Biologiska läkemedel
• Maria Palmetun Ekbäck
Läkemedelscentrum
• Magnus Olsson
Läkemedelscentrum
Vad tänker ni på när man säger
biologiska läkemedel?
Vad är ett biologiskt läkemedel?
Vad räknas som biologiska läkemedel?
• Blodproukter
− Plasmaderivat t ex IVIG, SCIG, koagulationsfaktorer, albumin
• Vacciner
• Antiserum (mot olika typer av gift, t ex ormgift)
• Insuliner
• Erytropoietin
• Vissa komplexa polysackarider (t ex hepariner)
• Proteiner producerade med rDNA-teknik
− Hormoner
− Cytokiner
− Monoklonala antikroppar
• Avancerade terapier, t ex genterapi, somatisk cellterapi
eller vävnadstekniska produkter
Exempel på läkemedel som inte räknas
som biologiska läkemedel
•
Gelatin
•
Dextraner, stärkelse, enkla polysackarider
•
Aminosyror, vitaminer, antibiotika
•
Syntetiska peptider och syntetiska oligonukleotider (RNA,
DNA) såsom aptamerer och antisense räknas inte som
biologiska substanser eftersom de inte är av biologiskt
ursprung även om de kan vara komplexa och
svårkarakteriserade.
Smålekylärt läkemedel
Biologiskt läkemedel Storlek
Liten, småmolekylär, ca 500 dalton
Stora, 100 – 1000 gånger större än småmolekylära läkemedel. Ex antikropp ca 150 000 dalton
Struktur
Enkel, väldefinierad
Komplex, svårkarakteriserad
Utvecklingstid
Ca 10‐15 år (generika Ca 3 år)
Ca 10‐15 år (biosimilar 6‐9 år)
Kliniska studier
Fas I‐III (generika : bioekvivalens)
Fas I –III
Registrering
EMA, central procedur. (Generika: Förkortad procedur) EMA, central procedur. Produkt godkänns.
Tillverkningsprocess godkänns tillsammans med produkt.
Säkerhetsuppföljning
Ja (generika: Nej)
Ja
LV:s utbytbarhetslista (för generika eller biosimilar)
Ja (undantag förekommer)
Nej
(biosimilar Fas I och III )
Storleksjämförelser
IgG MW ~ 150 000 D
Strukturjämförelser mellan två biologiska
läkemedel
Varför är det olika regelverk för
biologiska och kemiska substanser?
• Biologiska/bioteknologiskt producerade substanser
−Stora och komplexa molekyler
−Stor variabilitet i produktionen = stora batchskillnader
Varför är det olika regelverk för biologiska och
kemiska substanser? - Fortsättning
• Kemisk substans: produkt godkänns
− Substans – väldefinierad, liten molekyl
− Välkarakteriserade kemikalier/reagens används i kontrollerade
och definierade kemiska reaktioner.
− Slutprofukten är lätt att karakterisera
• Bioteknologisk substans: process godkänns tillsammans
med produkt
− Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen
− Utrustning, råmaterial, processparametrar bidrar till produktens
karakteristika
− Slutprodukten är svår att fullt ut karakterisera
“Non-identicality“ är normalläget
Ingen batch av något biologiskt läkemedel är identisk med en annan
© Christian Schneider
Förändringar i tillverkningsprocessen för biologiska
läkemedel - originalprodukter
Schneider CK: Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):315‐8.
(Data source: EPARs on EMA website)
Produktion av biologiska läkemedel
Från DNA-sekvens till färdig produkt
•
DNA sekvensen för antikroppen integreras i värdcellen
(t ex Chinese hamster ovary cells – CHO)
•
Värdcellen/cellinjen producerar det önskade proteinet
tillsammans med andra proteiner. Dessa utsöndras i
odlingsmediet i bioreaktorn
•
Reningsprocess för att få ut önskat protein.
•
För en cellkultur med 20 000 000 celler/ml kan man
räkna med ett utbyte på ~3 gram antikroppar per liter
cellsupernatant som sedan måste renas för att få fram
slutprodukten.
