ASAP/MASAP/CASAP/ARTIST/DAVAACA
(aortaklaff, aorta-aneurysm/.dissektion)
ASAP= advanced study of aortic pathology; MASAP= mini ASAP; CASAP= coronary artery disease and ASAP;
ARTIST=Aortic Radiology Therapeutic Intervention and Surveillance Trial; DAVAACA=disease of the aortic
valv,e ascending aorta and coronary arteries
ASAP
Bicuspid aortaklaff (BAV), där den normalt sett tredelade aortaklaffen istället är tvådelad, är
den vanligaste hjärtmissbildningen och förekommer hos 1-2% av befolkningen i västvärlden.
TAV= tricuspid aortaklaff
BAV= bicuspid aortaklaff
Schematisk bild från”The Bicuspid Aortic valve” V.
Jackson, avh KI 2012
Till höger: operationsbild på stenoserad
(förträngd) bicuspid aortaklaff
Hos 40% av patienter med BAV föreligger samtidig vidgning (dilatation) av den
uppåtstigande delen av stora kroppspulsådern, aorta ascendens, s.k. aorta aneurysm. Baserat
på förekomsten av BAV bland patienter som opereras med öppen hjärtkirurgi kommer
uppskattningsvis 50% av alla som föds med en BAV att behöva hjärtopereras någon gång
under livet. Detta betyder att det finns ungefär 200 000 svenskar som har en BAV och c:a
50 000 personer i Sverige har ett torakalt aortaneurysm (som hos de allra flesta är helt okänt).
Varje år opereras drygt 2000 patienter med sjukdom i aortaklaffen och drygt 500 patienter pga
thoracalt aortaaneurysm/dissektion .
Normal aorta
Aortaaneurysm
Ektasi
Schematisk bild från”The Bicuspid Aortic valve”
V. Jackson, avh KI 2012
Hur ett aneurysm ser ut vid
operation, operatörens vy
med patientens huvud till
vänster, hjärtat undanträngt till
höger. Största diameter 73
mm, skall normalt vara 30-35 mm.
Trots detta mycket stora medicinska sjukdomskomplex med stort lidande för patienter och
betydande samhällsekonomisk belastning är mycket litet känt om BAV och den associerade
aortadilatationen. Med anledning av detta initierades ett translationellt, multidisciplinärt
forskningsprojekt med beteckningen ASAP, Advanced Study of Aortic Pathology, 2006 med
målsättning att öka kunskapen om uppkomst, konsekvenser och behandlingsalternativ för
patienter med BAV och associerade klaff- och aortasjukdomar. Primärt involverade kliniker
är Thoraxkliniken, Enheten för Athersklerosforskning, CMM och Klinisk Fysiologi (vid
Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset). Efter inhämtande av alla
nödvändiga tillstånd (Etikprövningsnämnden, Socialstyrelsen, Datainspektionen, Biobanksansvariga, PUL-ansvariga, respektive involverade klinikledningar) kunde projektet startas
med den första inkluderade patienten opererad 13 februari 2007.
ASAP inkluderar patienter med aortaklaff och/eller aorta ascendens-sjukdomar accepterade
för öppen hjärtkirurgi. I studieupplägget ingår klinisk kontroll med blodprovstagning,
insamlande av riskfaktoruppgifter och klinisk-fysiologiska undersökningar innan operation.
Under operation tas biopsier från bl.a. hjärta, kärl, lever och fettvävnad för studier av
genexpression, gentypning, histologi och proteiner. Kirurgiska resultat sammanställs och följs
upp. Vid en utökad klinisk kontroll 1 år efter operation tas nya blodprover och de klinisk
fysiologiska undersökningarna återupprepas.
