NeuroVive Pharmaceutical (NVP.ST) Historia kan

BOLAGSANALYS 16 april 2012
Sammanfattning
NeuroVive Pharmaceutical
(NVP.ST)
Historia kan skrivas igen
•
NeuroVive utvecklar läkemedel baserat på den
kända substansen cyklosporin mot akuta
neurologiska tillstånd.
•
Bolaget har erhållit särläkemedelsstatus för sin
läkemedelskandidat NeuroSTAT mot traumatisk
hjärnskada, både i Europa och i USA, vilket ger en
marknadsexklusivitet på 10 respektive 7 år på
respektive marknad. Detta balanserar till viss del
ett svagt generellt patentskydd
•
1983
lanserades
cyklosporin,
vilket
revolutionerade
transplantationsmarknaden.
Drygt 30 år senare kan cyklosporin komma att
skriva historia igen om NeuroVive lyckas ta någon
av sina kandidater till marknaden för sjukdomar
som i dag helt saknar behandling. Vårt
fundamentala värde är 38 kr per aktie före nu
pågående emission
Lista:
Börsvärde:
Bransch:
VD:
Styrelseordf:
Övriga
224 MSEK
Life Science
Mikael Brönnegård
Gregory Batcheller
Redeye Rating (0-10 poäng)
Ledning
Tillväxtpotential
Lönsamhet
Trygg Placering
Avkastningspotential
5,0 poäng
6,0 poäng
0,0 poäng
2,5 poäng
7,0 poäng
Nyckeltal
Omsättning, MSEK
Tillväxt
EBITDA
EBITDA-marginal
EBIT
EBIT-marginal
Resultat före skatt
Nettoresultat
Nettomarginal
Utdelning
VPA
VPA just
P/E just
P/S
EV/S
EV/EBITDA just
2009
0
2010
0
2011
0
2012e
0
2013e
67
0%
0%
0%
0%
n.m.
-6
-8
-15
-39
-5
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-8%
-6
-8
-15
-39
-5
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-8%
-6
-6
-8
-8
-14
-14
-39
-39
-5
-5
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-7%
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-0,39
-0,39
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-0,55
-0,55
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-0,96
-0,96
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-2,62
-2,62
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
-0,33
-0,33
n.m.
3,4
3,2
n.m.
Fakta
Aktiekurs (SEK)
Antal aktier (milj)
Börsvärde (MSEK)
Nettoskuld (MSEK)
Free float (%)
Dagl oms. (’000)
Analytiker:
Peter Östling
[email protected]
Klas Palin
[email protected]
Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten.
Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, 103 87 Stockholm. Tel +46 8-545 013 30. E-post: [email protected]
15,0
14,9
224
-12
0,0
0
NeuroVive Pharmaceutical
Redeye Rating: Bakgrund och definition
Avsikten med Redeyes Rating är att den ska ge en bra bild av potential i förhållande till risk i
aktien. Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en
sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2 poäng (2 poäng:
Bra/Utmärkt, 1 poäng: Godkänd/Tillfredsställande, 0 poäng: Dålig/Bristfällig).
I Redeyes interna handbok specificeras på ett standardiserat sätt vad som krävs för varje enskilt
faktorbetyg. I vissa fall kan en faktor viktas mer/mindre om den anses extra viktig/oviktig.
Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng (full cirkel=röd cirkel). Minpoängen är 0 poäng
(tom cirkel=grå cirkel). Det är alltså det sammanlagda betyget som ligger till grund för Redeyes
Rating av aktien, inte de individuella faktorbetygen.
Ledning
De faktorerna som utgör bedömning av ledningen är 1) historik, 2) branscherfarenhet, 3)
marknadskommunikation och 4) motivation. Faktorn historik viktas dubbelt då denna faktor anses
extra viktig.
Tillväxtpotential
De faktorerna som utgör bedömning av tillväxtpotential är 1) marknadsstorlek, 2) marknadstillväxt,
3) samarbeten, 4) produktdifferentiering och 5) konkurrenssituation. Kriterierna väger lika tungt i
den sammantagna bedömningen av värderingsnyckeln tillväxtpotential.
Lönsamhet
De faktorerna som utgör bedömning av lönsamhet är 1) stabil vinstutveckling, 2) bruttomarginal,
3) EBIT-marginal och 4) avkastning på eget kapital. Faktorn stabil vinstutveckling viktas dubbelt då
denna faktor anses extra viktig.
Trygg placering
De faktorerna som utgör bedömning av trygg placering är 1) oberoende av enstaka händelser, 2)
finansiell situation, 3) ägarstruktur, 4) konjunkturkänslighet och 5) aktiens likviditet. Faktorn
oberoende av enstaka händelser viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna
konjunkturkänslighet och aktiens likviditet viktas med 0,5x.
Avkastningspotential
De faktorerna som utgör bedömning av avkastningspotential är 1) fundamental värdering, 2)
relativvärdering, 3) marknadsförväntningar, 4) nyhetsflöde/triggers, 5) oupptäckt aktie och 6)
insynshandel. Faktorn fundamental värdering viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig.
Faktorerna nyhetsflöde/triggers, marknadsförväntningar, oupptäckt aktie och insynshandel viktas
med 0,5x.
Bolagsanalys
2
NeuroVive Pharmaceutical
Innehållsförteckning
Investeringssammanfattning ................................................................................................................ 4
Svåra områden med stor potential ..................................................................................................... 5
En marknad dominerad av de små bolagen ......................................................................................... 6
Cyklosporin A – en känd substans ...................................................................................................... 7
Mitokondriell medicin........................................................................................................................ 8
Fransk genväg till marknaden? .......................................................................................................... 9
NeuroVive – Ett Specialty Pharmabolag? ............................................................................................10
Patentsituationen en betydande risk ..................................................................................................11
Aggressiva operativa och finansiella mål ............................................................................................12
Satsningar kräver nytt kapital ..........................................................................................................13
Händelserika år framöver .................................................................................................................13
Värdering NeuroVive Pharmaceuticals ................................................................................................14
SWOT-analys ...............................................................................................................................15
Finansiella prognoser .........................................................................................................................16
Våra prognoser antar ingen egen försäljning ......................................................................................17
Kommentar av finansiella prognoser..................................................................................................19
NeuroSTAT – Traumatisk hjärnskada .................................................................................................20
Prissättning .................................................................................................................................20
Penetrationsgrad ..........................................................................................................................21
CicloMulsion – Reperfusionsskada vid hjärtinfarkt ...............................................................................21
Prissättning .................................................................................................................................21
Penetrationsgrad ..........................................................................................................................22
NVP 014 – Stroke ...........................................................................................................................22
Prissättning .................................................................................................................................22
Penetrationsgrad ..........................................................................................................................22
Aktiverade utvecklingskostnader .......................................................................................................23
Värdering .........................................................................................................................................24
Avkastningskrav ..........................................................................................................................25
SOTP-modell ...............................................................................................................................26
DCF-modellen ..............................................................................................................................27
Multipelvärdering .........................................................................................................................28
Känslighetsanalys ...........................................................................................................................28
Jämförande värdering – kvalitativ .....................................................................................................29
Scenarioanalys ...............................................................................................................................30
Bolagsbeskrivning och bakgrund ..........................................................................................................31
Fokus på akutmedicin ......................................................................................................................31
Historik..........................................................................................................................................33
Vision, mål och affärsmodell .............................................................................................................34
En Specialty Pharma-liknande affärsmodell ........................................................................................34
Teknologiplattform .............................................................................................................................37
Mitokondrien och dess funktion.........................................................................................................38
Verkningsmekanism för cellprotektion ...............................................................................................39
Formuleringar.................................................................................................................................40
Bolagets projekt ................................................................................................................................42
NeuroSTAT – Traumatisk hjärnskada .................................................................................................44
Mycket snack och liten verkstad inom TBI och Stroke ..........................................................................44
Nuvarande behandling ..................................................................................................................46
NeuroVives lösning..........................................................................................................................48
Fas III-studier på gång .................................................................................................................49
Behandlingar under utveckling .......................................................................................................49
Underskattar pubmedsökning intresset för CsA?...............................................................................51
CicloMulsion – Reperfusionskada vid hjärtinfarkt .................................................................................52
Ett område utan några framgångar ...................................................................................................53
Reperfusionsskada, varför uppstår den?.............................................................................................54
Risker i kliniska utveckling… .............................................................................................................54
…men avtalsrisken är störst .............................................................................................................55
NVP 014 - Stroke ............................................................................................................................55
Historien talar emot NeuroVive... ...................................................................................................55
...men ändå ett läkemedel godkänt ................................................................................................56
Dronten lever – leve Dronten ...........................................................................................................56
Mitokondriell medicin .........................................................................................................................58
Mitokondriella produkter på marknaden .............................................................................................59
Appendix 1 Traumatisk hjärnskada ......................................................................................................60
Appendix 2 Ischemisk reperfusionsskada ..............................................................................................64
Bakgrund akut hjärtinfarkt ...............................................................................................................64
En stor marknad väntar på de första produkterna ...............................................................................65
Appendix 3 – Stroke ..........................................................................................................................66
Appendix 4: Ägare .............................................................................................................................68
Appendix 5 Nyckelpersoner .................................................................................................................69
Appendix 6 Vetenskapliga rådgivare .....................................................................................................72
Appendix 7 Partners ...........................................................................................................................74
Appendix 8 Patent .............................................................................................................................78
Appendix 9 Avkastningskrav ...............................................................................................................79
Sammanfattning Redeye Rating...........................................................................................................80
Bolagsanalys
3
NeuroVive Pharmaceutical
Investeringssammanfattning
Många människor trivs bäst när de har vinden i ryggen, lätt nedförsbacke
och solsken i blick. Det är sällan denna typ av människor som skapar de
stora rubrikerna, åstadkommer de största framstegen eller flyttar fram
gränserna för vad vi trodde var möjligt.
Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Amyotrofisk
lateralskleros (ALS), stroke, blodersättning, traumatisk hjärnskada, akut
hjärtsvikt, Alzheimer´s sjukdom, reperfusionsskada vid ischemisk
sjukdom, HIV-vaccin…
Ovan nämnda sjukdomsområden upptar en stor yta på
läkemedelsprojektens kyrkogård. I flertalet fall saknas farmakologisk
behandling helt, och där den finns utgör den ett otillräckligt alternativ eller
komplement till grundläggande insatser då en patient drabbas.
Människor som inte duckar för det svåra och komplicerade. Människor som
kan tänka ”utanför lådan”. Människor som kan dra nytta av vad andra
åstadkommit och sedan applicera det på helt nya områden. Det är sådana
människor som kan göra skillnad och åstadkomma forskningsframsteg som
innebär helt nya farmakologiska terapier där det tidigare inte funnits några.
NeuroVive Pharmaceutical AB (NeuroVive) är grundat och drivs av
denna typ av människor. Bolaget bedriver forskning och utvecklar
NeuroVives forskning
baseras på den kända
substansen cyklosporin
läkemedel baserat på den beprövade läkemedelssubstansen cyklosporin-A
(CsA). Basen för NeuroVives forskning sträcker sig tjugo år tillbaka i tiden
och avser alternativa användningar av CsA som ett medel att skydda olika
typer av celler från att dö då de utsätts för extern påfrestning och stress.
Genom att använda dels en redan känd substans, med säkerhetsdata från
30 års användning på marknaden, dels ta lärdom av de senaste 20-30 årens
misslyckande i form av studieupplägg och genomförande, hoppas
NeuroVive öka sannolikheten att ta sig ända fram till ett godkänt
läkemedel. Insatserna och riskerna är höga, men belöningen är i
motsvarande grad mycket stor om bolaget lyckas. I dag ligger fokus på tre
projekt inom akutmedicin, men bakom dessa ligger fler projekt och lurar i
vassen.
Produkt/projekt-portfölj
Indikation/
Formulering
Produkt
C icloMulsion
terapeutiskt område
Reperfusionsskada
Aktiv substans
C yklosporin-A
NeuroSTAT
TBI
C yklosporin-A
NVP014
Stroke
C yklosporin-A
Utveckling
SamarbetsKlinisk fas
Fas III
Fas II
Preklinisk
Källa: Redeye Research
Bolagsanalys
4
Partner
Hospices Civils de Lyon
Marknad
2016
EBIC
2018
to-BBB
2023
NeuroVive Pharmaceutical
Både den europeiska- och amerikanska läkemedelsmyndigheten har beviljat
NeuroVive särläkemedelsstatus för NeuroSTAT för patienter med måttlig
och svår traumatisk hjärnskada (TBI).
NeuroVive har erhållit
särläkemedelsstatus
avseende behandling av
TBI i EU och USA
Fas II/III mot TBI
planeras starta i EU
under 2012
De flesta studierna inom
stroke och TBI har fallerat
Detta innebär att NeuroVive erhåller marknadsexklusivitet i 10 år inom EU
och 7 år i USA efter det att marknadstillstånd beviljats. Även om patent
naturligtvis är viktiga för bolag av NeuroVives typ, tar detta bort mycket av
patentrisken för detta delprojekt. Effekten av CsA som en neuro- och
cytoprotektiv substans har verifierats i ett flertal djurstudier. Dessutom har
CsA visat sig vara en säker behandling för TBI i en handfull mindre fas II
studier i människa. Några av dessa har också visat på en trend mot bättre
effekt jämfört med placebo. Den slutliga effekten behöver dock bevisas i
större fas III studier. NeuroVive planerar därför att i samarbete med
European Brain Injury Consortium (EBIC) starta fas II/III studier under
2012 inom TBI som ska vara registreringsgrundande.
Svåra områden med stor potential
Om man ser på var det medicinska behovet finns, och inte på svårigheterna
i läkemedelsutvecklingen, har NeuroVive verkligen valt rätt områden. Om vi
dag ska försöka oss på att definiera marknadsstorleken för de projekt som
NeuroVive adresserar blir det ganska lätt. Drygt 80 substanser har testats i
över 100 kliniska studier för behandling av TBI och stroke, men det finns i
dag endast ett godkänt läkemedel, Activase/TNKase ( alteplase) för
ischemiskt stroke, vilket godkändes redan 1996 i USA (2002 i EU) och
används, på grund av snävt terapeutiskt fönster, endast i 5 procent av
strokefallen. Activase säljs av Genentech/Roche i Nordamerka och
Boehringer Ingeheim (Actilyse) i resten av världen. (Activase godkändes
redan 1987 i USA men då för behandling vid hjärtinfarkt.) Produkten sålde
för närmare 500 miljoner dollar enbart i Nordamerika under 2011.
Activase/Actilyse är ett så kallat trombolytiskt läkemedel, det vill säga
blodproppslösare. För ett läkemedel med god effekt, god säkerhet och ett
rimligt terapeutiskt fönster finns egentligen ingen anledning att det inte
skulle användas i närmare 100 procent av strokefallen. Vi talar då om en
potentiell potential för ett sådant läkemedel på närmare 10 miljarder dollar.
För traumatisk hjärnskada och ischemisk reperfusionsskada finns inga
godkända läkemedel alls. Detta är dock en sanning med modifikation.
Japanska läkemedelsbolaget Mitsubishi Tanebe Pharma säljer sedan 2001
på den japanska marknaden produkten Radicut (edaravone), en produkt för
eliminering av reaktiva fria syreradikaler. Radicut är Mitsubishi Tanebes
storsäljare och säljer enbart i Japan för för cirka 300 miljoner dollar per år.
Ett neuroprotektivt
läkemedel på marknaden
– i Japan och Kina
Den aktiva substansen edaravone finns också som en generisk produkt på
den kinesiska marknaden där det är Simcere Pharmaceuticals som står för
större delen av försäljningen under varumärkena Bicun och Yidasheng. År
2011 sålde den för 122 miljoner dollar. Egentligen är det märkligt att det
skett så lite inom dessa terapiområden. Ser vi på incidensen av några
vanliga sjukdomar i USA får man ett annat perspektiv.
Bolagsanalys
5
NeuroVive Pharmaceutical
Incidens av några vanliga sjukdomstillstånd i USA
350 000
300 000
250 000
200 000
150 000
100 000
50 000
ls
cle
ro
s
S
M
ul
tip
e
HI
V/
AI
D
NS
CL
C
Ep
ile
ps
i
ce
r
ös
tca
n
Br
TB
I
,s
ju
kh
us
vis
t
els
e
0
Källa: Datamonitor, Redeye Research
Tar vi med läkemedel som används för att förebygga stroke och liknande
sjukdomar så blir bilden lite annorlunda. Plavix, var under många år det
näst mest sålda läkemedlet efter Lipitor och även enoxaparin låg på 10-itopp listan över mest sålda läkemedel. Bägge dessa, och även andra på väg
ut, används profylaktiskt för att förebygga blodproppsbildning efter olika
ingrepp, samt vid förmaksflimmer.
Akuta neurologiska
skador kostar samhället
enorma belopp
Även om inte marknaden finns där i dag är det lätt att ta reda på vad
frånvaron av adekvata behandlingar kostar samhället både direkt- och
indirekt. European Brain Council (EBC) presenterade under 2011 en
uppdatering av CNS-relaterade kostnader i Europa. Talen blir lätt
svårbegripliga men enligt EBC beräknades den totala kostnaden 2010 för
traumatisk hjärnskada och stroke till astronomiska 97 miljarder euro varav
de direkta kostnaderna utgjorde knappt hälften. Beräkningar för den
amerikanska marknaden visar på tal av samma storlek.
En marknad dominerad av de små bolagen
De stora bolagen har
lämnat området
Studier inom stroke och traumatisk hjärnskada hade en glansperiod under
1990-talet, då de flesta stora läkemedelsbolagen genomförde mer eller
mindre stora studier. På grund av alla misslyckanden och svårigheten med
att genomföra kliniska studier i akutsituationer, har de stora
läkemedelsbolagen i princip lämnat området. Rent krasst ekonomiskt är det
också så att terapiområden där en mer kronisk behandling är aktuell har
fått företräde framför akutmedicin. I det senare fallet talar vi om en
behandling som i bästa fall ges under ett par dagar, mot en behandling som
kanske pågår livet ut.
De senaste stora misslyckandena skedde dels under 2005 då AstraZeneca
(AZN) la ned sitt prestigeprojekt NXY-059/Cerovive, dels under 2008 då
NovoNordisk valde att i förtid avbryta sin stora traumastudie med
NovoSeven (rekombinant faktor VII). NXY-059 som licentierats från
amerikanska Renovis (Centaur) testades i två stora studier med drygt 4.000
patienter. Den inledande SAINT I nådde sin primära effektvariabel, men de
positiva resultaten kunde inte konfirmeras i den större SAINT II-studien.
