13
79 308,38
Totalt
2 968 517,1
100
25 662 497
71 139
100
630 971,88
Tabell IV. Diklofenak. Försäljningsstatistik. DDD - dygnsdefinerade doser, andel- andel DDD i
%, AUP - apotekens utförsäljnings pris i kronor exklusive moms, dagligvaruhandel - antal
förpackningar (Apotekensservice AB, 2013).
Kalmar län
Försäljningssätt
Sverige totalt
DDD
Andel AUP exkl
(%)
moms (kr)
DDD
Andel AUP exkl
(%)
moms (kr)
Förskrivning
33 619 018
76,2
91 199 055
854 724
78,5
2 123 055
Rekvisition
1 253 502
2,8
2 993 076
25 145
2,3
53 794
Egenvård apotek
9 252 301
21
170 718 790
209 110
19,2
4 042 000
12 794 928
6 607**
277 705 849
1 088 979
6 607**
Dagligvaruhandel* 208 203**
Totalt
44 124 821
208 203**
100***
* för period oktober 2011 till september 2012
**antal förpackningar i dagligvaruhandel
***
exklusive dagligvaruhandel
15
403 142
100***
6 621 991
Tabell V. Etinylestradiol. Försäljningsstatistik. DDD - dygnsdefinerade doser, andel- andel DDD
i %, AUP - apotekens utförsäljnings pris i kronor exklusive moms (Apotekensservice AB, 2013).
Försäljningssätt Sverige totalt
Kalmar län
DDD
Andel AUP exkl
(%)
moms (kr)
DDD
Andel AUP exkl
(%)
moms (kr)
Förskrivning
99 860 546
99,8
194 791 082
1 987 488
99,9
3 518 760,75
Rekvisition
176 397
0,2
230 382
840
0,1
714
Totalt
100 036 943
100
195 021 464
1 988 328
100
3 519 474,75
16
DISKUSSION
Ett flertal studier rapporterar förekomst av läkemedelsrester i vattenmiljö i många länder.
Läkemedel har påvisats i ingående och utgående avloppsvatten i reningsverk, i yt-, grundoch dricksvatten (Sadezky et al., 2010). Vid analys av avloppsvatten från
läkemedelsindustri i Indien och Kina har höga koncentrationer av läkemedel påvisats
(Larsson et al., 2007). Generellt har många aktiva substanser påträffats i miljön i
koncentrationen från några ng/L upp till några µg/L(Fent et al., 2006).
Ökat intresse för eventuell miljöpåverkan från läkemedel resulterade år 2005 i införande
av miljöklassificering av läkemedel på Fass.se (Svensk miljöklassificering av läkemedel,
2013). Miljöfarlighet och miljörisk bedömer substansens inneboende egenskaper att
kunna påverka miljön från två olika synvinklar. Miljöfara är en egenskap i sig hos en
substans och utrycks med faktorerna persistens, bioackumulation och toxicitet. Miljörisk
medräknar exponering av läkemedel (Svensk miljöklassificering av läkemedel, 2013).
Miljöriskbedömning bygger på beräknad koncentration av substansen i miljön. Utgår
man från antagandet att inga läkemedelsrester finns i vatten innan beräkning finns det
risk för underskattning. Risk för överskattning finns å andra sidan genom att basera
beräkningen på hypotesen att alla sålda läkemedel används och att alla använda
läkemedel utsöndras oförändrade till miljön, att substanser inte metaboliseras i kroppen
eller att substanser inte binds upp i slam (Läkemedel och miljö, 2005).
Persistens mätts som halveringstid av substansen i miljön. Toxicitet fastställs oftast med
hjälp av standardiserade laborativa tester på tre olika vattenlevande organismer. När det
gäller bioackumulation används i dagsläget två olika parametrar - fördelningskoefficient
Kow och biokoncentrationsfaktor BCF. BCF är i riktlinjer förstahandsvalet av de två.
