■■ klinik & vetenskap kommentar
Citera som: Läkartidningen. 2015;112:DAXW
Ännu inte visat att östradiol och
»naturligt« progesteron är säkert
Evidens saknas för bröst- och endometrieskydd
ANGELICA LINDÉN HIRSCHBERG,
professor, Karolinska institutet,
Stockholm; båda för Endokrin-ARG (arbets- och referensgrupp inom Svensk förening för
obstetrik och gynekologi)
Tyvärr kan gestagener ha effekt också
på andra steroidreceptorer, vilket inte
alltid är önskvärt. Särskilt bindning till
glukokortikoidreceptorn kan vara ett
problem och har diskuterats som en
möjlig genes till den ökade bröstcancerrisken av kombinationer innehållande
medroxiprogesteron [4].
Studier har gett motstridiga resultat
På senare tid har intresset för hormonbehandling med kombinationer av
Användningen av hormonell substitubioidentiskt (»naturligt«) progesteron
tionsterapi mot vasomotoriska besvär i
eller dydrogesteron (ett racemat till
klimakteriet började minska dramaprogesteron) ökat bland både patienter
tiskt efter det att de första resultaten
och gynekologer. Det pågår också en intensiv marknadsföring, bl a
från studien Women’s health
på internet, av diverse preinitiative publicerades för »För icke-reparat med bioidentiska hordrygt 10 år sedan [1].
gistrerade
moner, som anses både vara
Studien är den hittills
effektivare och ha mindre
största randomiserade, pla- preparat finns
cebokontrollerade behand- ingen dokumen- biverkningar än godkända
lingsstudien, och resultaten tation av vare
hormonbehandlingsprepavisade bl a att hormonell subsig effektivitet rat.För icke-registrerade prestitutionsterapi som påbörjas efter 60-årsåldern ger eller eventuella parat finns ingen dokumentation av vare sig effektivitet
ökad risk för hjärt–kärlsjuk- risker. Dessutdom efter 5 år. Även en tids- om är farmaeller eventuella risker. Dessberoende risk för bröstcanutom är farmakokinetiken
kokinetiken
cer, vilken man tidigare noteoftast i stort sett okänd.
rat i observationsstudier, oftast i stort
Som exempel kan nämnas
kunde verifieras.
krämer innehållande bio­
sett okänd.«
En viss överförskrivning
identiskt progesteron, där
till symtomfria kvinnor hade
man i tidigare studier noterat
visserligen skett före publiceringen,
att serumnivåerna av proge­steron inte
men i efterdyningarna blev många
höjs vid användning och av detta dragit
kvinnor med svåra besvär lämnade i
slutsatsen att krämerna i alla fall inte är
sticket utan behandling.
riskabla att använda. Dock har senare
Senare forskning har visat att om horstudier visat att penetrationen till vissa
monell substitutionsterapi sätts in i
vävnader är extremt hög [5].
nära anslutning till menopaus och beEtt mindre antal studier har gjorts av
gränsas i tid, överväger fördelarna riskombinationer med mikroniserat (ett
kerna. Såväl total mortalitet som morslags naturligt) progesteron eller dydrobiditet är lägre hos dessa kvinnor än hos
gesteron med delvis motstridiga resultat vad gäller säkerhet. Dessa studier
obehandlade [2].
redovisas nedan.
Syntetiskt progesteron utvecklades
Diskrepans om endometriecancer
Syntetiskt progesteron (dvs gestagen)
I den amerikanska PEPI-studien (Postutvecklades, eftersom man eftersträvade en potent proliferationshämmande
menopausal estrogen/progestin interventions trial) av 596 kvinnor med 3 års
effekt på endometriet. Alla i Sverige tillgängliga gestagenpreparat (medroxiuppföljning sågs ingen ökad risk för enprogesteron, noretisteron och drospiredometriecancer av kombinationen miknon) har i djurmodeller visat bättre förroniserat progesteron och östrogen [6].
måga än bioidentiskt progesteron att
En senare randomiserad klinisk prövning med 221 kvinnor och 1,5 års uppomvandla ett prolifererat endometrium
följning gav samma resultat [7].
till ett sekretoriskt [3].
