2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
Genetiken bakom bipolär sjukdom
Yuan Xu, T9 Lund
Sammanfattning
Bipolär sjukdom är en av de mest ärftliga sjukdomarna inom psykiatrin, med koppling
till både unipolär depression och schizofreni. Den familjära anamnesen är värdefull
för sjukdomsdiagnosen. Men trots stora insatser sedan 70-talet och många hoppfulla
kandidatgener, känner man fortfarande inte till de exakta gener som orsaker bipolär
sjukdom. Med de senaste Genome Wide Association Studies (GWAS) har vi förstått
att bipolär sjukdom sannolikt inte orsakas av en eller få stycken dominanta gener, utan
påverkas av många gener som var och en bara bidrar med litet effekt, medan
epigenetik samt miljö också spelar viktiga roller. Genetiska kunskaper har ökat vår
förståelse för sjukdomsmekanismer. De har hjälpt oss se likheter och skillnader
mellan bipolär sjukdom och andra psykiska åkomma t ex unipolär depression och
schizofreni, och identifiera olika proteiner som kan vara viktigt i sjukdoms patogenes
och patofyioslogi t ex jonkanaler och serotoninsystem. Förhoppningar är att den
ökade sjukdomskunskapen ska kunna ge oss bättre diagnostiska verktyg samt nya
behandlingsmöjligheter, men vi tyvärr har ännu inte något stort genombrott uppnåtts.
Samarbete och spridning av forskningsdata från olika GWAS studier till metaanalyser
ger oss dock en lovande framtidsutsikt.
Bakgrund
Bipolär sjukdom, som också kallas för manodepressiv sjukdom, tillhör gruppen
förstämningssyndrom (eller affektiva sjukdomar) enligt diagnosböcker ICD-10 och
DSM-IV. Sjukdomen är kronisk och obotbar i dagens läge. Den kännetecknas av
1/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
förekomst av både depression och mani/hypomani hos en och samma patient, dock
inte samtidigt. Det ska finnas återkommande och påtagliga förändringar av
stämningsläget som oftast innehåller perioder av såväl depression, mani och/eller
hypomani. Vid maniska episoder är patientens grundstämning förhöjd, oftast finns en
grandiose självkänsla, patienten är överaktiv, har minskat sömnbehov och uppfattas
som onormal och galen av sin omgivning, till och med psykotiska vanföreställningar
och hallucinationer kan föreligga. Om patienten har haft depression och minst en
manisk episod, så klassas det som bipolär I. Vid hypomani har patienten också förhöjd
grundstämning, men inte så mycket att den uppfyller kriterierna för en manisk episod.
Patienten
brukar
vara
välmående,
upprymd,
rastlös
och
impulsiv,
men
koncentrationsförmåga är intakt och patienten har inga vanföreställningar. Om
hypomaniska episoder förekommer istället för maniska, tillsammans med minst en
depressiv episod, då klassas det som bipolär II. Bipolär sjukdom kan debutera i alla
åldrar men vanligast vid 20-30 års ålder. Obehandlad bipolär sjukdom leder oftast till
funktionshinder både socialt och i arbetslivet, samt medför en hög suicidrisk
(10-25%). Självmorden sker oftast under depressiva faser (Internetmedicin, 2009).
Bipolär sjukdom, tillsammans med schizofreni, är de mest ärftliga psykiska
sjukdomar som finns. Man har räknat ut att genetiska faktorer ska ansvar för 79-93%
av sjukdoms patogenes (Barnett och Smoller, 2009). Detta kan jämföras med
bröstcancer där genetiken bidrar med endast 20-30%. I den generella befolkningen är
prevalensen för bipolär I ungefär 1%, och för bipolär II 1.1% (Merikangas et al.,
2007). Till skillnad från vanlig unipolär depression som drabbar fler kvinnor än män,
är könsfördelning jämt vid bipolär sjukdom. Hos människor med en förstagrads
släkting som har bipolär sjukdom, är livtidsrisken att också drabbas 9%, vilket är i för
sig inte jättehög, men innebär en 9 gångers riskökning (Smoller och Finn, 2003).
Nedanstående tabell är hämtad från Comprehensive Textbook of Psychiatry (1995)
och visar resultat från olika studier. En tydlig och konsekvent riskökning i familjer
med en bipolär proband kan ses.
2/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
Author
and Year
Gershon et
al. 1975:
Tsuang et
al. 1980
Winokur
and Crowe
1983
Gershon et
al. 1982
Maier et al.
