Pregnanolone effect on saccadic eye velosity

Könssteroider och hjärnan.
Ett nytt arbetsfält för gynekologer
Torbjörn Bäckström
Umeå Neurosteroid Research Center,
Institutionen för klinisk vetenskap, obstetrik och gynekologi,
Umeå Universitet
Kvinnokliniken, Norrlands Universitetssjukhus,
Umeå.
Symptom mönster relaterat till hormon
variationer under menstruationscykeln
1
Bäckström et al 1983
2
3
Mönster 1
Symtom orsakade av estrogens direkt effekt i CNS
eller andra organ.
Mönster 2
Symtom orsakade av progesteron och/eller
progesteron metaboliter, GABA-A receptor
modulerande steroiders (GAMS), direkt effekt i
CNS eller andra organ.
Mönster 3
Symtom orsakade av abstinens efter en
toleransutveckling mot CNS aktiva progesteron
metaboliter, GAMS.
Putative Mechanisms of Estrogen Action
Genomiska
och NonGenomiska
mekanismer
av steroider i
hjärnan
Indirect genomic
G protein
Direct genomic
ER
PKA, PKC, MAPK/ERK,
CREB, NFB, c-fos, c-jun
ER
 Oxidative
stress
ERER
ERE
CRE
SRE
AP1
Glutamat
Non-genomic
Transcriptional effects
Putative Mechanisms of Progesterone Action
Direct genomic
Indirect genomic
CBP/p300
PR
SRC
SRC
PRPR
PRPR
PR
PRE
G protein
GABA-A
Transcriptional effects
Birzniece 2004
via metabolites
(allopregnanolone)
Epileptiska durladdningar på EEG hos
en patient med fokal epilepsy efter
40 mg premarin (estrogen) I.V.
A
B
C
A, Basal mätning B, 5 min. efter C, 15 min efter
Logothetis et al 1959
Synthes av
neuroaktiva Steroider
17-OH Progesterone
11-deoxycortisol
Cortisol
Testosterone
35-cortisol
5α-DHT
Androstanediol
GABAA receptorn
• GABA systemet – hjärnans huvudsakliga
inhiberande system
• GABAA receptor är en klorid kanal och är
mål receptor för:
- GABA
- neurosteroider – GABA steroids
- barbiturater
- benzodiazepiner
- etanol
Anatomical distribution of
GABAA receptor
subclasses, e.g.
Bäckström et al
Annals of the New York Academy of
Sciences, 2003; 1007: 42-53
Amygdala
Emotional center
memory center
motor center
Korkmaz &
Wahlström 1997
deep
for
Dose
deep
for
Dose
anesthesia anesthesia
Neurosteroids är
anestetiska
mg/kg/min
Dos hastighet
Svar i en GABA- synaps.
Ativiering med GABA och modulering med
GABA-steroiden Allopregnanolon (ALLO, 3OH-5-pregnan-20-one).
3b-OH-5-pregnan-20-one har ingen egen
effekt, Strömberg et al Neuroscience 2006
Exempel på tillstånd med hög
produktion/halt av GABA-A receptor
modulerande steroider
Fetma
Stress
Graviditet
Steroid behandling
Hepatisk encefalopati
Progestagen behandling
Polycystiskt ovariesyndrom
Lutealfasen under menstruationscykeln
Astma
Auto-immuna sjukdomar
Diabetes
Exem
Ödem
Traumatiska skador
Gastrointestinala problem
Lever sjukdomar
Lungfunktion
Neurologiska sjukdomar
Psykiatriska sjukdomar
Urin produktion / inkontinens
Premenstruellt
dysforiskt syndrom
PMDD, PMDS, PMS
Symptom
och hormon
under
menstruations
cykeln hos
patienter med
PMDS
Bäckström et al 1983
Cykliciteten
försvinner i
anovulatoriska
cykler jämfört
med i
ovulatoriska
cykler hos
samma patienter
med PMS (n=8)
Hammarbäck et al,
Acta Endocrinol
1991; 125: 132-137
Humör symtom kommer vid progesteron
administrering till postmenopausala kvinnor
Negative mood score
Progesteron men
inte placebo
framkallar negativ
humörpåverkan hos
behandlade
postmenopausala
kvinnor som får
estrogen /
progesteron eller
placebo
8
7
6
5
4
3
2
Estradiol, 2 mg/day
1
Progesterone 400 mg/day / placebo
0
0
10
20
Day of treatment cycle
30
Andreén et al,
Psyconeuroendocrinol 2005
Epilepsi
Kvinnor med
Katamenial
partiell
epilepsi
Bäckström et al,
Acta Neurol Scand.
