B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Sexuellt överförbara bakteriella infektioner – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. STI i öppenvård – diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Antibiotika, resistens, riktlinjer – Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Lymfogranuloma venereum Göran Bratt, Björn Herrmann Mycoplasma genitalium Carin Anagrius, Carina Bjartling Gonorré Tomas Richtner, Hans Fredlund Syfilis Anders Blaxhult, Karin Jung, Petra Tunbäck Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N STI i öppenvård – diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Sammanfattning Uretritliknande besvär föranleder många att söka hjälp i öppenvården. Urinvägsinfektion är generellt betydligt vanligare hos kvinnor än hos män och sexuellt överförbara infektioner (STI) är en vanlig orsak till uretritsymtom bland yngre kvinnor och män som är sexuellt aktiva. Kliniska tecken i form av miktionssveda och flytningar bör föranleda misstanke om STI och en sexualanamnes bör ingå i den allmänna sjukhistorien. Oskyddade sexkontakter och män som har sex med män (MSM) ökar indikationen för STI-provtagning. Den vanligaste bakteriella orsaken till STI i Sverige är klamydia, men även andra infektioner som Mycoplasma genitalium och gonorré bör övervägas. Klamydia och gonorré regleras enligt smittskyddslagen, vilket innebär att provtagning och behandling ska utföras kostnadsfritt och att smittspårning ska genomföras om en infektion konstaterats eller misstänks. Provtagning bör anpassas efter aktuell sexualanamnes och eftersom behandlingen skiljer sig beroende på vilken infektion som påvisas är det lämpligt att avvakta provsvar. Antibiotikabehandlingen försvåras av en ökande resistensutveckling hos M. genitalium och gonorré. Bakgrund Sexuellt överförbara infektioner (STI) är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer. Detta illustreras av att 85 % av samtliga registrerade klamydiafall i Sverige under 2013 noterades bland personer under 30 år (1). Infektionerna kan vara symtomfria men många upplever också cystit och/eller uretritliknande besvär. Många STI upptäcks och behandlas på till exempel ungdomsmottagningar eller särskilda mottagningar för könssjukdomar, men en stor andel söker också på andra öppenvårdsmottagningar. Symtom från urinvägarna är en vanlig besöksorsak i öppenvården. Det är betydligt vanligare med urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor än hos män. Globalt sett förväntas varannan kvinna drabbas av urinvägsinfektion någon gång under livet (2). Uretrit orsakas av såväl kända urinvägspatogener som av STI. Sannolikheten för att en STI helt eller delvis är orsak till uretritbesvären är således högre om personen är under 30 år. Det är svårt att enbart genom symtomen skilja mellan urinvägsinfektion och STI och båda infektionerna kan dessutom förekomma samtidigt. (3). Det är idag vanligt att behandling ges enbart på symtombeskrivning varför man riskerar att missa en infektion där smittspårning och partnerbehandling är indicerad. Etiologi Som orsak till STI-uretrit är Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium och Neisseria gonorrhoeae allmänt erkända faktorer, men andra bakterier och även virus kan i mindre omfattning vara etiologiska agens. Den vanligaste bakteriella STI utgörs av klamydia där ungefär 35 000 fall rapporteras varje år i Sverige. Majoriteten av fallen finns i åldersgruppen 20–24 år. Förekomsten av gonorré har ökat något på senare år men Sverige har ändå relativt få fall, cirka 1 000 smittade per år. M. genitalium är också en bakterie som överförs sexuellt och förefaller vara ganska vanlig. Infektionen regleras inte enligt smittskyddslagen och det saknas därför tillförlitlig statistik. Uretrit/cystit orsakas oftast av Escherichia coli och därefter följer Staphylococcus saprophyticus, enterokocker, Klebsiella och proteusbakterier (4). ”STI är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer” Symtom och fynd Symtom på uretrit är miktionssveda och flytningar hos båda könen. Hos män kan man finna en sekretion som vid mikroskopisk undersökning uppvisar ökad mängd vita blodkroppar. Flytningarna hos kvinnan kan ibland vara ganska diskreta och svårbedömda. Kvinnor med uretrit orsakad av STI har ofta även en cervicit och kan ibland uppvisa oregelbundna blödningar eller kontaktblödning. Hematuri är däremot inte vanligt vid STI. Cystit engagerar urinblåsan och orsakas inte av STI-agens. Symtom vid cystit inkluderar även tätare trängningar, frekventa miktioner samt värk/obehag över urinblåsan (Faktaruta 1). Symtomlöst bärarskap är vanligt, särskilt vid klamydiainfektion. Komplikationer kan utgöra övre eller inre genital infektion, såsom salpingit och epididymit, med risk för nedsatt fertilitet, och hos kvinnor även utomkvedshavandeskap som följd. Motiven för behandling av STI, förutom att undvika allvarliga komplikationer, är att eliminera symtom, förhindra vidare smittspridning och minska risken för hivtransmission som är ökad vid samtidig STI (5–7). Den svenska utvecklingen Det förefaller som att komplikationsfrekvensen har sjunkit sedan klamydia inkluderades i smittskyddslagen 1988, framför allt vad gäller behandlingskrävande salpingiter (ICD-10 kod N70) (8). Orsaker kan vara att den frikostiga testningen medför behandling i tidigt skede av infektionen och att partnerbehandling minskar risken för återfall. Sambandet är dock inte klart visat. Diagnostisk praxis och handläggning har förändrats och kan förklara att färre sluten- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N vårdstillfällen registreras med diagnosen salpingit. Incidensen av utomkvedshavandeskap (ICD-10 kod O00) har legat stabil mellan 1998 och 2012 (9). Man kan konstatera att incidensen av klamydia trots sjukvårdens och samhällets insatser legat på samma höga nivå de senaste fem åren, att gonorré har ökat och att M. genitalium upplevs som allt vanligare (nationell statistik saknas dock). Ålder som riskfaktor Även om STI bör övervägas hos alla som är sexuellt aktiva är det främst tonåringar och vuxna under 30 år som drabbas. Gruppen under 23 års ålder får i stor utsträckning sin infektion konstaterad på ungdomsmottagning, som behandlar och utför kontaktspårning. De unga männen söker för symtom eller för att de hittas via kontaktspårningen. Unga kvinnor erbjuds i stor utsträckning provtagning i samband med preventivmedelsrådgivning. Åldergränserna på ungdomsmottagningarna varierar över landet, men de som passerat åldersgränsen hänvisas till vårdcentral, akutmottagning, venereolog- eller gynekologmottagning. De som söker för befarad smitta, efter uppmaning från tidigare kontakt alternativt smittskyddsmyndighet eller kanske enbart för kontroll inför en ny relation, ska erbjudas kostnadsfria besök och provtagning för klamydia. ”Män i åldern 15–30 år har mycket sällan urinvägsinfektion” Handläggning av sexuellt aktiva individer med urinvägsbesvär Män Män under 30 år som söker med miktionssveda bör föranleda misstanke om STI, särskilt om det dessutom föreligger någon form av sekretion. Män i åldern 15–30 år har mycket sällan urinvägsinfektion. Urinprov för klamydia rekommenderas i första hand. Direktmikroskopering som visar leukocytos eller urinsticka som påvisar vita blodkroppar stärker misstanken om STI. Vid negativt provsvar och kvarvarande besvär bör man tänka på M. genitalium. Eftersom behandlingen för de två patogenerna är olika är det lämpligt att avvakta provsvar innan antibiotikabehandling inleds. Om negativa prover och tydliga uretritbesvär kan behandling med doxycyklin ges under diagnos ospecifik uretrit. Vid fortsatta besvär efter det bör patienten remitteras till venereolog. Män som haft sexuella kontakter utomlands och män som har sex med män (MSM) har en ökad risk för gonorréinfektion och det kan därför vara lämpligt att även ta detta prov. Många laboratorier erbjuder i dag kombinerad test för klamydia och gonorré. Kvinnor Vid täta trängningar och miktionssveda följs aktuellt vårdprogram, men om vaginala symtom som flytningar och/eller blödningar uppträder ska STI övervägas. Sexualanamnes innehållande bland annat information om förekomst av oskyddat sex ökar indikationen. Negativ urinsticka och/eller odling eller utebliven effekt av antibiotikabehandling likaså. Gynekologisk undersökning kan ofta utesluta bakteriell vaginos, trikomonas, herpes eller svampinfektion. Det saknas evidens för att behandla en cervicit utan påvisbar agens (10). ”Om vaginala symtom uppträder ska STI övervägas” Provtagning Första portionen urin används för män för att påvisa såväl klamydia som M. genitalium och på de flesta håll även gonorré. Hos kvinnor rekommenderas ett vaginalprov i kombination med urinprov eller uretraprov. Vaginalprovet kan med fördel tas av kvinnan själv då studier visat att känsligheten för klamydia är högre i vaginalprover som tagits av kvinnan själv jämfört med när vårdgivare tagit provet (11). Det är också viktigt att ta en sexualanamnes för att kunna avgöra om prov även från andra lokaler (anus, svalg, ögon) är aktuellt. Även om tiden mellan smittotillfälle av klamydia och möjligheten för positiv test inte är säkerställd, bör prov tas oavsett hur lång tid det gått efter misstänkt smittotillfälle. Om det passerat mindre än en vecka efter kontakten kan patienten uppmanas att komma för ytterligare ett test efter ungefär två veckor om det första är negativt, för att utesluta en missad infektion. Behandling/uppföljning Okomplicerad klamydiainfektion behandlas enligt riktlinjer. Partnerbehandling ska erbjudas och smittspårning ska utföras så snart som möjligt. Behandling med doxycyklin mot klamydia är effektiv och kontrollprov är inte nödvändigt. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Strategier för effektiv STI-bekämpning Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas. Allmän screening av exempelvis en åldersgrupp har aldrig varit aktuellt i Sverige men förekommer i andra länder. Smittspårning ska utföras snarast och av vårdgivare som har vana vid detta. Partnerbehandling ska erbjudas efter att prov tagits, men svar behöver inte inväntas. Återkommande årliga kampanjer som klamydiadag/-vecka och liknande kan höja medvetenheten både bland allmänheten och vårdgivare. Nationella handlingsplaner för STI har utarbetats och utvärdering av dessa är viktigt. Lättillgänglighet avseende testning är en annan faktor som har betydelse såsom mottagningar utan bokningskrav eller egentest via internet. ”Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas” Synpunkter på antibiotikabehandling Någon resistens mot doxycyklin eller azitromycin har inte utvecklats hos C. trachomatis genom åren (12). Däremot finns numera N. gonorrhoeae-stammar som är höggradigt resistenta mot tillgängliga antibiotika. Licenspreparat kan behövas. Behandlingsrekommendationer uppdateras kontinuerligt och alla gonorréfall bör handläggas på specialistklinik. Under senare år har frekvensen av M. genitaliumstammar som är resistenta mot azitromycin ökat. Det är oroande då alternativet är fjärde generationens kinolonpreparat (moxifloxacin) med högre biverkningsprofil. Det börjar även uppträda fall som inte heller svarar på denna behandling (13). Faktaruta 1. Riskfaktorer för STI. • • • • • • Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Slutsats STI bör övervägas hos sexuellt aktiva individer som söker med UVI-liknande besvär. Risken är särskilt hög i åldrarna under 30 år. Sexualvanor bör efterfrågas och provtagning för de vanligaste STI bör utföras generöst. Alla som söker för kontroll av STI eller med symtom på detta bör också erbjudas ett hiv-test. Ålder < 30 år Oskyddad sexkontakt Miktionssveda Tillkomst av/eller förändrad flytning Olaga blödning hos kvinnor Tidigare STI 13. Folkhälsomyndigheten. Statistik klamydiainfektioner. Citering: 24 september 2014. http://www.folkhalsomyndigheten.se/amnesomrad e n /s t a t i s t i k- o c h - u n d e r s o k n i n g a r/s j u k d o m s s t a t i s t i k / klamydiainfektion/?t=age Kunin CM. Urinary tract infections: detection, prevention and management. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. Huppert JS, Biro F, Mehrabi J, et al. Urinary tract infection and Chlamydia infection in adolescent females. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16(3):133–9. Ronald A. The etiology of urinay tract infection: traditional and emerging pathogens. Am J Med 2002;113(suppl 1A):14–9. Coleman JS, Hitti J, Bukusi EA, et al. Infectious correlates of HIV-1 shedding in the female upper and lower genital tracts. AIDS 2007;21:755–9. Johnson LF, Lewis DA. The effect of genital tract infections on HIV-1 shedding in the genital tract: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis 2008;35:946–59. McClelland RS, Wang CC, Mandaliya K, et al. Treatment of cervicitis is associated with decreased cervical shedding of HIV-1. AIDS 2001;15:105–10. Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard Taylor SN, Lensing S, Schwebke J, et al. Prevalence and treatment outcome of cervicitis of unknown etiology. Sex Transm Dis 2013;40(5):379–85. Schoeman SA, Stewart CMW, Booth R A, et al. Assessment of best single sample for finding chlamydia in women with and without symptoms: a diagnostic test study. BMJ 2012;345:e8013. O’Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porB but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748–56. Doi: 10.1099/mic.0.065391-0. Epub 2013 Feb 1. Couldwell DL, Tagg K A, Jeoffreys NJ, et al. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluoroquinolone resistance. Int J STD AIDS 2013;24(10):822–8. Doi: 10.1177/0956462413502008. Epub 2013 Aug 29. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antibiotika, resistens, riktlinjer – Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Sammanfattning Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem som kan orsaka infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission. De globala incidenserna av gonorré, klamydia och syfilis uppskattades 2008 av Världshälsoorganisationen till 106,1; 105,7 respektive 10,6 miljoner fall, en ökning med 12 % sedan 2005. Den empiriska (”blinda”) behandlingen av STI tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds och även kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt. Neisseria gonorrhoeae har utvecklat resistens mot alla antibiotika som introducerats för behandling av gonorré. Ceftriaxon är det sista alternativet för empirisk behandling med endast ett antibiotikum. Flera internationella behandlingsriktlinjer har introducerat rekommendationer i form av kombinationsbehand­ ling (ceftriaxon tillsammans med azitromycin). Syfilisbakterien, Treponema pallidum subspecies pallidum, har bibehållit en hög penicillinkänslighet och några behandlingsmisslyckanden med penicillin orsakade av bakteriell resistens har ännu inte verifierats. Det finns inte heller några vetenskapliga evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos Chlamydia trachomatis som orsakat behandlingsmisslyckande hos klamydiapatienter. Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin. Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända. Azitromycin är förstahandsbehandling även för Mycoplasma genitalium-infektioner men behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet. Moxifloxacin är det sista alternativet för behandling av M. genitalium-infektioner och de första resistenta fallen har nu verifierats. Nya antibiotika för framtida behandling av gonorré och M. genitalium-infektioner är essentiellt. Bakteriella sexuellt överförbara infektioner Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem. Dessa infektioner och de allvarliga komplikationer som de kan orsaka, såsom infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission, ger sammantaget en substantiell morbiditet, mortalitet och samhällskostnad globalt sett. Den globala incidensen av tre av de mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI uppskattades 2008 av 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Världshälsoorganisationen (WHO) till 106,1; 105,7 och 10,6 miljoner fall av respektive gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae), klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) och syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum). Det totala antalet uppskattade fall av dessa STI i världen, 222,4 miljoner, representerade en ökning med 12 % jämfört med de globala estimaten för 2005 (1). Antalet diagnostiserade och rapporterade fall av dessa infektioner är dock betydligt lägre globalt och även i Europa (2), vilket beror på en stor heterogenitet i hälso- och sjukvårdssystemen i olika länder, suboptimal tillgänglighet av laboratoriediagnostik, undermåliga diagnostiska metoder, samt inkomplett fallrapportering och epidemiologisk övervakning i många länder. I Sverige har antalet rapporterade fall av klamydia under de senaste åren legat runt 35 000– 40 000 fall per år medan gonorré- och syfilisfallen har ökat från mycket låga nivåer i mitten av 1990-talet till omkring drygt 1 000 (över 1 300 under 2014) respektive 200–275 fall per år (3). Den globala bördan av Mycoplasma genitalium-infektioner estimeras för närvarande inte av WHO och denna STI är, till skillnad från de tre tidigare nämnda, ännu inte under rapporteringsskyldighet vare sig internationellt eller i Sverige. Epidemiologin för dessa fyra bakteriella STI i Sverige beskrivs i respektive agensspecifikt avsnitt. Det finns även några ytterligare bakteriella STI som numera är mycket ovanliga globalt, exempelvis chancroid/ulcus molle (etiologiskt agens Haemophilus ducreyi) och donovanos (etiologiskt agens Klebsiella granulomatis). ”Resistensproblematiken är mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium” Antibiotikabehandling och antibiotikaresistens vid bakteriella STI Allmänt Resistens mot antibiotika är ett globalt problem vid behand­ ling av många infektionssjukdomar. Av de fyra mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI nämnda ovan är resistensproblematiken mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium-infektioner (se nedan). Viktigt är att ta hänsyn till att behandlingen av STI skiljer sig avsevärt jämfört med behandlingen av de flesta andra infektionssjukdomar. STI behandlas nästan uteslutande empiriskt och laboratoriedata avseende antibiotikaresistens hos orsakande agens är mycket sällan tillgängliga när behandlingen initieras. Denna empir­ iska behandling gör det essentiellt att endast mycket effektiva antibiotika används i behandlingen. Vanligtvis exkluderas ett antibiotikum från den rekommenderade förstahandsbehandlingen då en resistens på > 5 % hos rapporterade fall av B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N ner, är nu under klinisk utvärdering (6). Svenska data från de senaste åtta åren, där isolat från flertalet diagnostiserade gonorréfall i Sverige analyserats, visar att resistenssituationen i Sverige är minst lika oroväckande som i andra länder med jämförbara data (Tabell I). en STI, exempelvis gonorré, har verifierats i den generella populationen (> 1 % i högriskgrupp har föreslagits), vilket ursprungligen är rekommendationer från WHO. Den empiriska (”blinda”) behandlingen tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds, och i så fall kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt (4–6). ”Penicillin är rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis” Gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae) Neisseria gonorrhoeae var ursprungligen en bakterie som var mycket enkel att avdöda då den var höggradigt känslig mot de flesta antibiotika. Bakterien har dock sedan antibiotikabehandling började användas för cirka 80 år sedan (sulfonamider) visat en extraordinär förmåga att förändra sig genetiskt, vilket har lett till utveckling av höggradig resistens mot i stort sett alla antibiotika som introducerats för behandling. Dessa inkluderar exempelvis sulfonamider, penicilliner, tidiga generationers cefalosporiner, tetracykliner, makrolider och fluorokinoloner. De senaste åren har också klinisk resistens mot bredspektrum-cefalosporiner som cefixim och ceftriaxon identifierats i flera länder, inklusive Sverige (5–7). Några stammar med höggradig resistens mot ceftriaxon, kombinerad med resistens mot i stort sett alla andra tillgängliga antibiotika för behandling, har också nyligen verifierats i Japan, Frankrike och Spanien (5). Ceftriaxon är nu det sista alternativet för empirisk behandling av gonorré om man endast använder ett antibiotikum (monoterapi). På grund av ovan nämnda mycket oroväckande resistensutveckling och rädslan för att gonorré ska bli obehandlingsbar, har flera internationella behandlingsriktlinjer nyligen introducerat rekommendationer om kombinationsbehandling (framför allt ceftriaxon 250–500 mg intramuskulärt tillsammans med makroliden azitromycin 1–2 g peroralt) som standardbehandling av gonorréfall, se exempelvis de amerikanska (8), brittiska (9) och europeiska behandlingsriktlinjerna (10). Det är essentiellt för behandlingsbarheten av gonorré att det utvecklas nya antibiotika mot denna STI och under de allra senaste åren har denna forskning ökat signifikant internationellt. Den nya fluoroketoliden solitromycin, den nya fluorokinolonen delafloxacin och AZD0914, som tillhör den nya antibiotikaklassen spiropyrimidinetrio- Syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum) På 1940-talet introducerades penicillin för behandling av både gonorré och syfilis. Utvecklingen av penicillinresistens hos de etiologiska agensen för dessa infektioner har dock varit vida skild. N. gonorrhoeae utvecklade snabbt en minskad känslighet så att man var tvungen att regelbundet öka behandlingsdoserna (5,6). Treponema pallidum subsp. pallidum har dock bibehållit den höga penicillinkänslighet den ursprungligen hade och någon bakteriell penicillinresistens har ännu inte verifierats. Således är penicillin fortfarande rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis globalt, exempelvis rekommenderas internationellt bensatinpenicillin G (BPG) 2,4 miljoner enheter intramuskulärt vid tidig syfilis (primär, sekundär och tidig latent). I de fall där BPG inte är tillgängligt är prokainpenicillin 600 000 enheter intramuskulärt dagligen i 10–14 dagar rekommenderat internationellt. Ceftriaxon, doxycyklin (tetracyklinderivat) eller azitromycin kan också användas i vissa speciella situationer, exempelvis vid neurosyfilis (ceftriaxon) eller när patienten har penicillinallergi (doxycyklin eller azitromycin). Den vetenskapliga evidensen för behandling med cef­ triaxon och doxycyklin är dock bristfällig men praktisk klinisk erfarenhet finns (12). Azitromycin har också visat sig ha en hög effekt mot T. pallidum subsp. pallidum i djurstudier liksom i initiala humana kliniska studier framför allt utförda i Afrika. Det har dock visat sig att T. pallidum subsp. pallidum enkelt och snabbt utvecklar azitromycinresistens, vilket leder till behandlingsmisslyckande (12–15). Tabell I. Antibiotikaresistens (%) hos Neisseria gonorrhoeae-stammar isolerade i Sverige 2006–2013. 2006 (n = 352) 2007 (n = 406) 2008 (n = 447) 2009 (n = 384) 2010 (n = 618) 2011 (n = 805) 2012 (n = 877) 2013 (n = 967) Ampicillin 30 30 28 44 31 24 23 18 Cefixim 0 < 1 1 5 6 8 10 4 Ceftriaxon 0 0 < 1 0 2 2 1 < 1 (0,3) Azitromycin 5 7 13 6 12 11 10 13 Ciprofloxacin 61 70 63 75 56 55 62 53 Data från: Unemo M, et al. SWEDRES 2013 (11). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) Chlamydia trachomatis är känslig mot många antibiotika, exempelvis makrolider, tetracykliner, fluorokinoloner och penicilliner som amoxicillin. I laboratoriet är det dock relativt enkelt att selektera fram antibiotikaresistens mot exempelvis fluorokinoloner och rifampicin. Existens av heterotypisk resistens hos C. trachomatis har också föreslagits, det vill säga när C. trachomatis-populationen innehåller både resistenta och känsliga bakterieceller. Dessa resistenta C. trachomatis-celler har emellertid inte överlevt vidare odling och har förefallit ha en substantiellt lägre biologisk ”fitness”. Det finns ingen vetenskaplig evidens för att denna heterotypiska resistens påverkar det kliniska behandlingsutfallet. Således finns det idag ingen vetenskaplig evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos C. trachomatis som orsakar behandlingsmisslyckande (16–19). Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin 1 g peroralt (20– 22). Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända (23). Många fall kan förklaras av reinfektion, låg följsamhet eller dålig tolerans av behandlingen, eller av att behandlings­ kontroll skett för tidigt (den genetiska diagnostiken kan trots en effektiv behandling kvarstå som positiv i > 3 veckor [möjligtvis i enstaka fall upp till 8 veckor], på grund av detektion av nukleinsyra från döda C. trachomatis-celler [16,24]). Dessa orsaker förklarar dock inte alla behandlingsmisslyckanden och bland annat har en kort duration av azitromycinexponeringen och låggradig absorption av azitromycin hos vissa patienter föreslagits som andra förklaringar (25). Framtida utveckling och spridning av kliniskt relevant antibiotikaresistens hos C. trachomatis kan inte uteslutas. Internationella riktlinjer för behandling av okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar (16). Mycoplasma genitalium-infektioner Mycoplasma genitalium har först under de senaste ett till två decennierna verifierats som ett vanligt förekommande STIagens. Behandlingen av dessa infektioner har dock snabbt blivit problematisk. Fortfarande har det inte publicerats några internationella behandlingsriktlinjer specifikt för M. genitalium-infektioner. Internationella riktlinjer finns dock för behandling av ”icke-gonorroisk” uretrit som mycket frekvent är orsakad av C. trachomatis eller M. genitalium. Dessa riktlinjer rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar, det vill säga den behandling som rekommenderas för okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner (26). Tetracykliner (exempelvis doxycyklin) förefaller vara effektiva mot M. genitalium i laboratorietestning, men i flera kliniska behandlingsstudier har de visats ha alldeles för låg effekt (27–29). Internationellt har azitromycin 1 g peroralt använts frekvent, men eradikeringsgraden av M. genitalium och således behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet (27,28,30,31). Det har också nyligen visats att azitromycin 1 g peroralt effektivt selekterar för azitromycinresistens hos M. genitalium (31). Indikationer 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 finns även på att selektion av azitromycinresistens och behand­ lingsmisslyckande med azitromycin ofta är associerat med högre koncentrationer av M. genitalium hos patienterna (32). En förlängd azitromycinbehandling, det vill säga azitromycin 500 mg peroralt dag 1 följt av 250 mg peroralt dag­ligen under dag 2–5, har visats vara en effektivare terapi (27,29,31). Denna förlängda azitromycinbehandling har framför allt använts i de nordiska länderna. Vid behandlingsmisslyckande med azitromycin används oftast moxifloxacin 400 mg peroralt dagligen i 7–10 dagar. Biverkningar, hög kostnad och risken för selektion av resistens begränsar dock användningen av moxifloxacin, vilket endast är rekommenderat som alternativ när infektionen är azitromycinresistent (33). Moxifloxacin är det sista utprövade alternativet för behandling av azitromycinresistenta M. genitalium-infektioner och det är således essentiellt att utveckla nya antibiotika för behandling av dessa infektioner. Solitromycin är ett av få lovande antibiotikum för framtida behandling (34). Azitromycinresistensen hos M. genitalium har endast studerats longitudinellt i en svensk studie. Denna studie visade att förekomsten av mutationer som orsakar azitromycinresistens i Falun, Sverige, ökade från 0 % år 2006 till 18 % år 2011 (31). ”Azitromycinresistens hos M. genitalium ökar snabbt” Evidensbaserade internationella riktlinjer Internationellt finns flera publicerade och regelbundet uppdaterade evidensbaserade riktlinjer för behandling av bakteriella STI. De flesta av dessa inkluderar riktlinjer även för diagnostik men också en del information om klinik, prevention och fallrapportering. De mest välkända och citerade internationellt är de amerikanska ”Centers for Disease Control and Prevention (CDC) STD Treatment Guidelines” (35), europeiska ”European IUSTI/WHO Guidelines” (36), brittiska ”BASHH Clinical Effectiveness Group Guidelines” (37) och australiska ”Australian Sexually Transmitted Infections & HIV Testing Guidelines” (38). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. World Health Organization. Global incidence and prevalence of selected curable sexually transmitted infections – 2008. Geneva: World Health Organization; 2012. www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/2008_STI_estimates.pdf European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Sexually transmitted infections 2012. Stockholm, Sverige; 2014. www. ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/sexually-transmittedinfections-europe-surveillance-report-2012.pdf Folkhälsomyndigheten. Sjukdomsstatistik. Stockholm, Sverige. www. folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/ Tapsall JW, Ndowa F, Lewis DA, et al. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7:821–34. Unemo M, Nicholas R A. Emergence of multidrug-resistant, extensively drug-resistant and untreatable gonorrhoea. Future Microbiol 2012;7:1401–22. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Unemo M, Shafer WM. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 2014;27:587–613. Golparian D, Ohlsson A, Janson H, et al. Four treatment failures of pharyngeal gonorrhoea with ceftriaxone (500 mg) or cefotaxime (500 mg), Sweden, 2013 and 2014. Euro Surveill 2014;19(30). Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010: Oral cephalosporins no longer recommended for treatment of gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:590–4. Bignell C, Fitzgerald M. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:541–7. Bignell C, Unemo M. 2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS 2013;24:85–92. Unemo M, Jacobsson S, Ohlsson A-K, et al. SWEDRES 2013. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:1581–93. Riedner G, Rusizoka M, Todd J, et al. Single dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis. N Engl J Med 2005;353:1236–44. Stamm LV. Global challenge of antibiotic resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:583–9. Chen XS, Yin YP, Wei WH, et al. High prevalence of azithromycin resistance to Treponema pallidum in geographically different areas in China. Clin Microbiol Infect 2013;19:975–9. Lanjouw E, Ouburg S, Ossewaarde JM, et al. 2014 European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections. In manuscript. Sandoz KM, Rockey DD. Antibiotic resistance in Chlamydiae. Future Microbiol 2010;5:1427–42. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, et al. Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures for Chlamydia trachomatis: a meeting report. J Infect Dis 2005;191:917–23. O’Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porB but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748–56. Handsfield HH. Questioning azithromycin for chlamydial infection. Sex Transm Dis 2011;38:1028–9. Schwebke JR, Rompalo A, Taylor S, et al. Re-evaluating the treatment of nongonococcal urethritis: emphasizing emerging pathogens – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis 2011;52:163–70. Sena AC, Lensing S, Rompalo A, et al. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, and Trichomonas vaginalis infections in men with nongonococcal urethritis: predictors and persistence after therapy. J Infect Dis 2012;206:357–65. Bhengraj AR, Srivastava P, Mittal A. Lack of mutation in macrolide resistance genes in Chlamydia trachomatis clinical isolates with decreased susceptibility to azithromycin. Int J Antimicrob Agents 2011;38:178–9. 24. Dukers-Muijrers NH, Speksnijder AG, Morré SA, et al. Detection of anorectal and cervicovaginal Chlamydia trachomatis infections following azithromycin treatment: prospective cohort study with multiple time-sequential measures of rRNA, DNA, quantitative load and symptoms. PLoS One 2013;8:e81236. 25. Horner PJ. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect 2012;88:154–6. 26. Shahmanesh M, et al. 2009 European guideline on the management of male non-gonococcal urethritis. Int J STD AIDS 2009;20:458–64. 27. Taylor-Robinson D, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: from Chrysalis to multicolored butterfly. Clin Microbiol Rev 2011;24:498–514. 28. Manhart LE, Gillespie CW, Lowens MS, et al. Standard treatment regimens for nongonococcal urethritis have similar but declining cure rates: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;56:934–42. 29. Björnelius E, Anagrius C, Bojs G, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72–6. 30. Salado-Rasmussen K, Jensen JS. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis 2014 Apr 11. pii: ciu217. [Epub ahead of print] 31. Anagrius C, Lore B, Jensen JS. Treatment of Mycoplasma genitalium. Observations from a Swedish STD clinic. PLoS One 2013;8:e61481. 32. Walker J, Fairley CK, Bradshaw CS, et al. Mycoplasma genitalium incidence, organism load, and treatment failure in a cohort of young Australian women. Clin Infect Dis 2013;56:1094–100. 33. Manhart LE, Khosropour CM, Gillespie CW, et al. Treatment outcomes for persistent Mycoplasma genitalium associated NGU: evidence of moxifloxacin treatment failures. Sex Transm Infect 2013;89(suppl 1):A29. 34. Jensen JS, Fernandes P, Unemo M. In vitro activity of the new fluoroketolide solithromycin (CEM-101) against macrolide resistant and susceptible Mycoplasma genitalium strains. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3151–6. 35. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. Atlanta, GA, USA. www. cdc.gov/std/treatment 36. European (IUSTI) guidelines. www.iusti.org/regions/europe/euroguidelines.htm 37. British Association for Sexual Health and HIV (BASHH) guidelines. www.bashh.org/BASHH/Guidelines/Guidelines/BASHH/Guidelines/Guidelines.aspx 38. Australasian Society for HIV Medicine (ASHM). www.ashm.org.au/ default2.asp?active_page_id=248 Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Taxonomi och biologi Sammanfattning Klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis där genotyp Ba och D–K ger ”vanlig klamydia”. Hos män ger den en okomplicerad infektion med urinrörskatarr, sveda vid urinering och flytning som huvudsakliga besvär, och hos kvinnor ses livmoderhalsinfektion med vaginala flytningar, mellan-/samlagsblödningar och lindrig nedre buksmärta. Flertalet män och kvinnor har inga besvär. Infektionen kan finnas i ögats bindehinna samt i svalg och ändtarm. De viktigaste komplikationerna är äggledarinfektion (infertilitet och utomkvedshavandeskap) och bitestikelinfektion. Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakterieinfektionen. Efter en nedgång av antalet fall i Sverige noterades en ökning från 1997 till 2007 då över 47 000 fall anmäldes. Sedan 2009 ligger nivån runt 35 000 fall/år. Andelen kvinnor är konstant 57 %. Diagnostik: Nukleinsyra (DNA/RNA) påvisas med molekylärbiologisk metodik. Prov från slidan eller från urin hos män har en mycket hög sensitivitet och specificitet. Sedan en mutation i en målsekvens orsakade falskt negativa testresultat i två kommersiella metoder används nu dubbla målsekvenser. Behandling: Doxycyklin och azitromycin är förstahandsrekommendation i internationella riktlinjer. Azitromycin 1 g har sämre utläkningsgrad vid rektalklamydia och kan i högre grad inducera antibiotikaresistens för andra bakterier. Det används därför sällan i Sverige. Den totala doxycyklindosen är av traditionella skäl 1 g jämfört med 1,4 g i de flesta länder och behandlingsstudier har visat god och jämförbar effekt. Ingen problematisk resistensutveckling har skett för doxycyklin. Klamydia påvisas oftare hos den som tidigare har haft klamydia. Spontan utläkning före behandling minskar risken för återinfektion. Betalaktamantibiotika kan hos en klamydiasmittad orsaka latent persisterande infektion. Belägg finns för att tarmen utgör reservoar för en recidiverande genital klamydia hos framför allt kvinnor. Den sexuellt överförda infektionen som går under det allmänna begreppet klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis, en av tre klamydiaarter som kan ge sjukdom hos människa. Den har i sin tur tre huvuduttryck på grund av olika genotyper där genotyp Ba och D–K är orsaken till klamydia. Genotyp E är den vanligast förekommande genotypen i Sverige. Lymfogranuloma venereum (LGV) orsakat av genotyp L1–L3 smittar också sexuellt (se annat bakgrundsmanus). För indelning se Tabell I. C. trachomatis har en cellvägg med en unik peptidoglykanstruktur som skiljer den från traditionella bakterier. Den förökar sig i värdcellen och utnyttjar då bland annat värdcellens energi (adenosintrifosfat, ATP). Den har två skepnader; elementarkroppen (EB) som tränger in i värdceller och omvandlas till retikulärkropp (RB). RB replikeras och omvandlas till många EB som ”spränger” värdcellen genom exocytos och infekterar nya värdceller. Ibland kan bakterien kvarstå intracellulärt och ge en latent infektion. Livscykeln från EB till RB till EB tar under laboratoriemässiga förhållanden två till tre dygn. Klamydiabakterier är genetiskt starkt konserverade och taxonomiskt udda. ”De flesta klamydiainfekterade har inga besvär” Klinik Den okomplicerade klamydiainfektionen ger hos män urinrörskatarr med symtom som miktionssveda och flytning, och hos kvinnor också livmoderhalsinfektion med besvär som samlagsblödning, mellanblödning, förändrade vaginalflytningar och nedre buksmärta. Kvinnor med klamydia har oftare än kontrollgrupp en samtidig bakteriell vaginos (1). Denna är oftast symtomgivande och med besvär som kan uppfattas som urinblåskatarr eller svamp. De flesta klamydia­ infekterade har inga besvär. Klamydia kan som komplikation ge äggledarinfektion med infertilitet och utomkvedshavandeskap (2), men troligen inte så ofta som tidigare antagits (3,4). Komplikation hos män är bitestikelinfektion (5). Infertilitetsrisken för män är Tabell I. Indelning av Chlamydia trachomatis efter genotyp, tropism och sjukdomsuttryck. 40 Genotyp Karaktäristik Vävnadstropism Infektion A–C Icke-invasiv Epitelceller Endemisk trakom (blindhet) D–K (och Ba) Icke-invasiv Epitelceller Urogenital, konjunktivit, lunginflammation hos spädbarn L1–L3 Invasiv Lymfatiska celler Lymfogranuloma venereum (LGV) • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N troligen betydligt mindre än för kvinnor, men få studier med denna frågeställning är publicerade. En finsk studie visade dock att män som sökte på en infertilitetsmottagning och som hade antikroppar mot genomgången klamydia hade färre spermier och spermier med sämre rörlighet än en kontrollgrupp (6). ”Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm” Både män och kvinnor kan få konjunktivit (oftast initialt ensidig) och immunologiskt utlösta ledbesvär (reaktiv artrit), och hos genetiskt predisponerade personer kan Reiters sjukdom utlösas. Spädbarn smittade i samband med förlossningen kan få en konjunktivit och vid tre till fyra veckors ålder en lunginflammation. Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm. Oftast är dessa infektioner asymtomatiska och utgör en smittkälla till sexuell partner. När det finns symtom hos män med uretrit har dessa en direkt korrelation till antalet bakterier (7). I en studie på marsvin, sannolikt applicerbar på människor, fann man att mängden bakterier som överförs till ny partner påverkar tiden för när infektionen kan diagnostiseras (8). Vanligen påvisas klamydiainfektion efter en vecka. Vid symtom debuterar dessa oftast också efter en vecka. De kan vara återkommande och oftast gradvis klinga av. Klamydia liksom övriga inflammatoriska sexuellt överförda sjukdomar ökar både smittöverföring och mottaglighet för hiv-infektion. Epidemiologi Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakteriella infektionen i Sverige och troligen i de flesta länder i världen. Den blev anmälningspliktig 1988 enligt smittskyddslagen. Efter en årlig nedgång av antalet rapporterade fall till som lägst drygt 13 000 fall år 1995 ökade antalet rapporterade fall från 1997 till som mest 47 000 år 2007 (Figur 1). Samma mönster med minskning och en senare ökning har rapporterats från flera länder (9). Den största orsaken till nedgång och uppgång anses bero på utvecklingen av hivinfektion i västvärlden, där de effektiva bromsmedicinerna (HAART – Highly Active Anti-Retroviral Treatment) som kom 1995, med minskad mortalitet och inga sjukdomssymtom, innebar en minskad rädsla för insjuknande i hiv. Konsekvensen blev en ökad ”sexualisering” med fler oskyddade sexuella kontakter, ett beteende som fortfarande består. Sedan 2009 ligger antalet rapporterade fall på en platå med runt 35 000 fall årligen, med tendens mot minskning 2013. Av de rapporterade är 90 % yngre än 30 år (medianålder 21 år för kvinnor och 23 år för män). Andelen kvinnor/män har sedan 90-talet konstant legat på 57 % kvinnor och 43 % män (10). Förklaringen kan vara att fler kvinnor testas vid olika screeningaktiviteter som förstagångsgraviditet, aborter och vid besök på ungdomsmottagningar där en övervägande del är kvinnor. Biologiska orsaker kan inte uteslutas. Det är välkänt i klinik och i studier att en person som tidigare har haft klamydia med större sannolikhet har en klamydiainfektion ett år senare. Den viktigaste orsaken är oförändrat riskbeteende (smitta från ny partner). I en översiktsartikel av Rank och Yeruva diskuteras möjligheten av att C. trachomatis hos människa (liksom man sett vid djurförsök för C. muridarium) kan ha blindtarm, tjocktarm och ändtarm som reservoar (11). Det immunologiska svaret är sämre där än urogenitalt. Det kan inte uteslutas att en genito- Figur 1. Rapporterade kliniska fall av klamydia i Sverige. Den branta stegringen 2007 förklaras av ändrad diagnostik på grund av upptäckt klamydiamutant 2006 (catch-up effekt). Siffror för 1992 och 1993 saknas (layoutskäl). 50 000 Kvinnor 45 000 40 000 Män 35 000 Totalt (inklusive okänt kön) 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 1989 1991 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Källa: Folkhälsomyndigheten. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N oral smittväg med transport av C. trachomatis till tarm kan utgöra en reservoar och ge en autoinfektion hos kvinnor från tarm till vagina. Eventuell betydelse efter antibiotikabehandling diskuteras nedan (11). Diagnostik Diagnostik av C. trachomatis baseras på amplifiering av nukleinsyra (DNA/RNA) som har högre känslighet än referensmetoden odling och även hög specificitet. År 2006 upptäcktes en muterad C. trachomatis-variant som undgått detektion med två dominerande testmetoder och under några år selekterats fram (12). Konsekvensen, med tusentals falskt negativa analyser, resulterade i att dagens metoder har dubbla målgener för att undvika bristfällig diagnostik (13). Nukleinsyrapåvisning möjliggör icke-invasiv provtagning (urin för män och vaginalprov för kvinnor) med bibehållen hög känslighet. Analystiden är ett par timmar och analyser kan göras storskaligt med hög automatiseringsgrad. Flera detektionssystem har numera kombotest för samtidig detektion av C. trachomatis och Neisseria gonorrhoeae. ”Klamydiainfektioner kan spontanläka” Behandling Okomplicerad infektion Eftersom bakterien saknar traditionell cellvägg har antibiotika riktade mot cellväggen, betalaktamantibiotika som penicillin och penicillinderivat, dålig effekt. Ampicillin kan dock genom en annan, intracellulär, mekanism ge svullnad av bakteriecellen med bakteriostatisk effekt. En amerikansk studie visade att betalaktamantibiotika inte alltid eradikerar bakterien utan kan inducera en persistens, det vill säga latent infektion även i terapeutiska doser (14), som i sin tur enligt andra studier kan göra den okänslig mot senare behandling med ofloxacin, men också mot de mer använda azitromycin och doxycyklin (15,16). Den vanligaste och i riktlinjer rekommenderade behandlingen av klamydia är makrolidantibiotika (azitromycin 1 g i engångsdos) och doxycyklin (17,18). Sedan azitromycin som engångsdos introducerades (1991) har den, framför allt i USA och Asien, varit den mest rekommenderade behandlingen. Klamydia har till skillnad från gonorré och Mycoplasma genitalium-infektioner inte haft någon kliniskt praktisk antibiotikaresistensproblematik. Det finns ett fåtal publikationer där resistens påvisats mot tetracyklin och/eller makrolider (19,20). Ett potentiellt resistensproblem finns dock genom att tetracyklinresistens är vanligt förekommande hos Chlamydia suis med svin som naturlig värd. C. trachomatis och C. suis kan replikera i samma värdcell och resistens skulle kunna överföras till C. trachomatis (21). En longitudinell studie av klamydiainfekterade som behandlades adekvat visade kvarstående positiva prover trots god följsamhet (adherence) (22). Många studier har visat på god effekt av doxycyklin, minocyklin, erytromycin och azitromycin (5,23). I en brittisk studie ifrågasattes engångsdoseringen med azitromycin 1 g. Halveringstiden är ibland 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 för kort för utläkning (24). Vid studier av behandlingseffekt vid sexuellt överförda infektioner är följsamhet till att inta läkemedlet och att undvika reinfektion på grund av sexuellt umgänge med klamydiainfekterad partner svåra att värdera. Det finns klinisk erfarenhet av god följsamhet till föreskrifter och läkemedelsintag, vilket också indirekt visades i en svensk studie, med < 5 % av behandlade med kvarstående klamydia efter en månad (25). Klamydiainfektioner kan spontanläka. En delstudie på colombianska kvinnor där drygt 80 kvinnor hade en cervikal klamydiainfektion och prover togs en gång årligen under 5 år, visade att 46 % var kvarstående positiva efter ett år och endast 2 % efter 5 år. Via uppföljning kunde man konfirmera att antibiotika inte användes under denna tid (26). I en amerikansk studie på kvinnor som testats positivt för klamydia gjordes ett nytt klamydiatest i samband med återbesök för behandling med 1 g azitromycin i engångsdos. De med ett negativt klamydiatest vid behandlingstillfället hade signifikant mer sällan en påvisad klamydia vid provtagning ett år senare än de som var klamydiapositiva vid behandlingstillfället (27). Detta skulle kunna tyda på att immunologiska orsaker spelar en större roll än vad som tidigare har antagits. Tidig diagnostik och behandling skulle kunna ha en negativ effekt, samtidigt som det ur ett smittsamhetsperspektiv ändå kan antas vara en fördel med tidig diagnostik, behandling och smittspårning. En annan orsak till påvisad klamydia ett år efter tidigare klamydiainfektion kan vara biologisk, det vill säga latens efter en inte utläkt infektion. En orsak till skillnaden i rapporterade klamydiafall i Sverige, med fler kvinnor än män, skulle hypotetiskt kunna vara autoinfektion via tarmen till slidan och livmodern, där kvinnor med kortare avstånd mellan anus och genitalia löper en större risk. I en djurstudie behandlades möss, infekterade med C. muridarium i blindtarm och genitalt, med azitromycin i engångsdos eller med femdagars doxycyklinkur. För båda behandlingarna försvann den genitala infektionen, medan den intestinala kvarstod efter azitromycin- men inte efter doxycyklinbehandling. En förklaring kan vara att azitromycin förmedlas till infektionsstället via polymorfnukleära vita blodkroppar (PMN) och att avsaknad av inflammation (få PMN) intestinalt skulle kunna ge sämre behandlingseffekt (11). I Sverige förskrivs oftast doxycyklin. Alla med misstänkt eller verifierad klamydia har enligt smittskyddslagen (2004:168) skyldighet att inte utsätta någon annan för smitta och föreskrifter ska alltid ges till den som får behandlingen. Aktuell partner bör enligt riktlinjer och rekommendationer alltid också behandlas efter provtagning, oavsett senare utfall av testet. Liknande rekommendationer finns i övriga västländer. I de flesta länder rekommenderas vid okomplicerad klamydiainfektion antingen doxycyklin eller azitromycin (engångsdos) (17,18). Den rekommenderade doseringen av doxycyklin skiljer sig i Sverige jämfört med andra länder. Sedan behandlingen började ges är traditionen i Sverige (vid behandling av okomplicerad infektion generellt) doseringen 200 mg första dagen, därefter 100 mg dagligen i 8 dagar (totaldos på 1 g). I övriga länder är doseringsrekommendationen 100 mg 2 gånger dagligen i 1 vecka (totaldos 1,4 g). Det finns belägg för god effekt av kuren på 1 g över 9 dagar (25,28). Svenska riktlinjer (utgivna av Svenska Sällskapet för Dermatologi och Venereologi) har B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N dock av kongruensskäl som första behandlingsförslag doxycyklin med dosering även enligt internationell rekommendation, medan behandling med azitromycin endast ska ges vid samtidig påvisad eller starkt misstänkt M. genitalium-infektion och vid graviditet (efter första trimestern), och då i doseringen 1,5 g fördelat på 5 dagar (29). Grundat på ovanstående studier och klinisk erfarenhet rekommenderas inget test efter behandling vid okomplicerad klamydiainfektion. 500 mg 3 gånger dagligen under 1 vecka kan ges under hela graviditeten. De studier som finns publicerade om behandling av klamydia hos gravida har stora bortfall, men man har inte kunnat visa någon skillnad i behandlingseffekt. Amoxicillin kan sannolikt inducera persisterande latent icke-infektiös klamydiainfektion (14). Hos gravida kvinnor ska alltid behandlingskontroll göras. Referenser ”Spädbarn kan smittas i samband med vaginal förlossning” Komplicerad infektion Vid salpingit (med oftast oklar genes) rekommenderas i svenska och internationella riktlinjer ceftriaxon 500 mg intramuskulärt (i CDC:s riktlinjer står tidigare rekommendation 250 mg kvar) följt av doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 2 veckor och metronidazol 400 (500) mg 2 gånger dagligen i 10 dagar (30). Denna behandling täcker N. gonorrhoeae och anaeroba bakterier, men inte samtidig M. genitalium-infektion. Epididymit behandlas med ceftriaxon och doxycyklin (10 dagar) enligt ovan med samma förbehåll angående eventuell samtidig M. genitalium-infektion (29). En klamydiakonjunktivit (genotyp D–K) har i Sverige ansetts vara en komplicerad och svårbehandlad infektion, men evidens saknas. Trakom, som är en allvarlig klamydiaögoninfektion (genotyp A–C) med risk för blindhet, har i studier behandlats med engångsdos azitromycin 1 g i endemiska områden (massbehandling). Behandlingen har kraftigt reducerat prevalensen efter ett år och studier av behandlingseffekt hos enskilda patienter med azitromycin har visat på effekt, men studiekvaliteten har varit otillräcklig för att värdera till vilken grad utläkning skett, enligt en Cochranerapport (31). Sannolikt är sedvanlig behandling för okomplicerad infektion enligt ovan även effektiv för den mildare klamydiakonjunktiviten. Spädbarn kan smittas i samband med vaginal förlossning och få en konjunktivit inom cirka en vecka. Denna behandlas med erytromycin 50 mg/kg/dag uppdelat på 4 dagliga doser under 14 dagar. Den allvarligare lunginfektionen (debut efter tre veckor) ger kraftigt ökad andningsfrekvens med djupare andetag och en stöthosta, men oftast ingen feber. Eosinofili och röntgenologiskt bilaterala stråkiga infiltrat i lungorna ger den sannolika diagnosen. Den behandlas som konjunktiviten med erytromycin enligt ovan (17). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Gravida kvinnor På grund av hjärtmissbildningsrisk bör inte makrolider som azitromycin förskrivas under första trimestern, där doxycyklin i sedvanlig dosering är alternativet. I amerikanska riktlinjer rekommenderas dock 1 g azitromycin oavsett graviditetslängd (17). Efter första trimestern förskrivs azitromycin 1 g, alternativt 1,5 g fördelat på 5 dagar. Amoxicillin 20. 21. Allsworth JE, Peipert JF. Severity of bacterial vaginosis and the risk of sexually transmitted infections. Am J Obstet Gynecol 2011;205:113e1–6. Epubl. Kamwendo F, Forslin L, Bodin L, et al. Programmes to reduce pelvic inflammatory disease-the Swedish experience. Lancet 1996;351(Suppl)3:25–8. Low N, Egger M, Sterne JAC, et al. Incidence of severe reproductive tract complications associated with diagnosed genital chlamydial infection: the Uppsala Women’s Cohort Study. Sex Transm Infect 2006;82:212–8. European Centre for Disease Prevention and Control. Chlamydia control in Europe: literature review. Stockholm: ECDC; 2014. Stamm W. Chlamydia trachomatis infections of the adult. In Holmes K, Sparling P, Stamm W, et al. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York, NY: McGrawHill; 2008. Joki-Korpela P, Sahrakorpi N, Halttunen M, et al. The role of Chlamydia trachomatis infection in male infertility. Fertil Steril 2009;91:1448–50. Michel CE, Sonnex C, Carne C, et al. Chlamydia trachomatis load at matched anatomic sites: Implications for screening strategies. J Clin Microbiol 2007;45:1395–1402. Rank RG, Bowlin AK, Reed R, et al. Characterization of chlamydial genital infection resulting from sexual transmission from male to female guinea pigs and determination of infectious dose. Infect Immun 2003;71:6148–54. Bender N, Herrmann B, Andersen B, et al. Chlamydia infection, pelvic inflammatory disease, ectopic pregnancy and infertility: cross-national study. Sex Transm Inf 2011;87:601–8. Folkhälsomyndigheten. Statistik och undersökningar/sjukdomsstatistik/klamydiainfektion. Hämtat 2014-12-03. www.folkhalsomyndigheten.se Rank RG, Yeruva L. Hidden in plain sight: Chlamydial gastrointestinal infection and its relevance to persistence in human genital infection. Minireview. Infect Immun 2014;82:1362. E-publ. Ripa T, Nilsson PA. A Chlamydia trachomatis strain with a 377-bp deletion in the cryptic plasmid causing false-negative nucleic acid amplification tests. Sex Transm Dis 2007;34:255–6. Herrmann B, Törner A, Low N, et al. A new genetic variant of Chlamydia trachomatis in Sweden: National study of impact on detection rates. Emerg Infect Dis 2008;14:1462–5. Kintner J, Lajoie D, Hall J, et al. Commonly prescribed β-lactam antibiotics induce C. trachomatis persistence/stress in culture at physiologically relevant concentrations. Front Cell Infect Microbiol 2004;4:44. Doi:10.3389/fcimb.2014.00044. Wyrick PB, Knight ST. Pre-exposure of infected human endometrial epithelial cells to penicillin in vitro renders Chlamydia trachomatis refractory to azithromycin. J Antimicrob Chemother 2004;54:79–85. Reveneau N, Crane DD, Fischer E, et al. Bactericidal activity of first choice antibiotics against gamma interferon-induced persistent infection of human epithelial cells by Chlamydia trachomatis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1787–93. Centers for Disease Control and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. MMWR 2010;59(RR-12):44–9. Lanjouw E, Ossewaarde JM, Stary A, et al. 2010 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. Int J STD AIDS 2010;21:729–37. Somani J, Bhullar VB, Workowski K A, et al. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis 2000;181:1421–7. Bhengraj AR, Vardhan H, Srivastava P, et al. Decreased susceptibility to azithromycin and doxycycline in clinical isolates of Chlamydia trachomatis obtained from female patients in India. Chemotherapy 2010;56:371–7. Lenart J, Andersen AA, Rockey DD. Growth and development of tetracycline-resistant Chlamydia suis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2198–203. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 22. Pitt R A, Alexander S, Horner PJ, et al. Presentation of clinically suspected persistent chlamydial infection: a case series. Int J STD AIDS 2013;24:469–75. 23. ClinicalEvidence. Chlamydia (uncomplicated, genital). Systemic review, Search date September 2009 (Horner P). Maj 2014. http:// clinicalevidence.bmj.com/x/systematic-review/1607/interventions. html 24. Horner PJ. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect 2012;88:154–6. 25. Falk L, Lindberg M, Jurstrand M, et al. Genotyping of Chlamydia trachomatis would improve contact tracing. Sex Transm Dis 2003;30:205–10. 26. Molano M, Meijer CJLM, Weiderpass E, et al. The natural course of Chlamydia trachomatis infection in asymptomatic women: A 5-year follow-up study. J Infect Dis 2005;191:907–10. 27. Geisler WM, Lensing SY, Press CG, et al. Spontaneous resolution of Chlamydia trachomatis infection in women and protection from reinfection. J Infect Dis 2013;207:1850–6. 28. Jeskanen L, Karppinen L, Ingervo L, et al. Ciprofloxacin versus doxycycline in the treatment of uncomplicated urogenital Chlamydia trachomatis infections. A double-blind comparative study. Scand J Infect Dis Suppl 1989;60:62–5. 29. Svenska sällskapet för Dermatologi och Venereologi. Riktlinjer och nationella vårdprogram, venereologi, 2014. Hämtat 2014-12-03. www.ssdv.se 30. Centers for Disease Control and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. MMWR 2010;59(RR-12):63–70. 31. Evans JR, Solomon AW. Antibiotics for trachoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD001860. Doi: 10.1002/14651858. CD001860.pub3. Review. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Lymfogranuloma venereum Göran Bratt, Björn Herrmann Sammanfattning Lymfogranuloma venereum (LGV) är en sexuellt spridd infektion, orsakad av tre genotyper (L1, L2 eller L3) av Chlamydia trachomatis. LGV förekommer i Europa nästan enbart hos män som har sex med män (MSM) med högriskbeteende, oftast med samtidig hiv-infektion. I Sverige har LGV ökat från enstaka importfall 2005 till att idag vara en endemisk sjukdom, huvudsakligen i Stockholm. LGV är en invasiv infektion som obehandlad har tre stadier. Hemorrhagisk proktit är den vanligaste kliniska manifestationen och endast 5–27 % har asymtomatisk rektal infektion. Genital infektion förekommer och kan ge stora smärtsamma lymfadeniter med abscessbildning i ljumskarna (så kallade buboner). Ruptur och fistelbildning förekommer. För diagnos krävs laboratoriepåvisad LGV. Vanligtvis görs först analys av C. trachomatis med rutinmetod och därefter påvisas specifikt LGV-DNA vid hänvisningslaboratorium. Klamydiaprov kan tas från urin, rektum, sår, lymfkörtel (aspirat) eller tarmvävnadsprov. Histopatologi av lymfkörtelvävnad kan visa ospecifik follikulär hyperplasi och abscessbildning. LGV kräver högre dos antibiotika och längre behand­lingstid än vanlig klamydia. Tidig behandling är viktig för att minska risken för progressiv lokal spridning och övergång i kronisk fas med svår proktit, proktokolit, fistlar, strikturer, fibros, ärrbildning och destruktion av retroperitoneala körtlar och lymfgångar, en sjukdomsbild som liknar Crohns sjukdom. Förstahandsval vid behandling är doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 3 veckor. Vid överkänslighet mot tetracykliner är erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 21 dagar ett alternativ. Effekten av azitromycin och moxifloxacin är dåligt dokumenterad. Förlängd terapi och ibland flera olika antibiotikakurer kan behövas i kroniska fall. Det är viktigt med kontrollprov efter avslutad behandling. Etiologi och epidemiologi Lymfogranuloma venereum (LGV) är en sexuellt spridd infektion, orsakad av tre invasiva genotyper (L1, L2 eller L3) av Chlamydia trachomatis, vanligtvis L2. LGV har tidigare ansetts vara en ”tropisk” sjukdom, men 2003 rapporterades ett utbrott från Nederländerna bland män som har sex med män (MSM) (1). Därefter visades att LGV förekommer i flera europeiska länder och då nästan uteslutande bland MSM i storstäder (2). I Europa dominerar varianten L2b helt och verkar ha klonal spridning, medan LGV har förekommit endemiskt en längre tid i USA (3). I Storbritannien har över 2 000 fall upptäckts (fram till april 2012) i en accelererande spridning (4). De allra flesta fall drabbar MSM med högt riskbeteende, ofta i sexuella nätverk med internationella kontakter. Sam- sjuklighet med andra STI, till exempel hiv, syfilis och hepatit C, är vanligt vid rektal LGV. Sambandet mellan LGV och hiv är starkt och cirka 80 % av MSM med LGV är hiv-positiva (5). Patienter med anorektal LGV är oftare hiv-positiva än patienter med LGV i lymfkörtlar i ljumskarna (4,6). I en fall-kontroll studie som jämfört rektal klamydia av LGV-typ med icke-LGV var LGV-patienterna åtta gånger oftare hiv-positiva. Oberoende riskfaktorer för LGV var: oskyddat analsex, fisting, sex under poppersrus, lavemang före sex och anonyma sexkontakter (7). Även om LGV kan spridas bland heterosexuella har mycket få fall rapporterats, då de sexuella nätverken för MSM och heterosexuella är starkt åtskilda och risken för allmän spridning liten (8). Efter den initiala rapporten om LGV i Nederländerna gjordes en screening bland klamydiapositiva MSM vid Venhälsan i Stockholm och endast tre fall påvisades 2005–2006 (9). Därefter har antalet fall ökat och sjukdomen har övergått från enstaka importfall till att finnas endemiskt bland högrisktagande MSM, främst i Stockholm (10). Sedan 2007 har över 100 fall av LGV diagnostiserats vid Venhälsan och hos över 90 % har det rört sig om anorektal LGV. Ofta har diagnos ställts först efter viss doctor´s and patient´s delay. Av dessa LGV-patienter har 84 % varit hiv-positiva vid LGVdiagnosen. ”Samsjuklighet med andra STI är vanligt vid rektal LGV” Klinik Kunskap om LGV är avgörande för korrekt och tidig diagnos. LGV ska alltid finnas med bland differentialdiagnoserna vid proktit. En obehandlad LGV-infektion kan ha tre stadier och inkubationstiden varierar mellan 3 och 30 dagar (4). 1. Primär lesion Primärlesionen sitter vanligen anogenitalt, på platsen där LGV trängt in i kroppen, och kan vara oansenlig som en liten papel eller ytligt sår, likna syfilis och snabbt läka. Proktit Den vanligaste manifestationen hos MSM är hemorragisk proktit. I det aktuella LGV-utbrottet bland MSM föreligger proktit hos > 90 %. Symtomen kan bland annat inkludera rektal smärta, blödning, slembildning, tenesmer och förstoppning. Feber och allmänpåverkan kan förekomma. Faryngit C. trachomatis-infektion i svalget är inte lika vanligt som anorektal infektion och orsakas vanligen av icke-LGV serovar. LGV kan dock orsaka sår i svalget och faryngit (11). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Asymtomatisk LGV-infektion Asymtomatisk rektal klamydiainfektion orsakas oftast av icke-LGV-varianter, men asymtomatisk rektal LGV har rapporterats i 5–27 % av de påvisade LGV-infektionerna (6,12,13). 2. Sekundär lymfadenit (bubo) Serovar L1–L3 av C. trachomatis är lymfotropa, det vill säga infekterar lymfocyter och makrofager. Regional spridning kännetecknas av inflammatorisk svullnad av en eller flera lymfkörtlar, vanligtvis i ena eller båda ljumskarna eller femoralt, men också pararektalt. Ofta föreligger rodnad, svullnad och ömhet också i omgivande vävnad. Spontan ruptur och tömning av varomvandlade körtlar med fistelbildning kan förekomma. Lymfadenopatin utvecklas några dagar till veckor efter primärlesionen och är ofta associerad med feber och allmänsymtom, ibland till och med leverpåverkan. 3. Tredje stadiet eller genito-anorektalt syndrom Hos enstaka obehandlade patienter sker progressiv spridning med kronisk inflammation med destruktion av retroperitoneala körtlar och lymfgångar samt anogenital vävnad. Detta kan leda till svår proktit, proktokolit, fistlar, strikturer, fibros och ärrbildning, en sjukdomsbild som liknar Crohns sjukdom (14). Kliniskt kan dessa tillstånd även väcka misstanke om koloncancer och patologisk-anatomisk diagnos (PAD) krävs för att utesluta malignitet. Långtidskomplikationer Destruktionen av lymfkörtlar kan orsaka genitalt ödem (elefantiasis) och kronisk varbildning med pyodermi. Diagnostik Sexuellt överförd distal proktokolit orsakas av Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis genotyp D–K eller genotyp L1–L3 (LGV), Treponema pallidum eller Herpes simplex. LGV ska alltid finnas med bland differentialdiagnoserna vid proktokolit, inguinal lymfkörtelsvullnad och anamnes på genitalt sår, speciellt hos hiv-positiva MSM eller MSM som utsatt sig för hiv-risk. I praktiken är doctor´s and patient´s delay ofta lång och kunskap om LGV är avgörande för ett optimalt snabbt handläggande och för att undvika ett långvarigt svårt lidande. Medvetenheten om dessa infektioner hos gastroenterologer, koloproktologer, dermatologer, infektionsläkare och andra specialister är avgörande för adekvat provtagning och snabb diagnos. För diagnos krävs laboratoriepåvisad LGV genom detektion av specifikt LGVDNA. Vanligtvis görs först analys av C. trachomatis med rutinmetod vid lokalt laboratorium. Sådana testsystem påvisar alla genotyper, men kan inte skilja ut LGV från andra. Extraherad nukleinsyra eller originalprov skickas till hänvisningslaboratoriet Klinisk mikrobiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala för specifik LGV-analys med realtids-PCR. Det är meningslöst att försöka konfirmera LGV i prov som inte är positiva för C. trachomatis. Klamydiaprov kan tas från urin, rektum, sår, lymfkörtel (aspirat) eller tarmvävnadsprov. Histopatologisk undersökning av lymfkörtelvävnad visar 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 ospecifik follikulär hyperplasi och abscessbildning. I anorektala biopsier förekommer vanligtvis kryptit och kryptabscesser med bibehållen kryptarkitektur (15). Det är viktigt att histopatologen inkluderar LGV som differentialdiagnos. Patienten ska informeras om att LGV är en invasiv, smittsam bakteriell STI som är möjlig att bota med antibiotika och som kan ha samband med hiv. Testning för hiv, syfilis, gonorré och klamydia (svalg, urin/uretra, rektum) samt hepatit C ska ske vid LGV-diagnosen och efter tre månader. LGV är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen och det ska tydligt framgå att det rör sig om LGV och inte icke-LGVklamydia. Kontaktspårning ska ske av erfaren kurator och det är viktigt att det vid kontaktspårningen tydligt framgår att det rör sig om LGV och inte vanlig klamydia. Patienten rekommenderas avstå från sex tills utläkning är verifierad. LGV-symtomen börjar gå tillbaka inom en till två veckor från behandlingsstart. Interventioner för att minska STI ska prioriteras eftersom patienter som har haft LGV utgör en mycket utsatt riskgrupp (16). Det är viktigt att speciellt poängtera att kondom är ett bra skydd när hiv-positiva MSM har sex med andra hiv-positiva MSM (så kallad serosorting). Studier har även visat samband med lavemang före sex och det är viktigt att informera MSM om atraumatiska lavemangstekniker och om att inte dela utrustning för lavemang (17). ”LGV är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen” Behandling LGV kräver högre dos antibiotika och längre behandlingstid än vanlig klamydia. Tidig behandling är viktig för att minska risken för övergång i kronisk fas. Det saknas kontrollerade dubbelblinda studier av LGV-behandling. Observationsstudier har visat effekt av tetracyklin, minocyklin och rifampicin (4,15,17–23). Förstahandsval är doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 3 veckor (4). Andrahandsval (till exempel vid överkänslighet mot tetracykliner) är erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 21 dagar (24,29,30). Det saknas kontrollerade studier som visat effekt av azitromycin, men behandling med 1 g/vecka, liksom moxifloxacin 400 mg 1 gång dagligen i 10 dagar, har använts i enstaka fall. Förlängd terapi och ibland flera olika antibiotikakurer kan behövas i kroniska fall (24). Fluktuerande lymfadeniter bör tömmas med aspiration efter lokalbedövning. Kirurgi är kontraindicerat på grund av komplikationsrisken. Gravida och ammande kvinnor ska behandlas med erytromycin. Det är viktigt med kontrollprov efter avslutad behandling. Behandlingen är densamma för hiv-positiva, men interaktionsrisk med vissa hiv-läkemedel måsta beaktas. Biverkningar Övre gastrointestinala besvär inklusive dyspepsi, illamående och diarré är de vanligaste biverkningarna av doxycyklin. Dessa kan mildras om läkemedlet intas efter måltid. Fotosensitivisering kan ske, vilket patienten ska informeras om och varnas för. Doxycyklin ska sväljas med ett stort glas vatten B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N för att minimera risken att tabletten fastnar i matstrupen. Erytromycin har ofta liknande gastrointestinala biverkningar. Kontroll och uppföljning Alla patienter ska följas upp kliniskt tills de är symtomfria, vilket kan dröja mellan tre och sex veckor i komplicerade fall där behandling satts in sent. Tidiga LGV-infektioner kan vara symtomfattiga. Även om uppföljningstest för LGV efter doxycyklinbehandling inte längre rekommenderas internationellt kan sådan test tas två veckor efter avslutad kur (30). Referenser 1. Nieuwenhuis RF, Ossewaarde JM, Gotz HM, et al. Resurgence of lymphogranuloma venereum in Western Europe: an outbreak of Chlamydia trachomatis serovar l2 proctitis in The Netherlands among men who have sex with men. Clin Infect Dis 2004;39:996–1003. 2. Savage EJ, van de Laar MJ, Gallay A, et al. Lymphogranuloma venereum in Europe, 2003-2008. Euro Surveill 2009;14(48):pii=19428. Available online. http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle. aspx?ArticleId=19428 3. Christerson L, de Vries HJ, de Barbeyrac B, et al. Typing of lymphogranuloma venereum Chlamydia trachomatis strains. Emerg Infect Dis 2010;16:1777–9. 4. White J, O’Farrell N, Daniels D. 2013 UK National Guideline for the management of lymphogranuloma venereum: Clinical Effectiveness Group of the British Association for Sexual Health and HIV (CEG/ BASHH) Guideline development group. Int J STD AIDS 2013;24:593–601. 5. Ronn MM, Ward H. The association between lymphogranuloma venereum and HIV among men who have sex with men: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2011;11:70. Published online Mar 18, 2011. Doi: 10.1186/1471-2334-11-70. 6. de Vrieze NH, van Rooijen M, Schim van der Loeff MF, et al. Anorectal and inguinal lymphogranuloma venereum among men who have sex with men in Amsterdam, The Netherlands: trends over time, symptomatology and concurrent infections. Sex Transm Infect 2013;89:548–52. 7. Macdonald N, Sullivan AK, French P, et al. Risk factors for rectal lymphogranuloma venereum in gay men: results of a multicentre casecontrol study in the UK. Sex Transm Infect 2014;90:262–8. 