Roos et al.(2012) jämför och diskuterar nio olika prioriteringsmetoder för
miljöriskbedömning. Förutom ovan nämnda metoder debatteras bedömning av miljörisk
med hjälp av kända riskkategorier för fostret vid graviditet. Författaren utgår från
hypotesen att ett läkemedels toxiska effekt på foster kan ha potentiell toxisk effekt på
exponerade djur. Vidare i samma artikel diskuteras fiskplasma- modellen som ett möjligt
sätt för miljöriskbedömning. Metod med mätningar av plasmakoncentration av läkemedel
hos fisk används idag för att kunna jämföra humana plasmakoncentrationer och
eventuellt kunna studera långsiktiga oönskade effekter av läkemedel hos fisk (Schreiber,
2011). Fick et al.(2010) föreslår att modellen med mätningar av läkemedelshalter i
fiskplasma och vidare jämförelsen med förväntad kritisk koncentration ska användas.
Fick et al.(2010) stödjer sin slutsats på kunskap om att det finns ett stort antal humana
receptorer genetisk konserverade i fisk. Samma åsikt delas av Ericson et al. (2010).
Ericson pekar på evolutionär bevarade cellulära funktioner, t.ex. receptorer och
signaltransduktionvägar som ökar risken för effekter av läkemedel även i vattenlevande
icke-målorganismer bl. a. fisk (Ericson et al., 2010).
Etinylestradiol metaboliseras fullständig i kroppen men trots det så påvisas den i
vattenmiljön. Heberer (2002) förklarar förekomst av etinylestradiol i miljön med att i
reningsverk genomgår etinylestradiol dekonjugering och på så sätt kan etinylestradiol
detekteras i utgående avloppsvatten. Förändringar i substansens fysikalisk-kemiska
egenskaper under reningsprocessen kan leda till ändrade egenskaper, t.ex. adsorption till
partiklar, vilket kan förklara skillnader i koncentrationer i inkommande och utgående
vatten (Lindberg et al., 2007).
17
Fördelningskoefficient Kow för en substans kan mätas eller beräknas. Värde på Kow kan
med fördel användas vid framställning av mera miljövänliga substanser. Vattenmiljöns
pH påverkar läkemedelssubstansers joniseringsgrad och därmed också vattenlöslighet. I
oladdad form kommer läkemedlet i övervägande del att befinna sig i organisk fas medan
den laddade formen i huvudsak finns i vattenfasen. Det är därför viktigt att använda pHvärden som är relevanta för miljö. Vanligtvis används pH 7 för miljöriskbedömning
(Cunningham, 2008). Vid granskning av olika Kow-värden i litteratur är det viktigt att
tänka på om angivna värden är korrigerade med avseende på jonisering och pH. Eftersom
fördelningskoefficient Kow avser koncentration av oladdad substans finns det risk för att
överskatta substansens bioackumuleringspotential (Cunningham, 2008).
Biokoncentrationsfaktor BCF är ett mått på biokoncentration som i sin tur definieras av
Fick et al. (2010) som en process under vilken koncentrationen av substansen i
vattenlevande organismer ökar genom upptaget från vattnet. BCF-värden erhålls
vanligtvis från laborativa tester. Det är viktigt att skilja på biokoncentration och
bioackumulation. Bioackumulation omfattar till skillnad från biokoncentration upptag av
ett ämne via olika exponeringsvägar t.ex. med föda eller genom andningsvägar (Fick et
al., 2010).
Det finns olika uppgifter om potential för bioackumulation för diklofenak beroende på
om man bedömer med hjälp av Kow eller BCF. En förklarning kan vara att diklofenak är
joniserat vid fysiologiska pH (pKa 4,15) (www.toxnet/diclofenac). Kow verkar inte vara
rättvisande för joniserbara föreningar (Environmental classification of pharmaceuticals,
2012).
Det råder ingen tvekan om att läkemedel förekommer i miljön.