1991
Bipolar families
No. of
% of
relatives
bipolar
Control families
No. of
% of
relatives
bipolar
Relative
Risk
341
3,8%
518
0,2%
17.5
100
5.3%
160
0,3%
17.7
196
1.5%
344
0.3%
5.0
401
4.6%
217
0%
∞
389
4.4%
419
1.2%
3.7
Bipolär sjukdom dock inte helt ärftligt. Om detta var fallet, så skulle enäggstvillingar
har 100% konkordans, det vill säga om en av tvillingar först drabbas av bipolär
sjukdom, så är det säkert att den andra också kommer att drabbas eftersom de är
genetiskt lika. Men hos bipolär sjukdom, är konkordans hos enäggstvillingar endast
40-45% (Barnett och Smoller, 2009), vilket betyder att genetiken inte spelar en
ensamstående roll i sjukdomens patogenesen, utan en sjukdomsfrämjande miljö måste
också finnas. Detta gör att man beskriver bipolär sjukdom med två ”C”,
alltså ”Common and Complex”. ”Common” därför att jämfört med många andra
genetiska sjukdomar så är bipolär sjukdom väldigt vanligt; ”complex” därför att arvet
och miljön samspelar på ett komplext sätt där genetiska faktorer spelar en stor roll
men det är omöjligt att hitta en enda gen som dominerar bilden.
Historik
Det har varit väldigt svårt att hitta gener som predisponerar en för bipolär sjukdom. På
60- och 70-talen började man känna till skillnaderna mellan unipolär och bipolär
depression. Då var det också uppenbart att bipolär sjukdom oftast återkommer i
släkten. Under 70-talet analyserade man familjer med bipolär sjukdom, och tydligen
hittade stark evidens till en X-bunden dominant ärftlig mönster med så kallad linkage
3/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
studies, där man titta på koppling av två gener som man tror ligga nära varandra på
samman kromosom så att risken till cross-over fenomen är minimala (Cadoret och
Winokur, 1975). Problemet med detta var att pedigree analyserna inte kan bekräfta en
X-bunden dominant nedärvningsmönster. Om sjukdomen verkligen var X-bunden
dominant, då bör fler kvinnor än män har sjukdomen och vid bipolär sjukdom finns
det ingen könsskillnad i risken att insjukna. Men det som talar mest emot X-bunden
dominant mönster är att man har hittat flera fall där en sjuk far ha gett sjukdomen till
sin son, vilket bör inte vara möjligt över huvudtaget om hypotesen är korrekt. I en
studie gjort 1977, hittade men 4 fall av far-till-son överföring av de 35 probander som
de har studerats och den tidigare visade länk mellan bipolär sjukdom och färgblindhet
kunde inte konfirmeras. Dock hittades en samband mellan bipolär sjukdom och
alkoholism istället (Johnsson och Leeman, 1977). Detta ledde till att man så
småningom förkastade hela hypotesen om en X-bunden nedärvning.
När den ”X-bundna hypotesen” visade sig vara icke-hållbar, blev man pessimistisk på
möjlighet att hitta gener som ansvar för vanliga psykiska tillstånd med gammalmodig
pedigree och linkage study (Stuart och McGuffin, 1985). Men ett stort genombrott
kom år 1987, då den prestigefylld tidskrift Nature beskrev en gen på den korta armen
av kromosom 11 som skulle vara starkt predisponerade för bipolär sjukdom. 12000
4/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
medlemmar av den Amish befolkning i USA studerades. Pedigree analyser tydde på
autosomal dominant nedärvning och linkage study med nya genetiska markörer
pekade på ett lokus på kromosom 11 (Egeland et al., 1987). Tyvärr, kunde detta inte
heller bekräftas av senare studier. En stor och ambitiös metaanalys publicerades år
2005, då man har lagt samman data från 11 linkage study och kom fram till att ett
lokus på kromosom 6q var ansvarig för bipolär I, medan kromosom 8q var ansvarig
för bipolär II (McQueen et al., 2005). Nästan varje gång man gör ett försök till analys,
så hittar man någonting nytt, vilket är helt förvirrande.
I det nya millenniet, har man med hjälp av information från linkage studies,
tillsammans med kunskap om patogenesen bakom och erfarenhet av effektiva
behandlingsstrategier, försökt sätta fingret på vilken gen som är ansvarig för bipolär
sjukdom. Många kandidatgener föreslogs från olika associationsstudier, men ingen
kunde säkert identifierats och resultat var inte entydig (Barnett och Smoller, 2009).