Reningsprocess
Skörd
Bortagande av celler och avfallsprodukter genom
filtration/centrifugering
Rening
Reducera volymen och eliminera föroreningar* genom
affinitets kromatografi
Virusinaktivering och filtrering
* cellrester, värdcellsproteiner, endotoxiner, odlingsmedium, DNA, RNA mm
Karakterisering
• bestämma molekylvikt
• full aminosyresekvens
• modifierade aminosyror
t ex metylering
• bundna kolhydrater och deras
position = glykosylering
• disulfidbryggor
• hur proteinet fragmenteras
• kartläggning av funktionella
regioner
• tredimensionell struktur
Biosimilarer var står vi idag?
•
•
•
•
6 av de 10 bäst säljande läkemedlen 2015 var biologiska
Av dessa var 5 monoklonala antikroppar
Patenten för samtliga är på väg att gå ut eller har gått ut
Sammanlagt försäljningsvärde 82 miljarder US$
–
–
Bästsäljaren i världen var Sovaldi + Harvoni 15,3 miljarder US$
Humira som toppat listan ett antal år sålde för 14,1 miljarder US$
Rituxan = MabThera
Klinisk användning
En stor del av nya läkemedel som introduceras utgörs av
biologiska läkemedel
Driver kostnadsutveckling inom läkemedelsområdet
Klinisk användning av biotekniskt tillverkade
proteinläkemedel
Initialt användes de för att ersätta proteiner som kroppen
har brist på:
•
•
•
•
insulin för diabetiker,
koagulationsfaktorer vid blödarsjuka
tillväxthormon (GH) för kortvuxna
erytropoetin (EPO) vid blodbrist.
Antikropp
• Två antigenbindande armar
• En “svans” – FC delen.
Fungerar som
igenkänningsdel för andra
immunceller som rycker in
och oskadliggör det som
antikroppen märkt in
There are several different types of antibody fragments which
can be generated through using the appropriate protease
and/or reducing agents
Vad är TNF alfa för något?
• Tumörnekrosfaktor – eller TNF – är en av de budbärare i
kroppen som medverkar i regleringen av en inflammatorisk
process. Vid en inflammatorisk process binder TNF sig till
celler runt om i kroppen (t ex makrofager) som ger signal
om att en inflammation ska sättas igång och upprätthållas.
Normalt griper kroppen in för att balansera tillgången på
TNF.
Substansnamn
Ursprung
Etanrecept (Enbrel, Human löslig TNF-a
Benepali)
receptor
Introduktionsår Indikation
maj 1998
RA,JIA,Pso
AS,
Infliximab
(Remicade,
Inflectra, Remsima)
Chimär monoklonal
TNF-a antikropp
November 1999
RA, Pso,
AS,Crohn,UC
Adalimumab
(Humira)
Humaniserad
monoklonal TNF-aantikropp
December 2002
RA, JIA, Pso, AS,
Crohn, UC.
Hidroadenitis
suppurativa
Golimumab
(Simponi)
Humaniserad
monoklonal TNF-aantikropp
April 2009
RA,Pso.a,AS,UC
Certolizumabpegol Pegylerad FAB
(Cimzia)
fragment av TNF-aantikropp
April 2008
RA, AS
(Crohn i USA),
TNF- alfa hämmare i leder och hud
• Tumour necrosis factor (TNF- alfa) ett centralt cytokin med
ett flertal proinflammatoriska egenskaper
− induktion av andra proinflammatoriska cytokiner,
− uppreglering av adhesionsmolekyler
− produktion av metalloproteinaser, vilka medverkar till
leddestruktion, ökad fagocytosaktivitet hos t.ex makrofager
− ökad migration av immunceller till huden vilket leder till ökad
keratinocytproliferation
Makrofagen sessenerar TNF - alfa
Etanrecept
• En löslig receptor
• konkurrerar med TNF-bindningen till cellytans TNFreceptorer cellens TNF-styrda respons stoppas
• Påverkar också andra biologiska svar som styrs av andra
molekyler nedströms (t ex cytokiner, adhesionsmolekyler,
proteinaser).