Bolagsanalys
6
NeuroVive Pharmaceutical
Faktum var att placebo visade bättre effekt för de flesta effektvariablerna.
Det som gör det extra tråkigt var att AZN som ett av de första bolagen
genomfört sina strokestudier strikt enligt de nya kriterier som Stroke
Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) tagit fram baserat på
tidigare misslyckanden inom området. NovoNordisk drog igång sin stora
fas III studie baserat på goda resultat i fas II samt en betydande mängd
erfarenhet från den kliniska verkligheten, där NovoSeven ganska frekvent
används “off label” vid bland annat traumatisk hjärnskada.
Små bolag har tagit över
utvecklingen av läkemedel
för stroke och TBI
Akutmedicin har därmed tagits över helt och hållet av mindre bolag, oftast
bolag som inte ens är noterade på någon aktiemarknad. Trettio år av
misslyckanden har dock lett fram till en betydande kunskapsbas inom
området som nu dessa mindre bolag försöker använda sig av då de designar
kliniska studier. Mycket handlar om patientstratifiering. Tidigare studier
har mer eller mindre dragit alla patienter över en kam, utan att ta hänsyn
till att en stroke eller traumatisk hjärnskada är en mycket mer heterogen
företeelse än vad man tidigare trott. Andra anledningar är för små studier
och övertolkning av prekliniska data i djurmodeller. För att framtida studier
ska bli lyckade krävs sålunda bland annat rigorösare och kanske snävare
inklusionskriterier. Totalt sett är det dock mycket som måste bli bättre
jämfört med tidigare erfarenheter för att en produkt ska kunna nå hela
vägen till marknaden för TBI och/eller stroke.
Cyklosporin A – en känd substans
Cyklosporin lanserades
1983 av Sandoz och
används inom
transplantationsmedicin
NeuroVives
forskningschef upptäckte
CsAs neuroprotektiva
egenskaper
Novartis (dåvarande Sandoz) lanserade 1983 produkten Sandimmun
baserad på substansen CsA för användning som en immunosuppressiv
produkt vid organtransplantationer. Dessutom för att motverka så kallad
graft versus host disease vid transplantation av benmärg. Produkten blev en
omedelbar succé och nådde snabbt en försäljning på över 1 miljard dollar.
Senare lanserades en oral produkt med förbättrad formulering, Neoral.
Trots att patenten fallit säljer produkten fortfarande för cirka 1 miljard
dollar per år. Redan innan Elmér (NeuroVives nuvarande forskningschef
och en av grundarna till bolaget) et al påvisade den neuroprotektiva
egenskapen hos CsA hade andra forskargrupper visat att substansen kunde
användas för att skydda hjärtceller vid så kallad ischemisk
reperfusionsskada. Efter den initiala publiceringen av data avseende
neuroprotektion har det kommit en strid ström med data från djurmodeller
av traumatisk hjärnskada som bekräftat att CsA är effektiv och säker. En
handfull mindre studier i människa av fas II karaktär har genomförts av
olika akademiska grupper som bekräftat resultaten från djurstudierna
avseende säkerhet.
Tillsammans med det tyska bolaget Ciclomulsion AG har NeuroVive tagit
fram en formulering av cyklosporin som är fri från Cremophor-EL, ett
medel som används för att förbättra lösligheten av svårlösliga produkter
och som visat sig kunna ge allergiska reaktioner hos patienter. Den nya
formuleringen benämns CicloMulsion. NeuroVive har testat denna
formulering i en farmakokinetisk studie med 52 försökspersoner.
Bolagsanalys
7
NeuroVive Pharmaceutical
Denna studie visade att CicloMulsion var bioekvivalent med den etablerade
intravenösa CsA-produkten på marknaden (Sandimmun från Novartis).
Farmakinetik, CicloMulsion mot Sandimmun
Källa: Ehinger et al, NeuroVive Pharmaceuticals AB
Med drygt 30 års säkerhetsdata i ryggen hoppas NeuroVive på att
regulatoriska myndigheter ska tillåta en relativt snabb väg framåt. Som
grädde på moset finns naturligtvis det stora kliniska behovet, eftersom det i
dag inte finns något läkemedel som har ett brett geografiskt godkännande
och som begränsar de neurologiska skadorna efter den initiala händelsen.
Mitokondriell medicin
Mitokondrier finns i alla celler och fungerar som cellens motor och
energiförsörjare. Störningar, mitokondriell dysfunktion, innebär
påfrestningar på allmäntillståndet och i värsta fall celldöd genom apoptos
och/eller nekros. NeuroVive har positionerat sin forskning och utveckling
mot vad som kallas mitokondriell medicin, det vill säga behandling av
mitokondriell dysfunktion vid akuta neurologiska tillstånd såsom stroke
och traumatisk hjärnskada. Vi kommer mer in på detta senare i analysen,
men den måltavla som NeuroVives läkemedelskandidater inriktar sig på är
strukturer inne i mitokondrien. Hela konceptet bygger på att förhindra den
kollaps av mitokondrien som blir en följd av bland annat traumatisk
hjärnsskada.
Mitokondriell dysfunktion
är en bakomliggande
orsak till många
sjukdomar
Om vi ritar lite vidare cirklar kan ett fokus mot mitokondriell medicin
komma att föra in bolaget på sjukdomsområden som ligger utanför de
akuta neurologiska och cellprotektiva indikationerna som nu utgör
huvudfokus. Bland annat finns en lång rad monogenetiska sjukdomar (ett
sjukdomstillstånd som beror på ett fel/mutation i en enstaka gen) där
bolaget skulle kunna utveckla läkemedel som faller in under begreppet
särläkemedelsstatus. De flesta av dessa sjukdomstillstånd behandlas inte i
dag med traditionella läkemedel, eller inte alls. Vi förmodar att det hos
läkemedelsverk, andra regulatoriska myndigheter och eventuellt
patientorganisationer finns möjlighet till både finansiering och en relativt
snabb väg till marknaden för dessa indikationer. Förutom de mer sällsynta
störningarna har det påvisats att en lång rad bredare sjukdomstillstånd kan
härledas till störningar hos mitokondrierna, till exempel cancer,
hjärtsjukdom och diabetes. Närmare till hands ligger flera kroniska
Bolagsanalys
8
NeuroVive Pharmaceutical
neurologiska sjukdomar där mitokondriell störning anses vara en viktig
orsak till sjukdomen, bland annat ALS, Parkinsons– Alzheimers- och
Huntingtons sjukdomar. Mitokondriell medicin är relativt gammalt, men
det är först i en artikel från 1994 som svensken Rolf Luft (1914-2007)
använder uttrycket ”mitochondrial medicine”. Antal träffar i en sökning på
pubmed ger begränsade 108 träffar, medan orden var för sig ger hela
29 000 träffar.
Faktum är att det redan finns en godkänd produkt på marknaden som
riktar sig mot mitokondriell dysfunktion. Under 2008 erhöll det
schweiziska bolaget Santhera Pharmaceuticals ett godkännande i Kanada
för Catena (ideberone) för behandling av en sällsynt neuromuskulär
sjukdom som heter Friedreich´s Ataxia. Det kliniska programmet har inte
varit helt utan motgångar vilket inneburit att produkten fortfarande endast
är godkänd i Kanada och genom ett så kallat ”named patient program” i
Europa. Studier pågår för att erhålla fullt godkännande i Europa och i USA.
Produkten sålde för blygsamma CHF 3,3 miljoner under 2011.
Fransk genväg till marknaden?
NeuroVives huvudfokus ligger inom neurologiska sjukdomar, och initialt på
akuta sådana. Det projekt som dock ligger längst fram är inom ett helt
annat terapiområde, nämligen så kallade reperfusionsskador efter en
hjärtinfarkt. Vi kommer beskriva detta tillstånd mer utförligt längre fram i
denna analys, men kortfattat kan det sägas vara skador som inträffar på
hjärtat efter det att blodflödet återskapats och proppen som orsakade den
initiala hjärtinfarkten tagits bort.
Stor hjärtstudie med CsA
ger NeuroVive möjlighet
till genväg till marknaden
Knappt 1.000 patienter
ska rekryteras –
interimsanalys avseende
säkerhet under april
En fransk forskargrupp knuten till Universitetssjukhuset i Lyon (HCL) har
under en längre tid bedrivit forskning relaterat till reperfusionsskador och
har i sitt arbete och har testat cyklosporin, bland annat i en fas II studie. För
att bekräfta data från denna studie planerades en större fas III studie och i
samband med detta erhöll NeuroVive en förfrågan från HCL om att få
använda CicloMulsion. Tidigare hade de använt på marknaden tillgängligt
Sandimmun. Avtal tecknades mellan parterna i slutet av 2010 där
NeuroVive förband sig att leverera substans till den kommande studien. Fas
III-studien påbörjades i april 2011 och nyligen rapporterade NeuroVive att
de första 200 patienterna behandlats. Studien som erhållit namnet CIRCUS
(Does Cyclosporine ImpRove Clinical oUtcome in ST elevation myocardial
infarction patients) planerar att inkludera knappt 1000 patienter och är
dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad.
Patientrekryteringen är planerad att vara avslutad under 2013. Därefter
följer en 12 månaders uppföljningsperiod, med en potentiell
registreringsansökan inlämnad i slutet av 2014/början av 2015. Under
våren kommer studiens övervakningskommitté att genomföra en
interimsanalys avseende säkerhetsdata.
Det ursprungliga pressmeddelandet beskrev endast att NeuroVive skulle
leverera substans, men i prospektet till den kommande nyemissionen
Bolagsanalys
9
NeuroVive Pharmaceutical
NeuroVive levererar
substans och äger tillgång
till data från studien
nämns att ett avtal som ger NeuroVive tillgång till data finns. I dagsläget är
det dock osäkert hur ett sådant avtal i detalj ser ut avseende
rättighetsfördelning etc. Dessutom kvarstår osäkerhet om de regulatoriska
myndigheterna kommer acceptera en studie genomförd av en organisation
som HCL och inte ett läkemedelsbolag. Redeye känner i dagsläget inte till
någon sådan studie som accepterats som registeringsgrundande. I
kapplöpningen mot ett initialt läkemedel mot HIV/AIDS genomfördes en
rad studier som inte sponsrades av läkemedelsföretag, som sedermera
kunde användas vid ett registreringsförfarande, men detta var en ganska
speciell situation.
NeuroVive – Ett Specialty Pharmabolag?
Bolag som arbetar med kända substanser, eller inriktar sig mer mot att
kommersialisera produkter, än att forska fram nya produkter baserat på
nya kemiska föreningar, brukar lite slarvigt föras in under en gemensam
rubrik och kallas för Specialty Pharma. Detta för att visa på ett
motsatsförhållande till de större, helintegrerade läkemedelsbolagen, där allt
från grundforsking till kommersialisering finns samlat. Dessutom brukar
Specialty Pharmabolag ta en lägre klinisk risk, då de ofta inlicensierar
produkter i sen klinisk fas, oftast fas III. Även NeuroVive kan föras in under
den breda rubriken ”Specialty pharma”, och i flera fall använder de den
affärsmodell som kollegor i branchen använder, till exempel Orexo och
Moberg Derma. En klar skillnad mot dessa bolag är att NeuroVive har
större ambitioner än så. Även om bolaget initialt arbetar med en känd
substans har bolaget en klar målsättning att skapa helt nya kemiska
föreningar, så kallade New Chemical Entities (NCE), för att bättre
skräddarsy framtida behandlingar mot sjukdomar som kräver en mer
kronisk behandling, till exempel Alzheimers-och Parkinsons sjukdom.
De notoriskt svåra terapiområdena som NeuroVive initialt inriktar sig på,
samt de med dessa kopplade långa kliniska studierna som historiskt krävts,
gör att en jämförelse mot regelrätta bioteknikbolag blir lite annorlunda.
Med regelrätt bioteknik menar vi här bolag som redan initialt inriktar sig på
NCE:s i sin läkemedelsutveckling.
NeuroVive relativt Bioteknik och andra svenska spec. pharmabolag
Beprövade substanser +
innovativ formuleringsteknologi = nya
patenterbara produkter
Karakäristika
Bioteknik
Orexo/Moberg Derma
Utvecklingsrisk
Högre
Lägre
Utvecklingskostnad
Lägre
Lägre
Kortare?
Kortare
Utvecklingstid
Möjlighet till partneravtal
Lägre
Jämförbar
Kommersiell potential
Högre
Jämförbar
Värdeskapande - kort sikt
Högre
Högre
Värdeskapande- lång sikt
Högre
Jämförbar
Källa: Redeye research
Som vi ser i tabellen så uppstår en paradox, nämligen att vi räknar med att
möjligheten till avtal är lägre än normalt trots att den kommersiella
potentialen bedöms vara högre. Detta beror naturligtvis på akutmedicinens
Bolagsanalys
10
NeuroVive Pharmaceutical
dystra historia, vilket lett till att de större bolagen lämnat området. Dock
kan saker och ting ändras snabbt. Om den pågående franska studien blir
positiv, och om de pågående stora fas III studierna med progesterone mot
TBI också visar positiva resultat, kan samarbetspartners strömma till.
Sammanställningen i tabellen är således i allra högsta grad dynamisk
materia.
Som bilden nedan visar finns betydande tidsvinster och besparingar att
vinna genom att använda redan kända substanser som utgångspunkt i sin
läkemedelsutveckling. Modellen är väl använd, framförallt i USA, men även
svenska bolag som Meda, Orexo och Moberg Derma använder den
framgångsrikt. Till skillnad från bland annat Meda använder dock
NeuroVive inte sig av begreppet ”search and development” till skillnad från
”research and development”, utan har här en helt annan ambition. De ska
inte bara skapa nya läkemedel av redan kända substanser. De ska dessutom
ta fram NCE och samtidigt etablera ett, i princip, helt nytt terapeutiskt
område inom mitokondriell medicin och cyklofilin-D-hämmare.
NeuroVive har ambitioner
utöver beprövade
substanser
Klassisk utvecklingsmodell/
NeuroVive NCE utveckling
NeuroVive modellen initialt
Klassisk läkemedels forskningsoch utvecklingsprocess
Preklinisk /
form. dev.
I
klinisk fas
II
Drug delivery
utvecklingsprocess
III
Regulatorisk
granskning
Formulerings- Klinisk
utveckling
fas
Tid
10 – 12 år
Kostnad
Regulatorisk
granskning
Tid
Återanvänd
data avs. aktiv
substans
MUSD 600 – 800
3 – 5 år
Kostnad
MUSD 10 – 100
Källa: Redeye research
NeuroVive kommer således att använda en Specialty Pharma modell initialt
för att snabbt få ut en produkt på marknaden. Långsiktigt skissar man dock
på etablera sig med NCE:s.
Nuvarande patent går ut
2013-2016 vilket ökar
risken men…
Patentsituationen en betydande risk
Patent är förmodligen den viktigaste tillgången som ett bolag av NeuroVives
karaktär kan ha. Bolagets grundpatent som beviljades under 1999 och avser
användning av CsA och derivat för behandling av neurologiska tillstånd, går
ut under 2016, det vill säga några år innan första produkt bedöms komma
till marknaden. För NeuroSTAT betyder detta mindre då detta projekt
erhållit särläkemedelsstatus både i Europa och USA, men för resten av
portföljen blir det problem. Formuleringspatentet omkring CicloMulsion
går ut 2013 och det är högst osäkert om NeuroVive kan erhålla någon form
av dataexklusivitet eller liknande som kan ge ett godtagbart skydd.
Bolagsanalys
11
NeuroVive Pharmaceutical
…TBI indikationen har
särläkemedelsstatus i EU
och USA, vilket ger
tillräckligt skydd
Bolaget har visserligen lämnat in en patentansökan under 2010 som avser
en ny, förbättrad formulering av både NeuroSTAT och CicloMulsion, men
så länge denna inte är godkänd är patentskyddet för framför allt
CicloMulsion osäkert. Om patentansökan godkänns, löper detta patent till
2030. Projektet NVP014 mot stroke, som bedrivs i samarbete med det
holländska bolaget to-BBB kommer till viss del att omfattas av detta bolags
patent avseende formuleringen. NeuroVive planerar dock att komplettera
detta skydd med nya patentansökningar så snart tillräckliga data
genererats. För bolagets kommande NCE:s som utvecklas i samarbete med
brittiska bolaget Selcia, finns i dagsläget inga patentansökningar
inlämnade. NeuroVive har dock som målsättning att bedriva en aktiv
patentstrategi.
Aggressiva operativa och finansiella mål
NeuroVive har lyckats mycket bra att med begränsade medel nå dit de är i
dag, med ett projekt i en sponsrad fas III studie samt en annan fas II/III på
väg att starta. Bolaget har ställt upp ett antal i vårt tycke aggressiva mål de
närmaste åren.
Målsättning att starta fas
II/III studie mot TBI
under 2012
Kortsiktiga mål (2012-2013)
•
Förbättra patentsituaionen
•
Se till att den franska studien inom reperfusionsskador får allt stöd
den kan få och färdigställs
•
Starta upp fas IIa-delen i fas II/III studien med NeuroSTAT för
patienter med TBI tillsammans med EBIC
•
Påbörja förhandlingar med FDA om vilka studier som behövs för
att erhålla ett godkännande för NeruoSTAT mot TBI i USA
•
Påbörja förhandling med eventuella kommersiella partners
Medellång sikt (2013-2014)
•
Start Fas II TBI i USA
•
Fortsätta identifieringen av potentiella kommersiella partners
•
Starta studier mot stroke
•
Fortsätta arbetet med nästa generationer cyklofilin D-hämmare
•
Eventuellt påbörja identifieringen av substanser mot mitokonkriell
dysfunktion och ansöka om särläkemedelsstatus
Lång sikt (>2014)
Etablera NeuroVive som ett företag inom mitokondriell medicin genom
fortsatt identifiering av nya, unika substanser (NCE) även mot kroniska
neurologiska tillstånd.
Utöver dessa målsättningar håller bolaget också på att etablera kontakter på
den kinesiska marknaden för att köra igång ett kliniskt program där. Ett
kinesiskt dotterbolag etablerades i slutet av 2011.
Bolagsanalys
12
NeuroVive Pharmaceutical
Satsningar kräver nytt kapital
NeuroVive har medvind just nu. Stärkt av framgångarna med avtalen med
det franska sjukhuset i Lyon och EBIC försöker NeuroVive nu hålla ångan
uppe. Som förteckningen ovan visar har bolaget satt upp mycket aggressiva
målsättningar för de närmaste åren. Bolaget har fyra anställda
heltidsanställda, och eftersom bolaget valt en virtuell modell kräver detta
stor logistisk fingerfärdighet för att få de olika projekten att rulla på.