8. Christerson L, Bom RJ, Bruisten SM, et al. Chlamydia trachomatis strains show specific clustering for men who have sex with men compared to heterosexual populations in Sweden, the Netherlands, and the United States. J Clin Microbiol 2012;50:3548–55. 9. Klint M, Lofdahl M, Ek C, et al. Lymphogranuloma venereum prevalence in Sweden among men who have sex with men and characterization of Chlamydia trachomatis ompA genotypes. J Clin Microbiol 2006;44:4066–71. 10. Velicko I, Cullberg M, Bratt G, et al. [Lymphogranuloma venereum-increased spread in Sweden. A rare Chlamydia subtype which become more and more common among men who have sex with men]. Lakartidningen 2009;106:28–31. 11. Dosekun O, Edmonds S, Stockwell S, et al. Lymphogranuloma venereum detected from the pharynx in four London men who have sex with men. Int J STD AIDS 2013;24:495–6. 12. Annan NT, Sullivan AK, Nori A, et al. Rectal chlamydia--a reservoir of undiagnosed infection in men who have sex with men. Sex Transm Infect 2009;85:176–9. 13. Ward H, Alexander S, Carder C, et al. The prevalence of lymphogranuloma venereum infection in men who have sex with men: results of a multicentre case finding study. Sex Transm Infect 2009;85:173–5. 14. Williams D, Churchill D. Ulcerative proctitis in men who have sex with men: an emerging outbreak. BMJ 2006;332:99–100. 15. Soni S, Srirajaskanthan R, Lucas SB, et al. Lymphogranuloma venereum proctitis masquerading as inflammatory bowel disease in 12 homosexual men. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:59–65. 16. van den Bos RR, van der Meijden WI. Persistent high-risk sexual behaviour in men who have sex with men after symptomatic lymphogranuloma venereum proctitis. Int J STD AIDS 2007;18:715–6. 17. de Vries HJ, van der Bij AK, Fennema JS, et al. Lymphogranuloma venereum proctitis in men who have sex with men is associated with anal enema use and high-risk behavior. Sex Transm Dis 2008;35:203– 8. 18. Bauwens JE, Orlander H, Gomez MP, et al. Epidemic Lymphogranuloma venereum during epidemics of crack cocaine use and HIV infection in the Bahamas. Sex Transm Dis 2002;29:253–9. 19. Sturm PD, Moodley P, Govender K, et al. Molecular diagnosis of lymphogranuloma venereum in patients with genital ulcer disease. J Clin Microbiol 2005;43:2973–5. 20. de Vries HJ, Smelov V, Ouburg S, et al. Anal lymphogranuloma venereum infection screening with IgA anti-Chlamydia trachomatis-specific major outer membrane protein serology. Sex Transm Dis 2010;37:789–95. 21. Quint KD, van Doorn LJ, Kleter B, et al. A highly sensitive, multiplex broad-spectrum PCR-DNA-enzyme immunoassay and reverse hybridization assay for rapid detection and identification of Chlamydia trachomatis serovars. J Mol Diagn 2007;9:631–8. 22. Greaves AB, Hilleman MR, Taggart SR, et al. Chemotherapy in bubonic lymphogranuloma venereum: a clinical and serological evaluation. Bull World Health Organ 1957;16:277–89. 23. Sowmini CN, Gopalan KN, Rao GC. Minocycline in the treatment of lymphogranuloma venereum. J Am Ven Dis Assoc 1976;2:19–22. 24. Toomey KE, Barnes RC. Treatment of Chlamydia trachomatis genital infection. Rev Infect Dis 1990;12 Suppl 6:S645–55. 25. Van Dyck E, Piot P. Laboratory techniques in the investigation of chancroid, lymphogranuloma venereum and donovanosis. Genitourin Med 1992;68:130–3. 26. Mabey D, Peeling RW. Lymphogranuloma venereum. Sex Transm Infect 2002;78:90–2. 27. Herring A, Richens J. Lymphogranuloma venereum. Sex Transm Infect 2006;82 Suppl 4:iv23–5. 28. Alexander S, Martin IM, Ison C. A comparison of two methods for the diagnosis of lymphogranuloma venereum. J Med Microbiol 2008;57(Pt 8):962–5. 29. Bowie WR. In vitro and in vivo efficacy of antimicrobials against Chlamydia trachomatis. Infection. 1982;10 Suppl 1:S46–52. 30. de Vries HJ, Smelov V, Middelburg JG, et al. Delayed microbial cure of lymphogranuloma venereum proctitis with doxycycline treatment. Clin Infect Dis 2009;48:e53–6. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Mycoplasma genitalium Carin Anagrius, Carina Bjartling Sammanfattning Mycoplasma genitalium är en viktig sexuellt överförbar infektion väl belyst i en artikel av D. Taylor-Robinson och J. S. Jensen 2011 (1). Angeläget nu är att fokusera på behandling och antibiotikaresistens. Bakterien isolerades 1980 från två män med uretrit. Dess extrema krav på tillväxtmiljö omöjliggjorde odling som diagnostik. Kliniska studier kunde påbörjas först tio år senare då molekylära testmetoder introducerats. Bakteriemängden är 1/100 jämfört med klamydia vilket ställer stora krav på diagnostiken. Nuvarande in-house metoder kan de närmaste åren komma att ersättas av kommersiella. Prevalensen varierar i studier. I allmänpopulation är M. genitalium nästan lika vanlig som klamydia, i medelriskpopulation lika vanlig och i högriskpopulation vanligare än klamydia. M. genitalium koloniserar slemhinnan urogenitalt och rektalt. Den orsakar uretrit, cervicit, epididymit och PID (Pelvic Inflammatory Disease). Samband med tubarfaktorinfertilitet har visats. Konjunktivit och artrit har rapporterats. Risk för hiv-smitta ökar vid infektion med M. genitalium. Evidensbaserade behandlingsriktlinjer saknas. Tetracyklin är förstahandsmedel vid klamydiainfektion och vid icke-gonorroisk uretrit, men är inte effektiv behandling vid infektion med M. genitalium. Makroliden azitromycin 1 g som engångsdos har internationellt, men inte i Sverige, varit rekommenderad klamydiabehandling. Internationellt har det också varit förstahandsbehandling vid M. genitalium. Resistensutveckling begränsar nu användningen. Azitromycin 1 g selekterar för makrolidresistens som visats induceras i 50–100 % vid behandlingssvikt. Den globalt spridda makrolidresistensen har påvisats i upp till 100 %, prevalensen samvarierar med användandet av azitromycin 1 g. Förlängd behandling med azitromycin i 5 dagar, totalt 1,5 g, med mindre risk att inducera resistens, kan rekommenderas som förstahandsbehandling. Vid behandlingssvikt då reinfektion uteslutits kan moxifloxacin 400 mg dagligen i 7 dagar användas. Resistens har dock också rapporterats mot moxifloxacin. Dessa visar att bakterien är sexuellt överförbar och primärt orsakar uretrit och cervicit med risk för komplikationer hos både kvinnor och män. ”Prevalensen av M. genitalium varierar stort” Epidemiologi Prevalensen av M. genitalium har undersökts i ett 50-tal studier från olika populationer världen över och varierar stort. I publicerad litteratur fram till 2012 rapporteras ett spann på 0–47,5 % (2). I några studier från huvudsakligen asymtomatiska populationer rapporteras prevalensen för M. genitalium hos män ligga på 1–4 %. Prevalensen bland män som besökte en STI-mottagning var betydligt högre, 6–41 % (2). I en översikt från 2011 analyserades prevalensen i 48 studier med över 27 000 kvinnor (3). Populationerna delades in i hög- och lågriskpopulationer där högriskpopulation innefattade kvinnor med symtom, kvinnor som sökt för avbrytande av graviditet, kvinnor som sökt till sexhälsomottagningar och kvinnor som var sexarbetare. I dessa högriskpopulationer låg medelprevalensen på 7,3 % med ett spann på 0–42 % (3). Till lågriskpopulation räknades kvinnor som sökt vårdcentral och kvinnor som testats slumpvis från en i övrigt frisk population. I lågriskpopulationerna var medelprevalensen 2 % med ett spann på 1–5 %. Bland 2 101 svenska kvinnor i en högriskpopulation 2011 var prevalensen för M. genitalium 8,4 % jämfört med 4,2 % för C. trachomatis (Bjartling C, opublicerat). I en annan omfattande svensk prevalensstudie från 2012 undersöktes en medelriskpopulation bestående av 5 519 kvinnor som sökt till en kvinnokliniks akutmottagning. I denna population var den rapporterade prevalensen för M. genitalium 2,1 % och för C. trachomatis 2,8 % (4). I en studie från London 2014 i en blandad population av 4 635 kvinnliga besökare till STI-kliniker och vårdcentraler var prevalensen för M. genitalium 3,0 % och för C. trachomatis 5,4 %. Prevalensen för M. genitalium bland både män och kvinnor i medelriskpopulationer tycks ligga nära prevalensen för C. trachomatis, och betydligt högre i högriskpopulationer. Introduktion Infektion med Mycoplasma genitalium är en viktig sexuellt överförbar infektion (STI). Bakterien isolerades 1980 i Storbritannien från två män med icke-gonorroisk uretrit (NGU) (1). M. genitalium är långsamväxande, har det hitintills minsta kända bakteriegenomet och är beroende av värdcellens produktion av näringsämnen, varför den lever som parasit. Den är därför mycket svår att isolera i laboratoriemiljö. Först efter tio år blev molekylära testmetoder för diagnostik av M. genitalium tillgängliga och studier kunde genomföras. 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Transmission M. genitalium koloniserar huvudsakligen människans urogenitaltrakt. Studier har bekräftat att M. genitalium är en STI. Epidemiologiska studier har påvisat hög samstämmighet av infektion mellan infekterad individ och sexualpartner (42 %) (5). Hög genotypisk överensstämmelse har seroepidemiologiskt visats mellan indexpatient och sexualpartner (6). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Mycoplasma genitalium och hiv Biologiska förutsättningar finns för att infektion med M. genitalium ökar risken att smittas med och sprida hiv. Det finns ett starkt epidemiologiskt samband mellan hivinfektion och M. genitalium. En prospektiv longitudinell studie från 2012, visade att infektion med M. genitalium hos kvinnor predisponerade för att infekteras med hiv. En studie från 2014 visade ett temporalt samband mellan M. genitalium-infektion och hiv-infektion, vilket talar för att M. genitalium kan vara en co-faktor för att infekteras med hiv (7). ”Det finns ett starkt epidemiologiskt samband mellan hiv-infektion och M. genitalium” Klinisk bild Kvinnor Okomplicerade infektioner Det finns god evidens från framför allt skandinaviska studier för ett samband mellan M. genitalium och uretrit bland kvinnor som söker till STI-mottagningar. Sambandet mellan M. genitalium och livmoderhalsinflammation (cervicit) har påvisats i ett flertal studier inklusive en större studie från Sverige (1,5,8). Komplicerade infektioner M. genitalium är också associerad med komplicerade infektioner, som livmoderinflammation, äggledarinflammation och äggstocksinflammation (Pelvic Inflammatory Disease, PID). Cohen och medarbetare rapporterade 2002 förekomst av M. genitalium i livmoderslemhinnan hos 16 % (9/58) av kvinnor med PID jämfört med hos 2 % (1/57) av friska kvinnor. År 2005 påvisade samma forskargrupp M. genitalium i bukvätskan hos en hiv-positiv kvinna med PID (9). De följande åren publicerades flera studier som påvisade M. genitalium i livmoderslemhinnan hos kvinnor med PID och ett flertal kliniska fall-kontrollstudier påvisade ett oberoende samband mellan M. genitalium och PID. År 2010 publicerades en svensk prospektiv fall-kontrollstudie som visade på ett temporalt samband mellan M. genitalium och PID vid legal abort. M. genitalium-positiva och -negativa kvinnor följdes under sex veckor efter aborten. Odds ratio (OR) för M. genitalium-positiva kvinnor att utveckla PID vid legal abort var 6,29 (KI 1,56–25,2; p = 0,01) (10). Större delen av alla PID-fall är av oklar genes. Andelen PID som orsakas av M. genitalium är av intresse för att kunna bedöma hur stor sjukdomsbörda M. genitalium kan tänkas ge. Proportionen av alla PID-fall associerade med M. genitalium utgjorde i medeltal 11 % (5–16 %) i fem kliniska studier (14). Antalet studier som studerat proportionen av PID-fall associerade med C. trachomatis är betydligt större. Bland 19 studier från 1980- till 90-talet rapporteras andelen till cirka 30 %, varierande mellan 20–55 %. Sena komplikationer till M. genitalium-infektion Utomkvedshavandeskap eller äggledarorsakad infertilitet (tubarfaktorinfertilitet, TFI) uppkommer vanligen efter inflammatorisk skada i äggledarna och är en känd komplikation efter infektion med till exempel C. trachomatis. I en retrospektiv studie från 2001 visade Clausen och medarbetare att antikroppar mot M. genitalium förekom hos 22 % (29/132) av kvinnor med TFI jämfört med hos 6,3 % (11/176) av de friska kontrollerna, och i en prospektiv studie från 2008 påvisades antikroppar mot M. genitalium i 17 % (5/30) av fallen mot 4 % (7/164) av kontrollerna (11). Något samband mellan M. genitalium och utomkvedshavandeskap har ännu inte påvisats. M. genitalium och graviditetskomplikationer Infektion med C. trachomatis är en klar riskfaktor för allvarliga graviditetskomplikationer. När det gäller M. genitalium är antalet publicerade studier litet. Två studier har rapporterat ett klart samband mellan M. genitalium och prematur förlossning, oberoende av C. trachomatis. I en prospektiv kohortstudie från USA 2006 rapporterades OR 3,48 (95 % KI 1,41–8,57; p = 0,007) för 137 kvinnor med prematur förlossning. I en omfattande fall-kontrollstudie med 661 fall från Peru 2010 var OR 2,4 (95 % KI 1,1–5,5; p = 0,03) (12,13). Män Okomplicerad infektion Gonorré och klamydia orsakar uretrit. Över 30 studier visar att M. genitalium är starkt associerad med NGU (OR 5,5 [95 % KI 4,4–7,0]). Tjugonio studier av icke-klamydia-ickegonorroisk uretrit (NCNGU) visar ett ändå starkare samband (OR 7,6 [95 % KI 5,5–10,5]). Detta visar att M. genitalium orsakar uretrit oberoende av klamydia. I flera av Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N studierna påvisades M. genitalium hos över en tredjedel med NCNGU (1). Flertalet män sökte för subjektiva symtom. En hög andel av de infekterade, cirka 75 %, hade också symtom. I screeningstudier av män i allmänpopulationen framgår sällan uppgift om subjektiva symtom varför kunskap om andelen symtomfria infekterade är sparsam. Screening av 749 män vid en säsongsmottagning för STI i Sälen visade symtomfrihet hos 24/34 (71 %) av de infekterade (Anagrius C, opublicerat). Troligen är flertalet män som är infekterade med M. genitalium symtomfria, i likhet med C. trachomatis. M. genitalium koloniserar rektalslemhinnan men något säkert samband med proktit har ännu inte kunnat visas (1). ”M. genitalium kan orsaka uretrit” Komplikationer Kronisk uretrit är ett relativt vanligt kliniskt problem. Hos 32/78 (41 %) av patienter med kvarstående uretrit efter behandling med tetracyklin kunde M. genitalium påvisas (14). Detta stämmer väl överens med resultat från andra studier. En studie av 114 män infekterade med M. genitalium visade ett starkt samband med förhudsinflammation, oberoende av C. trachomatis (OR 4,1 [95 % KI 1,2–13,5; p = 0,021]) (15). Förhudsinflammation ökar risken att smittas av hiv. En behandlingsstudie styrker att M. genitalium kan orsaka epididymit (16). Samstämmig klinisk erfarenhet är också att M. genitalium påvisats i samband med epididymit där andra agens uteslutits. Kvinnor och män Okomplicerad infektion M. genitalium har påvisats i konjunktiva vid ögoninflammation (1). Prevalens och riskfaktorer är inte belysta. Komplikationer M. genitalium har i enstaka fall påvisats i ledvätska vid artrit, Sexually Acquired Reactive Arthritis (SAR A) (1). I ett kliniskt material från år 1995 till 1998 uppgav 14/359 (4 %) män med M. genitalium ledbesvär, en frekvens motsvarande den vid klamydia. Bland kvinnor uppgav endast 1/315 (0,3 %) ledbesvär (Anagrius C, opublicerat). Diagnostik och provtagning Då odling av M. genitalium är extremt krävande samt har låg känslighet används molekylär diagnostik. Hittills har inte snabbtester eller serologi varit användbara. Det finns ingen godkänd kommersiell metod tillgänglig varför laboratorier som diagnostiserar M. genitalium använt in-house metoder (1). Dessa kan komma att ersättas av kommersiella metoder inom några år. Jämfört med C. trachomatis är bakteriemängden vid provtagning cirka 100 gånger lägre (17). Avgörande för sensitiviteten är därför att tillräcklig provtagningsvolym analyseras. Utfallet beror även på typ av prov och om provet är taget av patienten själv eller av vårdpersonal. Det finns inte 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 tillräcklig kunskap för att säkert rekommendera vilket prov som är optimalt. I två studier ligger den relativa sensitiviteten för urinprov från män på 67 % respektive 98 % (18,19). Urinprov från kvinnor rapporteras med en relativ sensitivitet från 61 % (20) till 88 % (19) och livmoderhalsprov 63 % (20) respektive 71 % (19). De enskilda prov som har högst relativ sensitivitet är självtaget vaginalprov från kvinnor (88 %) (20) och förstaportionsurin från män (98 %) (19). Det är viktigt att vara uppmärksam på att den lägre bakteriemängden jämfört med klamydia kan innebära risk för falskt negativt resultat. Vid kvarstående misstanke om M. genitalium-infektion bör nytt prov tas. Specificiteten för M. genitalium är oftast högre än 99,5 % och utgör inget problem (20). ”M. genitalium saknar cellvägg och är inte känslig för penicilliner” Behandling M. genitalium saknar cellvägg och är inte känslig för penicilliner. Känsligheten för olika antibiotika in vitro (21) överensstämmer i stort med känsligheten hos C. trachomatis. M. genitalium har hög känslighet för makrolider, speciellt azitromycin, men lägre känslighet för tetracykliner och äldre kinoloner. In vitro-känslighet och kliniska behandlingsresultat visar diskrepans. Nyare kinoloner som moxifloxacin har tillräckligt lågt MIC-värde in vitro och används för närvarande vid behandlingssvikt med azitromycin. För närvarande finns inga evidensbaserade behandlingsriktlinjer specifikt för M. genitalium. Innan M. genitalium upptäcktes var tetracyklin förstahandsmedel vid NGU-behandling, men det är inte effektivt vid behandling av M. genitalium. Behandlingseffekten vid STI bör enligt WHO vara > 95 % för att vara fullgod. Klinisk erfarenhet och behandlingsstudier visar samstämt suboptimal behandlingseffekt med tetracyklin i rekommenderad NGU-dos. Mikrobiologisk läkning varierar mellan 22 % och 45 % (22–26). Azitromycin 1 g har internationellt, men inte i Sverige, rekommenderats som klamydia- och NGU-behandling. Den mikroskopiska utläkningen med azitromycin 1 g varierade i nio studier mellan 45 % (24) och 91 % (23). Sammantaget läkte 42 % (88/211) av männen som behandlades med tetracyklin jämfört med 80 % (371/466) av de som behandlades med azitromycin 1 g. Det lokala makrolidresistensmönstret är avgörande för läkningsgraden. Hittills finns inga belägg för att inducerad resistens orsakar behandlingssvikten vid tetracyklinbehandling. Tre randomiserade studier har jämfört azitromycin 1 g som engångsdos med tetracyklin i NGU-dos (24–26). I en tidig studie visade azitromycin 1 g överlägsen behandlingseffekt (87 %) jämfört med tetracyklin (45 %) (25). I två senare studier var läkningen 59 % respektive 24 % (26) och 40 % respektive 30 % (24), och alltså otillräcklig med båda preparaten. Läkningen med azitromycin 1 g sjönk succesivt från 87 % till 40 %. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Andel patienter infekterade med makrolidresistent M. genitalium, STI-mottagningen Falu lasarett 2006–2013. 35 % makrolidresistens med 95 % KI 30 % resistenta stammar 25 20 15 10 5 0 2006 2007 2008 2009 2010 Bradshaw och medarbetare hade redan i en behandlingsstudie 2004–2005 uppmärksammat kvarstående infektion med M. genitalium efter upprepad behandling med azitromycin 1 g (27). Prov från männen med behandlingssvikt analyserades vid Statens Seruminstitut i Köpenhamn och makrolidresistens påvisades (27). Behandling med moxifloxacin gav utläkning (27,28). Den tilltagande behandlingssvikten orsakades av en höggradig makrolidresistens beroende på en eller flera mutationer i region V av 23S rRNA-genen (27). Resistenta bakterier är också sexuellt överförbara (29). År 2008 hade makrolidresistens hos M. genitalium rapporterats från flera kontinenter. På Grönland var frekvensen 100 % (30) och i Australien 27 % (29). På STI-mottagningen vid Falu lasarett diagnostiserades en successiv ökning från 0–18 % under åren 2006–2011 följt av en minskning till 11 % år 2012 respektive 9 % år 2013 (23), se Figur 1. Makrolidresistensen är nu globalt spridd. Ett samband mellan utveckling av makrolidresistens och hög användning av azitromycin 1 g som behandling av klamydiainfektion och NGU har påvisats (30,32). Twin och medarbetare och Anagrius och medarbetare påvisade utveckling av makrolidresistens i 50 % respektive 100 % vid behandlingssvikt med azitromycin 1 g (29,23). Förlängd behandling med azitromycin 500 mg dag 1 följt av 250 mg dag 2–5, visade i tidiga studier mikrobiologisk behandlingseffekt > 95 % (22,23) och tycks också ha fördelen att innebära lägre risk för resistensutveckling (23). Även mot andrahandsmedlet moxifloxacin, med > 95 % effektivitet (23,28,32), har resistens rapporterats (33). Kostnad och biverkningar begränsar också användandet. Azitromycin 500 mg dag 1 följt av 250 mg dag 2–5 är 2011 2012 2013 effektiv behandling av infektion med M. genitalium vid låg makrolidresistensnivå. Azitromycin 1 g som engångsdos selekterar makrolidresistent M. genitalium och ska inte användas som STI-behandling. Moxifloxacin är ett effektivt andrahandsmedel men resistens har rapporterats. Övervakning av resistensutveckling hos M. genitalium är viktig. Anmälan och smittspårning M. genitalium lyder inte under smittskyddslagen och anmäls inte. Smittspårning är inte obligatorisk. Epidemiologiskt är det viktigt med provtagning av sexualpartner. Referenser 1. Taylor-Robinson D, Jensen JS. Mycoplasma genitalium; from chrysalis to multicolored butterfly. Clin Microbiol Rev 2011;24(3):498–514. 2. Daley G, Russel D, Tabrizi S, et al. Mycoplasma genitalium: a review. Int J STD AIDS 2014. 3. McGovin CL, Anderson-Smits C. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of sexually transmitted diseases in women. PLoS Pathog 7(5):e1001324. Doi: 10.1371/journal.ppat.1001324. 4. Bjartling C, Osser S, Persson K. Mycoplasma genitalium in cervicitis and pelvic inflammatory disease among women at a gynecologic outpatient service. Am J Obstet Gynecol 2012;206(6):476e1–8. 5. Anagrius C, Loré B, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: prevalence, clinical significance, and transmission. Sex Transm Infect 2005:458–62. 6. Hjorth SV, Björnelius E, Lidbrink P. Sequence-based typing of Mycoplasma genitalium reveals sexual transmission. J Clin Microbiol 2006;44:2078–83. 7. Vandepitte J, Weiss HA, Bukenya J, et al. Association between Mycoplasma genitalium infection and HIV acquisition among female sex workers in Uganda: evidence from a nested case-contol study. Sex Transm Infect 2014;90:545–9. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 8. Cazanave C, Manhart LE, Bebear C. Mycoplasma genitalium, an emerging sexually transmitted pathogen. Med Mal Infect 2012;42(9):381–92. 9. Cohen CR, Mugo NR, Astete SG, et al. Detection of Mycoplasma genitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis. Sex Transm Infect 2005;81(6):463–6. 10. Bjartling C, Osser S, Persson K. The association between Mycoplasma genitalium and pelvic inflammatory disease after termination of pregnancy. BJOG 2010;117(3):361–4. 11. Svenstrup HF, Fedder J, Kristoffersen SE, et al. Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and tubal factor infertility — a prospective study. Fertil Steril 2008;90(3):513–20. 12. Edwards RK, Ferguson RJ, Reyes L. Assessing the relationship between preterm delivery and various microorganisms recovered from the lower genital tract. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet 2006;19(6):357–63. 13. H itti J, Garcia P, Totten P, et al. Correlates of cervical Mycoplasma genitalium and risk of preterm birth among Peruvian women. Sex Transm Dis 2010;37(2):81–5. 14. W ikström A, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: a common cause of persistent urethritis among men treated with doxycycline. Sex Transm Infect 2006;82:276–9. 15. Horner PJ, Taylor-Robinson DT. Association of Mycoplasma genitalium with balanoposthitis in men with non-gonococcal urethritis. Sex Transm Infect 2011;87:38–40. 16. Eickhoff JH, Frimodt-Moller N, Walter S, et al. A double-blind, randomized, controlled multicentre study to compare the efficacy of ciprofloxacin with pivampicillin as oral therapy for epididymitis in men over 40 years of age. BJU Int 1999;84:827–34. 17. Walker J, Fairley C, Bradshaw CS, et al. The difference in determinants of Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium in a sample of young Australian women. BMC Infect Dis 2011;11:35. 18. L illis R, Nsuami J, Myers L, et al. Utility of urine, vaginal, cervical, and rectal specimens for detection of Mycoplasma genitalium in women. J Clin Microbiol 2011;49(5):1990–2. 19. Jensen JS, Björnelius E, Dohn B, et al. Comparison of first void urine and urogenital swab specimens for detecion of Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis by polymerase chain reaction in patients attending a sexually transmitted disease clinic. Sex Transm Dis 2004;31(8):499–507. 20. Wroblewski JK, Manhart LE, Dickey K A, et al. Comparison of transcription-mediated amplification and PCR assay results for various genital specimen types for detection of Mycoplasma genitalium. J Clin Microbiol 2006;44(9):3306–12. 21. Hamasuna R, Jensen JS, Osada Y. Antimicrobial susceptibilities of Mycoplasma genitalium by broth dilution and quantitative PCR. Antimicrobial Agents Chemother 2009;4938–9. 22. Björnelius E, Anagrius C, Bois G, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72–6. 23. A nagrius C, Loré B, Jensen JS. Treatment of Mycoplasma genitalium. Observations from a Swedish STD Clinic. PLoS One 2013;8(4):e61481. Doi: 10.1371/journal.pone.0061481. 24. Manhart LE, Gillespie CV, Lowens MS, et al. Standard treatment regimens for nongonococcal urethritis have similar but declining cure rates. A randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;52:163–70. 25. Mena LA, Mroczkowski TF, Nsuami M, et al. A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of Mycoplasma genitalium-positive urethritis in men. Clin Infect Dis 2009;48:1649–54. 26. Schwebke JR, Rompalo A, Taylor S, et al. Re-evaluating the treatment of non-gonococcal urethritis: Emphasizing emerging pathogens-a Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis 2011;52(2):163–70. 27. Bradshaw CS, Jensen JS, Tabrizi S. Azithromycin failure in Mycoplasma genitalium urethritis. Emerg Infect Dis 2006;12:1149–52. 28. Bradshaw CS, Chen MY, Fairley CK. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy. PLoS One 2008;3(11):e3618. Doi: 10.1371/journal.pone.0003618. 29. Twin J, Jensen JS, Bradshaw CS, et al. Transmission and selection of macrolide resistant Mycoplasma genitalium infections detected by raid high resolution melt analysis. PLoS One 2012;7:e35593. 30. G esink DC, Mulvad G, Montgomery-Andersen R, et al. Mycoplasma genitalium presence, resistance and epidemiology in Greenland. Int J Circumpolar Health 2012;71:1–8. 31. Salado-Rasmussen K, Jensen JS. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis 2014;59:24–30. 32. Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Azithromycin and moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study. Int J STD AIDS 2008;19:676–9. Doi: 10.1258/ijsa.2008.008038. 33. C ouldwell D, Tagg K, Jeoffryeys N, et al. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluorquinolone resistance. Int J STD AIDS 2013;24(10):822–8. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Gonorré Tomas Richtner, Hans Fredlund Sammanfattning Under 1990-talet hade majoriteten av de cirka 200 årliga gonorréfallen smittats utomlands. Därefter har antalet gonorréfall ökat till 1 114 fall år 2013 beroende på att vi förutom smittspridning mellan män som har sex med män återigen har inhemsk smittspridning bland personer med heterosexuella kontakter. Vanliga symtom vid gonorré är purulent flytning från uretra och sveda vid miktion. Hos kvinnor ses även vaginal flytning. Ofta är infektion hos kvinnor asymtomatisk liksom infektion i svalg och rektum. Salpingit till följd av en uppåtstigande infektion kan förorsaka infertilitet. Epididymit påverkar sällan fertiliteten. Molekylärbiologiska metoder, NAAT-tester, har nu införts i Sverige för diagnostik av gonorré. Sensitiviteten är högre än för odlingsmetoden men specificiteten för låg. För att säkerställa diagnosen gonorré krävs två positiva NAAT-tester med olika målgener på bakterien. En positiv odling är en förutsättning för resistensbestämning. Därför ska alltid specifik odling utföras vid gonorrémisstanke eftersom resistenta stammar sprids globalt. Förekomsten av multiresistenta stammar har lett till att behandling med bredspektrum-cefalosporiner (ceftriaxon) är den rekommenderade behandlingen när resistensmönstret inte är känt. Kontroll efter behandling för att hindra eller fördröja fortsatt resistensutveckling är essentiell. Epidemiologi Gonorré är spridd över hela världen och WHO beräknade år 2008 att 106 miljoner människor var smittade. I Sverige finns epidemiologiska data sedan 1912 då gonorré blev en anmälningspliktig sjukdom (1). Sjukdomen diagnostiseras främst i de klassiska åldrarna för STI, 15–24 år, männen lite äldre än kvinnorna. Störst antal fall diagnostiserades under 1970-talet men föll drastiskt från 40 000 fall 1970 till som lägst kring 200 fall per år i mitten av 1990-talet (1,2). Den allmänna uppfattningen är att minskningen berodde på en förbättrad diagnostik, effektiv behandling, intensifierad smittspårning och behandling av kontakter. Vid mitten av 1990-talet var den absoluta majoriteten av sjukdomsfallen smittade vid sexuella kontakter utomlands och den inhemska smittspridningen var mycket liten (2). Medelåldern hade också ökat. Därefter har antalet gonorréfall ökat till 1 114 fall år 2013 (3) och medelåldern sjunkit beroende på att vi återigen har fått en inhemsk smittspridning bland unga personer. Ytterligare en sannolik anledning till ökat antal diagnostiserade fall de allra senaste åren är införandet av molekylärbiologiska metoder för att ställa diagnos, Nuclein Acid Amplification Test (NAAT). Dessa metoder har en högre känslighet än den tidigare helt dominerande odlingsmetoden, se avsnitt om diagnostik. Vi har också sedan slutet av 1990-talet uppmärksammat två parallella smittspridningar, dels en vid heterosexuella kontakter och dels en mellan män som har sex med män (2). Vanligen ses olika serovarianter i de två spridningsvägarna och dessa smittvägar tycks sällan korsa varandra. Ett stort tillkommande problem med gonorrésjukdomen är den tilltagande antibiotikaresistensen (2), vilken behandlas i annat bakgrundsdokument. ”WHO beräknade 2008 att 106 miljoner människor var smittade med gonorré” Klinik vid gonorré Hos män Akut främre uretrit är den vanligaste manifestationen av gonorré. Asymtomatisk infektion är ovanlig hos män (< 10 %). Inkubationstiden är vanligen 2–5 dagar, men kan variera från 1 till 14 dagar. Typiskt ses en initialt mukös eller mukopurulent uretral flytning, som inom 24 timmar hos flertalet blir purulent och profus. Ofta föreligger också sveda vid miktion. Uppskattningsvis en fjärdedel av patienterna får endast sparsam flytning som inte skiljer sig från uretrit av annan genes. En uppstigande infektion kan leda till epididymit, prostatit och vesikulit. Epididymit sågs före antibiotikaeran hos 20 % av infekterade patienter, men är nu ovanlig. Då var också postinflammatorisk uretrastriktur en vanlig komplikation, något som idag sällan ses. Epididymit är vanligen unilateral och kan ge symtom som svullnad, rodnad och ömhet på den engagerade sidan. Flertalet har också uretritsymtom (4,5). Hos män som har sex med män är gonorré i svalg och rektum ungefär lika vanligt som i uretra. Hos kvinnor Endocervix är den vanligaste lokalen för urogenital infektion. Kolonisation av uretra ses hos 70–90 % av kvinnorna med gonorré, men är ovanlig utan samtidig infektion i endocervix. Inkubationstiden hos kvinnor är svårare att ange och troligen mer variabel än hos män, men de flesta som utvecklar lokala symtom gör det inom 10 dagar. Symtom på endocervicit kan vara ökad vaginal flytning samt förändrat blödningsmönster. Vid uretrit förekommer även sveda vid miktion. Vanligt är också att kvinnor inte har några symtom (> 50 %). Undersökningen kan vara normal, men många infekterade kvinnor har en purulent eller mukopurulent cervikal flytning. Den vanligaste lokala komplikationen hos kvinnor är salpingit beroende på en uppåtstigande infektion. Salpingit, som vanligen är bilateral, förekommer hos uppskattningsvis 10–20 % av kvinnorna med en akut gonorré. Symtom på salpingit kan vara feber och smärta lågt i buken. KomplikaI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N tioner till salpingit är infertilitet, extrauterin graviditet och kronisk buksmärta. Som akut komplikation till salpingit kan i sällsynta fall (< 1 %) perihepatit och periappendicit uppkomma, till följd av spridning av infektionen från äggledarna till bukhålan. Tillståndet ger symtom som vid salpingit men även smärta i den högra övre kvadranten liknande dem vid akut cholecystit, vilket kan vålla differentialdiagnostiska svårigheter (4,6). Förutom salpingit är bartolinit den vanligaste komplikationen hos kvinnor. Infektionen är oftast ensidig och ger en svullnad av inre blygdläppen på den aktuella sidan. Svalggonorré Bland patienter med gonorré ses infektion i svalget hos 3–7 % av heterosexuella män, hos 10–20 % av heterosexuella kvinnor och hos 10–25 % eller mer hos män som har sex med män. Över 90 % av patienter med gonorré i svalget har inga symtom (4). Rektal gonorré Rektalslemhinnan är infekterad hos 35–50 % av kvinnorna med cervicit och är ett vanligt infektionsfokus hos män som har receptiva anala samlag. Det är enda lokal hos cirka 5 % av kvinnorna med gonorré. Hos kvinnor förekommer rektal gonorré utan kännedom om anal penetration. De flesta fall förmodas bero på perianal kontamination av infekterat vaginalsekret. Bland män som har receptiva anala samlag beror rektal gonorré vanligen på direkt inokulation, men indirekt smitta förekommer via infekterat sekret på fingrar. Rektal gonorré ger vanligen inga symtom, förutom hos män som har sex med män, där rektala symtom inte är helt ovanliga. Vid proktoskopi ses ofta ett muköst eller purulent exudat (4). Konjunktivit hos vuxna Gonorrékonjunktivit är en ovanlig komplikation och beror oftast på autoinokulation från en genital infektion. Infektionen kan leda till ulceration av hornhinnan. Snabbt insatt behandling krävs för att inte ge resttillstånd. Konjunktivit hos nyfödda Detta är i dag ett ovanligt tillstånd. Infektionen överförs från en infekterad kvinna till barnet vid förlossning. Inom 2–5 dagar efter förlossningen utvecklas en purulent konjunktivit. Gravida Under graviditet är gonorré oftast asymtomatisk. Risk finns för att utveckla post partum-endometrit. Disseminerad gonokockinfektion (DGI) DGI ses vid mindre än 1 % av infektionerna och är vanligast hos kvinnor. Symtom vid DGI är feber, akut artrit och hudlesioner. Främst drabbas stora leder som knän, armbågar, hand- och fotleder. Hudlesionerna uppkommer på basen av embolisk septisk vaskulit, som ger upphov till nekrotiska pustler, vanligen på extremiteterna. Endast 20–30 % har positiv blododling vid DGI beroende på intermittent bakteremi. Gonorréodling från anogenitala lokaler, svalg eller från sexualpartner är dock positiva i mer än 80 % av fallen. Diagnos av DGI kan ibland bli fördröjd eller missas