Vad gör TNF-alfa hämmare i tarmen?
• Neutraliserar lösligt TNF-α så att den inflammatoriska
aktiviteten minskas.
• Binder också till membranbundet TNF-α på T-lymfocyterna
vilket leder till en cellmedierad cytotoxicitet via makrofager,
dendritiska celler och NK-celler.
• Komplementsystemet aktiveras, vilket lyserar cellen.
• En intracellulära signalvägar aktiveras. Detta leder till
apoptos och hämmad cytokinfrisättning från T-lymfocyten
(ex.TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12)
Infliximab
• En monoklonal antikropp av IgG1 typ (en del från människa och en del
från mus)
• Ges som infusion
• 3 mg/kg vid RA, 5 mg/kg vid övriga indikationer v0. v2 och v6 veckor,
därefter var 8:e vecka.
• Ska ges tillsammans med Methotrexate
• Före behandlingsstart: rtg pulm, PPD test, Hepatitserologi, planerade
vaccinationer ska ges innan behandlingsstart
• Före varje behandling: att patienten inte har en infektion, icke gravid,
Hb, TPK, LPK, 5-part, SR, CRP, krea, ALAT, ASAT och urinsticka, BT
puls, temp
Adalimumab- Humira
• Humaniserad antikropp
• Vuxna: 40 mg s.c. varannan vecka.
• Barn: från 4 års ålder (dosering enligt FASS).
• Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.
Biverkningar (i kliniska studier):
• Mycket vanliga: smärta på injektionsstället, utslag.
• Vanliga: ÖLI, huvudvärk.
• Mindre vanliga: granulocytopeni, bakteriella infektioner,
allergisk reaktion.
Rituximab
(röntgenkristallografisk bild)
Rituximab-Mabthera
• Chimär monoklonal antikropp mot CD20.
• En behandlingskur med rituximab leder till att B-cellerna i
perifert blod minskar till under detektionsnivå inom inom
loppet av 2-3 månader och kvarstår normalt 6-12 månader.
IgM nivån sjunker men IgG nivån är oförändrad.
• Används vid RA och MS
Omaluzumab- Xolair
Indikation
• Allergisk astma
• Dosering:75 till 600 mg Xolair 1-4 injektioner vid varje
administreringstillfälle utifrån IgE nivå.
• Den högsta rekommenderade dosen är 600 mg
omalizumab varannan vecka (150 mg kostar ung 3700
kronor)
• Kronisk urtikaria som inte svarat på H1 blockare
• Rekommenderad dos är 300 mg som subkutan injektion
var fjärde vecka.
• Långtidsstudier saknas.
PD 1 hämmare vid flera olika
cancerformer
• Dessa läkemedel är monoklonala antikroppar och
representerar ett nytt angreppssätt förbehandling av
avancerat malignt melanom, nämligen en blockad av Tcellernas PD-1receptorer
• T-cellerna aktiveras och kan angripa tumörceller, istället för
att bli inaktiverade av tumörernas PD-L1 och PD-L2
ligander
evoluzumab- Repatha
alirokumab- Praluent
• Indikation som företaget sökt förmån för: behandling av primär
hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad
dyslipidemi hos vuxna, som tilläggsbehandling till kostomläggning:
• I kombination med en statin eller statin i kombination med andra
blodfettssänkande behandlingar hos patienter som inte kan uppnå målet
för LDL-C med den maximalt tolererade dosen av en statin eller
• ensamt eller i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar
hos patienter som är intoleranta mot statiner, eller för vilka statiner är
kontraindicerade.
Denosumab- Prolia
•
Human monoklonal IgG2- antikropp binder till RANK-ligand
(RANKL).
•
•
Aktivering, utmognad och överlevnad för osteoklasterna
hämmas
.
•
Tredjehandsalternativ vid postmenopausal osteoporos.
•
Dosering 60 mg subkutant i låret, i buken eller i överarmen var
6:e månad.