Nyemission på 57mkr
netto ska finansiera delar
av satsningarna
åtminstone 12 månader
framåt
För att finansiera delar av det man vill åstadkomma har bolaget meddelat
att de kommer genomföra en nyemission där man planerar ta in drygt 57
miljoner kronor netto. Vi räknar med att dessa pengar kommer räcka
åtminstone 12 månader framåt. Bolaget har också meddelat att de planerar
att byta aktielista, från Aktietorget till Nasdaq OMX Small Cap, ett beslut
som vi starkt samtycker till.
Kapitalet räcker åtminstone 12 månader framåt
57 MSEK (netto)
30 MSEK
17 MSEK
Nästa generation
NeuroSTAT/CicloMulsion
Förbereda och starta Fas
II/III studie inom TBI
Underhålla CIRCUSstudien
Inleda samtal med FDA
avseende TBI
Produktion av substans
Prekliniska försök med
stroke-kandidat
tillsammans med to-BBB
Utvecklingsarbete med
nästa generationers
cyklofilinhämmare
10 MSEK
Övrigt
Täcka en del omkostnader
Ekonomisk buffert
Källa: NeuroVive, Redeye Research
Händelserika år framöver
Vi räknar med att bolaget de närmaste åren kommer kunna presentera ett
attraktivt nyhetsflöde för marknaden. Avtal med potentiella partners
kommer varvas med igångsättandet av olika studier och slutligen
presentation av resultat från studier. Det är mer regel än undantag att det
blir förseningar när det gäller läkemedelsutveckling, men om NeuroVive
bara uppnår delar av sina målsättningar kommer detta innebära en
spännande resa för aktieägarna.
Bolagsanalys
13
NeuroVive Pharmaceutical
Värdedrivande händelser 2012-2013
Händelse
Tidpunkt Trigger Potential
Interimsanalys, säkerhet i reperfusionsstudien
H1 2012
Påbörjande av FAS II-delen mot TBI i Europa
H2 2012
Presentation data från fas II studien mot TBI
Q1 2013
Påbörjande av FAS II-delen mot TBI i Europa
H2 2012
Start fas II USA
H2 2013
Start fas I mot stroke i Europa
H2 2013
Patientrekrytering reperfusion slutförd
H2 2013
Val av kliniska kandidater för 2-3 gen. cyklofilinhämmare
2013
Påbörjande av fas III-delen mot TBI i Europa
2013
•••
•••
•••
•••
•••
••
••
••
•••
Källa: Redeye Research
Värdering NeuroVive Pharmaceuticals
Motiverat värde 38,1
kronor per aktie
Vid värderingen av NeuroVive använder vi oss av ett antal olika
värderingsätt, bland annat DCF, SOTP och multipelvärdering. Värderingen
avser situationen före den nu planerade emissionen. Den vägda värderingen
visar på ett värde på 38,1 kronor per aktie eller 570 miljoner kronor. Som
synes är spannet mellan de olika värderingsalternativen relativt snävt. De
flesta forskningsbolag handlas dock med en rabatt mot våra fundamentala
värden. Denna rabatt har den senaste tiden legat rekordhögt och ligger just
nu på 60 procent, vilket speglar marknadens osäkerhet och ovillighet att
investera i risk. Om NeuroVive skulle handlas i linje med övriga
forskningsbolag skulle det indikera en kurs på 15,4 kronor per aktie.
NeuroVive handlas när detta skrivs till 16 kronor per aktie, det vill säga en
rabatt i nivå med vårt övriga universum.
Beräknat värderingsintervall för NeuroVive
NeuroVive värderas i dag
i nivå med övriga
forskningsbolag, dvs
rabatt i förhållande till
fundamentalt värde
45
40
35
30
25
20
DCF-värde
Källa: Redeye Research
Bolagsanalys
14
SOTP
PE-Multipel
NeuroVive Pharmaceutical
SWOT-analys
Styrkor
Svagheter
•
NeuroSTAT har erhållit särläkemedelsstatus,
både i Europa och i USA
•
Är ett litet bolag med begränsade finansiella
resurser
•
Relativt mogen pipeline skapad med
begränsade resurser
•
Ledningen har begränsad erfarenhet av att
interagera mot aktiemarknaden
•
Fokuserad och proaktiv ledning samt väl
sammansatt styrelse
•
Bolaget har en relativt svag patentsituation, där
huvudpatenten går ut 2016 och 2017
Möjligheter
Hot
•
Utlicensiering av bolagets pipeline till
kommersiella partners
•
Många av nuvarande och potentiella konkurrenter
är bolag med betydligt större finansiella resurser
•
Enormt behov av nya läkemedel inom akuta
neurologiska tillstånd
•
Konkurrerande läkemedel som är under utveckling
kan komma att visa sig vara bättre.
•
Behandling av kroniska neurologiska
sjukdomar
•
Bolaget får inte erforderliga patent för sina
produkter
1983 lanserade dåvarande Sandoz cyklosporin som ett
immunosuppressivt läkemedel och bidrog därigenom till att
revolutionera transplantationskirurgin. Trettio år senare kan
ett litet svenskt läkemedelsbolag i Lund komma att göra något
liknande inom akutsjukvården och behandlingen av
traumatisk hjärnskada och stroke. På längre sikt kan detta
lilla bolag dessutom vara med om att revolutionera
behandlingen av kroniska neurologiska tillstånd som
Alzheimers-, Parkinsons- och Huntingtons sjukdomar.
Bolagsanalys
15
NeuroVive Pharmaceutical
Finansiella prognoser
Terapifokus ger en högre
utvecklingsrisk än
genomsnittet….
Vi titulerar NeuroVive som ett så kallat specialtypharma-bolag, vilket
innebär ett bolag med en något annan riskprofil jämfört med ett fullt
integrerat läkemedelsbolag. Definitionen passar en mängd olika bolag. I
NeuroVives fall är fokus initialt på redan kända substanser, där NeuroVive
använder sin djupa kunskap om substansen verkningssätt samt till viss del
sitt formuleringskunnande för att skapa nya, förbättrade versioner av
ursprungssubstansen. Detta förfaringssätt innebär vanligtvis en betydligt
lägre risk i utvecklingsarbetet och betydligt kortare utvecklingstider jämfört
med att jobba med originalsubstanser. Det betyder också att
utvecklingskostnaderna ligger på helt andra nivåer, eftersom man
förhoppningsvis kan använda sig av det säkerhetspaket och den erfarenhet
som den redan befintliga substansen byggt upp. I NeuroVives fall stämmer
detta inte riktigt då bolaget har ett fokus på terapiområden där samtliga
tidigare försök har fallerat och där det vanligtvis tar lång tid att genomföra
studierna, särskilt de sista studierna innan en registeringsansökan kan
lämnas in.
NeuroVives projektportfölj
…vilket balanseras till viss
del av användandet av en
känd substans
Produkt/
Toppförsäljning
Royalty-
Projekt
Status
Lansering
mU SD*
sats
Sannolikhet
CicloMulsion
Fas III
2016
312
15%
48%/20%
NeuroSTAT
Fas II
2018
487
25%
30%
Preklinik
2022
842
20%
13%
NVP014
* Avser försäl jni ng i grossi st led et (ej san nol ik hets just era d)
Källa: Redeye Research
Detaljerade prognoser
baserade på
sjukdomsincidens och
prevalens
Våra finansiella prognoser utgörs av detaljerade antaganden om respektive
marknad avseende population, incidens/prevalens för sjukdomen i fråga,
diagnosticering, penetration och pris. Utöver detta gör vi detaljerade
antaganden avseende marknadsupptag och sannolikhet för lansering.
Marknadsupptaget följer ofta en given kurva från lansering över
toppförsäljning till en avklingande försäljning och slutligen patentutgång,
då produkten ofta blir utsatt för konkurrens från billigare produkter, så
kallad generika. Denna standardkurva justeras med vår egen erfarenhet
från att ha sett ett stort antal lanseringar avläkemedel. Vi tar också hänsyn
till de aktuella terapiområdena. Dessutom tar vi indirekt hänsyn till
konkurrerande produkter och dess eventuella påverkan på NeuroVives
försäljningsintäkter. I NeuroVives fall försvåras detta återigen av att det i
dag inte finns några produkter att ta rygg på och använda som referens.
Detta ökar naturligtvis osäkerheten i våra estimat. I några fall kan vi
använda estimat som funnits i marknaden för produkter som senare har
fallerat i sen klinisk fas, till exempel AstraZenecas NXY-059 mot stroke. Vi
kan också använda oss av den faktiska försäljningen av Radicut, Mitsubishi
Tanebes neuroprotektiva produkt som i dag endast säljs i Japan, samt
Simceres Bicun för den kinesiska marknaden.
Bolagsanalys
16
NeuroVive Pharmaceutical
Vi väljer en konservativ
hållning i våra prognoser
NeuroVive räknar själva med en relativt snabb utveckling fram till
marknad. Vi har dock valt att vara konservativa och gå på de tidslinjer som
historiskt varit de vedertagna för de indikationer som NeuroVive
adresserar.
Bolagets pipeline och tänkt utvecklingsplan, summering
Utveckling pipeline
Fas
CicloMulsion , Europa
CicloMulsion , USA
NeuroSTAT, Europa
NeuroSTAT, USA
NVP014
20 12
2013
2014
Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3
Q4 Q1
2015
2016
Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3
Q4
2017
Q1 Q2 Q3 Q4
2018
2019
2020
Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4
Fas III
IND
Fas II
IND
Preklinik
Pipelineförklaring
Preklinik/formule ring
IND/Fas I
Fas ll/Fas Iia
Fas lll
NDA/Registrering
Lansering
Källa: Redeye research
Som schemat ovan visar tar vi endast med de tre projekt där det finns
någon substans avseende mognad och möjlighet att bedöma risk och
utvecklingstider. Därför lämnar vi de tidiga projekten som avser andra- och
tredje generationens cyklofilinanaloger och åsätter inget värde för dem i vår
modell. De adderas då de nått sådan mognad att det valts en CD och den
prekliniska utvecklingen har påbörjats, samt att en indikation har valts.
Våra prognoser antar ingen egen försäljning
Som planen ser ut nu antar vi att NeuroVive kommer att visa svarta siffror
från år 2016, och detta främst beroende på de avtal som tecknats, vilka
genererar milstensbetalningar. Vi antar att de tre läkemedelsprojekten
kommer utlicensieras efter fas II, eller inför fas III i NeuroSTAT-fallet, och
att bolaget därefter har låga eller inga kostnader relaterade till projekten.
Vi räknar på
utlicensiering efter fas IIstudier
Vi antar således att bolaget genomför en regelrätt utlicensiering av sina
projekt mot förskottsbetalning samt milstensbetalningar relaterade till
uppnådda kliniska, regulatoriska och försäljningsmässiga mål. Därefter
betalas en royalty. Eftersom NeuroVives projekt har en inneboende
osäkerhet och högre risk än genomsnittet räknar vi med att avtalen som
tecknas är relativt baktunga, med en stor del av avtalsvärdet relaterat till
godkännande och uppnådda försäljningsmål. Eftersom vi räknar med att
projekten, om de kommer till marknaden, kommer fylla ett stort kliniskt
behov, bedömer vi att penetrationen går relativt snabbt. Vi vill flagga för att
bolaget diskuterat möjligheten att teckna avtal med Contract Research
Organization (CRO)-liknande bolag som då ansvarar för slutförandet av de
kliniska studierna, lansering samt försäljning av de godkända produkterna.
Bolagsanalys
17
NeuroVive Pharmaceutical
I samband med dessa avtal skulle NeuroVive ta ett större ansvar för
marknadsföringen och eventuellt dela på denna med en partner. Vid ett
sådant scenario får vi ändra våra modeller och antaganden.
Royaltysatser baseras på vad vi anser rimligt med tanke på produkternas
tänkta egenskaper och noterade royaltysatser vid liknande affärer, även om
de flesta avtalen som genomförts inom bolagets terapiområden ligger
ganska långt bak i tiden.
Prognoser NeuroVive (sannolikhetsjusterad)
(SEKm)
Indikation
Sannolikhet
20 13
201 4
2015
2016
2017
2018
2019
48%/2 0%
0
0
0
4
19
42
74
98
TBI
30%
0
0
0
0
0
15
66
165
Stroke
13%
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4
19
57
141
263
CicloMulsion
0
0
100
2 80
0
224
233
47
NeuroSTAT
67
0
0
2 10
93
70
210
140
CicloMulsion
Reperfusionsskador
NeuroSTAT
NVP014
Royalties
20 20
Avtalsrelaterade betalningar
NVP014
0
0
0
67
10 1
0
0
196
Avtalsrelaterade betalningar
67
0
100
557
195
294
444
383
TOTALA INTÄKTER
67
0
100
561
213
351
584
646
Källa: Redeye research
I tabellen ovan har samtliga siffror sannolikhetsjusterats. För att öka
transparansen i våra estimat och vår värdering har vi inkluderat en
detaljerad översikt av de avtal som vi räknar med att NeuroVive ska teckna,
uppdelat på förskottsbetalning samt de olika milstensbetalningarna fram
till och med 2020 (vilket betyder att de sista betalningarna relaterat till
strokeprojektet inte redovisas). Samtliga belopp redovisas med sitt verkliga
värde, det vill säga, inte sannolikhetsjusterade.
NeuroVives avtal, tänkta milestones 2013-2020, faktiska mSEK
------------------------------------------------ Milestones -----------------------------------------------------Produkt/
Avtals-
Royalty-
2 013
2014
2015
201 6
2017
2018
2019
Projekt
CicloMulsion
Tidpunkt
2016
värde
2 435
Upfron t
100
sats
15%
0
0
100
467
0
467
1 167
23 3
upfront
EU
fsg, EU
USA
fsg, USA
NeuroSTAT
2018
2 400
67
20%
67
0
0
700
233
233
700
46 7
fas III
NVP01 4
2023
2 400
67
20%
0
0
upfront
0
NDA i EU
EU
USA
67
242
0
0
upfront
Fas III
2020
fsg, USA
1 167
Fas III resultat
Källa: Redeye Research
Vi räknar med att
samarbetsavtal blir
baktunga pga risken i
terapiområdena
När det gäller storleken på avtalen har vi inte haft så mycket att rikta in oss
på, eftersom de mest relevanta avtalen skedde under glansperioden för
bolagets terapiområden, det vill säga 1990-talet. Frånvaron av befintliga
läkemedel för de olika terapiområden talar för höga avtal om någon får
fram ett läkemedel som fungerar. Å andra sidan innebär den höga risken i
projekten att få partners är beredda att betala höga förskottsbetalningar och
att avtalen därför sannolikt kommer bli baktunga. Vi har därför valt att vara
konservativa både vad gäller när milstensbetalningar betalas ut och totala
storleken på avtalen.
Bolagsanalys
18
NeuroVive Pharmaceutical
Urval partneravtal inom NeuroVives produkt/projektområden eller omformulerade produkter inom andra terapiområden
Licens-
Licens-
Produkt
Indikations-
givare
tagare
område
C entaur/Renovis AstraZeneca C erovive/NXY- Stroke, TBI, Alzheimer's
059
Utvecklings-
Avtals-
Kontant
fas
I
värde
30+
ersättning
4,0
Tidpunkt
jun-95
Kommentar
milestones, royalty,
tillverkningsrättigheter, copromotion i USA
Neuroimmunofiliner,
avtalet avbröts under
2001
Neurofiliner,
forskningssamarbete,
numera nedlagt
USA/Kanada
Guilford
Amgen
FKBP-ligander
C NS
preklin
440,5
15,0
aug-97
Schering AG
Vertex
icke nämnd
diabetisk neuropati,
Alzheimer´s
discovery
88,0
28,0
aug-98
Paion
Forest
desmoteplase
stroke
II/III
na
na
jul-04
Paion
Lundbeck
desmoteplase
stroke
II/III
87,0
20,0
jul-05
Takeda
idebenone
Friedreich's Ataxia
III to start
na
6,7
aug-05
3M
Sotirimod
uppföljare till Aldara
III
20,0
10,0
jun-07
Europa
Takeda
idebenone
II
26,7
2,7
aug-07
mitochondrial function
Lundbeck
desmoteplase
Duchenne Muscular
Dystrophy
stroke
III
30,7
8
dec-07
USA/Kanada
BMS
KAI-9803
reperfusionsskada
llb
227,0
25,0
maj-08
BMS köper aktier i KAI för
10m USD, projektet
USA
Santhera
Meda
Santhera
Paion
KAI Pharma
EU, Jpn, RoW exkl
USA/Kanada
mitochondrial function
Orexo
Prostrakan
Abstral
Smärta
NDA
31,0
2,0
jul-08
Medivir
Meda
Xerese
Munherpes
Godkänd
5,0
5,0
feb-10
USA, tvåsiffrig roy.
Medivir
GSK
Xerese
Munherpes
Godkänd
4,4
4,4
jun-10
Europa, Japan m.fl.
BiogenIdec
KNS-760704
ALS
III
345,0
20,0
aug-10
Paion
Lundbeck
desmoteplase
stroke
III
35,3
2,0
okt-10
Genfit
Sanofi
icke nämnd
discovery
54,5
na
mar-11
Acorda
Medtronic
AC 105
mitochondrial
dysfunction
TBI
II
35,0
3,0
jul-11
Meda
Nalox
nagelsvamp
Godkänd
7,5
3,1
sep-11
neuroprotektiv,
mitokondrieell
verkningsmekanism
2:a gen mlekyler till
desmoteplase
forskningsbidrag och
royalty
Globala rättigheter,
patenterad
magnesiumformulering
22 länder i Europa
Knopp
Neurosciences
Moberg Derma
Källa: Redeye Research
No t: Samtliga belo pp i mUSD
Som tabellen ovan visar har vi också valt att inkludera avtal som skett inom
andra terapiområden, men med omformulerade produkter. Vi har i dessa
fall endast tagit med avtal som skett med nordiska bolag, flera av dem
NeuroVives närmaste peers.
Kommentar av finansiella prognoser
Prognoser uppdelade på
Europa, USA och övriga
världen
Samtliga prognoser bygger på en populations- och incidens baserad modell
för att erhålla patientantalet som bolagets produkter kan adressera. Vi har
delat upp populationen i USA, Europa och övriga världen. Den sistnämnda
gruppen innehåller endast länder och delar av länder med en något så när
utvecklad läkemedelsmarknad och/eller delar av ett lands population som
har råd att betala för innovativa läkemedel. Denna grupp innehåller bland
annat Kanada, Australien, Nya Zeeland och Japan, men också de så kallade
BRIC-länderna. I dessa länder finns stora medelklassgrupper som kan
betala för nya läkemedel. Prissättning för läkemedlet har vi erhållit genom
att jämföra med andra läkemedel som används i akutsituationer. Slutligen
räknar vi på hur marknadsupptaget blir efter lansering. Vi anser att vi har
lagt relativt konservativa prognoser, det vill säga, då vi har haft att välja
mellan ett högre eller lägre scenario, har vi i samtliga fall valt det lägre
alternativet för vårt basscenario. Vi ska dock flagga för vissa osäkerheter i
våra prognoser som bör uppmärksammas.