Foto: Sidney Moulds/SPL/IBL
MARIE BIXO, professor, Umeå
universitet
[email protected]
Hormonell substitutionsterapi med kombinationer av bioidentiskt progesteron efterfrågas av såväl patienter som gynekologer.
Bilden visar progesteronkristaller.
I en finsk registerstudie av 221 000
kvinnor sågs inte heller någon ökad
risk för endometriecancer efter >5 år
vare sig med östrogen i sekventiell
kombination med dydrogesteron eller
med medroxiprogesteron, däremot
med nor­
etisteronkombinationer [8].
Författarna drog slutsatsen att det inte
var någon skillnad i endometriesäkerhet mellan olika kombinationer med
gestagen respektive dydrogesteron.
Gruppen som behandlats med dydrogesteron var dock betydligt mindre än
de andra behandlingsgrupperna, och
det totala antalet cancerfall var lågt
[8].
Den europeiska EPIC-studien (European prospective investigation into cancer and nutrition) omfattande 115 474
kvinnor med uppföljningstid 9 år visade
däremot att hormonbehandling med
mikroniserat progesteron ökar risken
för endometriecancer, hazard-kvot 2,42
(95 procents konfidensintervall [KI]
1,53–3,83), medan behandling med kontinuerligt gestagentillägg minskar ris■■ sammanfattat
Bioidentiskt (»naturligt«) progesteron som
tillägg till östrogensubstitution vid klimakteriebesvär efterfrågas som ett alternativ till
syntetiskt gestagen.
Evidens saknas för att kombinationer med
bioidentiskt progesteron ger mindre risk för
bröstcancer och tillräckligt endometrieskydd
jämfört med kombinationer med gestagen.
Bioidentiskt progesteron kan förskrivas på
licens, men kontroller av endometriet bör då
göras regelbundet.
1
■■ klinik & vetenskap kommentar
ken, hazard-kvot 0,24 (95 procents KI
0,08–0,77) [9].
Nyligen har resultat från den franska
E3N-kohorten publicerats. Även dessa
resultat visar ökad risk för endometriecancer med kombinationer innehållande mikroniserat progesteron, hazard-kvot 2,66 (95 procents KI 1,87–
3,87), eller dydrogesteron, hazard-kvot
1,69 (95 procents KI 1,06–2,70), efter >5
års behandling. Kombinationer med
medroxiprogesteron och noretisteron
visade ingen ökad risk för endometriecancer. Kohorten omfattade 65 630
kvinnor, och uppföljningstiden var 10,8
år [10].
Även om tidigare randomiserade kliniska prövningar har visat att det inte
föreligger någon ökad risk för endo­
metriecancer med kombinationer innehållande mikroniserat progesteron, är
resultaten rakt motsatta senare stora
epidemiologiska studier med lång uppföljningstid.
Denna diskrepans gör att man i nuläget inte kan anse att det finns evidens
för att kombinationer med vare sig progesteron eller dydrogesteron skulle
vara endometriesäkra.
En stor pågående randomiserad klinisk prövning, REPLENISH-studien,
med 1 750 kvinnor som behandlas med
östrogen och mikroniserat progesteron
eller andra hormonbehandlingskombinationer kan möjligen klargöra kunskapsläget.
Olika risker för bröstcancer
E3N-studien med 8 års uppföljning visade inte någon riskökning för bröstcancer med mikroniserat progesteron i
kombination med östrogen, relativ risk
1,00 (95 procents KI 0,83–1,22). Gestagen i kombination med östrogen visade
dock en signifikant ökad risk, relativ
risk 1,69 (95 procents KI 1,50–1,91) [11,
12].