Därför har man under den senaste 2 år fört fram flera stycken så kallad GWAS vilket
har genererat stor entusiasm. GWAS står för ”genome-wide association studies” och
det som gjorde GWAS möjligt är den nya DNA microarray teknik. Med microarray
behöver man inte först ha en hypotes om vilken gen som mest sannolikt ökar risken,
utan man kan kör en analys helt hypotesfritt och få resultat som är själv
hypotes-genererande. Plötslig har man möjlighet att scanna genom hela genomet och
tittar på flera miljoner olika single nucleotide polymorphism (SNP) på bara en enda
liten ”gene chip” till en rimlig pris. Med hjälp av microarray, har forskarna hittills
identifierat ett rad olika gener på kromosomer 10, 11, 12, 13, 16, 17 och 18 som kan
vara viktiga (Barnett och Smoller, 2009). Problemet är att dessa upptäckter är oftast
svårt att upprepa när en annan population studeras.
Vi är fortfarande inte klokare på vilka gener som är viktigast i den bipolära
sjukdomens etiologi och patogenes, men sannolikt finns det inte ett fåtal gener med
dominerande effekt, utan allt pekar på att bipolär sjukdom orsakas av väldigt många
olika gener, medan varje gen har bara ett litet effekt på sjukdomen. Det är deras
5/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
samlade effekt och interaktioner med varandra och miljön som är viktigaste. Nu finns
det flera stycken stora GWAS på gång, och vi vet att om data från många GWAS
samlas ihop och metaanalyseras, då kan de ge oerhört stora möjligheter till nya
upptäckter. Sådana insatser finns i form av bland annat Psychiatric GWAS
Consortium (PGC, https://pgc.unc.edu/), där alla kan ladda upp sina analysdata och
hjälpa till att bilda en gigantisk databas för att hitta nya genkandidater. PGC fokuserar
inte bara på bipolär sjukdom, utan också andra psykiatriska sjukdomar med starka
ärftliga faktorer som unipolär depression, autism, ADHD och schizofreni, vilka är
sjukdomar som också tycks ha en stor del gemensam etiologiska faktorer.
”Hot genes”
Seretti och Mandelli (2008) har skrivit en utmärkt review som summerade alla ”hot
genes” som har blivit kopplade till bipolär sjukdom efter forskning under decennier
med så väl linkage studies som associationsstudier. Dessa kan ge inspiration om
patogenes och patofysiologi av bipolär sjukdom, och kanske också leda till effektiva
behandlingsstrategier.
Gener som är kopplade till bipolär sjukdom kan grovt delas i olika system.
1)
Serotonin system, inkl serotonin transporter (SLC6A4) och serotonin receptorer
1A, 2A och 2C (HTR1A, HTR2A och HTR2C);
2)
Dopamin system, inkl dopamin receptor D1 och D4 (DRD1 och DRD4) och
Dopamine transporter gene (SLC6A3);
3)
GABA system, inkl GABA receptor A1 och A5 (GABRA1 och GABRA4);
4)
Acetylkolin system;
5)
Glutamat system;
6)
Monomine
metabolism,
inkl
Monoamine
oxidase
A
(MAOA)
och
Catechol-O-methyltransferase (COMT).
6)
Intracellulära signalvägar, inkl IMPA2 som är viktig i phosphatidylinositol
signalering;
6/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
7) Celltillväxt, inkl glycogen synthase kinase 3-b gene (GSK3B) som är viktig för
energi metabolism.
8) Reglering av dygnsrytm, inkl Period homolog 3 (PER3) och circadian locomotor
output cycles kaput (Clock).
Seretti och Mandelli (2008) har inte inkluderat resultat från de nyare GWAS studier i
sin review eftersom resultat från den första GWAS publicerades år 2007. Detta har
dock Barnett och Smoller (2009) inkluderat. De lovande kandidater som hittades med
GWAS är SNP rs1012053 i DGKH genen som kodar för diacylglycerol kinase, vilket
är involverade i phosphatidyl inositol signalering; SNP rs420259 på 16p12 med tre
gener som kan vara aktuella: PALB2 som stabiliserar kromatin, NDUFAB1 som är
involverade i mitokondriell cellandningskedje och DCTN5 som interagerar med
DISC1. Den senaste SNP som beskrevs var rs1006737 i genen CACNA1C på 12p13,
denna kodar för spänningskänsliga kalcium-kanaler. Den sistnämnda har faktiskt lett
till en ny behandlingsstrategi som är under forskning som jag beskriver senare under
avsnittet ”behandlingar”.