När det gäller marknadsandelar så räknar vi på vad en produkt med en viss
egenskap skulle få för penetration på marknaden om den nådde ända fram
och lanserades. Osäkerheten dessförinnan justeras med
sannolikhetsfaktorn.
Bolagsanalys
19
NeuroVive Pharmaceutical
NeuroSTAT – Traumatisk hjärnskada
TBI: Vi räknar med att
det behövs relativt stora
studier i nivå med
historiska tal, dvs drygt
1.000 patienter
De förmodligen främsta osäkerhetsmomenten är tidsfaktorn och storleken
på fas III studierna, där vi räknar med att det är de historiska värdena som
gäller. Detta betyder en, alternativt två fas III studier med drygt 1.000
patienter i varje och där rekrytering tar mellan 2 och 3 år, exklusive
uppföljning. Dessutom är det osäkert vilken typ av studier som NeuroVive
behöver göra för att få godkännande på den amerikanska marknaden. I
vanliga fall krävs det två studier för att erhålla godkännande, men BHR
Pharma genomför just nu en stor fas III studie med sin
progesteronbaserade produkt. Detta är en global studie och samtidigt har
det universitet som de licensierat produkten i från satt igång sin egen fas III
studie. Det verkar som om FDA har tillåtit detta upplägg och att BHR
Pharma själva inte behöver göra ytterligare en studie. Om NeuroVive kunde
genomföra ett liknande upplägg skulle det vara mycket positivt.
Utvecklingsplan NeuroSTAT för behandling av traumatisk hjärnskada, Europa
2012
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2019
2020
2021
2022
Fas IIa
Fas IIb/III
NDA
Lansering
Källa: Redeye Research
Utvecklingsplan NeuroSTAT för behandling av traumatisk hjärnskada, USA
2013
2014
2015
2016
2017
2018
IND
Fas IIa
Fas IIb/III
NDA
Lansering
Källa: Redeye Research
Vi räknar på patienter
som behöver sjukhusvård
Vi använder relativt
konservativ prissättning i
vår modell
Den patientgrupp som vi använder är de patienterna som skadas så
allvarligt att de behöver bli inlagda på sjukhus. Detta är ungefär 16 procent
av den totala poolen av patienter. Skulle vi endast räkna på de mest
allvarliga fallen skulle det vara cirka 8 procent av fallen. Forskning har dock
visat på en risk för långsiktiga hjärnskador även vid mild traumatisk
hjärnskada, så vi tror inte att vi tagit med för stor patientgrupp.
Prissättning
När det gäller prissättning har vi av konservativa skäl lagt oss lägre jämfört
med andra akutläkemedel. I dag finns inget godkänt läkemedel för TBI,
men från den vetenskapliga litteraturen känner vi till att 20-30 olika, redan
godkända och i vissa fall, gamla läkemedel, används utanför det område
som de godkänts för. Här finns bland annat progesterone, cyklosporin,
minocycline och metamfetamin. Det finns en risk att tillgången på dessa
billiga generiska läkemedel kan sätta press på priserna. Ett originalläkemedel skulle förmodligen kunna prissättas mer aggressivt. Dock ligger
Bolagsanalys
20
NeuroVive Pharmaceutical
våra priser ändå skyhögt över vad generika kostar. Vi räknar ändå med att
de flesta traumacenters helst vill använda ett läkemedel som gått igenom de
normala kanalerna för godkännande och är beredd att betala för den
tryggheten.
Penetrationsgrad
Vi räknar på relativt hög
penetrationsgrad för en
TBI produkt, mellan 63
och 65 procent
Det finns få egentliga hot mot en relativt hög penetrationsgrad/marknadsandel för NeuroSTAT. Även om det finns en hel del studier som pågår är de
flesta sponsrade av olika forskningsgrupper och i sen klinisk fas finns
egentligen bara progesteronstudien från BHR Pharma och spökar. Vi
räknar i vårt basscenario på en marknadsandel som högst på mellan 63 och
67 procent.
CicloMulsion – Reperfusionsskada vid hjärtinfarkt
Årligen beräknar vi att drygt 4 miljoner människor behandlas med
ballongutvidgning (PCI), varav drygt 25 procent, eller 1 miljon bedöms ha
en så pass stor hjärtinfarkt att de har behov av tilläggsbehandling med en
produkt som har potentialen att begränsa reperfusionsskadorna. Våra
siffror för att uppskatta patientunderlaget bygger på uppgifter hämtade från
amerikanska hjärtsällskapet, AHA, samt litteratur som uppskattar
patientunderlaget för den europeiska marknaden. För övriga världen har vi
tagit rygg på de amerikanska och europeiska uppgifterna.
Drygt 4 miljoner PCI
ingrepp görs årligen
Utvecklingsplan CicloMulsion för behandling av reperfusionsskador vid akut hjärtinfart, Europa
2012
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2019
2020
Fas III
NDA
Lansering
Källa: Redeye Research
U tvecklingsplan CicloMulsion för behandling av reperfusionsskador vid akut hjärtinfart, US A
2012
2013
20 14
2015
2016
2 017
2018
Fas II I
NDA
Lansering
Källa: Red eye Research
Avtalet med franska
sjukhuset en
osäkerhetsfaktor
Förmodligen den största osäkerhetsfaktorn för detta projekt är vilka
rättigheter NeuroVive kommer få till de data som kommer ut från den
franska studien. I dagsläget är NeuroVive en part som levererar substans
och inget annat. Nyemissionsprospektet anger dock att det finns ett avtal
mellan HCL och NeuroVive som ger NeuroVive tillgång till data. Vi vet dock
ingenting om villkoren i detta avtal, vilket naturligtvis ökar osäkerheten.
Prissättning
Det saknas i dag läkemedel inom indikationen, varför det heller inte finns
direkta referensprodukter att utgå ifrån för att beräkna den potentiella
prissättningen. Återigen får vi snegla på de akutprodukter som finns till
Bolagsanalys
21
NeuroVive Pharmaceutical
hands, bland annat två närliggande läkemedel som används som
propplösande läkemedel, ReoPro (abciximab) och alteplase/tenecteplas.
Kostnaderna för dessa uppgår till 1.500-2.500 dollar per episod. Dessutom
så finns Simdax från Orion Pharma, som används vid akut hjärtsvikt. Priset
för det sistnämnda ligger lägre, 700 dollar per episod. Vi anser att
CicloMulsion mer relaterar till det sistnämnda läkemedlet och har valt detta
som referensprodukt när det gäller prissättningen.
Hög penetrationsgrad av
reperfusionsprodukt,
drygt 60 procent
Penetrationsgrad
Precis som för NeuroSTAT är det i nuläget förenat med stor osäkerhet att
beräkna läkemedlets framtida marknadsandel, då robusta kliniska resultat
ännu saknas. Vi räknar med en marknadsandel på drygt 60 procent som ett
basscenario. Osäkerhet omkring bland annat NeuroVives rättigheter,
patentsituationen samt vilka krav FDA ställer för ett amerikanskt
godkännande, gör att vi har satt en betydligt lägre sannolikhet för ett
godkännande i USA. Det är mycket möjligt att NeuroVive väntar in en
annan cyklofilin-D-analog innan de vänder blickarna västerut.
NVP 014 – Stroke
Utvecklingsplan NVP0 14 för behandling av stroke
2012
2013
2014
201 5
2016
2017
2 018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
Preklinik
Fas I
Fas IIa
Fas IIb/III
NDA
Lansering
Källa: Redeye Research
Enda godkända
läkemedlet vid stroke
används i 5 procent av
fallen
Konservativ prissättning
av strokeprodukt
Även om det endast finns ett godkänt läkemedel för stroke så är detta
kanske den relativt mest utvecklade referensmarknaden av de tre. Liksom
vid TBI finns en kritisk tidsperiod efter skada inom vilken en behandling
behöver sättas in. För Activase behöver behandling sättas in inom 3 timmar
(detta terapifönster har dock förlängts i Europa till 4,5 timmar och vid en
nyligen jämförande studie mot tenecteplase, användes ett
inklusionskriterium avseende terapifönster på hela 6 timmar. De
rekryterade patienterna behandlades dock inom 3 timmar). Tenecteplase
(TNKase) är en modifierad variant av alteplase och som i dag är godkänd
för trombolytisk behandling vid hjärtinfarkt, om behandling sätts in inom 6
timmar. Ovan nämnda studie genomfördes dock i strokepatienter men vad
vi kunnat se är substansen ännu inte i fas III studier.
Prissättning
Här är det lättare att ta rygg på det läkemedel som redan finns på
marknaden, vilket medför att vi ligger relativt högt i vår prissättning, cirka
1.250-1.500 dollar per behandling. En intressant referens är NXY-059 som
vi nämnt tidigare och som fallerade i fas III. Marknadsestimaten avseende
pris låg här på 2.500 dollar per behandling.
Penetrationsgrad
Vi räknar med en penetrationsgrad som högst på 55-60 procent.
Bolagsanalys
22
NeuroVive Pharmaceutical
Aktiverade utvecklingskostnader
Vi behandlar aktiverade
utvecklingskostnader
enligt praxis, dvs dessa
kostnadsförs i sin helhet
I samband med flytten till Nasdaq OMX Small Cap kommer NeuroVive
anpassa sin redovisning till IFRS. Enligt IFRS får nedlagda kostader för
forskning och utveckling aktiveras om det antas att dessa kommer leda till
en färdig produkt som kan kommersialiseras. Detta gäller framför allt
internt nedlagda forsknings- och utvecklingskostnader. I bolag av
NeuroVives karaktär blir de interna kostnaderna relativt små då de arbetar
virtuellt. NeuroVive har tidigare valt att aktivera vad som strikt kan anses
vara “externa forsknings- och utvecklingskostnader”. Eftersom det råder
stor osäkerhet när det gäller läkemedelsutveckling är kutymen i branschen
att aktivering eventuellt kan ske efter det att en produkt godkänts av
regulatoriska myndigheter. I verkligheten betyder det att det i princip aldrig
aktiveras några kostnader relaterat till forskning- och utveckling, om det
inte är så att ett bolag förvärvat bolag, projekt eller patent. I samband med
flytten till Nasdaq OMX Small Cap har bolaget meddelat att de kommer
upphöra med aktivering. Dock står de aktiverade beloppen fortfarande kvar
i balansräkningen, även då denna omvandlats till IFRS. Vi har valt att
justera bolagets räkenskaper för att på sätt anpassa dessa till praxis i
branschen. Vår balansomslutning skiljer sig därför mot den som NeuroVive
redovisar, då vi kostnadsfört samtliga aktiverade utvecklingskostnader.
Bolagsanalys
23
NeuroVive Pharmaceutical
Värdering
Som för många andra forskande bolag, så innebär en investering i
NeuroVive betydande risker, om än något lägre jämfört med bolag som
arbetar med originalsubstanser. På grund av de terapiområden som bolaget
arbetar med anser vi dock att risken i NeuroVive ligger väldigt nära dessa.
För att kunna fånga dessa risker, så utvärderar vi bolag på två sätt: 1)
genom att justera för projektens specifika utvecklingsrisker och 2) genom
att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar de bolagsspecifika
riskfaktorerna. I vår värdering av NeuroVive tillämpar vi en
sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell (DCF). Utöver detta arbetar vi med
en modell för att räkna fram varje projekt/produkts nuvärde, en så kallad
Sum-of-the-parts-modell (SOTP). Som vi nämnt tidigare tas endast
projekten NeuroSTAT, CicloMulsion samt NVP014 med i vår värdering.
Som komplement till DCF och SOTP-modellerna använder vi också en
multipelmodell där vi applicerar en multipel på ett framtida värde då vi
anser att NeuroVive kommit upp på någorlunda fast mark. Detta värde
diskonterar vi sedan tillbaka med avkastningskravet. Slutligen, och mer
som en kvalitativ jämförelse, har vi tagit fram några bolag som vi tycker är
jämförbara med NeuroVive, både nu och i framtiden. Detta baserat på
affärsmodell, terapiområdesfokus, eller det faktum att bolaget i fråga
rubriceras enligt den diffusa termen ”specialty pharma”.
Våra värderingsmodeller
Vi använder ett
avkastningskrav på 20,7
procent i vår värdering
•
Sannolikhetsjusterad DCF-modell
•
NPV-baserad SOTP-modell
•
Multipelmodell
•
Jämförande bolag (kvalitativ)
Vi använder oss av ett 5-poängsystem för att fastställa ett motiverat
riskpremietillägg inom intervallet 0-25 procent för ett enskilt
läkemedelutvecklingsbolag. I tabellen nedan framgår det att vi har kommit
fram till ett motiverat riskpremietillägg på 14,4 procent, vilket i sin tur
motiverar ett avkastningskrav på 20,7 procent för NeuroVive. För
ytterligare förklaring till vår metodik kring fastställandet av
avkastningskrav på forskningsbolagen, se Appendix 9: Avkastningskrav.
Bolagsanalys
24
NeuroVive Pharmaceutical
Avkastningskrav
NeuroVive - Avkastningskrav
Avtagande riskpremie*
4
3
2
1
0
1 ,8%
Riskfri ränta
Marknadsriskpremie
4 ,6%
Riskpremietillägg
14 ,4%
Allianser
1,9%
Finansiell situation
2,5%
Företagsledning
3,8%
Klinisk portfölj
2,5%
Mog nad sgrad
2,5%
Teknologiplattform
1,3%
Avkastningskrav
20 ,7%
*Intervallet för riskpremietillägget går från 4 (svag) till 0 (stark)
Källa: Redeye Research
Avtal med kommersiell
partner är den största
värdedrivaren
De huvudsakliga värdedrivarna i NeuroVive kommer på kort- till medellång
sikt vara framsteg i utvecklingen för NeuroSTAT och CicloMulsion, framför
allt tecknandet av licensavtal med kommersiell partner. Vi har fastställt
sannolikheten för ett marknadsgodkännande för varje enskilt kliniskt
projekt i NeuroVives FoU-portfölj, baserat på kvaliteten i den kliniska
dokumentationen, den utvecklingsfas som projektet befinner sig i samt, vad
som kanske är viktigast, det terapiområde produkten adresserar.
Sannolikheten för bolagets olika projekt framgår i tabellen nedan.
NeuroVives projektportfölj
Produkt/
Toppförsäljning
Royalty-
Projekt
Status
Lansering
mU SD*
sats
Sannolikhet
CicloMulsion
Fas III
2016
312
15%
48%/20%
NeuroSTAT
Fas II
2018
487
25%
30%
Preklinik
2022
842
20%
13%
NVP014
* Avser försäl jni ng i grossi st led et (ej san nol ik hets just era d)
Källa: Redeye Research
Vårt huvudscenario utgår
från produkt- lanseringar
2016 och 2018 och avtal
under 2013 och 2015
I vårt huvudscenario utgår vi från de prognoser avseende
marknadspenetration och priser som redovisats under “Finansiella
prognoser”. Där redovisas också de avtal som vi inkluderat i vår värdering
och hur förskottsbetalningar och milstensbetalningar faller ut och vid vilka
situationer.
Samtliga värden är baserade på antalet aktier före den nu planerade
nyemissionen.
Bolagsanalys
25
NeuroVive Pharmaceutical
Värdering – Sammanfattning
45
40
35
30
25
20
DCF-värde
SOTP
PE-Multipel
Källa: Redeye Research
Aktien handlas i dag med
samma rabatt jämfört
med vårt fundamentala
värde som för övriga
forskningsbolag
Diagrammet ovan sammanfattar våra tre värderingsansatser.
Forskningsbolagen handlas dock oftast med en rabatt jämfört med det
fundamentala värdet. Denna rabatt har den senaste tiden legat rekordhögt
och ligger just nu på 60 procent, vilket speglar marknadens osäkerhet och
ovillighet att investera i risk. Om NeuroVive skulle handlas i linje med
övriga forskningsbolag skulle det indikera en kurs på 15,4 kronor per aktie.
NeuroVive handlas när detta skrivs till 16 kronor per aktie, det vill säga en
rabatt i nivå med vårt övriga universum. De flesta av de bolag som tas upp i
denna jämförelse är dock mer forskningsintensiva bolag fokuserade på
originalmolekyler. Dock, ser vi uteslutande på de mest jämförbara bolagen,
Orexo och Moberg Derma, handlas de med en något lägre rabatt procent
jämfört med vår värdering. Nedan redovisas mer detaljerad information
avseende respektive värderingsmodell.
SOTP-modell
Motiverat SOTP-värde
554 miljoner kronor eller
37,1 kronor per aktie före
nuvarande nyemission
I vår värdering som återges i tabellen nedan har vi inte justerat aktuell
aktiekurs med uppskattad utspädningseffekt från nyemissionen. Vi har
heller inte medtagit någon del från optionsprogrammen.
Vårt motiverade värde på bolaget uppgår enligt SOTP-modellen till drygt
554 miljoner kronor eller 37,1 kronor per aktie. Vid en fulltecknad emission
blir det justerade SOTP-värdet 27,3 kronor per aktie.
Bolagsanalys
26
NeuroVive Pharmaceutical
NeuroVive Pharmaceuticals - Projektvärdering, SOTP
Projekt
Indikation
Chans för
lansering
RoyaltysatsToppförsäljn. Lansering
(MUSD)
Nuvärde
(MSEK)*
NeuroSTAT
Traumatisk hjärnskada
30%
25%
487
2018
410
C icloMulsion
Reperfusionsskada
48%
15%
312
2016
357
NVP014
Stroke
13%
20%
842
2022
132
900
Motiverat teknologivärde (MSEK)
Nettokassa (MSEK)
12
Ackumulerade förlustavdrag, 10% (MSEK)
3
Kapitalbehov tom uthållig lönsamhet 2014 (MSEK)
-360
Motiverat börsvärde (MSEK)
554
Antal aktier, full utspädning (milj.)
14,9
Motiverad aktiekurs (SEK)
37,1
* Nuvärdesberäkningen baseras på en SEK/USD-kurs på 6,67 och ett avkastningskrav på 20,7%
Källa: Redeye Research
DCF-värde 34,3 kr per
aktie före emissionen
DCF-modellen
Här kan vi se hur värdet fördelar sig mellan olika prognosperioder och som
oftast är med tillväxtbolag ligger en stor del av värdet långt fram i tiden. Vi
räknar inte med någon tillväxt i horisontvärdet, det vill säga bortom 2030.