Under senare år har stor uppmärksamhet lagts på identifiering av läkemedelsrester i
vattenmiljö. Sui et al. (2012) menar att substanser med stor miljöpåverkan prioriteras och
övervakas. Valet av mätmetoder och deras detektionskänslighet är kritiskt för resultatet
vid mätningar av läkemedel i miljön. Förekomst av kinoloner i dricksvatten rapporteras
ytterst sällan eftersom det krävs detektionskänsliga metoder som kan mäta koncentration
för halter under 1 ng/L (Segura et al., 2009). En annan aspekt är den faktiska mängd av
en substans som används. Det finns skillnad i användning av olika läkemedelsgrupper
mellan många länder (Sadezky et al., 2010). Som exempel kan nämnas etinylestradiol
som har varit illegal i Japan fram till september 1999. Detta faktum kan förklara varför
ingen etinylestradiol detekteras i miljön i Japan ( Isobe et. al, 2003).
Det är möjligt att läkemedel och andra ämnen i renat avloppsvatten kan påverka
varandras upptag, fördelning, metabolism eller utsöndring och eventuellt andra
läkemedel. Ett flertal läkemedel förekommer regelbundet tillsammans i en blandning i
vattenmiljön. I de fall substanserna har liknande verkningsmekanismer kan deras effekter
också bli additiva . Således kan toxicitet bli högre än den förväntade (Cuklev et al.,
2012). Denna möjlighet har inte ännu beaktats i nuvarande
miljöriskbedömningsprocesser. Den vanliga situationen för fisk i miljön är exponering
för en mixtur av läkemedel. Dessutom vet man fortfarande inte vilken metod vid
miljöriskbedömning som ger det bästa bedömningsresultatet (Cuklev et al., 2012).
18
Statistik
Försäljningsstatistiken totalt i Sverige vad gäller ciprofloxacin, diklofenak och
etinylestradiol visar att för ciprofloxacin rekvireras 16,8% till vårdinstitutioner medan
83,2 % förskrivs; för diklofenak rekvireras 2,8 % till vårdinstitutioner, förskrivs 76,2 %
och 21 % köps av allmänheten; för etinylestradiol rekvireras 0,2 % till vårdinstitutioner
medan 99,8 % förskrivs. Försäljningsstatistiken för Kalmar län stämmer överens med
bilden av resultaten för hela Sverige. Detta kan ses som en indikation på hur mycket
läkemedelsavfall som kommer från hushållen respektive vårdinstitutioner t.ex. sjukhus.
Sjukhusens bidrag till den totala mängden läkemedel i det allmänna avloppsvattnet
varierar med olika läkemedel. I litteraturen förekommer beräkningar och skattningar för
läkemedel generellt som visar att sjukhusen står för mellan ca 3-10% av läkemedel i det
allmänna avloppsnätet ( Apoteket AB, MistraPharma and Stockholm County Council,
2009). I Läkemedelsverkets förslag till handlingsplan inom nationellt miljöprogram ”En
giftfri miljö” ingår bland annat att överväga införande av rening med avseende på
läkemedel. Forskningsprojekt har visat lovande resultat vad gäller nya metoder (t.ex.
ozonering, oxidation med väteperoxid och UV-ljus, filtrering genom aktiv kol) som kan
bryta ner läkemedel i reningsverk (Naturvårdsverket, 2008 ).
Försäljningsstatistik för diklofenak inom dagligvaruhandel redovisas för perioden oktober
2011 till september 2012 eftersom försäljningsresultat registreras kvartalsvis efter varje
avslutad kvartalsperiod till skillnad från redovisning för förskrivning, rekvisition och
egenvårdförsäljning på apotek där försäljningsresultat registreras månadsvis efter varje
avslutat månad. Vid tidpunkten för examensarbetets genomförande var därför närmast
tillgänglig registrerat försäljningsresultat för diklofenak inom dagligvaruhandel för
perioden oktober 2011- september 2012. Försäljning av diklofenak inom
dagligvaruhandeln sker i en blygsam omfattning eftersom endast diklofenak i gelform får
säljas i dagligvaruhandeln enligt Läkemedelsverket.