I en senare rapport från E3N-kohorten sågs dock att kvinnor som började
med kombinationen mikroniserat progesteron och östrogen i nära anslutning
till menopaus och fortsatte >5 år hade
signifikant ökad risk (5–10 års medicinering: relativ risk 1,47 [95 procents KI
1,11–1,95]; >10 års medicinering: relativ
risk 1,92 [95 procents KI 1,34–2,74]). De
som däremot påbörjade behandlingen
>3 år efter menopaus hade ingen ökad
risk [12].
En finsk registerstudie av 221 500
kvinnor har tidigare visat att östrogenkombinationer med dydrogesteron inte
gav någon ökad risk för bröstcancer,
medan risken var signifikant ökad med
kombinationer av medroxiprogesteron
och noretisteron redan efter 3–5 år [13].
Gruppen som använt dydrogesteron var
dock betydligt mindre än övriga grup2
per, och det totala antalet fall av bröstcancer var lågt [13].
Hjärt–kärlsjukdom och demens
Ännu finns inga jämförande studier
vad gäller risker eller potentiella fördelar med östradiol kombinerat med bio­
identiskt progesteron jämfört med gestagen vad gäller hjärt–kärlsjukdom och
demens.
KEEPS (Kronos early estrogen prevention study) är en fas IV-studie, där
effekten av konjugerat östrogen och
bioidentiskt progesteron jämförs med
östradiol och bioidentiskt progesteron
under 4 år i perimenopaus avseende
kognition och kardiovaskulär sjukdom.
I studien har 728 kvinnor inkluderats,
men inga data har ännu publicerats.
ELITE (Early versus late intervention trial with estradiol) är en pågående
fas III-studie där bl a kombinationen
östradiol och vaginalt bioidentiskt progesteron testas avseende effekt på kognition och ateroskleros hos 643 perirespektive postmenopausala kvinnor.
Resultaten av dessa studier kan ge
ökad kunskap om vilken effekt olika typer av hormonella substitutionsterapier
har på kognition och hjärt–kärlsjukdom
hos kvinnor i nära anslutning till menopaus.
Välbefinnande och humör påverkas
Påverkan på humör av hormonbehandlingskombinationer med progesteron
har systematiskt studerats i några
mindre, experimentella studier. Postmenopausala kvinnor med tidigare
premenstruellt syndrom har visats ha
ökad risk för upplevd negativ humörpåverkan med progesteronkombinationer. Effekten var dock beroende av dosen och graden av metabolisering till
allopregnanolon [14, 15].
När progesteron använts som tillägg
till östradiol till yngre kvinnor med
GnRH-behandling, har kombinationen
orsakat signifikant försämring av humöret (depression och irritabilitet)
jämfört med östradiol enbart [16].
Humörpåverkan är en tidigare känd
biverkan av konventionell hormonbehandling; några jämförande studier
mellan kombinationer med progesteron/dydrogesteron och gestagener har
dock hittills inte gjorts.
Konsensusuttalande om evidensläget
Sammanfattningsvis finns det i nuläget
otillräckligt vetenskapligt underlag för
att påstå att hormonbehandlingskombinationer med östradiol och progesteron eller dydrogesteron skulle vara säkrare än konventionell behandling med
syntetiskt gestagen vad gäller risk för
bröstcancer. Epidemiologiska studier
visar motstridiga resultat, och det finns
ingen randomiserad klinisk prövning
där olika kombinationer av hormonbehandlingar jämförs avseende detta utfall.
Nyligen publicerades ett konsensusuttalande i frågan av världens största
ämnesföreträdande organisationer. De
konstaterade där att det vetenskapliga
underlaget är otillräckligt för att utvärdera bröstcancerincidensen till följd av
behandling med olika typer, doser och
administrationssätt av östrogen, progesteron, gestagen och androgener [17].