Vid fulltecknad nyemission blir DCF-värdet 28,6 kronor per aktie.
Per aktie
34,3
0,9
0,0
23,8
9,4
0,1
Kassa
Skulder
DCF 2012-20
DCF 2021-30
DCF 2031Noplat at 2031:
Värde 2031- (EOY):
Källa: Redeye research
Bolagsanalys
27
Totalt
512
13
0
356
141
2
14
10
NeuroVive Pharmaceutical
Multipelvärdering
Vår multipelvärdering
baseras på bolag i stabil
tillväxt
Här har vi använt oss av en diskonterad P/E-modell, där vi tar bolagets
vinst per aktie vid en framtida tidpunkt och applicerar sedan ett P/E-tal på
denna vinst. Diskontering sker sedan med avkastningskravet. Vi har använt
år 2020 som referens, då vi antar att bolaget kommit på grön kvist, efter
lansering av både NeuroSTAT och CicloMulsion. Vi använder P/E-talet 30,
vilket vi tycker är rimligt. Bolag med en royaltybaserad affärsmodell
värderas generellt lägre än bolag som sköter försäljningen själv.
Diskonterad P/E-talsvärdering
Su m-of-the-parts NeuroVive
NeuroSTAT
CicloMulsion
329
282
0
25%
15%
20%
Försäljnin g 2020, mUSD
Royaltysats exkl. licenskost.
NVP01 4
Sannolikhet för lansering
30%
48%
13%
Rörelsemarginal
50%
50%
50%
Skattesats
26%
26%
26%
VPA 2013 (riskjust.), SEK
4,06
3,34
0,00
Total VPA 2020
7,4
P/E-multipel
30
Avkastningskrav
20,7%
Motiverad aktiekurs (SEK)
43
* Antar 14,9 miljoner utestående aktier år 2020 och SEK/USD- kurs på 6,67
Känslighetsanalys
Eftersom våra tre huvudsakliga värderingsansatser ger ett värdeintervall
som är relativt snävt har vi valt att endast titta på vår PE-modell när vi gör
vår känslighetsanalys.
NeuroVive – Känslighetsanalys, PE-värdering
Avkastningskrav
14,0%
17,0%
20,7%
23,0%
26,0%
20
47
37
29
24
20
25
59
47
36
30
25
30
71
56
43
36
29
35
82
66
50
42
34
40
94
75
57
48
39
P/E-tal
Källa: Redeye Research
Bolagsanalys
28
NeuroVive Pharmaceutical
Jämförande värdering – kvalitativ
Vi gör ingen sedvanlig
jämförande värdering
pga röda siffror i
dagsläget
Eftersom NeuroVive inte redovisar svarta siffror känns det ganska
meningslöst att genomföra någon sedvanlig jämförande värdering. Vi har i
stället sammanställt, vad vi kallar, en mjuk värdering, där vi listat ett antal
parametrar för de bolag som vi anser är mest jämförbara med NeuroVie på
nordisk basis. Även här anger vi värdet på NeuroVive baserat på kursen före
det aktuella erbjudande samt antal aktier före erbjudandet. Läsaren kan då
göra en mer kvalitativ bedömning om värdet på NeuroVive.
”Mjuk” värdering av NeuroVive
Nordiska Specialty Pharma-bolag lämpliga som peers till NeuroVive
Specialty Pharma-bolag (EURm)
Veloxis
Orexo
Photoc ure
Moberg Derma
NeuroVive
Land
Danmark
Sverige
Norge
Sverige
Sverige
Nettokassa (Q4 2011)
40
28
46,8
8,4
6,51
Intäkter (2011)
0
22,7
14,9
6,3
0
-36
-9,3
-7,5
-0,9
-1,7
Kommersiella partners
Sciele, Sandoz
Prostrakan,
Sandoz, BI
GE Healthcare,
Salix
Meda, Menarini
to-BBB, Selcia
Klinisk pipeline
1 Ph III , 1 Ph
II, 1 Ph l
1 Ph III, 4 Ph
II
2 Ph IIb, 1 Ph
I/II
1 Ph ll, 1 preklin
Ja (1)
Ja (4)
Ja (2)
Ja (2)
(1 ph III)2, 1
Ph ll, 1 preklin
Nej
Fenoglide, LC PTacro
Abstral
Hexvix
Nalox/Emtrix, MOB 015
NeroSTAT
Hjärta/kärl,
Transpl.
Smärta
Dermakologi,
onkologi
Dermatologi
Neurologi
51
85
116
29
29
Vinst, EBIT (2011)
Produkter på marknaden
Primär värdedrivare
Terapeutiskt fokus
Marknadsvärde
Not : Inf ormat ion avseende primär värdedrivare är uppskat tad av redeye research och används endast f ör illust rativa ändamål
Källa: Bolagens f inansiella rapport er och hemsidor
1
Avser bedömd kassa ef ter emission, som också lagt s till marknadsvärdet
2
Det är i dagsläget osäkert vilka rät tighet er neuroVive har t ill dett a projekt . Bolaget levererar subst ans t ill den kliniska st udien
Bolagsanalys
29
NeuroVive Pharmaceutical
Scenarioanalys
Det finns trots allt betydande riskmoment för bolag som NeuroVive och
bakslag i den kliniska portföljen skulle medföra betydande konsekvenser för
aktiekursen. För NeuroVive ligger denna osäkerhett både i själva
utvecklingen av projekten och om de slutliga produkterna säljer så pass bra
som man förväntat sig. Eftersom samtliga nuvarande produkter/projekt
utgår från redan befintliga, godkända, och testade substanser betyder det
också att de i samtliga fall även finns generika på marknaden, det vill säga
kopior på originalläkemedlet som kan användas och ta rygg på de kliniska
data som NeuroVive genererar. Dessa produkter kan köpas billigare än vad
originalläkemedlet kostar, så det gäller för NeuroVive att få fram produkter
som skiljer sig så pass mycket att ett premiumpris kan sättas.
Avtal eller inte ger störst
utslag på värderingen då
dessa ligger i närtid
Vi har räknat på tre scenarior baserat på penetrationsgrad och prissättning;
lågt-, bas- och högt scenario. I övrigt behålls de ingående parametrarna
oförändrade. Skillnaden mellan de olika scenariorna från basscenariot är
cirka 10 procentenheter vad gäller penetrationsgrad, upp och ned, samt en
fördubbling/halvering vad avser prissättningen. När det gäller CicloMulsion
utgår vi vid det låga scenariot från att produkten aldrig lanseras i USA.
SOTP-utfall vid olika utfall för bolagets verksamhet
Prissättning
Lågt
Bas
Högt
Penetrationsgrad
Lågt
Bas
Högt
22,6
27,4
31,7
28
37,1
45
38,6
54,9
70
Källa: Redeye Research
Det kanske mest intressant i matrisen är att värdet per aktie blev så pass
högt, även i de sämsta utfallen. Det som framför allt styr den fundamentala
värderingen i dagsläget är utfallet av avtalen, som ligger närmare i tiden än
försäljningsutfallet och som inte hyvlas bort av det höga avkastningskravet.
Bolagsanalys
30
NeuroVive Pharmaceutical
Bolagsbeskrivning och bakgrund
Fokus på akutmedicin
I samband med forskning inom celltransplantation, som utfördes av
Eskil Elmér och hans kollegor 1993-1994, gjordes en oväntad upptäckt.
Experimentet i sig misslyckades, men forskarna upptäckte att cyklosporinA (CsA) var kraftfullt nervcellsskyddande när det väl korsat blodhjärnbarriären.
Tillfälligheter visade
vägen till neuroprotektiv
verkan av CsA
Det inledande experimentet som visade på nervcellsskydd
Källa: Keep et al 2002
Vid tidpunkten för upptäckten var neurokirurg Marcus Keep gästforskare
vid Lunds Universitet. Upptäckten blev startskottet för grundforskning
inom området. Det vetenskapliga arbetet där de första fynden
presenterades publicerades under 1995 och samma år skickades en
patentansökan in i Sverige och Danmark. Elmér blev, efter att ha blivit klar
med sin doktorsavhandling i maj 1997, erbjuden att genomföra ett års
forskningsarbete på Hawaii dit Bo K. Siesjö, en av världens 500 mest
citerade forskare, flyttade 1997 för att starta upp ett nytt forskningscentrum; ”The Center for the Study of Neurological Disease” (CSND) vid
The Queen’s Medical Center, Honolulu, Hawaii. Vid denna tidpunkt
arbetade Keep som neurokirurg vid samma sjukhus.
Keep och Elmér startade ett företag på Hawaii, dit samtliga uppfinnare
skrev över sina rättigheter. Namnet på företaget blev Maas Biolab, LLC
(Maas) och samtliga uppfinnare blev delägare. Elmér och Keep fortsatte vid
den här tidpunkten att driva arbetet med patentansökningarna. Det
fortsatta patentarbetet finansierades genom nyemissioner i Maas, som
riktades till forskarkollegor, släkt och bekanta. Maas har idag 43 svenska
och amerikanska aktieägare och är den största ägaren i NeuroVive. Resten
är, så att säga, historia.
Bolagsanalys
31
NeuroVive Pharmaceutical
NeuroVive bildades år
2000
År 2000 bildades NeuroVive, under det dåvarande namnet NeuroPharma i
Sverige AB med syftet att kommersialisera arbetet med utvecklingen av
cyklosporinbaserade läkemedel för akuta tillstånd och sjukdomar som
drabbar hjärnan. Patent och varumärkesrättigheterna för verksamheten
fördes över från Maas till NeuroVive, initialt som en exklusiv licens (2003)
och inför planerad listning på AktieTorget som direkt ägande per maj 2008.
Grundforskningen har kontinuerligt pågått sedan 1993 och en rad
Stort antal studier har
verifierat de initiala
resultaten av CsA
NeuroVive har varit
duktiga på att med små
medel avancera sina
projekt framåt
internationella och oberoende forskarteam har via tester på djur bekräftat
att CsA är kraftigt nervcellsskyddande avseende framför allt traumatisk
hjärnskada, men också stroke och hjärnskada vid hjärtstopp. Bolaget har
också under denna tid, genom samarbete, tagit fram en egen formulering av
originalsubstansen som är fri från både Cremophor EL och alkohol. Det
förstnämnda används för att göra CsA-molekylen löslig. Denna nya
formulering har i en fas I-studie i 52 friska frivilliga visat sig vara helt
bioekvivalent med Sandimmun.
I och med samarbetena med to-BBB och Selcia har cirklarna utvidgats från
att ha varit ett bolag med fokus på en redan känd substans, till att nu bygga
ett bolag baserat på unika molekyler, men med CsA:s unika mekanism i
grunden. Primärt fokus är fortfarande på CsA men nya molekyler ger en
större bredd och möjlighet till bättre patentskydd. Bolaget har dessutom
varit otroligt duktiga på att använda sig av olika typer av sammarbeten för
att ta sig framåt. Bolaget har i dag endast 4 heltidsanställda, men verkar i en
virtuell organisation med god hjälp från Elmérs forskningsgrupp på Lunds
Universitetssjukhus. Bolaget har till dags dato endast tagit in drygt 50
miljoner kronor (7 mUSD), men har ändå ett projekt i fas III och ska till att
starta en fas II/III studie i ett annat projekt. Bolaget planerar att under
överskådlig tid fortsätta vara en virtuell organisation för att kunna
säkerställa flexibiliteten i verksamheten.
NeuroVives nuvarande organisation
Källa: NeuroVive företagspresentation
Bolagsanalys
32
NeuroVive Pharmaceutical
Historik
1993-2000
•
I samband med forskning inom celltransplantation, som gjordes av
Eskil Elmér och hans kollegor, gjordes en oväntad upptäckt.
Experimentet i sig misslyckades, men forskarna upptäckte att CsA
var kraftfullt nervcellsskyddande när det väl korsat blodhjärnbarriären
•
Patentverket i USA beviljar användarpatent baserat på upptäckten.
•
NeuroVive bildas år 2000
2001-2008
Listning på AktieTorget
2008
•
Ett antal studier i människa genomförs av oberoende
forskargrupper. CsA är säker.
•
Validering av verkningsmekanismen i mänsklig vävnad.
•
Inlicensierar formuleringspatent för NeuroSTAT från tyska
CicloMulsion AG
•
Bolaget ansöker om listning på AktieTorget.
2009
•
Bioekvivalentstudie i friska frivilliga, fas I genomförs under 2009.
2010
NeuroSTAT erhåller
särläkemedelsstatus i EU
och USA
•
Genomför nyemission som inbringar 39 miljoner kronor
•
Förvärvar formuleringspatentet från CicloMulsion AG
•
Slutresultat från fas I studie publiceras. Resultatet visar att
NeuroVives läkemedelskandidat är bioekvivalent med
referensläkemedlet Sandimmun
•
NeuroSTAT erhåller särläkemedelsstatus i USA och i Europa
•
Tecknar avtal med to-BBB som besitter en teknologi för att ta
svårlösliga läkemedel över blod-hjärnbarriären.
•
Tecknar avtal med Hospices Civils de Lyon om att förse en stor
studie inom reperfusionsskador med bolagets intravenösa
läkemedelsberedning.
2011
•
Reperfusionsstudien påbörjas och planerar att rekrytera närmare
1000 patienter.
•
Tecknar avtal med EBIC om att genomföra en fas II/III studie inom
traumatisk hjärnskada.
•
Avtal tecknas med CRO Selcia Limited om att utveckla nästa
generationers CsA-molekyler.
•
NeuroVive och to-BBB erhåller 1 miljon euro i bidrag från Eureka
Eurostars.
Bolagsanalys
33
NeuroVive Pharmaceutical
2012
•
Första 200 patienterna i den franska hjärtstudien rekryterade.
•
Genomför en nyemission som kan tillföra bolaget drygt 57 miljoner
kronor netto om den fulltecknas.
Vision, mål och affärsmodell
NeuroVives vision är att lansera läkemedel för cellskydd vid sjukdomar med
stort medicinskt behov och därigenom göra skillnad i patienternas liv.
Bolagets initiala, närliggande målsättning är att genomföra en fas IIa-studie
och initiera en fas IIb/III-multicenterstudie med NeuroSTAT för traumatisk
hjärnskada (TBI). Bolaget har utöver detta ställt upp ett antal ytterligare
mål som vi tidigare redovisat.
NeuroVive använder en
Specialty Pharmaliknande affärsmodell
Affärsmodellen är relativt traditionell; utveckla innovativa produkter som
sedan utlicensieras till en partner som tar hand om registrering,
marknadsföring och försäljning. I dagsläget sköter Fresenius Kabi
produktionen av NeuroSTAT/CicloMulsion och NeuroVive meddelade
nyligen att de tecknat ett nytt avtal med Fresenius Kabi som möjliggör
expansion av produktionen. Det är tänkbart att Fresenius Kabi kvarstår
som produktionspartner även efter det att ett kommersiellt avtal tecknats.
En Specialty Pharma-liknande affärsmodell
Bolaget använder sig av en affärsmodell som på många sätt liknas den för
det traditionella Specialty Pharma-bolaget, då NeuroVives produkter
initialt baseras på nya formuleringar eller kombinationer av beprövade
substanser. Strategin resulterar i en begränsad utvecklingsrisk och en
möjlighet till betydligt kortare tid till marknad. Specialty Pharma är ett
begrepp som mer eller mindre används för det mesta som ligger utanför de
traditionella läkemedelsbolagen. Faktum är att flera så kallad Specialty
Pharma bolag faktiskt går att jämföra med de traditionella, fullt integrerade
läkemedelsbolagen. Det är bara det att de oftast är mindre, framför allt när
det gäller antalet anställda, samt har en mer flexibel forskningsorganisation. Tittar vi på begreppet ”Specialty Pharma” går det att urskilja
några övergripande affärsmodeller som bilden nedan visar.
Bolagsanalys
34
NeuroVive Pharmaceutical
Specialty Pharmas olika affärsstrategier
Affärsmodell
Ompositionering av produkter
Beskrivning
Omvärdera produkter som andra bolag lagt på hyllan.
Förvärva mogna men icke marknadsförda produkter
Exempel
Gene Logic, Ovation,
Meda
Nischindikationer
Fokusera på smala marknader, nicheprodukter. Kan
ha egen intern FoU-kompetens
Genzyme, Actelion,
BioMarin, SOBI,
Neurovive
Fokus på vissa terapiområden
Fokusera på terapiområden. Kan ha egen FoUkompetens mer elle mindre
Medicis, Galderma,
Endo, Orexo,
Neurovive
Outsource FoU, Förvärva
pipeline
Inlicensiering och förvärv är främsta källan till
pipeline
King, Shire, Medicis,
Meda, Neurovive
Omformulering
Inlicensiering aktiva eller godkända produkter.
Omformulera för förbättrad delivery eller effekt
Biovail, Durect, Orexo,
Neurovive
Generikafokus
"Branded" generika, generisk "biologics"
Teva, Watson, Ranbaxy,
Biophausia, Meda
Källa: Redeye Research
Specialty Pharmamodellen skapar
flexibilitet
Medverkan i den franska
hjärtstudien är ett bra
exempel på NeuroVives
flexibilitet och
affärsmannaskap
Gemensamt för nästan alla bolag som enligt ovanstående klassificering
benämns Specialty Pharma är att de är mer eller mindre opportunistiska i
sitt sätt att bedriva sin verksamhet. NeuroVive är inget undantag. Som
tabellen ovan visar har vi kunnat föra in NeuroVive under flera rubriker
utifrån genomförda och planerade aktiviteter. Grunden är naturligtvis att
det i slutändan ska skapas ett lönsamt bolag och då går det inte att låsa sig
för lösningar av typen ”one size fits all”. För att skapa flexibilitet antar vi att
NeuroVive inte vill låsa sig för någon speciell lösning för respektive projekt.
Varje produkt eller projekt drivs till den punkt i utvecklingen då bolaget
bedömer att det kommersiella värdet kan maximeras i relation till
investering och risk. Modellen har inte riktigt formulerats på detta sätt av
bolaget, men utifrån beskrivningar i årsredovisningar, i presentationer,
samt samtal med bolagets ledning, kan vi mellan raderna bilda oss en
uppfattning.