7/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
Man kan sammanfatta med att många olika system är involverade i sjukdomen vilket
reflekterar komplexiteten av bipolär sjukdom, och mycket arbete kommer att behövas
i framtiden om vi verkligen vill förstå denna sjukdom.
Klinisk spektrum
Vid psykiska sjukdomar, finns det ingen biologisk markör som kan används för att
bekräfta diagnosen. Diagnoskriterier som används är bara en subjektiv beskrivning
och kan därför vara svårtolkade ibland. Bedömningen är baserad endast på anamnesen
vilket kräver en bra patient-läkare kontakt för att få fram tillförlitlig information.
Dessa faktorer gör det svårt att selektera ut en homogen grupp till gen-analyserna och
gör analyserna osäkrare och data mer svåranalyserade. Man talar numera om
en ”bipolär spektrum”, där bipolär I och II, samt cyklotymi ingår. Cyklotymi anses
vara en mildare form av bipolär sjukdom som inte riktig uppfyller kriterierna, men
gränserna är hårfina.
Gränsen mellan unipolär depression, bipolär sjukdom, speciellt bipolär II, kan också
vara svårt att dra klinikt, då man kan missta en hypoman episod som en förbättring i
depressionen. Och patienterna brukar inte uppfatta sitt förhöjda stämningsläge som
någonting problematiskt, utan de är glada för det. Gränsen mellan bipolär sjukdom
och schizofreni är också svårt att dra, då en bipolär I patient i sin maniska fas kan vara
psykotisk och då kan man lätt missa den depressiva delen och bara ser återkommande
psykoser med förekomst av storhetsidéer. Och det är inte alls svårt att inse
överlappningen mellan bipolär sjukdom och schizoaffektiva sjukdomar, då båda är
blandning av psykotiska och affektiva symtomen. Diagnosen ”schizoaffektiv
sjukdom” kommer dock sannolikt att försvinna vid nästa DSM upplag, alltså DSM-V
som bör publiceras år 2012 (Medpage Today, 2009), vilket kan kanske göra livet lite
enklare i framtiden.
Familjestudier har bekräftat sambanden och överlappning mellan bipolär sjukdomar
8/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
och andra psykiska tillstånd. En förstagradssläkting till person med bipolär I har inte
bara ökad risk för bipolär I (4%–24%), utan också bipolär II (1%–5%) och unipolär
depression (4%–24%) (Ivleva et al., 2008). Med dessa resultat kan man lätt tänka sig
att unipolär depression och bipolär sjukdom har en del gemensam etiologi. Det
konstiga är dock att ett omvänt förhållande inte kan visas, det vill säga unipolär
depression verkar inte ökar risken för bipolär sjukdom (Barnett och Smoller, 2009).
Även om schizofreni inte tycks öka risken för bipolär sjukdom, kan schizoaffektiv
sjukdom hos en familjemedlem ökar risken för både schizofreni och bipolär I. Det har
föreslagits att det finns ett schizofren-affektivt spektrum, där bipolär sjukdom ligger
någonstans i mitten av spektrumet. Många kandidatgener till schizofreni t ex DAOA
(G72)/G30, BDNF, DISC1 och NRG1 är också associerad med bipolär sjukdom.
Linkage study visar att flera loci är gemensamma för schizofreni och bipolär sjukdom
såsom 1q32, 10p11-15, 13q32, 18p11.2 och 22q11-13 (Ivleva et al., 2008). Allt talar
starkt för att bipolär sjukdom, speciellt bipolär I, har nära relationer med schizofreni.