Det medför vissa svårigheter att bedöma ett läkemedels miljöbelastning utifrån
försäljningsstatistiken i databasen Concise. Kostnaden för läkemedlet speglar inte
miljöpåverkan, snarare kostnader för samhället. För en enskild substans kan
viktsmängden som används vara ett mått på att uppskatta miljöbelastning. Att mäta
läkemedelsanvändning med antal sålda läkemedelsförpackningar kan vara missvisande ur
miljöperspektiv eftersom förpackningsstorlek kan variera liksom behandlingstiden. Idag
är det antal läkemedelsdoser som ett mått på miljöbelastning som tillämpas. Definierad
dygnsdos (DDD) är den normala dygnsdosen av ett läkemedel för dess huvudindikation.
Dock finns det i många fall flera indikationer samt åtskilliga beredningsformer avsedda
för olika administrationssätt av de flesta läkemedlen. DDD är därför att se som en
approximation. För vissa grupper av läkemedel, t.ex. vacciner, röntgenkontrastmedel och
dermatologiska läkemedel, saknas DDD (Läkemedelsverket, 2000).
19
SLUTSATS
Läkemedel är ett viktigt verktyg för sjukvården men deras användning har en nackdel ur
miljöperspektiv. Efter administration och passagen genom kroppen utsöndras läkemedel
till avloppsvatten. Reningsverken idag är inte konstruerade för att hantera eliminering av
läkemedelsrester på ett effektivt sätt och konsekvensen blir utsläpp av läkemedelsrester i
vattenmiljö.
Läkemedelsrester har påvisats i miljön. Substansens inneboende egenskaper, som
svårnedbrytbarhet och tendens till bioackumulering, återspeglar substansens förmåga att
kunna påverka miljö. Ett flertal studier har visat att exponering av läkemedel även vid
låga halter medför oönskade effekter på vattenlevande organismer.
De miljöfarliga egenskaperna hos ciprofloxacin, diklofenak och etinylestradiol kan i
korthet sammanfattas enligt följande:
Ciprofloxacin har visats bidra till resistensutveckling hos bakterier i laborativa studier
och i miljön. Diklofenak är en svårnedbrytbar substans som kan vara toxisk för
vattenlevande organismer.
Etinylestradiol utgör risk för störningar i fysiologiska funktioner och feminisering av bl.a.
fisk.
Försäljningsstatistik vad gäller valda studerade substanser ger indikation på att det är
privata hushåll som står för det största bidraget till läkemedelsrester till miljö.
20
REFERENSER
Adachi, F., Yamamoto, A., Takakura, K-I. and Kawahara, R., 2013, Occurrence of
fluoroquinolones and fluoroquinolone-resistance genes in the
aquatic environment, Science of the Total Environment 444, 508–514.
Apoteket AB, MistraPharma, Stockholm County Council, 2009, A Healthy Future.
Pharmaceuticals in a Sustainable Society, Stockholm.
Aoki, J., Hatsuyama, A., Hiramatsu, N. and Soyano, K., 2011, Effects of ethynylestradiol
on vitellogenin synthesis and sex differentiation in juvenile grey mullet (Mugil cephalus)
persist after long-term exposure to a clean environment, Comparative Biochemistry and
Physiology, Part C 154, 346–352.
Backhaus, T., Sumpter, J. and Blanck, H., 2008, On the Ecotoxicology of Pharmaceutical
Mixture, in Pharmaceuticals in the environment: Sources, Fate, Effects and Risks, ed.
Kümmerer, K., 3rd edition, Springer, Berlin Heidelberg New York, 257-276.
Apotekens Service AB. Försäljningsstatistik från databasen Concise, 2013.
Combalbert, S. and Hernandez-Raquet, G., 2010, Occurrence, fate, and biodegradation of
estrogens in sewage and manure, Applied Microbiology and Biotechnology 86, 1671–
1692.
Conkle, J. L. and White, J.R., 2012, An initial screening of antibiotic effects on microbial
respiration in wetland soils, Journal of Environmental Science and Health, Part A 47,
1381–1390.
Cuklev, F., Fick, J., Cvijovic, M., Kristiansson, E., Förlin, L. and Larsson, D.G.J, 2012,
Does ketoprofen or diclofenac pose the lowest risk to fish?, Journal of Hazardous
Materials 229– 230, 100– 106.