Ett bra exempel på NeuroVives flexibilitet och öga för värdeskapande
åtgärder är inblandningen i den franska hjärtstudien. NeuroVives fokus
ligger inom akuta neurologiska tillstånd och vad har detta med
reperfusionsskada vid hjärtinfarkt med att göra? I just detta fall har det
ganska mycket med varandra att göra i och med att verkningsmekanismen
för att skydda kardiomyocyter är densamma för att skydda nervceller. Men
trots det är det inte självklart att ett litet bolag ska ge sig i kast med ett stort,
sjukhusbundet CRO och medverka i en studie med nästan 1000 patienter.
NeuroVive gjorde det och detta kan bli en riktig vinstlott för aktieägarna.
Om allt går som det ska (vilket det aldrig gör!) så uppskattar vi att en
produkt kan vara på marknaden för användning vid förhindrandet av
reperfusionskador, redan 2016.
Förutom den traditionella partneringmodellen planerar NeuroVive också
att etablera olika typer av innovativa samarbetsformer med större
läkemedelsbolag och/eller kontraktforskningsbolag (CRO) med syfte att
etablera en riskreducerad och kostnadseffektiv samarbetsform.
Bolagsanalys
35
NeuroVive Pharmaceutical
I och med detta har NeuroVive också möjlighet att behålla en större del av
det framtida värdet. Som vi ska visa lite senare i denna analys, finns
dessutom många intressanta uppslag på smalare indikationer inom
mitokondriell dysfunktion, där NeuroVive till och med skulle kunna
utveckla och kommersialisera produkterna helt själv.
Vi räknar med att NeuroVive i framtida förhandlingar med potentiella
partners kommer använda sig av en i branschen vanligen förekommande
modell:
Avtal med partners
kommer vara baktunga
och till stor del baseras på
registrering och uppnådd
försäljning
•
Förskottsbetalning (”upfront”) vid avtalets undertecknande, vilket
kan omfatta både kontantbetalning och aktieköp
•
Delmålsbetalningar (”milestones”) vid uppnådda utvecklings- och
försäljningsmål
•
Royalty, som innebär en procentuell ersättning baserat på
försäljning av läkemedlet
•
Forskningsfinansiering som ersättning för gemensamma
forsknings- och utvecklingskostnader
När det gäller den typ av produkter som NeuroVive utvecklar tror vi att
avtalen, om de skrivs med en sedvanlig partner, kommer vara relativt
baktunga, det vill säga milstensbetalningar kommer i stor utsträckning
vara kopplade till uppnådda regulatoriska- och försäljningsmål.
Utvecklingsrisken är som vi tidigare nämnt relativt sett högre för de
terapiområden som NeuroVive arbetar med. Beroende på hur bolaget
utvecklas finns även ett antal andra vägar att gå. Något som blivit allt
vanligare de senaste åren är att potentiella partners tecknar en option
på att få skriva ett framtida avtal beroende på om pågående studie ger
förväntat resultat. Vi tror att detta kan komma i fråga på grund av den
höga utvecklingsrisken. Slutligen har vi avtal med kontraktforskningsföretag, som vi beskrivit ovan.
Bolagsanalys
36
NeuroVive Pharmaceutical
Teknologiplattform
NeuroVives teknikplattform kretsar inledningsvis omkring substansen
Cyklosporin-A (CsA) och dess användning som cellskyddande substans, och
mer specifikt som nervcellsskyddande substans vid akuta neurologiska
tillstånd. Bolagets primära måltavla är cyklofilin-D, ett protein som finns
inne i cellens mitokondrier och som vid olika patologiska tillstånd bidrar till
att förvärra den primära skadan. Fokus ligger inledningsvis på akuta
neurologiska sjukdomar, men eftersom det finns omfattande bevis på att
den nämnda verkningsmekanismen även har ett finger med i spelet när det
gäller mer kroniska neurologiska patofysiologiska tillstånd, finns en plan att
utvidga fokus i framtiden. På grund av CsA:s biverkningsprofil kräver detta
förmodligen en ny typ av molekyler som är mer specifika till den måltavla
på mitokondrien man är ute efter att påverka. Det är bland annat detta som
ligger bakom samarbetet med Selcia.
Teknologiplattformen
baseras på CsA och dess
cellskyddande effekt
Potentiellt nya
indikationer
Dagens fokus
Verkningsmekanism hos
CsA öppnar upp för
bredare användning
utanför akuta
neurologiska sjukdomar
Källa: Redeye Research, Lundbeck
När det gäller epileptiska tillstånd är CsA inte ämnat att behandla ”vanliga”
epileptiska kramper då dessa ger minimalt med celldöd i hjärnan. Det
tillstånd som NeuroVive flaggat för är status epileptikus, det vill säga,
ihållande krampanfall som ger celldöd i hjärnan. Vi kommer här kortfattat
att beskriva den verkningsmekanism som bolagets forskning baseras på.
Detta blir ett gemensamt avsnitt för samtliga nuvarande projekt, eftersom
måltavlan är gemensam. Eftersom bolagets läkemedelskandidater är
neuroprotektiva genom sin effekt på mitokondrierna kommer vi inleda med
en kort beskrivning av mitokondrien och dess funktion.
Bolagsanalys
37
NeuroVive Pharmaceutical
Mitokondrien och dess funktion
Mitokondrien tillhör en av de så kallade organellerna som flyter omkring i
cytoplasman inuti varje cell. Varje cell innehåller många mitokondrier och
beror på celltyp, från färre än hundra till flera tusen per cell. Dess främsta
funktion är att producera energi, vilken i sin tur används av kroppens alla
celler och är en förutsättning för kroppens funktion. Antalet mitokondrier
per cell är därför en funktion av hur mycket energi som en viss typ av cell
kräver. Nervceller kräver, till exempel, relativt mycket energi. Den
grundläggande strukturen visas i bilden nedan om än med den
reservationen att det inre av de två membranen är veckat för att därigenom
bilda en större yta. Som vi kan se förekommer ett antal ”komplex” längs
med innermembranet vilka består av oxidativa enzymer och benämns
elektrontransportkedjan. Mitokondriens matrix (innerkärna) består av
upplösta enzymer som används för att extrahera näring ur den mat vi
stoppar i oss. Den främsta källan till energi är den mat vi äter (kolhydrater,
proteiner och fett). Exempelvis omvandlas kolhydrater till glukos av
matspjälkningssystemet. Glukoset reagerar i cellen med olika enzymer och
pyruvat bildas. Efter ytterligare omvandling i mitokondriens matrix sker en
kemisk reaktion i flera steg som benämns citronsyracykeln. Här bildas
koldioxid, vilken transporteras ut ur cellen, samt väteatomer. Dessa
reagerar med syre som genom flera steg längs med de ”komplex” som
omnämndes ovan, bildar energimolekyler, ATP. ATP transporteras sedan ut
ur mitokondrien och används för att upprätthålla cellens alla funktioner.
Mitokondrien – kroppens kraftverk
Källa: Redeye research
Bolagsanalys
38
NeuroVive Pharmaceutical
Verkningsmekanism för cellprotektion
CsA är en neuroprotektiv substans via sin effekt på mitokondrien. I
begynnelsen varde homeostas, det vill säga en biologisk balans. En del i
denna balans avser den jonkoncentration som finns inom och utanför
cellerna i kroppen. Denna jonbalans skapar en så kallad membranpotential
över cellmembranet, men också över membranet för mitokondrien.
Jonkanaler verkar för att upprätthålla denna potential. Detta kan ske med
eller utan åtgång av energi. Vid en störning eller skada, till exempel en
traumatisk hjärnskada påverkas homeostasen och membranpotentialen
genom en kaskad av händelser, där kalciumjonen, Ca2+, har en av
huvudrollerna, där den slutliga effekten blir att mitokondrien sväller upp
och spricker. Utan mitokondrier kan ingen energi framställas, vilket leder
till att cellen dör genom nekros. Cellen kan även begå självdöd, så kallad
apoptos på grund av denna kaskad av händelser.
Mitokondrieskydd är
kärnan i
verkningsmekanismen
I vanliga fall har mitokondrien en funktion av att kunna buffra kalcium om
koncentrationen blir för hög i cytoplasman. På grund av skadan går dock
systemet överstyr och mitokondriemembranet genomgår en ökad
genomsläppbarhet. Denna permeabilitetsförändring kallas MPT, och står
för mitochondrial permeability transition. Som en funktion av MPT bildas
en por i mitokondriemembranet som leder till att molekyler som vanligtvis
inte skall passera in i mitokondrien gör det. Membranpotentialen kollapsar
och genom osmos börjar mitokondrien att svälla och yttermembranet
spricker och avger en mängd proteiner som stimulerar apoptos. Bildandet
av poren, benämnd MPTP, är kalciumberoende och kan förhindras genom
farmakologisk behandling med bland annat CsA.
Mitochondrial permeability transition pore (MPTP)
Källa: Patrick M. Abou-Sleiman, Miratul M. K. Muqit & Nicholas W. Wood Nature Reviews
Neuroscience 7, 207-219 (March 2006)
Bolagsanalys
39
NeuroVive Pharmaceutical
Bilden ovan visar hur denna por är tänkt att se ut. Det är inte med säkerhet
fastställt, men många artiklar anger att poren består av tre delar, varav
cyklofilin-D är en av dessa. cyklofilin-D är ett protein som finns i
mitokondriens matrix. Då mitokondrien utsätts för stress transporteras
cyklofilin-D mot ytan av mitokondrien och bildar det komplex som bilden
ovan visar. Genom att binda till cyklofilin-D förhindrar CsA uppkomsten av
MPTP, vilket resulterar i en bibehållen mitokondrie och ett undvikande av
celldöd.
Översikt av verkningsmekanismen för CsA
Källa: Lulic et al. Neurosurgery.2011;68(5):1172-1186
Formuleringar
Cyklosporin visar mycket dålig löslighet i vatten och som en konsekvens av
detta har suspensions- och emulsionsformuleringar behövts ta fram för att
göra substansen användbar som läkemedel. För ursprungsläkemedlet,
Sandimmun, har man löst detta genom att skapa en formulering som bland
annat innehåller alkohol och Cremophor EL. Det sistnämnda är en
varumärkesskyddad ricinolja som säljs av BASF AG. Problemet med
framför allt Cremophor EL är att det i vissa fall kan utlösa en anafylaktisk
chock, det vill säga, patienten är allergisk mot tillsatsmedlet. En nyare
mikroemulsion togs visserligen fram av Novartis och säljs under
varumärket Neoral, och detta läkemedel är tillgängligt som en oral lösning
och oral gelatinkapsel. Beredningsformen är designad för att skapa
mikroemulsioner vid kontakt med vatten. Någon IV form av Neoral finns
dock ej.
Bolagsanalys
40
NeuroVive Pharmaceutical
För att lösa problemet med den allergiska reaktionen inlicensierade
NeuroVive en ny formulering av CsA från det tyska bolaget CicloMulsion
AG. Denna lipidformulering var fri från både alkohol- och Cremophor EL.
Patenten kring denna formulering går ut under 2013 men NeuroVive har
lämnat in patentansökan avseende en förbättrad version med potential att
förlänga patenttiden till 2030.
Bolagsanalys
41
NeuroVive Pharmaceutical
Bolagets projekt
NeuroVives utvecklingsportfölj består av ett antal projekt varav de tre som
kommit längst är de vi ska fokusera på i denna rapport. Det är också dessa
tre som legat till grund för vår nuvarande värdering av bolaget.
Beteckningarna NVP015-019 avser projekt och är inte beteckning på valda
molekyler, så kallade candidate drugs (CD). Som tabellen nedan visar
härrör dessa projekt till samarbetet med Selcia. Mycket lite information har
kommit fram från detta samarbete, vilket gör att vi lämnar dessa projekt
utanför vår beskrivning. Vi har tidigare beskrivit den verkningsmekanism
och målprotein som de tre projekten har och riktar sig mot och kommer
därför i undantagsfall beskriva detta igen. De marknader som varje projekt
är tänkt att adressera beskrivs kortfattat i appendix 1-3. Vi kommer här för
respektive projekt därför att beskriva huvuddragen i koncepten, vilka
produkter som i dag framförallt används och dess begränsningar, vilka
fördelar NeuroVives produkter kan erbjuda, samt en överblick över vilka
andra produkter/projekt som finns i pipeline.
Projekt-portfölj
Tre projekt i sen pre- och
klinisk fas
Indikation/
Projekt
C icloMulsion
Formulering
terapeutiskt område
Reperfusionsskada
Aktiv substans
C yklosporin-A
Utveckling
SamarbetsKlinisk fas
Fas III
NeuroSTAT
TBI
C yklosporin-A
NVP014
Stroke
C yklosporin-A
Preklinisk
Partner
Hospices Civils de Lyon
Fas II
Marknad
2016
EBIC
2018
to-BBB
2023
NVP015
Energireglering
Okänd
Discovery
Selcia
>2025
NVP016/17
Neurologiska sjukd.
NIC AM
Discovery
Selcia
>2025
NVP018/19
Neurologiska sjukd.
NC C IM
Discovery
Selcia
>2025
Källa: Neurovive Pharmaceuticals och Redeye Research
NIC AM:non immunosuppressive cyclosporine analogue molecule
NC C IM:non cycklosporine cyclophilin inhibitor molecue
Innan vi går in på respektive terapiområde och projekt, kan vi krasst
konstatera att NeuroVive adresserar tre av de 10 mest frekventa
dödsorsakerna enligt WHO, på global basis.
De tio mest frekventa dödsorsakerna enligt WHO
Ischemisk hjärtsjukdom
Stroke
Respiratoriska infektioner
KOL
Diarrésjukdomar
HIV/AIDS
Lungsjukdomar
Tuberkulos
Diabetes
Trafikolyckor
0,0%
2,0%
Källa: WHO, Redeye Research
Bolagsanalys
42
4,0%
6,0%
8,0% 10,0% 12,0% 14,0%
NeuroVive Pharmaceutical
Ett problem, men också en möjlighet, uppkommer när vi ska beskriva
marknaden för respektive projekt. Som vi visar i appendix 1-3 kan vi lätt
ställa samman incidens, prevalens och vad dessa sjukdomar kostar
samhället, men vi kan inte relatera till någon omfattande marknad. Detta
har naturligtvis sin naturliga förklaring då det i dag, i princip, inte finns
några läkemedel som adresserar traumatisk hjärnskada, stroke eller
reperfusionskador efter hjärtinfarkt. Marknaden för stroke uppskattas till
exempel endast 900 miljoner dollar. Samtidigt vet vi att kostnaden för
strokepatienter, direkta och indirekta, uppgår till över 100 miljarder dollar
per år.
Nuvarande
behandlingsregim öppnar
upp för stora
förbättringar
CNS-marknaden, miljarder dollar
Övriga; 57,6
Stroke; 0,9
Anti-Alzheimer's; 8,4
CNS; 125
Other; 125
Läkemedel, totalt 791
Läkemedel, totalt; 791
Antipsykotika; 25,4
Antidepressiva; 20,2
Antiepileptika; 12,5
Källa: IMS Health, Redeye research
NeuroVives projektportfölj - en översikt av nuvarande behandling och förväntade resultat med ny behandling
Indikation
Behandling i dag
Brister i dagens
Förvän tad effekt med
behandling
Inga neurop rotektiva läkemedel
tillgängliga för att motverka den
sekundära skadan. Ing a aktiva
behandlingsalternativ tillgängliga.
Ett flertal läkemedel använda "off
lab el".
NeuroVives produ kter
Aktiv behandling med NeuroSTAT
kan genom neuroprotektiv effekt
komma att förb ättra utfall,
minska antalet dagar på
intensivvård och förbättra rehab
Traumatisk hjärnskada
Symp tomatisk behandling,
mannitol, eventuell kraniektomi
för att lätta på intrakraniellt tryck
Ischemisk stroke
Stabilisering av patient, CT och
trombolytisk behandling
Kort terapeutiskt fönster för
nuvarande trombolytisk
behandling. Inga neruoprotektiva
läkemedel tillgänglig a för att
reducera riskområdet efter en
stroke. Ett fl ertal läkemedel
används "off lab el" för att stoppa
blödning och minska den
neurol og iska skadan
Aktiv behandling med NVP014
kan genom neuroprotektiv effekt
komma att förb ättra utfall genom
att reducera riskområdet, minska
antalet dagar på intensivvård och
förbättra rehab
Föreb ygga reperfusionskada i
pati enter med hjärtinfarkt
Intervention genom PCI
Inga kardioprotektiva läkemedel
tillgängliga
CicloMulsion kan genom en
kardioprotektiv effekt komma att
förbättra kliniskt utfall genom att
reducera riskområdet
Källa: NeuroVive, Redeye Research
Bolagsanalys
43
NeuroVive Pharmaceutical
NeuroSTAT – Traumatisk hjärnskada
Skadorna efter en TBI kan orsakas av både primära och sekundära
mekanismer och orsaker. Den primära skadan avser naturligtvis den initiala
anledningen till TBIn (bilolyckan, slaget, fallet etc) som resulterar i en
mekanisk skada på olika nervceller, vävnad och blodkärl. Denna skada kan
sägas vara irreversibel. Den sekundära skadan kan uppstå och utvecklas
under minuter, timmar och även månader efter den primära händelsen.
Denna sekundära skada består av fördröjda biokemiska, metaboliska och
cellulära förändringar som initieras av den primära händelsen. Även om
den primära händelsen naturligtvis skapar skada så uppskattar man att det
framför allt är den sekundära skadan som orsaker de neurologiska
skadorna som uppstår efter en TBI. Den initiala skadan kan man inte göra
så mycket åt, varför eventuella behandlingar har som syfte att begränsa den
sekundära skadan.
Det är den sekundära
skadan behandlingen vill
mildra
Sekundära skador efter TBI
Källa: Loane et al. Trends in Pharmacological Sciences. 2010 (31); 12: 596-604
Mycket snack och liten verkstad inom TBI och Stroke
Stort antal historiska
studier har fallerat
De senaste 30 åren har fler än 50 olika substanser testats i närmare 100
olika kliniska studier utan att en enda behandling nått ända fram. Mellan
1980 och 2009 genomfördes 33 större fas III studier i TBI-patienter, varav
27 av dessa blivit publicerade. Studier mot TBI hade en höjdpunkt under
mitten av 1990-talet men efter alla misslyckanden falnade intresset ganska
snabbt och mycket få studier har genomförts de senaste 10 åren inom TBI.
Anledningarna till detta dåliga utfall är flera, bland annat:
•
Dåligt förberedda – obefintlig prekliniska data
•
Effekt i djur har inte kunnat upprepas i människa, vilket kan bero
på att man testat substansen i djurmodeller som saknar relevans
•
Alltför breda inklusionskriterier i studierna
Bolagsanalys
44
NeuroVive Pharmaceutical
Många olika anledningar
till att studier har fallerat
•
Fel effektvariabler
•
För små studier ger ej tillräcklig statistisk signifikans trots visad
effekt
•
Informed consent, det vill säga patienten eller nära familjemedlem
måste godkänna att patienten ingår i studien, vilket kan vara svårt
vid akuta skador
Situationen är likvärdig för stroke, vilket ledde till ett antal
rekommendationer som togs fram i sitt första utseende under 1999 av
Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR).
