Botulinumtoxin typ A • Lite historik och allmänbildning • Verkningsmekanism • Användningsområden • Behandlingsprinciper vid CP • Rutiner för BTX-behandling i Uppsala The History of Botulinum Toxin Justinus Kerner predicts medical use in 1822 1989 first preparation becomes available 1897 Clostridium botulinum identified as cause of botulism by Belgian scientist van Ermengen 1944 E. Schantz, et al (USA) began purifying Botulinum Toxin Type A 1950s-1960s 1968 Type A 900 kD complex purification optimization Medical use evaluation • 1980 publicerades resultat från försök med BTX-behandling av skelning hos vuxna • 1989 registrerades BTX som läkemedel • 1993 publicerades den första studien av BTXbehandling mot spasticitet hos barn med CP • 1998-99 började vi försiktigt här i Uppsala, i större skala från 2000-01 • Botulinumtoxin är ett protein där molekylen består av en lång kedja ”heavy chain” (100kD) och en kort kedja ”light chain” (50kD) som binds ihop med en disulfidbrygga. • Det finns 7 olika serotyper A-G, den som används för behandling är främst typ A. • BTX blockerar överledningen av impulser från motorneuron till muskel. • Innebär kemisk denervering, och effekten är övergående. Pre-Botulinum Toxin • • Acetylcholine release results in muscle contraction. Hyperactive muscle contraction is characterised by excessive nerve stimulation, which leads to excessive release of acetylcholine. • The Mechanism of Action 1. Binding • • The binding domain appears to be the heavy chain. The molecule is selective for cholinergic nerve terminals such as motor nerve endings of the neuromuscular junction • The Mechanism of Action 2. Internalisation • Botulinum Toxin Type A is internalized via receptor-mediated endocytosis. The Mechanism of Action 2a. Intracellular target • • SNAP-25. Potency and duration of action of Botulinum Toxin Type A derive from action on SNAP-25. • The Mechanism of Action 3. Blocking • Specific proteolysis of SNAP-25 by Botulinum Toxin Type A temporarily blocks release of acetylcholine from affected nerve terminals. • The Mechanism of Action 4. Resprouting • Chemical denervation of the neuromuscular junction results in expansion of end-plate region and growth of collateral axonal sprouts • The Mechanism of Action 5. Re-establishment • • • Nerve sprout degrades after a certain time Original nerve ending is reactivated Repeat injections required to maintain desired clinical effect. Effective in • Motoneurons (block of acetylecholine) • Pain fibers • Autonomous nerve fibers Shorter duration of effect in motoneurons most likely because of collateral sprouting of nerve fibers, forming new synapses before the toxin effect wears off at original terminal Godkända indikationer • • • • • • • • Cervikal dystoni Blefarospasm Hemifacial spasm Hyperhidros (svettning) Spasticitet hos vuxna efter stroke Spasticitet hos barn med CP Överaktiv blåsa Kronisk migrän Kliniska effekter (mätbara) • • • • • • • Minskad muskeltonus Minskad spasticitet Minskad smärta Ökad passiv funktion Ökad aktiv funktion Ökad gånghastighet Operationer kan uppskjutas Sätt att optimera BTX-effekten • Spädning Ökad volym – ökad spridning – bättre effekt • Lokalisation Nära muskeländplattan bäst • Upptag Ökad aktivitet direkt- bättre effekt Tillskott av hög dos zink före ? Fördelar BTX • • • • Bra vid begränsad spast, 1-2 muskelgrupper Inga/få biverkningar Effekten är inte bestående–ingen risk att prova Är lätt att administrera(?) Nackdelar BTX • Otillräckligt vid omfattande spasticitet > 3 muskelgrupper • Maxdosen begränsar • Beh måste upprepas för bestående effekt • Procedursmärta Behandlingsprinciper vid CP • Tydligt mål/Behandlingsindikation. T ex minskad tågång, underlättad ortosanvändning, underlättad skötsel, minskad smärta • Utvärdering av behandlingseffekten viktig – även återkommande! Ska behandling fortsätta? Uppehåll? Andra muskler? Vanligast muskler som behandlas • • • • • • • m gastrocnemius höftadduktorerna mediala hamstrings m soleus m tibialis posterior m gracilis m psoas Tillgängliga preparat BTX A • Botox (Allergan) • Dysport (Ipsen) • Enheter ej utbytbara! 1 E Botox motsvarar 2-3E Dysport • Vi bytte från Botox till Dysport hösten 2009. Förhållande 1:2 fungerar bra i praktiken, ger likvärdig effekt. Innebär knappt halva kostnaden… Så gör vi rent praktiskt • • • • • Behandling ges sedan 2006 via dagvården Kort samtal och bedömning – effekt förra beh? Emla, Alvedon Sedering via lustgas oftast, ibland midazolam Injektioner ges m hj a enkel EMG-apparat, sk amplifier, och/eller stimulering • I speciella fall kan behandling ges i narkos