Dessutom förefaller kombinationer
med progesteron eller dydrogesteron
inte vara lika endometriesäkra som
kombinationer med gestagen i kontinuerlig kombinerad regim.
Endometrietillväxten bör kontrolleras
För de kollegor som ändå önskar tillmötesgå sina patienters önskemål om
östrogenkombinationer med bioidentiskt progesteron finns möjlighet att
söka dispens hos Läkemedelsverket för
användning av progesteron eller dydrogesteron. Bioidentiskt östradiol finns i
godkända preparat i form av tablett,
plåster eller gel.
De flesta dispensansökningar om
progesteron godkänns, men Läkemedelsverket betonar att det fram tills vetenskapligt underlag finns åligger den
behandlande läkaren att säkerställa endometriesäkerheten genom kontroller
av endometrietillväxt med ultraljud
[18].
n Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
■■ klinik & vetenskap kommentar
REF E RE NSE R
1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.
Risks and benefits of estrogen plus progestin in
healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:32133.
2. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2004;19:791-804.
3. Hapgood JP, Africander D, Louw R, et al. Potency of progestogens used in hormonal therapy:
toward understanding differential actions. J
Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:39-47.
4. Courtin A, Communal L, Vilasco M, et al. Glucocorticoid receptor activity discriminates
between progesterone and medroxyprogesterone acetate effects in breast cells. Breast Cancer
Res Treat. 2012;131:49-63.
5. Du JY, Sanchez P, Kim L, et al. Percutaneous
progesterone delivery via cream or gel application in postmenopausal women: a randomized
cross-over study of progesterone levels in serum, whole blood, saliva, and capillary blood.
Menopause. 2013;20:1169-75.
6. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women.
The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for
the PEPI Trial. JAMA. 1996;275:370-5.
7. Jondet M, Maroni M, Yaneva H, et al. Comparative endometrial histology in postmenopausal
women with sequential hormone replacement
therapy of estradiol and, either chlormadinone
acetate or micronized progesterone. Maturitas.
2002;41:115-21.
8. Jaakkola S, Lyytinen H, Pukkala E, et al. Endometrial cancer in postmenopausal women using
estradiol-progestin therapy. Obstetrics Gynecol. 2009;114:1197-204.
9. Allen NE, Tsilidis KK, Key TJ, et al. Menopausal
hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the
European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition. Am J Epidemiol.
2010;172:1394-403.
10. Fournier A, Dossus L, Mesrine S, et al. Risks of
endometrial cancer associated with different
hormone replacement therapies in the E3N cohort, 1992-2008. Am J Epidemiol. 2014;180:50817.
11. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results
from the E3N cohort study. Breast Cancer Res
Treat. 2008;107:103-11.
12. Fournier A, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Breast cancer and hormonal therapy in
postmenopausal women. N Engl J Med.
2009;360:2366; author reply 2367.
13. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast
cancer risk in postmenopausal women using
estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol.
2009;113:65-73.
14. Andréen L, Bixo M, Nyberg S, et al. Progesterone effects during sequential hormone replacement therapy. Eur J Endocrinol. 2003;148:571-7.
15. Andréen L, Sundström-Poromaa I, Bixo M, et al.
Relationship between allopregnanolone and
negative mood in postmenopausal women taking sequential hormone replacement therapy
with vaginal progesterone. Psychoneuroendocrinology. 2005;30:212-24.
16. Segebladh B, Borgström A, Nyberg S, et al.
Evaluation of different add-back estradiol and
progesterone treatments to gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in patients with
premenstrual dysphoric disorder. Am J Obstet
Gynecol. 2009;201:139.e1-8.
17. de Villiers TJ, Pines A, Panay N, et al; International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations
on menopausal hormone therapy and preventive
strategies for midlife health. Climacteric.
2013;16:316-37.
18. Odlind V. Flertalet licensansökningar godkänns. Läkartidningen. 2014;111:CTU7.
3