Cunningham, V.L., 2008, Special Charakteristics of Pharmaceuticals Related to
Environmental Fate, in Pharmaceuticals in the environment: Sources, Fate, Effects and
Risks, ed. Kümmerer, K., 3rd edition, Springer, Berlin Heidelberg New York, 23-34.
Ebert, I., Bachmann, J., Kühnen, U., Küster, A., Kussatz, C., Maletzki, D. and Schlüter,
C., 2011, Toxicity of the fluoroquinolone antibiotics enrofloxacin and ciprofloxacin to
photoautotrophic aquatic organisms, Environmental Toxicology and Chemistry 30, no.
12, 2786–2792.
ECHA.2012,Guidance on information requirements and chemical safety assessment
Chapter R.11: PBT Assessment.
EMEA, 2006, Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for
human use.
http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_labs/eurl-ecvam/validation-regulatory-acceptance/docsbioaccumulation/CHMP.pdf hämtad 2013-03-20
Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se, Guidance for
pharmaceutical companies, 2012.
21
Ericson, H., Thorsén, G. and Kumblad, L., 2010, Physiological effects of diclofenac,
ibuprofen and propranolol on Baltic Sea blue mussels, Aquatic Toxicology 99, 223–231.
Fent, K., Weston, A.A. and Caminada, D, 2006, Ecotoxicology of human
pharmaceuticals, Review, Aquatic Toxicology 76, 122–159.
Ferrari, B., Paxéus, N., Lo Guidice, R., Pollio, A. and Garric, J., 2003, Ecotoxicological
impact of pharmaceuticals found in treated wastewaters: study of carbamazepine,
clofibric acid and diclofenac, Ecotoxicology and Environmental Safety 55, 359–370.
Fick, J., Lindberg, R.H., Kaj, L. and Brorström-Lundén, E., 2011, Results from the
Swedish National Screening Programme 2010,Subreport 3, Pharmaceuticals, ILV
Swedish Environmental Research Institute Ltd, Stockholm.
Fick, J., Lindberg, R.H., Tysklind, M. and Larsson, D.G.J., 2010, Predicted critical
environmental concentrations for 500 pharmaceuticals, Regulatory Toxicology and
Pharmacology 58, 516–523.
Fusani, L., Seta, D.D., Dessi-Fulgheri, F. and Farabollini, F., 2007, Altered reproductive
success in rat pairs after environmental-like exposure to xenoestrogen, Proceedings of
the royal society B 274, 1631–1636.
Green, R.E., Newton, I., Shultz, S., Cunnigham, A.A., Gilbert, M., Pain, D.J. and
Prakash, V., 2004, Diclofenac poisoning as a cause of vulture population declines across
the Indian subcontinent, Journal of Applied Ecology 41, 793-800.
Gross-Sorokin, M.Y., Roast, S.D. and Brighty, G.C., 2006, Assessment of Feminization
of Male Fish in English Rivers by the Environment Agency of England and Wales,
Environmental Health Perspectives in The Ecological Relevance of Chemically Induced
Endocrine Disruption in Wildlife 114, supplement 1.
Gust, M., Fortier, M., Garric, J., Fournier, M. and Gagné, F., 2013, Effects of short-term
exposure to environmentally relevant concentrations of different pharmaceutical mixtures
on the immune response of the pond snail Lymnaea stagnalis, Science of the Total
Environment 445–446, 210–218.
Heberer, T., 2002, Occurrence, fate, and removal of pharmaceutical residues in the
aquatic environment: a review of recent research data, Toxicology Letters 131, 5–17.
Hoeger, B., Köllner, B., Dietrich, D.R. and Hitzfeld, B., 2005, Water-borne diclofenac
affects kidney and gill integrity and selected immune parameters in brown trout (Salmo
trutta f. fario), Aquatic Toxicology 75, 53–64.