Nya hämmare
• Secukinumab- Cosentyx en IL17A hämmare målorgan är
ett cytokin som tillhör IL 17 familjen. Detta cytokin är
specifikt för IgG1k
• Har i nuläget indikationerna psoriasis, psoriasis artrit och
Ankyloserande spondylit.
• Brodalumab
• Ixekizumab
Ustekinumab - Stellara
• Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp
som binder med specificitet till den delade p40proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)12 och IL-23.
• Genom att binda den delade p40 subenheten av IL-12 och
IL-23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid
både psoriasis och psoriasisartrit genom hämning av Th1och Th17 - cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för
patologin vid dessa sjukdomar.
Atopiskt eksem
Antikroppar mot en rad sjukdomar
• Eksem
• Cancer olika former
• Psoriasis
• Mag-tarmsjukdomar
• Ledsjukdomar
• Höga blodfetter
• Urtikaria
• Osteoporos
• mm
Extra bilder
Biosimilarer
• WHO (World Health Organization) definition:
‘en biologisk produkt använd inom sjukvården som är likvärdig med,
och kommer in på marknaden som efterföljare till ett redan godkänt
biologiskt läkemedel genom en väldefinierad regulatorisk process’
Liknar referensläkemedlet men är inte identiskt!
• Biosimilar-produkter licensieras i Europa genom en specifik
godkännandeprocedur utvecklad av EMA (Europeiska
Läkemedelsmyndigheten)
• För varje ny grupp av biologiska läkemedel som skall “öppnas” för
konkurrens från Biosimilar, krävs att en ny procedur (annex) fastställs
av EMA.
Huvuddragen i den nya EU- lagstiftningen angående
Biosimilars
• Begreppet ‘Biosimilar’ är i princip applicerbart på alla biologiska
produkter/läkemedel
• Val av referensprodukt:
− Ska vara godkänd inom EU
− Likvärdiga i molekylärt och biologiskt hänseende
− Samma referensläkemedel ska användas I alla kvalitets-, säkerhets- och
effektstudier
− Samma doser, styrkor och administreringsvägar
• Stark tonvikt läggs vid produktens säkerhet vid bedömning och
godkännande av Biosimilar
Vad står i lagen? (Annex1, 2001/83/EG)
Definition av generika och biosimilarer lika.
• definition baserad på substans
• samma läkemedelsform
• samma styrka
• lång erfarenhet (referensprodukt > 10 år på EU marknaden)
• Godkännandet ska precis som för generika gälla för referensproduktens
samtliga indikationer
• Skillnaden ligger i den dokumentation som krävs för att visa
jämförbarhet.
General guideline
Quality
Preclinical
and Clinical
Annexes
Guideline on
Similar Biological Medicinal Products
Guideline on Similar Biological Products Containing
Biotechnology-derived Proteins as Active Substance:
Quality Issues
Guideline on Similar Biological Products Containing
Biotechnology-derived Proteins as Active Substance:
Non-Clinical and Clinical Issues
Recombinant
G-CSF
Recombinant
Erythropoietin
Recombinant
Insulin
Recombinant
HGH
Generika vs Biosimilar
Generika
Biosimilar
Referensläkemedel
Storlek och struktur
på molekylen
Liten, enkel struktur
Stor, 100-1000 gånger
större. Komplex 3D
struktur
Stor, 100-1000 gånger
större. Komplex 3D
struktur
Produktionsprocess
Kemisk syntes
Syntes i levande celler
(biologisk variabilitet)
Syntes i levande celler
(biologisk variabilitet)
Utvecklingstid
Ca 3 år
Ca 6-9 år
Ca 10-15 år
Kliniska studier
Bioekvivalens
FAS I och III studier
FAS I - III studier
Registrering
Förkortad procedur
EMA, central procedur
EMA, central procedur
Säkerhetsuppföljning
(Risk Management
Plan)
Nej
Ja
Ja
Investering efter
registrering
Låg
Medel
Hög
Besparingspotential
Stor
Stor men varierar
-
LVs Utbytbarhetslista
Ja
Nej
Nej
Biosimilarer godkända i EU
Under 2016 introducerades Benepali som är en biosimilar till Enbrel (etanercept)