om inte gonorré inkluderas som differentialdiagnos vid asymmetrisk artrit eller hudlesioner hos unga, sexuellt aktiva individer (4). Hiv-provtagning Diagnostiserad gonorré utgör indikation för provtagning för hiv, då gonorré ökar risken att smittas med hiv med 4–5 gånger. ”Gonokockerna är mycket känsliga och svåra att transportera för odling” Laboratoriediagnostik Under slutet av 1960-talet utvecklades modern odlingsdiagnostik för Neisseria gonorrhoeae, med specifika odlingsmedier där normalflorebakteriernas tillväxt dämpas. Transportmedier utvecklades som håller bakterierna vid liv tills de når det diagnostiska laboratoriet. Gonokockerna är mycket känsliga och överlever inte om de transporteras på ett ickeoptimalt sätt. Laboratorierna tillhandahåller transportmedium. Transporten av gonorréproverna till laboratoriet är således en avgörande faktor för att kunna hålla hög sensitivitet i odlingen. En positiv odling är en förutsättning för att kunna genomföra resistensbestämning av bakteriefyndet. Resistensbestämning av N. gonorrhoeae har sina svårigheter och behöver kvalitetssäkras och valideras på varje laboratorium. Enbart några laboratorier i Sverige utför fullständig resistensbestämning, övriga laboratorier sänder sina bakteriefynd Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N att säkerställa att diagnosen gonorré blir korrekt krävs två positiva NAAT-tester med olika målgener hos N. gonorrhoeaebakterien. Bakgrunden till detta är att det i normalfloran finns andra Neisseria-arter och dessa kan korsreagera med NAAT-testerna för N. gonorrhoeae. Detta gäller särskilt vid icke-genital provtagning. Specificiteten blir fullgod då två moderna NAAT-tester används, se Tabell II. I samtliga misstänkta fall ska odlingsprov tas för isolering av N. gonorrhoeaebakterier för att möjliggöra resistensbestämning. Anmälan enligt smittskyddslagen görs av laboratoriet då diagnosen säkerställts via isolering av N. gonorrhoeae i odlingsprov eller påvisande skett av nukleinsyra från N. gonorrhoeae med två specifika analysmetoder med olika målgener. till referenslaboratorium för resistensbestämning och typning. Resistensutvecklingen hos N. gonorrhoeae har under årens lopp varit extensiv och enbart enstaka antibiotika kan numera rekommenderas för behandling av gonorré om resistensbestämning saknas vid behandlingstillfället. För aktuell svensk antibiotikakänslighet, se Tabell I. Internationella rekommendationer föreslår kombinationsbehandling med två antibiotika vid gonorré om antibiotikakänslighetsmönster saknas vid behandlingstillfället (7). De senaste åren har molekylärbiologiska metoder, NAAT-tester, införts i Sverige för diagnostik av gonorré (8). Olika metoder med olika sensitivitet och specificitet har introducerats. Genomgående är sensitiviteten högre än för odlingsmetoden, men för flera metoder har specificiteten varit oacceptabelt låg. Även dessa tester förbättras men för Tabell I. Sammanställning av antibiotikaresistens, % resistenta isolat, och β-laktamasproduktion hos N. gonorrhoeae isolerade i Sverige 2006–2013, enligt Nationella referenslaboratoriet för patogena Neisseria, Laboratoriemedicinska länskliniken/mikrobiologi, Universitetssjukhuset, Örebro. 2006 n = 352 2007 n = 406 2008 n = 447 2009 n = 384 2010 n = 618 2011 n = 805 2012 n = 877 2013 n = 733 β-laktamaspositiv 30 30 28 44 29 23 23 19 Ampicillin 30 30 28 44 31 24 23 19 Cefixim 0 < 1 1 5 6 8 10 5 Ceftriaxon 0 0 < 1 0 2 2 1 < 1 (0,4) Azitromycin 5 7 13 6 12 11 10 12 Ciprofloxacin 61 70 63 75 56 55 62 56 Spektinomycin 0 0 0 0 0 0 0 0 Tabell II. Effekt av sensitivitet, specificitet och prevalens vid test med enbart en analys eller med tillägg av konfirmerande analys på positivt prediktivt värde (modifierad tabell efter EW Hook III et al. 2013 [9]). Prevalens 1 % A B C D E Primär test sensitivitet/specificitet 99 %/99 % 99 %/99,9 % 99 %/99 % 99,5 %/99,5 % 99,5 %/99,5 % Konfirmerande test sensitivitet/specificitet Ej utfört Ej utfört 99 %/99 % Ej utfört 99,5 %/99,5 % Antal tester 1 000 1 000 11 1 000 15 Totalt negativa 980 989 1 985 5 Sant negativa 980 989 1 985 5 Falskt negativa 0 0 0 0 0 Totalt positiva 20 11 10 15 10 Sant positiva 10 10 10 10 10 Falskt positiva 10 1 0 5 0 Positivt prediktivt värde 50 % 91 % 100 % 67 % 100 % Negativa Positiva I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 55 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Då gonorré är en allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen sker utredning och behandling utan kostnad för patienten. Indikation för behandling • Av erfaren mikroskopist påvisade intracellulära diplokocker i metylenblått- eller Gramfärgat utstryk från genital lokal • Positiv gonorréodling • Konfirmerat NAAT • På epidemiologisk grund – aktuell pågående partner med konstaterad gonorré • Klinisk bild som inger stark misstanke på gonorré Behandlingsrekommendationer grundas på tidiga kliniska effektivitetsstudier, expertutlåtanden, farmakologiska överväganden (10) och en fortlöpande övervakning av resistensutvecklingen (11). N. gonorrhoeae har efterhand uppvisat nedsatt sensitivitet och ökad resistens mot de antibiotikaklasser som använts. Förekomsten av multiresistenta N. gonorrhoeae har lett till att behandling med bredsprektrum-cefalosporiner (ceftriaxon) nu är den rekommenderade behandlingen vid okänt resistensmönster (12–14). Stark evidens finns för ceftriaxon som effektiv behandling av gonorré. Internationella riktlinjer rekommenderar kombinationsbehandling med azitromycin för att fördröja utveckling av cefalosporinresistens. Viss in vitro-evidens talar för synergism mellan azitromycin och cefalosporiner (15). Geografiska skillnader finns i resistensutveckling och i internationella riktlinjer ges utrymme för behandlingsalternativ förutsatt att noggrann övervakning av resistensutvecklingen sker. Under 2013 minskade resistensen för cefixim i Sverige för första gången på ett årtionde och även resistensen för ceftriaxon minskade (0,4 % 2013). Resistensnivån för azitromycin är fortsatt hög och ökade till 12 % 2013 (11). Rekommendationen i Sverige är att alla fall av gonorré ska behandlas och följas upp på enhet med venereologisk kompetens eller i samråd med dylik enhet, för att reducera risken för fortsatt smittspridning och ökad resistensutveckling. I nuläget bör monoterapi kunna behållas i Sverige vid behandling av gonorré, förutsatt att fortsatt noggrann handläggning sker med kontroll efter behandling samt smittspårning. Vid behandling av gonorré i svalget kan dock kombinationsbehandling anses motiverad då flera antibiotika har sämre effekt mot svalggonorré. Okomplicerad anogenital infektion Då behandling ges på klinisk eller epidemiologisk misstanke innan resistensbestämning finns tillgänglig ges ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos (7,12,13,16,17). Alternativ behandling Cefixim 400 mg peroralt som engångsdos (licenspreparat) rekommenderas endast om intramuskulär injektion är kontraindicerad eller om patienten motsätter sig sådan. Behandlingsmisslyckanden har rapporterats med cefixim, framför allt vid behandling av gonorré i svalget. 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Resistensnivån för kinoloner är hög i hela världen. Om den aktuella stammen är känslig för kinoloner kan ciprofloxacin 500 mg ges peroralt som engångsdos (7,17). Föreligger känslighet för azitromycin kan behandling ges med azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Azitromycin i denna dosering ger inte sällan gastrointestinala biverkningar. Besvären kan lindras genom att azitromycin intas med föda. Behandlingssvikt har också noterats trots att den aktuella stammen varit känslig för azitromycin in vitro (18). ”Resistens mot kinoloner är vanligt i hela världen” Allergi Vid anamnes på fastställd cefalosporinallergi eller penicillinanafylaxi kan behandling ges med spektinomycin 2 g intramuskulärt som engångsdos. Substansen kan periodvis vara svår att få tag i. I nuläget ses ingen resistens mot spektinomycin, men när preparatet tidigare användes i större utsträckning utvecklades höggradig resistens. Spektinomycin som monoterapi rekommenderas inte vid svalggonorré på grund av dålig effekt (13). Svalggonorré Behandlas med ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos och azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Är resistensmönstret känt kan behandling även ges med ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos eller med azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Spektinomycin som monoterapi rekommenderas inte vid svalggonorré (13). Graviditet och amning Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos alternativt spektinomycin 2 g intramuskulärt som engångsdos. Azitromycin bör inte ges under första trimestern på grund av ökad risk för hjärtmissbildning hos fostret. Azitromycin passerar över i bröstmjölken och rekommenderas inte under amning. Gravida och ammande kvinnor ska inte behandlas med kinoloner (19). Epididymit Hos patienter yngre än 40 år orsakas epididymit vanligen av sexuellt överförd patogen. Det är oftast oklar etiologi då behandling ges. Då dubbelinfektion med klamydia inte sällan förekommer ges epidemiologisk behandling för både gonorré och klamydia. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos samt doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 10–14 dagar. Som alternativ till ceftriaxon kan behandling ges med ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos, om känslighet för ciprofloxacin påvisats (4,7). Behandlingen täcker inte för infektion med M. genitalium. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Salpingit Oftast oklar etiologi då behandling sätts in. Salpingit är vanligen följden av en uppåtstigande infektion från endocervix. N. gonorrhoeae, C. trachomatis och anaeroba bakterier har påvisats som orsakande agens, vilket också gäller för M. genitalium. Behandling när agens är okänt ges för att täcka gonorré- eller klamydiainfektion samt infektion orsakad av anaeroba bakterier. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos samt doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen och metronidazol 400 mg 2 gånger dagligen i 14 dagar (4,7,17). Behandling av salpingit sköts av gynekolog. Behandlingen täcker inte för infektion med M. genitalium. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Disseminerad gonokockinfektion Ceftriaxon 1 g ges intramuskulärt eller intravenöst en gång per dygn. I andra hand kan spektinomycin 2 g intramuskulärt 2 gånger per dygn ges. Parenteral behandling ska fortgå till två dygn efter klinisk förbättring, därefter ges cefixim 400 mg peroralt 2 gånger dagligen alternativt ciprofloxacin 500 mg peroralt 1 gång dagligen i 7 dagar. 8. 9. 10. 11. Gonorrékonjunktivit Patienten handläggs i samråd med ögonläkare. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt dagligen under 3 dagar. Den längre behandlingen motiveras av att hornhinnan är dåligt vaskulariserad. Vid anamnes på penicillinanafylaxi eller cefalosporinallergi ges spektinomycin 2 g intramuskulärt dagligen under 3 dagar (7,17). 12. 13. 14. 15. Kontroll efter behandling 16. Kontrollprov ska alltid tas efter behandling för att identifiera en eventuellt persisterande infektion på grund av behandlingssvikt eller reinfektion. Klar evidens för optimal tidpunkt för kontrollprov saknas. Vid kvarvarande symtom efter behandling rekommenderas odling för att identifiera kvarstående infektion och för resistensbestämning. Odling kan utföras 3–7 dagar efter avslutad behandling, helst kompletterad en vecka senare med NAAT för ökad sensitivitet om odlingen är negativ. Kontrollprov hos asymtomatisk patient kan göras med NAAT två veckor efter avslutad behandling (7,20,21). 17. 18. 19. 20. 21. Danielsson D. Gonorrhoea and syfilis in Sweden – past and present. Scand J Infect Dis Suppl 1990;69:69–76. Berglund T. Recent trends in the epidemiology of gonorrhoea in Sweden – the role of importation and core groups. Thesis for doctoral degree, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 2006. Folkhälsomyndigheten. Maj 2014. www.folkhalsomyndigheten/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/gonorre/ Hook E W III, Handsfield HH. Gonococcal infection in the adult. In Holmes KK, Sparling PF, et al. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2008;627–45. Sherrard J, Barlow D. Gonorrhoea in men: clinical and diagnostic aspects. Genitourin Med 1996;72:422–6. Barlow D, Phillips I. Gonorrhoea in women: diagnostic, clinical and laboratory aspects. Lancet 1978;1:761–4. IUSTI guidelines. 2012 European Guideline on the Diagnosis and Treatment of Gonorrhoea in Adults. Unemo M, Ison C. Gonorrhoea. In Unemo M (editor in chief) Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus, WHO, Geneva, Switzerland, 2013. EW Hook III, et al. Choosing tests for sexually transmitted infections. In Unemo M (editor in chief) Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus. WHO, Geneva, Switzerland, 2013. Chisholm S, Mouton J, Lewis D, et al. Cephalosporin MIC creep among gonococci: time for a pharmacodynamic rethink? J Antimicrob Chemother 2010;65:2141–8. Swedres/Swarm 2013. Use of antimicrobials and occurrence of antimicrobial resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332 (www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material). Newman LM, Moran JS, et al. Update on the management of gonorrhoea in adults in the United States. Clin Infect Dis 2007;44:S84–101. Moran JS, Levine WC. Drugs of choice in the treatment of uncomplicated gonococcal infection. Clin Infect Dis 1995;20(Suppl 1):S47–65. Tapsal JW, Ndowa F, Lewis DA, et al. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7:821–34. Furuya R, Nakayama H, Kanayama A, et al. In vitro synergistic effects of double combinations of beta-lactams and azithtomycin against clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae. J Infect Chemotherapy 2006;12:172–6. Ison CA, Mouton JW, et al. Which cephalosporin for gonorrhea? Sex Transm Infect 2004;80:386–8. Bignell C, Fitzgerald M, BASHH Guideline Development Group. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:541–7. Bignell C, Garley J. Azithromycin in the treatment of infection with Neisseria gonorrhoeae. Sex Transm Infect 2010;86:422–6. INFPREG – Kunskapscentrum för infektioner under graviditet. Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockhom (updated 2012 Sept 12). http://www.medscinet.se/infpreg/ Bachmann LH, Desmond R A, Stephens J, et al. Duration of persistence of gonococcal DNA detected by ligase chain reaction in men and women following recommended therapy for uncomplicated gonorrhoea. J Clin Microbiol 2002;40:3596–601. Hjelmevoll SO, Olsen ME, et al. Appropriate time for test-of-cure when diagnosing gonorrhoea with a nucleic acid amplification test. Acta Derm Venereol 2012;92:316–9. Anmälan, smittspårning och övrig handläggning Gonorré är anmälningspliktig enligt Smittskyddslagen och smittspårning ska göras. Aktuell pågående partner till patient med gonorré ska behandlas efter provtagning utan att provsvar inväntas. Patienten rekommenderas avhållsamhet tills uppföljning efter behandling har gjorts. Patient som ändå har samlag under denna period är skyldig att minimera risk för smitta och informera partnern om aktuell infektion. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 57 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Syfilis Anders Blaxhult, Karin Jung, Petra Tunbäck Sammanfattning Syfilis är en sexuellt överförd infektion (STI) som orsakas av spiroketen Treponema pallidum. Syfilisbakterien kan även överföras via blodprodukter och under graviditet, varför blodgivare och gravida kvinnor screenas. Globalt är syfilis fortfarande en vanlig sjukdom. I Sverige rapporteras cirka 200 fall per år och inhemsk smitta sker främst bland män som har sex med män (MSM). Sjukdomen delas in i olika kliniska stadier: primär syfilis med sår, sekundär syfilis med hudutslag och tertiär syfilis där CNS-påverkan kan förekomma. Vid icke symtomgivande infektion kallas den under de två första åren tidig, och därefter sen latent syfilis. Under de två första åren efter smittotillfället är syfilis smittsam, klassas som en allmänfarlig sjukdom, lyder under smittskyddslagen och är anmälningspliktig. Diagnostik sker vanligen genom påvisande av antikroppar. Långverkande penicillin är rekommenderad behandling sedan mitten av 1900-talet och resistensutveckling mot penicillin har inte setts. Det finns inget tillgängligt vaccin. Historik Den första kända spridningen av syfilis i Europa skedde under 1500-talet och i Sverige var sjukdomen vanlig på 1800-talet. År 1905 påvisades bakterien Treponema pallidum som orsak till syfilis, 1906 upptäcktes Wassermanreaktionen (WR) vilket underlättade diagnostiken och 1909 blev kvicksilverbehandling med Salversan tillgänglig. Från 1912 är syfilis rapporteringspliktig i Sverige och under 1910-talet rapporterades cirka 6 000 fall årligen. ”Globalt bedöms att 12 miljoner människor årligen smittas med syfilis” Epidemiologi Globalt bedöms att 12 miljoner människor årligen smittas med syfilis och kongenital smitta är ett problem i många länder. I Sverige minskade syfilis under 1900-talets slut till färre än 50 fall om året. Under 2000-talet har det skett en ökning till 200 fall årligen, en utveckling som också noterats i andra europeiska länder. Syfilis ses främst i storstadsregionerna bland män som har sex med män (MSM) och ofta tillsammans med hiv. Lokal smittspridning hos heterosexuella förekommer också, liksom smitta vid utlandsresor och smitta upptäckt vid hälsokontroll, till exempel hos asylsökande från länder med högre förekomst. 