Isobe, T., Shiraisi, MY, Shinoda, A., Suzuki, H. and Morita, M., 2003, Determination of
estrogens and their conjugates in water using solid-phase extraction followed by liquid
chromatography-tandem mass spectrometry, Journal of Chromatography A, 984, 195202.
Jansen, B., Böhme, C., Schön-Hölz, K., Schwartz, T., Obst, U. and Kohnen, W., 2012,
Occurence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in patient isolates and aquatic
22
environment during a period between 2004 and 2010, International Journal of Infectious
Diseases 16, Supplement 1, 419.
Jobling, S., Williams, R., Johnson, A., Taylor, A., Gross-Sorokin, M., Nolan, M., Tyler,
C.R., van Aerle, R., Santos, E. and Brighty, G., 2006, Predicted Exposures to Steroid
Estrogens in U.K. Rivers Correlate with Widespread Sexual Disruption in Wild Fish
Populations, in The Ecological Relevance of Chemically Induced Endocrine Disruption
in Wildlife 114, supplement 1.
Kang, I.J., Yokota, H., Oshima, Y., Tsuruda, Y., Yamagichi, T., Maeda, M., Imada. N.,
Tadokoro, H. and Honjo, T., 2002, Effect of 17b-estradiol on the reproduction of
Japanese medaka (Oryzias latipes), Chemosphere 47, 71–80.
Karnjanapiboonwong, A., Chase, D.A., Cañas, J.E., Jackson, W.A., Maul, J.D., Morese,
A.N. and Anderson, T.A., 2011, Uptake of 17α-ethynylestradiol and triclosan in
pintobean, Phaseolus vulgaris, Ecotoxicology and Environmental Safety 74, 1336–1342.
Kidd, K.A., Blanchfield, P.J., Mills, K.H., Palace, V.P., Evans, R.E., Lazorchak, J.M. and
Flick, R.W., 2007, Collapse of a fish population after exposure to a synthetic estrogen,
Proceedings of the National Academy of Sciences 104, no. 21, 8897–8901.
Kolpin, D., Furlong, E.T., Meyer, M.T., Thurman, E.M., Zaugg, S.D., Barber, L.B. and
Buxton, H.T., 2002, Pharmaceuticals, Hormones, and Other Organic Wastewater
Contaminants in U.S. Streams, 1999-2000: A National Reconnaissance, Environmental
Science Technology 36, 1202-1211.
Kümmerer, K., 2001, Drugs in the environment: emission of drus, diagnostic aids and
disinfectants into wastewater by hospitals in relation to other sources- a review,
Chemosphere 45, 957-969.
Kümmerer, K. (editor), 2008, Pharmaceuticals in the environment: Sources, Fate, Effects
and Risks, 3rd edition, Springer, Berlin Heidelberg New York.
Larsson, D.G.J., de Pedro, C. and Paxeus, N., 2007, Effluent from drug manufactures
contains extremely high levels of pharmaceuticals, Journal of Hazardous Materials 148,
751-755.
Lemus, J.A.,Blanco, G.,Grande, J., Arroyo, B., García-Montijano, M. and Martínez, F.,
2008, Antibiotics threaten wildlife: circulating quinolone residues and disease in Avian
scavengers, PLoS ONE 3(1), 1444.
Letzel, M., Metzner, G. and Letzel, T., 2009, Exposure assessment of the pharmaceutical
diclofenac based on long-term measurements of the aquatic input, Environment
International 35, 363–368.
Lin, J-S., Pan, H-Y., Liu, S-M. and Lai, H-T., Effects of light and microbial activity
on the degradation of two fluoroquinolone antibiotics in pond water and sediment,
Journal of Environmental Science and Health, Part B: Pesticides, Food Contaminants,
and Agricultural Wastes 45:5, 456-465.
Lindberg, R., Wennberg, P., Johansson, M., Tysklind, M. and Andersson, B., 2005,
Screening of Human Antibiotic Substances and Determination of Weekly Mass
23
Flows in Five Sewage Treatment Plants in Sweden, Environmental Science Technology
39, 3421–3429.