Rekommendationerna fokuserade framför allt på vad som krävs i form
av prekliniska data innan man kan sätta spaden i jorden för kliniska
studier i människa:
•
Substanser ska testas både vid permanent ocklusion av blodkärl
och där blodflödet spontant återupprättas genom kollaterala
blodkärl
•
Tillräckliga dos-responsstudier
•
Bestäm substansens terapeutiska fönster
•
Experimentella studier ska vara blindade, fysilogiskt
kontrollerade och reproducerbara
•
Granska både akuta och långsiktiga histologiska och
funktionella effekter efter skadan
•
Studierna ska ske i flera olika djurslag
Efter detta gjordes en systematisk genomgång av 1.026 publicerade
neuroprotektiva studier för att se hur de motsvarade kriterierna. Man fann
ett samband mellan högre studiekvalitet och följdsamhet gentemot
kriterierna. Rekommendationerna har uppdaterats med följande punkter:
•
Se till att eliminera randomiseringsfel
•
Användandet av a priori definitioner vad gäller
inklusions/exklusionskriterier
•
Inkluderandet av tillräcklig statistisk styrka och studiestorlek
•
Utvärdering av terapier i han- och hondjur över hela
åldersspektrumet och med andra sjukdomar såsom högt blodtryck
och diabetes.
Tyvärr, trots publiceringen av dessa rekommendationer har det varit
fortsatt trögt i portgången för läkemedel mot akuta neurologiska tillstånd.
AstraZenecas NXY-059, som vi nämnt tidigare, ansågs av många att följa
STAIR:s kriterier, men det gick åt pipan i alla fall.
Bolagsanalys
45
NeuroVive Pharmaceutical
Nuvarande behandling
Ja, vad ska man skriva under en sådan här rubrik? Som tabellen på sidan 43
visar finns i dagsläget inget godkänt läkemedel som kan adressera de
sekundära skadorna som uppstår efter en TBI. Utifrån symptom försöker
man ta hand om patienten på bästa sätt (se nedan)
Källa: Datamonitor, Redeye research
Tidig behandling är
nyckeln till bra effekt
Vid en svår TBI är det viktigt att sätta in neurokirurgisk behandling så
snabbt som möjligt. Flertalet studier har visat på bättre utfall ju tidigare
patienten kommer under vård. Vid så kallat subduralhematom (en skada
som gör att blodet samlar sig mellan duran och araknoidean) har det visat
sig att mortaliteten är 30 procent vid operation inom 4 timmar och 80
procent om operationen sker senare. En av de viktigaste parametrarna som
mäts då patienten kommer in till akuten är det intrakraniella trycket. Vid en
TBI sväller hjärnan och eftersom skallbenet utgör ett fysiskt hinder för
expansion uppstår ett så kallat intrakraniellt tryck som kan orsaka delar av
de sekundära skador vi beskrivit tidigare. Det finns flera sätt att minska på
detta tryck, både kirurgiskt och genom att ge kraftigt vätskedrivande
läkemedel som mannitol. Andra icke-farmakologiska behandlingar som ofta
används är att försätta patienten i ett hypotermiskt tillstånd för att på så
sätt minska de sekundära skadorna. Effekten av tryckminskning har visat
sig vara postiv vid klinisk utvärdering, medan användandet av hypotermisk
behandling haft en mer blandad grad av framgång. En nyligen publicerad
studie från Nya Zeeland påvisade dock ingen positiv effekt med
tryckminskande terapi.
Vid ankomsten till akuten görs en bedömning av skadan efter en skala som
kallas Glasgow Coma Scale (GCS) och som används för bedömning av
medvetandegrad. Skalan består av tre tester, ögonöppning, verbalt svar och
motorisk svar. Svaren bedöms genom poäng där en helt vaken patient
Bolagsanalys
46
NeuroVive Pharmaceutical
erhåller 15 poäng, medan en komatös patient erhåller minst 3 poäng.
Skalan används ofta också för att sätta inklusionskriterier vid kliniska
studier. Utfallet efter skadan bedöms sedan efter en liknande skala som
kallas Glasgow Outcome Scale (GOS), vilken också finns i en “extended”
version. Denna skala används ofta som primär effektvariabel vid kliniska
studier.
Utöver de vedertagna och mer eller mindre godkända behandlingsformerna
används ett stort antal redan godkända läkemedel utanför vad de är
godkända för, så kallad off-labelförskrivning. Vi räknar med att mellan 20
och 30 olika läkemedel används på detta sätt, bland annat CsA. I några fall
har bolagen försökt få dessa till “on-label” genom att faktiskt genomföra
studier mot TBI, stroke eller andra akuta tillstånd. Det kanske mest kända
fallet avser NovoNordisks försök att få godkänt för användandet av
NovoSeven, rFVII mot hemoragisk stroke. Faktor VII är en
koagulationsfaktor som är godkänd för användning i patienter som saknar
denna faktor och som därigenom drabbas av återkommande blödningar.
NovoSeven som den rekombinanata varianten kallas används också
frekvent ”off-label” som en sista åtgärd för att stoppa hjärn- och andra
blödningar. NovoNordisks genomförde positiva fas IIb studier men fick
senare avbryta sin fas III studie efter att drygt 500 av 1.500 patienter
rekryterats, då en interimsanalys visade på att studien inte skulle nå sitt
primära mål.
Akutfas initialt, eventuellt
också vid rehab
När kan neuroprotektiv behandling sättas in?
Källa: Datamonitor, Redeye research
Bolagsanalys
47
NeuroVive Pharmaceutical
Diagrammet ovan visar när en neuroprotektiv behandling kan och bör
sättas in. Initialt vill man se ett läkemedel som kan användas i den akuta
fasen. Senare kan även mer kronisk behandling användas, men denna bör
då vara mer av en neuroregenerativ karaktär. Huvuddelen av de fallerade
kliniska studierna har skett i akutfasen. När det gäller neuroregenerativa
effekter har dessa kunnat påvisas i djurstudier.
Källa: Datamonitor, Redeye research
NeuroVives lösning
Genom att använda CsA med den verkningsmekanism som anges ovan
hoppas NeuroVive att deras läkemedelskandidat, NeuroSTAT, ska ha en
neuroprotektiv effekt. Det finns mycket in vitro och in vivo-data som
bekräftar denna effekt, dels att mitokondriens dysfunktion påverkar utfallet
av hjärnskadan, dels måltavlan cykofilin-D:s betydelse i kaskaden som leder
fram till öppnandet av MPTP och den därefter katastrofala
händelseutvecklingen, och slutligen CsA:s förmåga att förhindra denna
händelseutveckling genom att binda till cyklofilin-D. Utöver alla djur och
cellstudier har även ett antal mindre fas-II studier genomförts av olika
forskargrupper i USA. Dessa har genomförts med Sandimmun som aktiv
substans och har framför allt varit studier av säkerhetskaraktär.
Bolagsanalys
48
NeuroVive Pharmaceutical
Fas II studier med cyklosporin för behandling av TBI
Empey et al
Mazzeo et al
Mazzeo et al
Hatton et al
2006
prospektiv,
randomiserad
pilotstudie,
placebokontrollerad
2009
prospektiv,
dubbelblindad,
placebokontrollerad,
randomiserad,
doseskalerande
2008
Studie design
2006
doseskaleringsstudie,
placebokontrollerad
NIH/NINDS
prospektiv, blindad,
placebokontrollerad,
randomiserad,
doseskalerande
Placebokontrollerad
Primär effektvariabel
PK, säkerhet
T-cellmedierat
immunförsvar
Säkerhet, neurologiskt
utfall efter 3 och 6
månader
Säkerhet och effekt
efter 3 och 6 månader
Säkerhet och effekt
Inklusionskriteria
Inom 8 tim
GC S 3-8, inom 12
timmar
GC S 4-8 inom 8 timmar
na
Patienter
30
59
50
40
50
Behandlingsregim
Tre grp (8 C sA och 2
placebo per
grp):0,625mg/kg/dos,
1,25/kg/dos,
2,5mg/kg/dos varje 12
tim under 72 tim
n=49 erhöll C sA (n=36
IV dos över 24 tim,
n=13 fick två doser IV
doser per 24 tim
5mg/kg IV under 24 tim
eller placebo
Fyra dosgrupper (8 C sA
och 2 placebo per grp):
0,625mg/kg/dos varje
12 tim under 72 tim,
1,25mg/kg/dos varje 12
tim under 72 tim,
2,5mg/kg/dos per 12
tim under 72 tim,
2,5mg/kg bolus och
därefter 5mg/kg/dag
kontinuerlig IV under 72
tim
5mg/kg under 12 tim
enkel infusion
Resultat
Pat med TBI visade på
snabbare clearence och
större
distributionsvolym jmf
med placebo
Ingen signifikant
skillnad mellan C sA
behandlade och placebo
relaterat till studerade
immunologska
parametrar
C sA bedömdes säker,
ingen signifikant skillnad
i neurologiskt utfall
C sA bedömdes säker,
En dos relaterad
förbättring kunde ses i
C sA behandlade pat.
Som var signifikant
(p<0,05).
Säker dos
Källa: NeuroVive, publicerade data, Redeye research
Fas III-studier på gång
Under flera år har det funnits planer på att genomföra en större fas IIIstudie på grundval av de ovan redovisade fas II-studierna. För något år
sedan var det i princip klart att en NIH/NINDS-sponsrad studie skulle
genomföras i USA, men i sista stund genomförde NIH/NINDS en
omprioritering och lade CsA-studien på is. Det är i dagsläget osäkert när en
sådan studie kan komma i gång. NIH/NINDS sponsrar nu istället en större
studie för TBI men med användandet av progesterone i stället. Forskarna
bakom fas III-studien har dock erhållit en så kallad “fundable score”, vilket
generellt sett innebär ökad sannolikhet för att erhålla medel för att kunna
genomföra studien. I stället för att sitta med armarna i kors förbereder
NeuroVive nu en ansökan (IND) för att starta en egen fas II-studie med
NeuroSTAT i USA. Bolaget siktar på att i ett senare skede återigen söka
anslag hos NIH, eller något annat statligt verk i USA, för att genomföra en
fas III-studie. Vi anser dock att det vore bättre att söka en kommersiell
partner istället, vilket vi tror skulle kunna snabba på utvecklingen mot ett
godkännande för den amerikanska marknaden.
NeuroVive har under tiden fokuserat på den europeiska marknaden och
tecknade förra året ett avtal med EBIC om att genomföra en fas II/III studie
med förhoppning om att påbörja fas II-delen under andra halvan av 2012.
Stort antal läkemedel
används ”off-label” vid
TBI
Behandlingar under utveckling
Under frånvaron av effektiva neuroprotektiva läkemedel experimenteras
det för fullt med redan godkända läkemedel, som i de flesta fall funnits på
marknaden under mycket lång tid för andra terapiområden. Förutom alla
de som används “off-label” görs relativt många studier med dessa äldre
läkemedel. Litteraturen beskriver också ett stort antal gamla läkemedel som
visat prov på att vara neuro- eller cytoprotektiva i djurstudier. Få studier
har faktiskt genomförts i människa. Nyligen presenterades till exempel en
mindre fas II studie med 184 TBI patienter, med amantadine, ett läkemedel
Bolagsanalys
49
NeuroVive Pharmaceutical
som används som influensaprofylax och mot Parkinsons sjukdom. Studien
påvisade att patienter i den aktiva studiearmen snabbare tillfrisknade mätt
genom den så kallade Diability Rating Scale (DRS). Resultatet vid studiens
slut visade dock ingen skillnad mellan amantadinegruppen och
placebogruppen.
Andra substanser som har testats och testas är bland annat minocycline,
erytropoietin, statiner, Sirtuins och progesteron. Framför allt den
sistnämnda substansen har kunnat se en renässans de senaste åren. Under
2010 startades två stora studier med denna substans mot TBI. Den ena är
sponsrad av NIH/NINDS och den andra genomförs av det amerikanska
bolaget BHR Pharma, som också äger rättigheterna till produkten.
Patentsituationen är högst osäker men det hindrar inte BHR från att
sjösätta en global studie som ska rekrytera knappt 1200 patienter.
NIH/NINDS-studien är ungefär lika stor.
Fas III studier med progesterone för behandling av TBI samt den föreslagna NHI studien med cyklosporin
BHR-Pharma
Emery University
ABIC/NINDS
SyNAPSe
dubbelblind, 1:1
randomisering,
placebokontrollerad
ProTECT III
dubbelblind,
enkelarm/randomiserad
CASTBI
dubbelblind, 1:1
randomisering,
placebokontrollerad
Primär effektvariabel
GOS efter 6 månader
GOSE efter 6 månader
GOS efter 6 månader
Inklusionskriteria
GC S 4-8, inom 8
timmar, 16-70 år, 1
reaktiv pupil, IC P
monitorering, TBI
verifierad genom C T
GC S 4-12, >4 timmar,
16-65 år, 1 reaktiv
pupil, IC P monitorering
GC S 4-8, inom 8
timmar, 16-65 år, 1
reaktiv pupil, IC P
monitorering
Patienter
1180
1140 (moderat/allvarlig
TBI)
1218 (moderat/allvarlig
TBI)
Start
jun-10
mar-10
planerad
Slut (beräknad)
jun-13
jun-15
na
Behandlingsregim
IV 0,71mg/kg/tim i en
timme, därefter
0,5mg/kg/tim IV
progesterone i 119
timmar
Efter bolusdos av
0,714mg/kg av
progesterone kommer
placebo eller
progesterone
administeras med
0,5mg/kg i 71 timmar
2,5mg/kg bolus plus
5mg/kg/72 timmar
infusion
Senaste rapportering
21 mars 2012: 400
patienter rekryterade
ingen
na
Studie design
Källa: Redeye research, C linical Trials.gov, C DC briefing
Nyligen meddelade BHR att de nu rekryterat de 400 patienter som krävs
för en interimsanalys. De skriver i sitt pressmeddelande att Data Safety
Monitoring Board (DSMB), som är ansvarig för att genomföra
interimsanalysen, kan komma att rekommendera att BHR lämnar in en
tidig ansökan om godkännande till FDA, om resultaten är övertygande.
Tidigare studier med progesterone (det kvinnliga könshormonet) som
utförts i USA och Kina har visat på ett förbättrat resultat efter TBI. Båda
studierna visade på en lägre mortalitet med 50 procent i progesteronarmen.
Bolagsanalys
50
NeuroVive Pharmaceutical
Den kinesiska studien visade också en statistisk signifikant skillnad
avseende funktionell förbättring, medan den amerikanska studien visade på
en trend i samma riktning. Andra substanser under utveckling visas i
tabellen nedan.
U rval konkurrerande projekt inom trau matisk hjärn skada
Läkemedel
Bolag
Verkningsmekanism/
Ny
aktiv substans
Formulering
molekyl
BHR-100
BHR Pharma
progesterone/pleiotrop isk effekt
nej
NNZ-2566
Neuren Pharma
del av IGF-1 molekyl,
pleiotropisk ef fekt
AC105
Acorda
mag nesiumf ormulering
RP-1127
Remedy Pharma
jonkanalblockerare
ja
DP-b99
D-Pharm
memb rane active chelator, ion
trap
ja
ja
Klinisk
Kommen tarer
fas
IV
III
Patentsituationen?
IV/oral
II
I samarbete med Walter Reed
(amerikanska armén). Testas
för mild TBI
IV
II
Från Medtronic
IV
II
IV
I
minska ödem och hemorrage
efter TBI
Fas III studie i stroke avbröts i
feb 2012 på inrådan av DSMB
Okänt namn
Sinapsis Pharma
låg dos metamfetamin
nej
IV
I
också fokus p å stroke
SCX
Scynexis
cyklofilinhämmare
ja
IV
preklin
HCV-f okus
Okänt namn
Sanofi
P75NTR antag onist
ja
IV
preklin
Källa: Redeye research
Underskattar pubmedsökning intresset för CsA?
Vi har genomfört en sökning i den vetenskapliga databasen pubmed för att
utröna intresset för olika substanser för användning vid olika sjukdomsstillstånd relaterat till NeuroVives verksamhet. Vi har också inkluderat vissa
vanligen använda behandlingsformer i sökningen. Sökningarna har skett
genom att ange behandlingsformen/substansen och något av följande ord:
brain injury, stroke, neuroprotection eller reperfusion injury. Diagrammet
nedan visar på antalet träffar per sökning.
1200
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
1000
800
600
400
200
FK
Cy
kl
P os
50 rog por
6, es in
ta te
c r ro
o n
Ra lim
pa us
m m
m
in yc
yc
oc in
op
yc
he
no st line
la e ro
t
er e m ids
yt of
r
e
hy opo til
pr po ie t
e t
i
po con her n
m
d
stc it ia
o n io n
di in
t io g
ni
n
s g
NN ta ti
Z n
Be 259
n 1
TR dav
O 4 ia
De
03
co
PP 03
m m
pr e t
es am ste 099
siv p m
e c he c e
ra ta m ll
ni
i
Am ect o ne
su
an my
pe
ta
ro
di
xid
e d NI M ne
ism 81
1
ed ut as
ar e
av
on
e
0
Brain injury
Stroke
neuroprotection
Källa: Pubmed, Redeye Research
Bolagsanalys
51
Reperfusion injury
NeuroVive Pharmaceutical
I några av fallen erhöll vi väldigt många träffar och har då valt att kapa
diagrammet vid 1000 träffar. Intressant är att sökning på CsA och
neuroprotection endast renderade 70 träffar, medan progesteron erhöll 199,
amantadine 75, minocycline 91 och erytopoietin hela 250 träffar. Intressant
är också att se att steroider fick så pass många träffar. Den så kallade
CRASH-studien som genomfördes i början av seklet och är till dags dato
den största studie som genomförts i TBI med drygt 10 000 patienter, visade
på högre mortalitet jämfört med placebogruppen. Användning av steroider
rekommenderas därför inte efter dessa resultat. Även om resultatet av
sökningarna för CsA gav ett relativt lågt utfall, är det ändå betydligt högre
än flera av de andra projekten som finns i klinisk fas. Flera av dem erhöll
inte en enda träff, till exempel Bendavia mot reperfusionsskador från det
amerikanska bolaget Stealth Peptides.