Det förekommer debatt om bipolära spektrumet verkligen är en och samma sjukdom
med olika svårighetsgrad eller olika sjukdomar. Till exempel har man hittat att
tidig-debuterande bipolär sjukdom kan ökar risken för schizofreni hos första grads
släkting upp till 4 gånger (Vallès et al., 2000). Detta samband kan dock inte påvisas
om man inkluderar alla bipolär-sjuka patienter. Kanske har tidig-debuterande bipolär
sjukdom helt olika etiologi och patogenes med andra sjukdomar i det bipolära
spektrumet? Det intressanta är att genetiska studier också har visat att bipolär II
upprepas oftare i familjerna med en bipolär II historia än familjer som har unipolär
depression eller bipolär I (Barnett och Smoller, 2009), vilket kan tyder på att bipolär
II egentligen inte har mycket med bipolär I att göra. Hälften av bipolärpatienterna
svarar bra på lithiumbehandling medan hälften inte gör det. Är lithium-effektiva
bipolär sjukdom en sjukdom för sig? Diagnos ”bipolär sjukdom” beskriver egentligen
en heterogen grupp av sjukdomar och detta faktum försvårar forskning kring deras
genetiska etiologier och patofysiologi.
9/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
Behandlingar
Trots att vi har kommit väldigt långt med forskning idag, är litium fortfarande det
mest
väldokumenterade
och
effektivaste
behandling
vid
mani
och
som
stämningsstabiliserande och episodförebyggande behandling vid bipolär sjukdom
(Internetmedicin, 2009). Men det är bara 50% av patienterna som svarar bra på
lithiumbehandling, och varför skulle lithium vara effektiv mot bipolär överhuvudtaget
är en gåta för sig. Eftersom lithium är en behandling med många potentiella farliga
biverkningar och kräver noggrann uppföljning av serumkoncentrationen, vill vi gärna
kunna identifiera patienter som förväntas svara bra på lithium. Lithiumrespons
aggregerar till familjerna. Om en förälder som svarade bra på lithium få ett barn med
bipolär sjukdom, då kommer barnen också att svara bra, vilket tyder på genetiska
påverkan. Bipolär sjukdom som svarar bra på lithium verkar vara associerad till
serotonin transporter gene, inositol monophosphatase gene och mitochondrial gene
XBP1 (Grof et al., 2009). Dessa fynd har lett till att mitokondriell dysfunktion med
efterföljande ackumulation av kalcium har föreslågits som en mekanism bakom
bipolär sjukdom (Kato, 2008).
Det finns ett stort behov av bättre farmakologisk behandling mot bipolär sjukdom.
Med hjälp av genetiska kunskaper kan vi hitta nya behandlingsmöjligheter. Till
exempel har analys av GWAS data associerat genen CACNA1C till bipolär sjukdom.
Och vi vet att CACNA1C kodar för spänningskänslig L-typ kalcium kanal. Tidigare
studier har också hittat höga kalcium koncentrationer hos bipolara patienter. Med
dessa kunskaper har forskarna testat kalciumantagonister mot bipolär sjukdom i små
patientsgrupper med lovande resultat (Keers et al., 2009).
Genetisk vägledning
Eftersom det är väletablerat att bipolär sjukdom är en starkt ärftligt sjukdom, kan
10/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
patienter undra om upprepningsrisken: ”Vad är chansen att jag ska ge sjukdomen till
mina barn?” ”Vad är chansen att barnet syskon också drabbas?” Dessa frågor är tyvärr
svåra att besvara, eftersom så många gener är involverade, och var och en bara ger
väldigt lite påverkan, och det är deras interaktioner med varandra och miljön som till
slut resulterar i sjukdomen. Som sagt i början är livtidsrisken att utveckla bipolär
sjukdom ungefär 9% hos en proband med en första grads släkting som har sjukdomen,
medan risken är 1% i den generella befolkningen. Men vad ska vi göra med den
siffran? I dagsläget har vi inga biologiska markörer eller genetiska tester som kan
används till att diagnosticerar eller förutspår bipolär sjukdom, och det finns ingen
möjlighet till prenatal diagnostik eller abort övervägning, därför spelar den genetiska
vägledning ingen stor roll i omhändertagande av bipolära patienter.
Allt är inte helt hopplöst heller. Även enäggstvillingar utvecklar inte sjukdomen både
två alltid, utan bara i 50% av fallen, vilket betyder att miljön också spelar en stor roll.
I psykiatrin talar man om en ”stress-sårbarhets modell”, det vill säga, om en person
redan är genetiskt predisponerad för en psykisk sjukdom, så blir personen mindre
stresstålig, klara negativa händelser sämre, och utvecklar sjukdom lättare när han/hon
är psykiskt uppmanade. Därför är det viktigt att en person som har en ökad risk ska få
råd om att leva ett ”sunt” liv, vilket betyder att man ska införa rutiner i livet,
undervika kaos, har bra sömnvanor, avstår från alkohol och olika narkotika,
motionerar regelbundet, undervika stress, äter en näringsrik och balanserade kost mm.