Liney, K.E., Hagger, J.A., Tyler, C.R., Depledge, M.H. and Galloway, T.S., 2006, Health
Effects in Fish of Long-Term Exposure to Effluents from Wastewater Treatment Works in
The Ecological Relevance of Chemically Induced Endocrine Disruption in Wildlife,
Environmental Health Perspectives 114, supplement 1.
Liu, X., Lee, J., Ji, K., Takeda, S. and Choi, K., 2012, Potentials and mechanisms of
genotoxicity of six pharmaceuticals frequently detected in freshwater environment,
Toxicology Letters 211, 70– 76.
Läkemedel och miljö, 2005, Apoteket AB, Stockholms län landsting och Stockholms
universitet.
Läkemedelsverket, 2000, DDD - en mätenhet för studier av läkemedelsanvändning,
http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER---2000/DDD---en-matenhetfor-studier-av-lakemedelsanvandning/ hämtad 2013-03-21
Läkemedelsverket, 2009, Miljöriskbedömning av läkemedel,
http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2009/Miljoriskbedomning-avlakemedel/ hämtad 2013-03-19
Manahan, S.E., 2010, Environmental chemistry, CRC Press Taylor & Francis Group,
Boca Raton London New York, 9th ed., 170.
Martins, N., Pereira, N., Abrantes, N., Pereira, J., Goncalves, F. and Marques, C.R., 2012,
Ecotoxicological effects of ciprofloxacin on freshwater species: data integration and
derivation of toxicity thresholds for risk assessment, Ecotoxicology 21, 1167–1176.
Martins da Costa, P., Vaz-Pires, P. and Bernardo, F., 2006, Antimicrobial resistance in
Enterococcus spp. isolated in inflow, effluent and sludge from municipal sewage water
treatment plants, Water research 40, 1735 – 1740.
Metcalfe, C.D., Koenig, B.G., Bennie, D.T., Servos, M., Ternes, T.A. and Hirsch, R.,
2003, Occurrence of neutral and acidic drugs in the effluents of canadian sewage
treatment plants, Environmental Toxicology and Chemistry 22, no. 12, 2872–2880.
Naturvårdsverket, 2008, Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester
och andra farliga ämnen, Rapport 5794, Stockholm.
Oaks, J.L., Gilbert, M., Virani, M.Z., Watson, R.T., Meteyer, C.U., Rideout, B.A.,
Shivaprasad, H.L., Ahmed, S., Chaudry, M.J.I., Arshad, M., Mahmood, S., Ali, A. and
Khan, A.A., 2004, Diclofenac residues as the cause of population decline of
vultures in Pakistan, Nature 427, 630–633.
Parrott, J.L. and Blunt, B.R., 2005, Life-Cycle Exposure of Fathead Minnows
(Pimephales promelas) to an Ethinylestradiol Concentration Below 1 ng/L Reduces Egg
Fertilization Success and Demasculinizes Males, Environmental Toxicology 20, 131-141.
Pena, A., Chmielova, D., Lino, C.M. and Solich, P., 2007, Determination of
24
fluoroquinolone antibiotics in surface waters from Mondego River by high performance
liquid chromatography using amonolithic column, The Journal of Separation Science 30,
2924–2928.
Rabiet, M., Togola, A., Brissaud, F., Seidel, J-L., Nebudzinski, H. and Elbaz-Poulichet,
F., 2006, Consequences of Treated Water Recycling as Regards Pharmaceuticals and
Drugs in Surface and Ground Waters of a Medium-sized Mediterranean Catchment,
Environmental. Science Technology 40, 5282-5288.
Rapport från Läkemedelsverket, 2004, Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetiska
och hygieniska produkter.
Roos, V., Gunnarsson, L., Fick, J., Larsson, D.G.J. and Rudén, C., 2012, Prioritising
pharmaceuticals for environmental risk assessment: Towards adequate and feasible firsttier selection, Science of the Total Environment 421-422,102–110.
Sadezky, A., Löffler, D., Schlüsener, M., Roig, B. and Ternes, T., 2010, Real situation:
Occurence of the main investigated PPs in water bodies in Pharmaceuticals in the
Environment, ed. Roig, B., IWA Publishing, London, New York, 31-86.