Studien inkluderar 600 patienter och har genererat betydande ny kunskap. Vi vet nu mer om
förekomst av BAV och tricuspid (tredelad) aortaklaff (TAV) och dess olika varianter i
relation till aortaaneurysm och betydelsen av klaffsjukdom för utseendet i aortan. Vi har lärt
oss om skillnader i genuppsättning och genexpression hos BAV och TAV med eller utan
aortaengagemang. Betydelsen av flödesmedierade/tryckmedierade effekter på aortan vid BAV
kontra TAV har studerats och aortaväggens uppbyggnad och komponenter skiljer sig påtagligt
mellan BAV och TAV. Det tycks som om utvidgning av aortan vid BAV är en helt annan
sjukdom än utvidgning av aortan vid TAV. Kirurgiskt har vi lärt oss att patienter med BAV
kräver en mer individuellt anpassad kirurgisk behandling medan TAV patienter kan behandlas
enligt föreliggande rekommendationer och internationella riktlinjer. Betydelsen av lång och
noggrann uppföljning av vissa patientgrupper som opererats för aortasjukdom har också blivit
uppenbar. En rad viktiga publikationer har färdigställs inom projektet. Till detta kommer att
data från ASAP har haft stor betydelse i andra projekt kring studier av kardiovaskulär
sjukdom och genererat ett antal relaterade studier:
ASAP (600 pat)/DAVAACA (1000 pat)/ MASAP (300 pat)/CASAP (202 pat)
Riskfaktorer, livsstil, klinisk profil
Gentypning (blodprover)
Genexpression/histologi/cellodlingar (biopsier)
Kirurgisk teknik/resultat
Morfologi/funktion (hjärta, carotis, radialis)
ARTIST (752 pat)
Radiologi
Riskfaktorer, livsstil, klinisk profil
Gentypning (blodprover)
Kirurgisk teknik/resultat (dissektionspatienter)
SF 36 – livskvalitet
Dödsorsaksregister
Ekonomiskt har arbetet inom ASAP kunnat initieras och genomföras genom generösa
donationer som finansmannen Fredrik Lundberg tillställt projektet redan från start. Tack vare
dessa donationer kunde vi från börja planera för den storskalighet som studien nu kommit att
utvecklas till. Vidare har stora forskningsmedel erhållits via Mats Klebergs Stiftelse och
familjen Wallenius-Kleberg (ARTIST). Projektet har också varit en del av en avslutat EUsatsning (FAD) och ingår i ett europeisk-nordamerikanskt forskningssamarbete (Leducq). Det
finns en enorm mängd data som inhämtats och skall bearbetas och sammanställas. Nya, avancerade molekylära metoder kommer att användas för att bättre förstå sjukdomsförloppet och
vi hoppas att detta kan leda till förbättrade behandlingsstrategier i framtiden. Ökad kunskapen
om det komplexa tillstånd som sjukdomar i aortaklaffen och stora kroppspulsådern utgör blir
därigenom till gagn för alla de patienter som nu bara kan behandlas genom öppen hjärtkirurgi.
Urval av publikationer aortaklaff och aorta
Forsell C, Björck HM, Eriksson P, Franco-Cereceda A, Gasser TC.
Biomechanical properties of the thoracic aneurysmal wall: differences between bicuspid aortic valve and
tricuspid aortic valve patients.
Ann Thorac Surg. 2014 Jul;98(1):65-71
Olsson C, Franco-Cereceda A.
Impact of organ failure and major complications on outcome in acute Type A aortic dissection.
Scand Cardiovasc J. 2013 Dec;47(6):352-8
Olsson C, Hillebrant CG, Liska J, Lockowandt U, Eriksson P, Franco-Cereceda A.
Mortality and reoperations in survivors operated on for acute type A aortic dissection and implications for
catheter-based or hybrid interventions.
J Vasc Surg. 2013 Aug;58(2):333-339
Nagy E, Eriksson P, Yousry M, Caidahl K, Ingelsson E, Hansson GK, Franco-Cereceda A, Bäck M.
Valvular osteoclasts in calcification and aortic valve stenosis severity.
Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):2264-71
Wågsäter D, Paloschi V, Hanemaaijer R, Hultenby K, Bank RA, Franco-Cereceda A, Lindeman JH, Eriksson P.
Impaired collagen biosynthesis and cross-linking in aorta of patients with bicuspid aortic valve.
J Am Heart Assoc. 2013 Feb 14;2(1):
Kjellqvist S, Maleki S, Olsson T, Chwastyniak M, Branca R, Lehtiö J, Pinet F, Franco-Cereceda A, Eriksson P.
A combined proteomic and transcriptomic approach shows diverging molecular mechanisms in thoracic
aortic aneurysm development in patients with tricuspid- and bicuspid aortic valve.