Det är ungefär samma som om man vet att man har en ökad risk för hjärtkärl
sjukdomar eller diabetes. Det är också viktigt att det finns en stödjande omgivning,
vilket kanske inte är så lätt om man ha en mamma, pappa eller syskon med bipolär
sjukdom hemma, men då ska skolan och samhället ställer upp och en kurator eller
psykolog kan vara aktuell.
Information om bipolär sjukdoms ärftlighet är väldigt viktigt när en psykiatriker ska
ställa diagnosen bipolär sjukdom. Oftast kommer patienten när han/hon är i sin
depressiva fas och mår dåligt. Om patienten egentligen har en bipolär sjukdom, så har
11/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
vanliga antidepressiva mediciner (SSRI preparat) en liten, men inte obefintlig risk, att
utlösa en manisk episod, vilket lätt kan bli psykotiskt, därför är det viktigt att ställa
rätt diagnos och sätta in rätt medicin. Förutom att ta hjälp från frågeformulär som
Mood Disorder Questionnaire (MDQ), ska man även noggrant penetrera hereditet.
Om det finns känt bipolär sjukdom, schizoaffektiva sjukdom eller suicider i familjen,
då vet vi att sannolikheten för bipolär sjukdom är ökad, och ju närmare de är
besläktad, ju högre riskökning, men självklart behöver hereditet inte alltid finnas för
att ställa diagnosen.
Referenser
Barnett JH, Smoller JW (2009) The genetics of bipolar disorder. Neuroscience,
164:331-343
Cadoret RJ, Winokur G. (1975) X-linkage in manic-depressive illness. Annu Rev Med.
26:21-25.
Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL, et al. (1987) Bipolar affective disorders linked to
DNA markers on chromosome 11. Nature. 325:783-787.
Grof P, Duffy A, Alda M, et al. (2009) Lithium response across generations. Acta
Psychiatr Scand. 120:378-385.
Internetmedicin (2009) Bipolär affektiv sjukdom
http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=1388
Ivleva E, Thaker G, Tamminga CA. (2008) Comparing genes and phenomenology in
the major psychoses: schizophrenia and bipolar 1 disorder. Schizophr Bull.
34:734-42.
Johnson GF, Leeman MM. (1977) Analysis of Familial Factors in Bipolar Affective
Illness. Arch Gen Psychiatry 34:1074-1083
Kato T. (2008) Role of mitochondrial DNA in calcium signaling abnormality in
bipolar disorder. Cell Calcium. 44:92-102.
12/13
2010-01-07 Genetiken bakom bipolär sjukdom, Yuan Xu
Kaplan H and Benjamin S. (1995) Comprehensive textbook of psychiatry/VI sixth
edition. U.S.A. Williams &Wilkins. ISBN 0-683-04532-6.
Keers R, Farmer AE, Aitchison KJ (2009) Extracting a needle from a haystack:
reanalysis of whole genome data reveals a readily translatable finding. Psychol
Med. 39:1231-5.
Maier W, Lichtermann D, Minges J et al. (1993) Continuity and discontinuity of
affective disorders and schizophrenia. Results of a controlled family study.
Arch Gen Psychiatry. 50:871-883.
McQueen MB, Devlin B, Faraone SV et al. (2005) Combined analysis from eleven
linkage studies of bipolar disorder provides strong evidence of susceptibility
loci on chromosomes 6q and 8q. Am J Hum Genet 77:582–595.
Medpage Today: http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/APA/14270
Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. (2007) Lifetime and 12-month prevalence
of bipolar spectrum disorder in the national comorbidity survey replication.
Arch Gen Psychiatry 64:543–552.
Serretti A., Mandelli L. (2008) The genetics of bipolar disorder: genome ‘hot regions,’
genes, new potential candidates and future directions. Molecular Psychiatry
13:742–771
Smoller JW, Finn CT (2003) Family, twin, and adoption studies of bipolar disorder.
Am J Med Genet C Semin Med Genet 123C: 48–58.
Sturt E, McGuffin P. (1985) Can linkage and marker association resolve the genetic
aetiology of psychiatric disorders? Review and argument. Psychol Med.
15:455-462.
Vallès V, Van Os J, Guillamat R, et al. (2000) Increased morbid risk for schizophrenia
in families of in-patients with bipolar illness. Schizophr Res. 42:83-90.
13/13