Saravanan, M., Karthika, S., Malarvizhi, A. and Ramesh, M., 2011, Ecotoxicological
impacts of clofibric acid and diclofenac in common carp (Cyprinus carpio) fingerlings:
Hematological, biochemical, ionoregulatory and enzymological responses, Journal of
Hazardous Materials 195, 188– 194.
Schreiber, R., Gündel, U., Franz, S., Küster, A. and Rechenberg, B., 2011, using the fish
plasma model for comparative hazard identification for pharmaceuticals in the
environment by extrapolation from human therapeutic data, Regulatory Toxicology and
Pharmacology 61, 261-275.
Segura, P.A., Francois, M., Gagnon, C. and Sauve, S., 2009, Review of the Occurrence of
Anti-infectives in Contaminated Wastewaters and Natural and Drinking Waters,
Environmental Health Perspectives 117,number 5, 675- 684.
Seta, D.D., Farabollini, F., Dessi-Fulgheri, F.and Fusani, L., 2008, Environmental-Like
Exposure to Low Levels of Estrogen Affects Sexual Behavior and Physiology of Female
Rats, Endocrinology 149, 5592–5598.
Seifertová, M., Pena, A., Lino. C.M. and Solich, P., 2008, Determination of
fluoroquinolone antibiotics in hospital and municipal wastewaters in Coimbra by liquid
chromatography with a monolithic column and fluorescence detection, Analytical and
Bioanalytical Chemistry 391, 99–805.
Socialstyrelsen, 201, Smittämnen i avloppsvatten från sjukhus– en teoretisk jämförelse
med samhället i övrigt utifrån Socialstyrelsens allmänna råd, ISBN 978-91-86585-71-6,
Artikelnr 2010-12-21.
Sui, Q., Wang, B., Zhao, W., Huang, J., Yu, G., Shubo, D. and Qiu, Z., 2012,
Identification of priority pharmaceuticals in the water environment of China,
Chemosphere 89, 280-286.
Svensk miljöklassificering av läkemedel på www.fass.se, 2013
25
Ternes, T.A., 1998, Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers,
Water Research 32, 3245–3260.
Ternes, T.A., Stumpf, M., Mueller, J., Haberer, K., Wilken, R-D. and Servos, M., 1999,
Behavior and occurrence of estrogens in municipal sewage treatment plants I.
Investigations in Germany, Canada and Brazil, The Science of the Total Environment
225, 81-90.
Tramoni, M., Gilleron, J., Tahiri, K., Carette, D., Corvol, M-T., Segretain, D., Pointis, G.
and Savouret, J-F., 2009, Contraceptive steroids from pharmaceutical waste perturbate
junctional communication in Sertoli cells, Biochimie 91, 1366–1375.
Tompsett, A.R., Wiseman, S., Higley, E., Giesy, J.P. and Hecker, M., 2013, Effects of
exposure to 17α-ethynylestradiol during larval development on growth, sexual
differentiation, and abundances of transcripts in the liverof the wood frog (Lithobates
sylvaticus), Aquatic Toxicology 126, 42– 51.
Vieno, N., Tuhkanen, T. and Kronberg, L, 2007, Elimination of pharmaceuticals in
sewage treatment plants in Finland, Water Research 41, Issue 5, 1001-1012.
Wennmalm, Å., 2010, Miljöpåverkan från läkemedel. Vad vi vet och vad vi kan göra.
Stockholms läns landsting, Stockholm.
www.fass.se/ciprofloxacin
http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19960913000024&Doc
TypeID=3&UserTypeID=0#env-effect hämtad 2013-03-20
www.fass.se/diklofenak
http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=20040607002087&Doc
TypeID=3&UserTypeID=0#env-effect hämtad 2013-03-20
www.fass.se/etinylestradiol
http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=20090611000029&Doc
TypeID=3&UserTypeID=0#env-effect hämtad 2013-03-20
26
Kalmar Växjö
391 82 Kalmar
Tel 0480-446200
Lnu.se
27