Mol Cell Proteomics. 2013 Feb;12(2):407-25
Yousry M, Rickenlund A, Petrini J, Gustavsson T, Prahl U, Liska J, Eriksson P, Franco-Cereceda A, Eriksson
MJ, Caidahl K.
Real-time imaging required for optimal echocardiographic assessment of aortic valve calcification.
Clin Physiol Funct Imaging. 2012 Nov;32(6):470-5
Jackson V, Olsson C, Eriksson P, Franco-Cereceda A.
Aortic dimensions in patients with bicuspid and tricuspid aortic valves.
J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 Sep;146(3):605-10
Wågsäter D, Johansson D, Fontaine V, Vorkapic E, Bäcklund A, Razuvaev A, Mäyränpää MI, Hjerpe C, Caidahl
K, Hamsten A, Franco-Cereceda A, Wilbertz J, Swedenborg J, Zhou X, Eriksson P.
Serine protease inhibitor A3 in atherosclerosis and aneurysm disease.
Int J Mol Med. 2012 Aug;30(2):288-94
Nagy E, Caidahl K, Franco-Cereceda A, Bäck M.
Increased transcript level of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP-1) in human tricuspid compared with
bicuspid aortic valves correlates with the stenosis severity.
Biochem Biophys Res Commun. 2012 Apr 13;420(3):
Folkersen L, Wågsäter D, Paloschi V, Jackson V, Petrini J, Kurtovic S, Maleki S, Eriksson MJ, Caidahl K,
Hamsten A, Michel JB, Liska J, Gabrielsen A, Franco-Cereceda A, Eriksson P.
Unraveling divergent gene expression profiles in bicuspid and tricuspid aortic valve patients with thoracic
aortic dilatation: the ASAP study.
Mol Med. 2011;17(11-12):
Jackson V, Olsson T, Kurtovic S, Folkersen L, Paloschi V, Wågsäter D, Franco-Cereceda A, Eriksson P.
Matrix metalloproteinase 14 and 19 expression is associated with thoracic aortic aneurysms.
J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Aug;144(2):459-66
Olsson C, Hillebrant CG, Liska J, Lockowandt U, Eriksson P, Franco-Cereceda A.
Mortality in acute type A aortic dissection: validation of the Penn classification.
Ann Thorac Surg. 2011 Oct;92(4):1376-82
Jackson V, Petrini J, Caidahl K, Eriksson MJ, Liska J, Eriksson P, Franco-Cereceda A.
Bicuspid aortic valve leaflet morphology in relation to aortic root morphology: a study of 300 patients
undergoing open-heart surgery.
Eur J Cardiothorac Surg. 2011 Sep;40(3):e118-24
Kurtovic S, Paloschi V, Folkersen L, Gottfries J, Franco-Cereceda A, Eriksson P.
Diverging alternative splicing fingerprints in the transforming growth factor-β signaling pathway identified
in thoracic aortic aneurysms.
Mol Med. 2011;17(7-8):665-75
Nagy E, Andersson DC, Caidahl K, Eriksson MJ, Eriksson P, Franco-Cereceda A, Hansson GK, Bäck M.
Upregulation of the 5-lipoxygenase pathway in human aortic valves correlates with severity of stenosis and
leads to leukotriene-induced effects on valvular myofibroblasts.
Circulation. 2011 Mar 29;123(12):1316-25
Paloschi V, Kurtovic S, Folkersen L, Gomez D, Wågsäter D, Roy J, Petrini J, Eriksson MJ, Caidahl K, Hamsten
A, Liska J, Michel JB, Franco-Cereceda A, Eriksson P.
Impaired splicing of fibronectin is associated with thoracic aortic aneurysm formation in patients with
bicuspid aortic valve.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Mar;31(3):691-7
Gretarsdottir S, et al.
Genome-wide association study identifies a sequence variant within the DAB2IP gene conferring
susceptibility to abdominal aortic aneurysm.
Nat Genet. 2010 Aug;42(8):692-7
Folkersen L, van't Hooft F, Chernogubova E, Agardh HE, Hansson GK, Hedin U, Liska J, Syvänen AC,
Paulsson-Berne G, Franco-Cereceda A, Hamsten A, Gabrielsen A, Eriksson P; BiKE and ASAP study
groups.
Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes
for cardiovascular disease.
Circ Cardiovasc Genet. 2010 Aug;3(4):365-73
