Könssteroider och hjärnan. Ett nytt arbetsfält för gynekologer Torbjörn Bäckström Umeå Neurosteroid Research Center, Institutionen för klinisk vetenskap, obstetrik och gynekologi, Umeå Universitet Kvinnokliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå. Symptom mönster relaterat till hormon variationer under menstruationscykeln 1 Bäckström et al 1983 2 3 Mönster 1 Symtom orsakade av estrogens direkt effekt i CNS eller andra organ. Mönster 2 Symtom orsakade av progesteron och/eller progesteron metaboliter, GABA-A receptor modulerande steroiders (GAMS), direkt effekt i CNS eller andra organ. Mönster 3 Symtom orsakade av abstinens efter en toleransutveckling mot CNS aktiva progesteron metaboliter, GAMS. Putative Mechanisms of Estrogen Action Genomiska och NonGenomiska mekanismer av steroider i hjärnan Indirect genomic G protein Direct genomic ER PKA, PKC, MAPK/ERK, CREB, NFB, c-fos, c-jun ER Oxidative stress ERER ERE CRE SRE AP1 Glutamat Non-genomic Transcriptional effects Putative Mechanisms of Progesterone Action Direct genomic Indirect genomic CBP/p300 PR SRC SRC PRPR PRPR PR PRE G protein GABA-A Transcriptional effects Birzniece 2004 via metabolites (allopregnanolone) Epileptiska durladdningar på EEG hos en patient med fokal epilepsy efter 40 mg premarin (estrogen) I.V. A B C A, Basal mätning B, 5 min. efter C, 15 min efter Logothetis et al 1959 Synthes av neuroaktiva Steroider 17-OH Progesterone 11-deoxycortisol Cortisol Testosterone 35-cortisol 5α-DHT Androstanediol GABAA receptorn • GABA systemet – hjärnans huvudsakliga inhiberande system • GABAA receptor är en klorid kanal och är mål receptor för: - GABA - neurosteroider – GABA steroids - barbiturater - benzodiazepiner - etanol Anatomical distribution of GABAA receptor subclasses, e.g. Bäckström et al Annals of the New York Academy of Sciences, 2003; 1007: 42-53 Amygdala Emotional center memory center motor center Korkmaz & Wahlström 1997 deep for Dose deep for Dose anesthesia anesthesia Neurosteroids är anestetiska mg/kg/min Dos hastighet Svar i en GABA- synaps. Ativiering med GABA och modulering med GABA-steroiden Allopregnanolon (ALLO, 3OH-5-pregnan-20-one). 3b-OH-5-pregnan-20-one har ingen egen effekt, Strömberg et al Neuroscience 2006 Exempel på tillstånd med hög produktion/halt av GABA-A receptor modulerande steroider Fetma Stress Graviditet Steroid behandling Hepatisk encefalopati Progestagen behandling Polycystiskt ovariesyndrom Lutealfasen under menstruationscykeln Astma Auto-immuna sjukdomar Diabetes Exem Ödem Traumatiska skador Gastrointestinala problem Lever sjukdomar Lungfunktion Neurologiska sjukdomar Psykiatriska sjukdomar Urin produktion / inkontinens Premenstruellt dysforiskt syndrom PMDD, PMDS, PMS Symptom och hormon under menstruations cykeln hos patienter med PMDS Bäckström et al 1983 Cykliciteten försvinner i anovulatoriska cykler jämfört med i ovulatoriska cykler hos samma patienter med PMS (n=8) Hammarbäck et al, Acta Endocrinol 1991; 125: 132-137 Humör symtom kommer vid progesteron administrering till postmenopausala kvinnor Negative mood score Progesteron men inte placebo framkallar negativ humörpåverkan hos behandlade postmenopausala kvinnor som får estrogen / progesteron eller placebo 8 7 6 5 4 3 2 Estradiol, 2 mg/day 1 Progesterone 400 mg/day / placebo 0 0 10 20 Day of treatment cycle 30 Andreén et al, Psyconeuroendocrinol 2005 Epilepsi Kvinnor med Katamenial partiell epilepsi Bäckström et al, Acta Neurol Scand. 1976; 54:321-347 Epileptiska anfall hos en postmenopausal kvinna med estradiol variationer Bäckström 1976 Bäckström et al 1983 0 0 30 20 10 Progesterone, ng/ml 150 100 50 0 Absencies no./ 24h Epileptic activity min. / 24h Estradiol, pg/ml 60 40 20 200 400 600 800 0 Anfallsfrekvens hos en kvinna med Petit mal epilepsi. 1 5 10 15 20 1 5 10 Days of menstrual cycle 15 Migrän Migraine in women (n=55) related to day of menstrual cycle. MacGregor 1996 Incidence of headache solid line = migraine with aura; large dashes = migrain without aura; dashed line = tension headache. ÖVERÄTNING Distribution of food cravings and PMS symptoms in 76 women. 17 premenstrual cravings only, 10 menstrual cravings only, 28 cravings + mood symptoms, 21 no cyclical cravings. Bancroft et al 1988 Balans PMS symptoms and Postural sway (Balance) among subjects with PMS (cyclic) and without PMS (non-cyclic). Bars in right picture indicates 95% confidence interval Fridén et al 2003. PMS No-PMS Distribution of Ligament injuries related to menstrual cycle in 36 female athletes Slauterbeck et al 2002 DIAGNOS / Utredning Cyclicity Diagnoser For diagnosis of PMDD/PMS Bäckström 1996 PMDD Pure PMS Hammarbäck et al 1989 Premenstrual exacerbations Hammarbäck et al 1989 No PMS Hammarbäck et al 1989 Behandling • Symtomatisk behandling • Ovulations inhibition • Blockera effekten av provokatör Behandling • Symtomatisk behandling – Anpassa behandling efter svårighetsgrad – SSRI cykliskt för PMDS – Spironolakton cykliskt vid fysiska symtom, svullnad och bröstspänning – Öka migrän medel profylaktiskt under menstruationen – Medvetande göra överätare om cyklisiteten i aptit och mättnad Behandling • Ovulations inhibition – Kombinerade p-piller. Vid PMDS fungerar Yaz® bäst. Andra P-Piller fungerar sämre. Balans variationer kan kuperas. Kontra indicerat vid Akut intermittent porfyri. – Högdos gestagen, Depo-provera®, Oral MPA kan också fungera t.ex. vid Catamenial epilepsi. Biverkan: Viktökning, blödningstrassel och risk för skeletturkalkning – GnRH agonist med ad back. Bäst fungerar GnRH agonist injektabile en gång per månad med estrogen/gestagen plåster eller livial som ad back. Biverkan: klimakteriebesvär och skeletturkalkning om ej ad back ges. Få/inga biverkningar med ad back. Ad back kan ge tillbaka symtom och måste dosanpassas. Behandling • Blockering av provokatör – Ny behandling utprovas som blockerar effekten av faktorn från corpus luteum som provocerar mentala symtom vid PMDS/PMDD/PMS. Tack för uppmärksamheten