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Klinik Infektionen delas i Sverige in i tidig syfilis, med smittotillfälle högst två år före diagnos, och sen syfilis där smittoöverföring skett mer än två år före diagnos (1). I många andra länder har man satt tidsgränsen till ett år. Indelningen avgör behandling, om smittskyddsanmälan ska göras och grad av smittsamhet. Till tidig syfilis hör primär och sekundär syfilis samt tidig latent (symtomlös) syfilis. Därefter följer sen latent syfilis och i ovanliga fall tertiär syfilis. Smitta sker sexuellt, men även blodsmitta kan förekomma, varför blodgivare testas rutinmässigt. Infektionen kan också överföras från infekterad gravid kvinna till fostret. Vid sexuell kontakt räknas endast tidig syfilis som smittsam, medan blodsmitta och smitta till foster även kan ske vid sen syfilis. Runt 60 % av syfilisfallen läker ut spontant, men då markör för utläkt infektion saknas bör man behandla alla som inte tidigare fått adekvat behandling. Syfilis är en ”sjukdomsimitatör” och kan uppvisa en rad olika symtom. Symtomgivande infektion (1–4) delas in i: Primär syfilis som i klassiska fall ger ett oömt, solitärt sår med ren glänsande sårbotten, så kallad hård schanker. Såret uppträder på inokulationsstället några veckor efter exponering, oftast genitalt, men kan ses analt, oralt och även på till exempel fingrar. Ofta ses samtidiga, oömma adeniter. Såret brukar läka spontant inom sex till åtta veckor. Inkubationstid till sårdebut är 10–90 dagar. Sekundär syfilis ger makulära, rödbruna hudutslag mest utbrett på bålen, men i typiska fall även i handflator och på fotsulor. Lesioner i slemhinnan kan ses, bland annat i form av kondylomliknande så kallade condylomata lata. Dessa är höggradigt infektiösa. I det sekundära stadiet kan patienten vara allmänpåverkad med feber och många organ kan vara engagerade, till exempel lever, ögon, öron, hjärna och leder. Symtom vid sekundär syfilis kommer tidigast fyra till tio veckor efter debut av primärsåret, som alltså inte alltid har hunnit läka. Patienten kan även utveckla sekundär syfilis utan ett föregående noterat primärsår. Tertiär syfilis ses numera mycket sällan och kan delas in i flera former: • Neurosyfilis (5) ses vid tertiär syfilis, men kan uppstå även tidigare i förloppet, särskilt vid immunosuppression. Symtomen kan vara skiftande och både syfilismeningit, okulär syfilis (6) och otosyfilis förekommer (7). Ovanligare former är parenkymatös infektion samt vaskulär neurosyfilis. Lumbalpunktion rekommenderas vid neurologiska symtom eller avvikande neurologstatus. • Benign tertiär syfilis som drabbar främst hud och skelett med gummabildningar; nodulära eller ulcererade granulomatösa förändringar. • Kardiovaskulär syfilis med aortainsufficiens, aortit och aneurysm. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Kongenital infektion är ovanlig i Sverige, men ses fortfarande i andra delar av världen (8). Den kongenitala infektionen kan leda till abort, intrauterin fosterdöd, missbildningar samt tidig respektive sen syfilis. För ytterligare information, se INFPREG (9). Prov för andra sexuellt överförda infektioner inklusive hiv bör alltid tas vid syfilisdiagnos. aktivitet. Testerna används för att följa behandlingsresultatet och för signifikant sänkning krävs fyrfaldig titerskillnad (till exempel 1/32 till 1/8). Testet blir oftast negativt efter behandling men positivt test kan kvarstå hos vissa individer. Hos vissa patienter med tidig syfilis kan serokonversion utebli utan att detta beror på behandlingssvikt eller reinfektion. Vid behandling av sen latent syfilis ses ofta avsaknad av titerförändring. Diagnostik ”Tidig syfilis klassas som allmänfarlig sjukdom” Syfilis orsakas av en spiroket, Treponema pallidum subsp. pallidum, som är specifikt humanpatogen. Bakterien har hittills inte kunnat odlas in vitro så diagnostiken bygger på direktpåvisning eller serologi (10–13). Diagnostiken kan inte skilja mellan syfilis och andra närbesläktade icke-veneriska treponematoser som yaws och pinta. Direktpåvisning Utförs från sår och är viktig i primärstadiet då serologin kan vara negativ. • Nukleinsyraamplifiering påvisar T. pallidum. • Mörkfälts- eller faskontrastmikroskopi utförs på enstaka venereologiska mottagningar. Serologi Specifika syfilistester Påvisar antikroppar riktade mot T. pallidum, som kommer en till två veckor efter primärlesionen. Antikroppsnivån är inte korrelerad till sjukdomsaktiviteten och kvarstår ofta livet ut. Se Tabell I. • Kemiluminiscensmetoder, som ofta används för screening, TPPA (T. pallidum Passive Particle Agglutination) och TPHA (T. pallidum Haemagglutination Assay) är exempel på tester som används. Dessa påvisar både IgM- och IgG-antikroppar. • Specifika EIA-tester finns för både IgM och IgG. Positiv IgM indikerar aktiv infektion, men kan vara ospecifik och kan kvarstå även efter behandlad och utläkt infektion. Negativ IgM utesluter inte infektion. Viktig som markör vid kongenital syfilis då IgM-antikroppar inte överförs via placenta. Även olika immunoblotmetoder finns. Falsk positivitet är ovanligt men förekommer för alla testerna, varför ett positivt test bör verifieras med ett annat specifikt syfilistest om inte samtidigt ett ospecifikt syfilistest är positivt. Kvarstående eller övergående reaktion i endast ett specifikt syfilistest bedöms som falskt positivt. Ospecifika syfilistester Påvisar reaktion mellan ospecifika antikroppar (reaginer) och lipoida antigen som kommer en till tre veckor efter primärlesionen. De mest använda testerna är VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) och RPR (Rapid Plasma Reagin). Se Tabell I. Testerna kan vara falskt positiva vid bland annat autoimmun sjukdom, hiv, graviditet och intravenöst missbruk. VDRL/RPR kvantifieras och resultatet svaras med högsta spädning som ger positiv reaktion. Titrarna korrelerar till sjukdomsaktivitet, även om negativt test inte utesluter Neurosyfilis Inga laboratorietester kan säkert fastställa neurosyfilis. Positiv VDRL i likvor har hög specificitet med få falskt positiva svar och talar mycket starkt för neurosyfilis, men sensitiviteten ligger endast på 30–50 %. Positiv TPPA i likvor bekräftar inte diagnosen utan kan överföras passivt från blodbanan, men om patienten samtidigt har ökat antal vita blodkroppar i likvor och/eller ökad mängd totalprotein talar det för neurosyfilis. Negativ TPPA i likvor utesluter med stor sannolikhet neurosyfilis. Hos patienter med latent syfilis är diagnosen även osannolik om VDRL i serum är negativ (14). Samtidig hiv-infektion Hiv-positiva personer uppvisar normalt samma serologiska mönster som hiv-negativa. Undantag finns beskrivna, som att VDRL/RPR kan uppvisa högre titrar men även falskt negativ eller fluktuerande serologi kan förekomma. Även långsammare nedgång av antikroppsnivåerna efter behandling har noterats. Allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen Tidig syfilis klassas som allmänfarlig sjukdom och anmäls enligt smittskyddslagen (15). Den smittade uppmanas att avstå från samlag tills antibiotikabehandling är genomförd (en vecka efter sista injektion med långverkande penicillin). Syfilis bör behandlas av specialistläkare, då infektionen är förhållandevis ovanlig och diagnostiken komplicerad. Följande riktlinjer kan tillämpas för smittspårning: • Primär syfilis: Undersökning och provtagning av partner under de senaste tre till fyra månaderna. • Sekundär och tidig latent syfilis (< 2 år): Undersökning och provtagning av sexualpartner under de senaste två åren. • Sen syfilis: Faller inte under smittskyddslagen men man kan erbjuda provtagning av aktuell partner och när det gäller en kvinna även provtagning av barn. Partneruppföljning: Uppgiven kontakt ska följas i fyra månader efter senaste kontakt (vid antibiotikaintag kan antikroppssvaret fördröjas och uppföljningstiden behöva förlängas till sex månader). I vissa fall (till exempel partner i pågående relation) kan det vara lämpligt att ge förebyggande/ tidig behandling (en injektion benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter i.m., se avsnitt om behandling) även vid avsaknad av serologiska markörer. Serologi bör då följas i sex månader. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 59 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Effektiv penicillinbehandling blev tillgänglig på 1940-talet och är fortfarande förstahandsvalet. Kontrollerade, randomiserade studier som uppfyller dagens krav saknas dock. Syfilisinfektionen botas med låga doser av penicillin (baktericid koncentration > 0,018 mg/l (16). Vid tidig syfilis krävs penicillinemi i sju till tio dygn. Vid sen infektion bedöms delningstiden för T. pallidum vara längre varför längre behandlingstid krävs. Terapisvikt är extremt sällsynt och ingen resistensutveckling har noterats mot penicillin. Azitromycin har i studier visat god effekt och möjliggör engångsbehandling oralt, men en ökad förekomst av en mutation i 23S rRNA-genen har varit korrelerad till behandlingssvikt (17,18). Oralt doxycyklin är sämre dokumenterat som behandling men praktisk klinisk erfarenhet finns (19). Ceftriaxon i injektionsform är rekommenderat, speciellt vid neurosyfilis, men också här är det vetenskapliga underlaget bristfälligt(10). Då det inte finns någon säker markör för utläkning/aktivitet av en syfilisinfektion är indikationerna för behandling vida. ”Syfilisinfektionen botas med låga doser av penicillin i injektionsform” Primär, sekundär och tidig latent syfilis (tidig syfilis) Benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter med tolykain (Tardocillin) har som engångsdos visat god effekt (20). Behandlingen ges som i.m. injektion 4 ml (1,2 miljoner enheter) i vardera skinkan. Detta är rekommendationen i många länder, särskilt om behandlingen ges inom ett år från smittotillfället (21). Vid till exempel graviditet har rekommendationen varit att upprepa behandlingen efter en vecka för att säkerställa tillräckligt lång penicillinemi (22). Utan vetenskapligt stöd har praxis i Sverige ofta varit att alltid ge en andra injektion (23). Sen latent syfilis och syfilis av okänd duration Benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter ges på samma sätt som ovan i.m. dag 1, 8 och 15. Vid penicillinallergi I de fall man är tvungen att frångå penicillinbehandling är det extra viktigt att följa utläkningen serologiskt. • Vid tidig syfilis har doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 14 dagar studerats med gott resultat (19,20). • Vid sen syfilis har doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 28 dagar rekommenderats men systematiska studier saknas (10). • Azitromycin 2 g i engångsdos är en möjlig behandling, men bör undvikas då risk för resistensutveckling föreligger (17,18,20). • Ceftriaxon 1 g i.m. dagligen i 10–14 dagar har också använts vid tidig infektion. Vetenskaplig dokumentation saknas liksom fastställd behandlingstid vid sen syfilis (10). 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Gravid penicillinallergisk kvinna Benzatinpenicillin är förstahandsbehandling även vid graviditet. Något säkerställt behandlingsalternativ till penicillin finns inte. Pc-allergin bör om möjligt uteslutas och bekräftas med testning. Om inte anafylaktisk pc-reaktion förekommit rekommenderas (under initial övervakning) ceftriaxon i.m. dagligen i 10–15 dagar. Under första trimestern bör man kunna ge doxycyklin enligt dosering ovan. Erytromycin eller azitromycin rekommenderas inte i CDC:s riktlinjer, medan erytromycin anges som möjlig behandling i europeiska riktlinjer (10,20). Erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 15 dagar anges då som alternativ behandling vid tidig syfilis (erytromycin bör med tanke på fosterbiverkningar dock inte ges under första trimestern). I WHO:s riktlinjer från 2001 anges erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 30 dagar också som alternativ behandling vid sen latent syfilis. Kliniskt har man dock sett terapisvikt hos barnet efter erytromycinbehandling till mamman. Se vidare INFPREG (9). Neurosyfilis (inklusive ögon- och öronsyfilis) Bensylpenicillin 10–14 g (motsv. 18–24 miljoner enheter)/ dygn i.v. fördelat på 4–6 doser per dygn (kan även ges som kontinuerlig infusion) i 10 dagar och därefter benzatinpenicillin, 3 injektioner med 1 veckas mellanrum som vid sen latent syfilis rekommenderas. Vid penicillinallergi rekommenderas enligt europeiska riktlinjer doxycyklin 200 mg 2 gånger dagligen i 28 dagar och av CDC ceftriaxon 2 g i.m. eller i.v. i 10–14 dagar (16). Desensibilisering för penicillin anges också som en möjlighet. Behandling vid samtidig hiv-infektion Vid primär, sekundär och tidig latent syfilis (tidig syfilis) talar befintliga studier för att behandling kan ges på samma sätt som för icke hiv-infekterade, det vill säga en dos benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter i.m. Man har dock ibland valt att upprepa dosen efter en vecka. Vid hiv krävs en ökad observans för möjlig neurosyfilis. Jarisch-Herxheimer reaktionen Detta är en feberreaktion inom 24 timmar efter inledd behandling och är orsakad av en immunologisk reaktion på sönderfallande antigen. Reaktionen är vanligast vid tidig syfilis (50–70 %) och klingar av inom ett dygn. Vid behov kan paracetamol ges. Hos gravida kan prematurt värkarbete utlösas. Uppföljning Uppföljning görs med VDRL/RPR vid 3, 6 och 12 månader och vid sen syfilis eventuellt även efter 24 månader. Vid behandling av tidig infektion bör fyrfaldig titersänkning (till exempel från 1/32 till 1/8) ses inom sex månader och negativitet inom två år. Hos hiv-positiva patienter kan sänkningen ta längre tid men sker vanligen inom 6 till 12 månader. Vid behandling av sen syfilis kan sänkningen ta längre tid. Vid sen syfilis och negativ VDRL/RPR vid behandlingsstart krävs ingen uppföljning. Vid neurosyfilis undersöks att cellantalet i likvor normaliserats efter 6 till 12 månader. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Sensitivitet och specificitet hos olika syfilistester. Test Sensitivitet (%) Specificitet (%) Ospecifika test Primär syfilis Sekundär syfilis Latent syfilis Sen syfilis VDRL 74–87 100 88–100 37–94 96–99 RPR 77–99 100 95–100 73 93–99 TPPA 86–100 100 100 100 95–100 Kemiluminiscenstest 98 100 100 100 99 Specifika test Modifierad. Från (13), Seña AC, White BL, Sparling PF, Novel Treponema pallidum serologic tests: A paradigm shift in syphilis screening for the 21st century, Clinical Infectious Diseases, 2010, 51(6), p 700–708, by permission of Oxford University Press and Infectious Diseases Society of America. Referenser 1. Ho EL, Lukehart SA. Syphilis: using modern approaches to understand an old disease. J Clin Invest 2011;12:4584–92. 2. Read PJ, Donovan B. Clinical aspects of adult syphilis. Intern Med J 2012;42:614–20. 3. Streit E, Hartschuh W, Flux K. Primary syphilitic lesion on finger. Acta Derm Venereol 2013;93:251–2. 4. Mullooly C, Higgins SP. Secondary syphilis: the classical triad of skin rash, mucosal ulceration and lymphadenopathy. Int J STD AIDS 2010;21:537–45. 5. Marra CM. Update on neurosyphilis. Curr Infect Dis Rep 2009;11:127–34. 6. Kiss S, Damico FM, Young LH. Ocular manifestations and treatment of syphilis. Semin Ophthalmol 2005;20:161–7. 7. Phillips JS, Gaunt A, Phillips DR. Otosyphilis: A Neglected Diagnosis? Otol Neurotol 2014 Mar 17. [Epub ahead of print] 8. Gomez GB, Kamb ML, Newman LM, et al. Untreated maternal syphilis and adverse outcomes of pregnancy: a systematic review and metaanalysis. Bull World Health Organ 2013;91:217–26. 9. Kunskapscentrum för infektioner under graviditet – INFPREG. Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm (updated 2012 Sept 12). Available from http://www.medscinet.se/infpreg/ 10. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. IUSTI: 2014 European Guidelines on the Management of Syphilis. JEADV 2014;28:1581–93. 11. Pastuszczak M, Wojas-Pelc A. Current standards for diagnosis and treatment of syphilis: selection of some practical issues, based on the European (IUSTI) and U.S. (CDC) guidelines. Postep Derm Alergol 2013;4:203–10. 12. Referensmetodik för laboratoriediagnostik vid klinisk mikrobiologiska laboratorier I. Sexuellt överförbara infektioner (STI) 2009, Smittskyddsinstitutet/Folkhälsomyndigheten, Solna. 13. Seña AC, White BL, Sparling PF. Novel Treponema pallidum serologic tests: A paradigm shift in syphilis screening for the 21st century. Clin Infect Dis 2010;51(6):700–8. 14. Wöhrl S, Geusau A. Neurosyphilis is unlikely in patients with late syphilis and a negative blood VDRL test. Acta Derm Venereol 2006;86:335–9. 15. Socialstyrelsen: Falldefinitioner – vid anmälan enligt smittskyddslagen. Reviderad version juli 2014. 16. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004;189(3):369–76. 17. Stamm LV. Global challanges of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicob Agents Chemother 2010;54(2):583–9. 18. Bai ZG, Wang B, Yang K, et al. Azithromycin versus penicillin G benzathine for early syphilis. Cochrane Database Syst Rev 6: Cd007270 (2012). 19. Holman KM, Hook EW. Clinical management of early syphilis. Expert Rev Anti Infect Ther 2013;11(8):839–43. 20. Ghanem KG, Workowski K A. Management of adult syphilis. Clin Infec Dis 2011;53 Suppl 3:110–28. 21. Workowski K A, Berman S. Sexually transmitted diseases guidelines 2010. MMWR 2010;59:1–116. 22. Vera JH, Parkes R, Goldmeier D. Current management of syphilis infection. Int J STD AIDS 2009;20(11):810. 23. Parkes R, Renton R, Meheus A, et al. Review of current evidence and comparison of guidelines for effective syphilis treatment in Europe. Int J STD AIDS 2004;15(2):73–88. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 61