1976; 54:321-347
Epileptiska anfall
hos en
postmenopausal
kvinna med
estradiol variationer
Bäckström 1976
Bäckström et al 1983
0
0
30
20
10
Progesterone, ng/ml
150
100
50
0
Absencies no./ 24h
Epileptic activity min. / 24h
Estradiol, pg/ml
60
40
20
200 400 600 800 0
Anfallsfrekvens
hos en kvinna
med Petit mal
epilepsi.
1
5
10
15
20
1
5
10
Days of menstrual cycle
15
Migrän
Migraine in women (n=55) related
to day of menstrual cycle.
MacGregor 1996
Incidence of headache
solid line = migraine with aura; large dashes = migrain
without aura; dashed line = tension headache.
ÖVERÄTNING
Distribution of food cravings and PMS
symptoms in 76 women.
17 premenstrual cravings only, 10 menstrual cravings only, 28
cravings + mood symptoms, 21 no cyclical cravings.
Bancroft et al 1988
Balans
PMS symptoms and Postural sway (Balance)
among subjects with PMS (cyclic) and without
PMS (non-cyclic).
Bars in right picture indicates 95% confidence interval
Fridén et al 2003.
PMS
No-PMS
Distribution of Ligament injuries related to
menstrual cycle in 36 female athletes
Slauterbeck et al 2002
DIAGNOS /
Utredning
Cyclicity
Diagnoser
For diagnosis
of
PMDD/PMS
Bäckström 1996
PMDD
Pure PMS
Hammarbäck et al 1989
Premenstrual
exacerbations
Hammarbäck et al 1989
No PMS
Hammarbäck et al 1989
Behandling
• Symtomatisk behandling
• Ovulations inhibition
• Blockera effekten av provokatör
Behandling
• Symtomatisk behandling
– Anpassa behandling efter svårighetsgrad
– SSRI cykliskt för PMDS
– Spironolakton cykliskt vid fysiska symtom, svullnad och
bröstspänning
– Öka migrän medel profylaktiskt under menstruationen
– Medvetande göra överätare om cyklisiteten i aptit och mättnad
Behandling
• Ovulations inhibition
– Kombinerade p-piller. Vid PMDS fungerar Yaz® bäst.
Andra P-Piller fungerar sämre. Balans variationer kan
kuperas. Kontra indicerat vid Akut intermittent porfyri.
– Högdos gestagen, Depo-provera®, Oral MPA kan också
fungera t.ex. vid Catamenial epilepsi. Biverkan:
Viktökning, blödningstrassel och risk för skeletturkalkning
– GnRH agonist med ad back. Bäst fungerar GnRH agonist
injektabile en gång per månad med estrogen/gestagen
plåster eller livial som ad back. Biverkan: klimakteriebesvär
och skeletturkalkning om ej ad back ges. Få/inga
biverkningar med ad back. Ad back kan ge tillbaka symtom
och måste dosanpassas.
Behandling
• Blockering av provokatör
– Ny behandling utprovas som blockerar effekten
av faktorn från corpus luteum som provocerar
mentala symtom vid PMDS/PMDD/PMS.
Tack för
uppmärksamheten