Anti-cancerstrategi upptäckt genom att attackera DNA-reparationen
med små molekyler
På jakt efter en ny, mer generell behandlingsmetod för cancer upptäckte forskare vid
SciLifeLab att det normalt sett icke-essentiella enzymet MTH1 krävs för att cancerceller ska
kunna överleva. Efter att ha utvecklat en selektiv pikomolarig hämmare för MTH1 kunde de
visa att föreningar som tidigare identifierats för att specifikt döda cancerceller faktiskt
inriktade sig på MTH1. Det här arbetet är ett exempel på en ny generell strategi för att
behandla cancer med potential att bryta den rådande personliga anti-cancer-paradigmen.
Trots det stora antalet anti-cancerbehandlingar skräddarsydda för genetiska defekter har den
personliga strategin inte ersatt röntgenbehandling eller kemoterapi. Dessutom begränsas
inriktningen på genetiska defekter av faktorer som uppkommande resistens, stora olikheter
inom tumörer och brist på korrelation mellan genotyp och fenotyp. Därför behövs det en ny
paradigm för behandling av cancer – en paradigm som kan tillämpas på en större uppsättning
tumörer.
Via djupgående forskning om grundläggande mekanismer i DNA-reparation och
genomstabilitet har forskare vid SciLifeLab avslöjat mekanismer som förklarar den höga
belastningen av DNA-skador vid cancer. De visade att denna försämring sker på grund av
avvikande replikation och att fria dNTP:er är särskilt påverkade. Skadan orsakas därför när de
inkorporeras. Eftersom det humana mutT-homologa (MTH1)-proteinet rensar oxiderade
dNTP-pooler för att förhindra att skadade baser inkorporeras vid DNA-replikation,
undersökte forskarna detta protein som ett mål för cancerbehandling.
Även om den är icke-essentiell i otransformerade celler noterade forskarna att MTH1 krävs
för att cancerceller ska överleva effektivt. Dess aktivitet, som bland annat hämmar
inkorporering av 8-oxodGTP, krävs för att hindra DNA-skador och för att främja
tumörtillväxt i heterograft-möss. Hämning av MTH1 leder dessutom till minskad överlevnad
för cancerceller. När forskarna hade identifierat detta lovande mål för anti-cancerbehandling
fortsatte gruppen med utmaningen att hitta och utvärdera kemiska ämnen med potentiellt
behandlingsvärde.
De inledde en interdisciplinärt projekt, med akademiska forskare från fem svenska universitet
plus experter på läkemedelsutveckling från industrin. Tillsammans utvecklade de pikomolära
hämmare för MTH1 som selektivt dödar cancerceller men inte normala celler. Med dessa
hämmare visade de att primära, multiresistenta maligna melanom från patienter svarade på
behandling. Detta arbete har främjat utvecklingen mot tidiga kliniska prövningar, vilket visar
att fokuserat samarbete effektivt kan lyfta upptäckter från grundforskning till patienter.
Forskare vid CeMM:s forskningscenter i Wien har oberoende upptäckt att MTH1 är ett mål
för SCH51344, ett ämne som tidigare visat sig kunna döda cancerceller selektivt, men inte
normala celler. Tillsammans med forskare vid SciLifeLab visade de att SCH51344 selektivt
inriktar sig på MTH1 i cancerceller. Dessa två rapporter avslöjar för första gången ett mål för
cancerbehandling som validerats samtidigt med både en målbaserad metod och en metod för
fenotypisk screening.
Referenser
Gad et al. (2014) MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP
pool. Nature 508:215-221.
Huber et al. (2014) Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer
strategy. Nature 508:222-227.
Kontakt
Thomas Helleday
[email protected]