Snabbfothet hos
NeuroVive gav biljett till
fas-III studie
CicloMulsion – Reperfusionskada vid hjärtinfarkt
Projektet CicloMulsion utvecklas för att begränsa vävnadsskador i hjärtat
efter en akut hjärtinfarkt, så kallade reperfusionsskador. NeuroVives
tidigare genomförda fas I-studie med sin nya Cremophor EL-fria
formulering av CsA öppnade upp en möjlighet för deltagande i externa
kliniska studier i Europa. Konkret ledde detta till att NeuroVive nu
levererar substans till den största placebokontrollerade fas III-studie som
någonsin genomförts och som inleddes under april 2011.
Fas III studien med cyklosporin för behandling av reperfusionsskada, CIRCUS-studien
Hospices Civils de Lyon
Studie design
Randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind
Primär effektvariabel
Kombinerad incidens av:total mortalitet, sjukhusvistelse pga hjärtfel,
vänsterkammarremodullering, ökning av slutdiastoliska volymen >15%
i vänster kammare. Uppföljning 1 år efter behandling
Inklusionskriteria
Inom 12 tim, ST-segmentsökning > 0,2mV i två upprepade mätningar
Patienter
972
Start
apr-11
Slut
aug-13
Behandlingsregim
C sA bolusdos 2,5mg/kg. EKG 2 dgr och 1 år efter infarkt
Källa: clinicaltrials.gov, Redeye Research
Största studien som
någonsin genomförts för
reperfusionsskada
Rekryteringen har gått enligt plan och nyligen meddelade NeuroVive att
200 patienter rekryterats. Än så länge sker rekryteringen endast vid sjukhus
i Frankrike, men forskargruppen planerar att öppna centra både i Belgien
och Spanien för att snabba på rekryteringen. Gruppen vid Hospices Civils
de Lyon (HCL) har länge arbetat med CsA och reperfusionsskador och vi
kan återigen påminna om att CsA visade effekt i reperfusionsmodeller långt
innan den neuroprotektiva egenskapen påvisades. CsA ges strax innan
ballongsprängning genomförs.
Bolagsanalys
52
NeuroVive Pharmaceutical
Rekryteringen i CIRCUS-studien
Källa: NeuroVive, Hospices Civils de Lyon
Michel Ovize, som är prövningsledare för studien publicerade under 2008 i
New England Journal of Medicine tillsammans med Piot et al en fas II
studie, vilken visade på CsA:s positiva effekt vid reperfusionsskada.
Utsöndring av kreatin och troponin, två markörer vid hjärtskada var lägre i
CsA-gruppen, men bara skillnaden avseende kreatin var signifikant, om än
svagt (p=0,04). Infarktstorleken mätt med MRI var signifikant mindre i
CsA-gruppen (p=0,04).
200 av drygt 1.000
patienter rekryterade.
Interimsanalys av
säkerheten under april
Stora risker i pågående
studie pga tidigare
misslyckanden
Under april beräknas en Data Safety Monitoring Board genomföra en
säkerhetsanalys.
Ett område utan några framgångar
Det saknas i dag läkemedel på marknaden som kan begränsa
reperfusionsskador. Anledningen är inte att det saknats ambitioner att
utveckla läkemedel mot denna indikation, utan att alla försök hittills varit
fruktlösa. Under årens lopp har ett stort antal olika kliniska studier
genomförts inom indikationen. Ett flertal läkemedel utvecklade för att
skydda hjärtat vid reperfusion har visats vara effektiva i djurmodeller men
detta har inte lyckats upprepas i kliniska prövningar i människa. Orsaken
till det är säkert många och det spekuleras i dåliga prekliniska modeller och
att sjukdomsmekanismen ännu inte är helt klarlagd. Därtill är det förenat
med svårigheter att beräkna infarktstorleken i människa vid kliniska
studier. Framförallt gäller det då infarktstorleken i människor oftast är
mindre än de som används i djurmodeller. Trots många bakslag pågår det
ett antal nya studier och i tabellen nedan har vi listat ett urval projekt vi
känner till inom området. Verkningsmekanismen för CsA i
reperfusionsskador är densamma som för TBI och stroke. Då det kanske
verkar konstigt att ett återställande av blodflöde kan resultera i skador ska
vi här kort gå igenom vad som händer vid en ischemisk situation och den
efterföljande reperfusionen.
Bolagsanalys
53
NeuroVive Pharmaceutical
Reperfusionsskada, varför uppstår den?
När en vävnad utsätts för ischemi gör bristen på syre att en kaskad av
händelser sätts i gång som slutligen leder till att vävnaden bakom den
ischemiska punkten går i nekros. För att förhindra detta behöver blodflödet
så snabbt som möjligt återställas. Blir tiden med ischemi för lång kan
återställandet av blodflödet åstadkomma tillkommande skada på vävnaden.
Det är detta som kallas reperfusionsskada. Den främsta orsaken till denna
skada är nu känd och utgör öppnandet av MPTP, varför förhindrandet av
dess öppning kan bidra med ett signifikant skydd för vävnaden. Syre och
substratförråden återställs vid reperfusion, vilket får i gång andningskedjan
i mitokondrien så att denna får den energi den behöver. Mitokondrien kan
nu åter buffra kalcium som har ackumulerats under den ischemiska tiden
men samtidigt leder syretillförseln till en kraftig ökning av fria syreradikaler
från mitokondrien (oxidativ stress).
Kombinationen av hög kalciumkoncentration i mitokondriens matrix,
oxidativ stress, ökade fosfatnivåer och förbrukning av adeninnukleotider
bildar en ideal miljö för att MPTP ska öppnas. Dock kan en sak förhindra
denna öppning, nämligen det låga ph-värdet som ischemin skapat. Det är
bara då det återskapade blodflödet bidrar till att det intracellulära phvärdet återgår till det normala genom förlusten av laktat och de phregulatoriska pumpar som finns i cellen och mitokondrien, som MPTP
förväntas öppnas.
Kaskaden vid reperfusionsskada
Källa: Halestrap et al. Biochem.Soc. Trans. (2010) 38, 841-860
Risker i klinisk utveckling…
Att inga produkter ännu nått marknaden trots ett stort antal kliniska
studier genomförts är ett varningstecken. Reperfusionsskador vid akut
Bolagsanalys
54
NeuroVive Pharmaceutical
hjärtinfarkt är ett svårt behandlingsområde av flera orsaker. Utifrån detta
har vi ändå relativt höga förväntningar på att studien ska lyckas.
…men avtalsrisken är störst
Det pressmeddelande som gavs ut i samband med att NeuroVive
annonserade om att de skulle medverka i studien nämner endast att
NeuroVive ska leverera substans samt hålla i läkemedelskoordinationen.
Det nu publicerade prospektet nämner dock att det finns ett avtal som ger
NeuroVive tillgång till data från studien för att erhålla
marknadsgodkännande för CicloMulsion från franska och övriga
läkemedelsmyndigheter. Hur detta avtal är konstruerat är dock höljt i
dunkel. Faktum är att avsnittet som behandlar samarbetet med HCL är
förhållandevis kort.
Okänt hur avtalet med
HCL ser ut vilket skapar
osäkerhet
Behandlingar under utveckling:
Projekten under utveckling mot reperfusionsskada är få och har dessutom
minskat de senare åren. Ett högprofilprojekt från KAI Pharmaceuticals har
bland annat lagts på is.
U rval konkurrerande projekt mot reperfusionsskada
Ny
Klinisk
Läkemedel
Bolag
Verkningsmekanism
molekyl?
Formulering
Bendavia
Stealth Pep tides
PP-099
Pledpharma
peptid, mitokondriefokus,
pleiotropisk ef fekt
an tioxidant, SOD-mimetic
fas
Kommentarer
ja
IV
IIb
nej
IV
II
Också i preklinisk fas mot
stroke
Gammalt kontrastmedel, men
ny formulering
TRO40 303
Trop hos
mPTP modulering
ja
IV
Ib
GM1485
Gliamed
immunofilin ligander
ja
IV
preklin
Substanser utgående från
FK50 6
Källa: Redeye Research
NVP 014 - Stroke
Avtal med to-BBB för att
få CsA in i hjärnan
Detta projekt är det minst utvecklade av de som vi valt att beskriva lite
närmare. I dagsläget är det i preklinik med förhoppning om att kunna starta
fas I-studier under 2013. En av anledningarna till att det tog relativt lång tid
innan man upptäckte CsA:s effekt som neuroprotektiv substans var att den
inte kan passera den så kallade blod-hjärnbarriären. Vid TBI är denna
barriär störd, vilket gör att CsA med relativ lätthet kan passera in i hjärnan.
För att lösa detta problem tecknade NeuroVive under 2010 ett avtal med
det holländska formuleringsbolaget to-BBB Technologies BV (to-BBB) som
har en teknologi för att ta substanser som CsA över blod-hjärnbarriären.
Deras teknologi, som de kallar G-Technology, är en glutationtäckt liposom
som omger den verksamma substanser, vilket möjliggör passerande över
blod-hjärnbarriären. Parterna har erhållit en miljon euro från Eureka
Eurostars för finansiering av det gemensamma prekliniska
utvecklingsprogrammet. Avtalet med to-BBB finns beskrivet i appendix.
Historien talar emot NeuroVive...
Liksom med TBI har de flesta försök att ta fram effektiva läkemedel för att
minksa effekterna av en stroke misslyckats. I strokefallet är det snarare så
Bolagsanalys
55
NeuroVive Pharmaceutical
att fler substanser i ännu fler och större studier testats, och samtliga har
fallerat. Vi har tidigare tagit upp STAIR-rekommendationerna som främst
är inriktade på strokestudier, men även detta har inte lett till några större
framsteg. Senast var det NXY-059 från AstraZeneca som föll på målsnöret. I
den första SAINT I-studien kunde man visa på en positiv effekt även om
resultaten inte var robusta. I den betydligt större SAINT II (3.306 patienter)
hade substansen ingen effekt alls, hur man än försökte skära effektkakan.
Samma visa igen –
många misslyckanden
historiskt
...men ändå ett läkemedel godkänt
Sedan slutet av 1980-talet (1996 i USA) finns ett läkemedel godkänt för
använding vid stroke, Activase från Bohringer
Ingelheim/Genentech/Roche. Produkten är en rekombinant form av tpa,
tissue plasminogen activator, och är ett så kallat trombolytiskt läkemedel.
Det betyder att den löser upp blodproppar. Systerprodukten, en
vidareutveckling med det generiska namnet tenecteplase
(TNKase/Metalyse) är godkänd som propplösare vid hjärtinfarkt.
Problemet med Activase är att det har ett mycket begränsat terapeutiskt
fönster och har en ganska trubbig biverkningsprofil överlag. Läkemedlet
måste ges inom 3 timmar från stroken, vilket av naturliga skäl begränsar
användingen då endast en minoritet av patienterna kommer in för
behandling under den tiden. Tillsammans med en besvärlig biverkansprofil
har detta lett till att produkten endast används i cirka 5 procent av
strokefallen. Trots detta säljer produkten ändå för drygt 453 miljoner
schweizerfranc 2011 bara i USA och Kanada (Genentech har rättigheterna i
USA och Roche i Kanada).
Tid från stroke till behandling
0-3 tim
21%
>24 tim eller
ankomsttid okänd
41%
3-6 tim
13%
6-9 tim
8%
12-24 tim 9-12 tim
4%
13%
Källa: Lundbeck
Dronten lever – leve Dronten
Vi har, som en röd tråd, genom denna rapport nämnt att det inte finns
något neuroprotektivt läkemedel på marknaden. Detta är en sanning med
modifikation. 2001 godkändes substansen edaravone under varumärket
Radicut för den japanska marknaden. Produkten har tagits fram och säljs av
Bolagsanalys
56
NeuroVive Pharmaceutical
Mitsubishi Tanebe Pharmaceuticals och är ett neuroprotektivt läkemedel
att användas vid ischemisk stroke. Produkten är en så kallad free radical
scavenger, det vill säga, den eliminerar skadliga fria radikaler. Vi har också
faktiskt hittat en publikation som beskriver edaravone som en substans som
en hämmare av MPTP i råtta.
Relativt få studier i människa har utförts och de som utförts har varit
relativt små med strokemått mätt. En studie om 250 patienter;
randomiserad 1:1, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, visade på
en förbättrad effekt mätt med den så kallade Ranking Scale (p=0,0382). En
metaanalys av tre studier med totalt 496 patienter visade på en signifikant
risk ratio till edaravones fördel (RR 1,99, 1,6-2,49).
Det kanske mest intressanta är att produkten säljer för 300 miljoner dollar,
enbart i Japan. Edaravone är nu i fas II-studier i Europa. Det är mycket låg
profil på detta projekt, trots att Radicut faktiskt är Mitsubishi Tanebes näst
mest sålda produkt. Edaravone är generisk på den kinesiska marknaden där
den lanserades under 2004 under varumärket Bicun av det kinesiska
läkemedelsbolaget Simcere Pharmaceuticals (också noterat på NYSE). Trots
sin generiska status gav det kinesiska läkemedelsverket bolaget ett
begränsat marknadsskydd som gick ut under december 2007. Simcere har
dock kontrollerat en stor del av marknaden för edaravone och förvärvade
dessutom en konkurrent under 2007. Edaravoneprodukterna är Simceres
bästsäljare och sålde för 122,5 m dollar under 2011. Försäljningen har
minskade dock kraftigt under de sista kvartalen under 2011, förmodligen på
grund av ökad konkurrens.
Neuroprotektiv produkt
säljs i Japan och i Kina
med en årlig försäljning
på cirka 400m dollar
Andra behandlingar
U rval konkurrerande projekt för behandling av stroke
Ny
L äkemedel
Bolag
Verkningsmekanism
desmoteplase
Lundbeck
Motiva (nefiracetam)
Klinisk
molekyl
Formulering
fas
Kommentarer
trombolytika
ja
IV
III
Förvärvad fr Paion
cyklisk GABA derivat
ja
IV
IIb
neuroprotektiv substans
AX200
Neuren
Pharmaceuticals
Sygnis Pharma
nej
IV
II
PF-0304942 3
Pfizer
okänd mekanism
ja
okänt
II
Presenterad e dåliga data i d ec
2011
Återhämtning efter stroke
MCI-108/Edaravone
Mitsubishi Taneb e
antioxidant
ja
IV
II EU
AX200
Sygnis Pharma
G-CSF
ALD-40 1
Ald agen
stamceller
G-CSF
nej
IV
II
ja
IV
II
Okänt namn
Merck &Co
Astrocyte mod ulator
ja
MP-124
Mitsubishi Taneb e
PARP hämmare
ja
okänt
I (US/Kan)
I
SAR126119
Sanofi
TAFIa hämmare
ja
okänt
I
Lu AA24493
Lundbeck
karbomylerad form av EPO
ja
IV
I
ReN001
ReNeuron
stem cell therapy
ja
IV
I
Bendavia
Stealth Pep tides
NoNO Inc
peptid, pleiotrop isk effekt,
mitokondriefokus
DLG4 hämmare
ja
NA-1
Källa: Redeye research
Bolagsanalys
57
ja
IV
preklin
IV
preklin
På marknaden i Japan under
varumärket Radicut
Presenterad e dåliga data i d ec
2011
Godkänt av FDA att påbörja
fas II studie
Chiron hade tidigare haft en
TAFIa hämmare i sen klinisk
fas som misslyckats
samarbete med Warren
Pharmaceuticals
också för ischemisk
reperfusionsskada
första bolag som använt en
macaque-modell för stroke
NeuroVive Pharmaceutical
Mitokondriell medicin
Det är svårt att skriva en rapport om NeuroVive utan att nämna något om
mitokondriell medicin. NeuroVive har ju ambitionen att utöka sitt fokus
från akuta neurologiska tillstånd till att ta fram läkemedel som behandlar
mitokondriella dysfunktioner. Initalt ligger områdena nära varandra, då
den mekanism som NeuroVive inriktar sig på även är inblandad i en lång
rad mer kroniska neurologiska tillstånd, till exempel Parkinsins-,
Alzheimers- och Huntingtons sjukdomar. Som vi tidigare nämnt kommer
en kronisk behandling med CsA att kräva en annan biverkningsprofil
jämfört med originalsubstansen. NeuroVive behöver ta fram cyklofilinhämmare som inte har den njurtoxiska biverkningsprofilen som CsA har.
Dock kan en immunosuppressiv verkningsmekanism vara en fördel
avseende vissa av de kroniska neurologiska sjukdomarna. Hursomhelst
ligger detta scenario många år fram i tiden, om inte NeruoVive söker
samarbeten med något av de bolag som faktiskt redan har ett fokus på
mitokondriell medicin. Vissa medvetet, andra mer omedvetet.
Stora möjligheter finns
inom mitokondriell
medicin
Utöver de mer kända sjukdomarna som har nämnts finns en lång rad
mitokondriella sjukdomar som i dag inte behandlas alls. En nyligen
publicerad artikel i New England Journal of Medicine tar upp en lång rad
tillstånd där mutationer i enstaka mitokondriella gener ger upphov till
sjukdomar hos människor. Genom att använda mitokondriell proteome
analys har ungefär 1000 olika gener som kodar för mitokondriella proteiner
kunnat identifieras i människa. En primär mitokondriell dysfunktion kan
ske genom en mutation i en av dessa gener. Det är dock svårt att veta om
kompensatoriska system justerar för en eventuell mutation hos någon
mitokondriell gen.
Gener som kodar för mitokondriella proteiner länkade till
sjukdom hos människa
Källa: Koopman et al. NEJM. 2012;366:1132-41
Bolagsanalys
58
NeuroVive Pharmaceutical
Mitokondriella produkter på marknaden
Det schweiziska specialty pharmabolaget Santhera Pharma lanserade under
2008 produkten Catena (idebenone) i Kanada mot Friedreich's Ataxia.
Detta är en sällsynt genetisk neuromuskulär sjukdom som resulterar i
degenerering av individuella nerver och muskelmassa. Sjukdomen leder till
förlust av muskelkontroll, okoordinerade rörelser, muskelförtvining och
förtjockad hjärtmuskelvägg som vanligtvis förkortar livslängden hos den
som har sjukdomen. Det beräknas att omkring 20,000 patienter lider av
sjukdomen i Nordamerika och Europa. Sjukdomen har sitt ursprung i en
genetisk defekt i en gen som kodar för frataxin. Minskade nivåer av detta
protein leder så småningom till störd energiproduktion hos
mitokondrierna. Vävnader som har det högsta energibehovet, nerv- och
hjärtvävnad, är speciellt drabbade av ett underskott av frataxin, vilket leder
till patologiska förändringar i hjärtmuskelns anatomi och funktion samt
förlust av nervceller.
Catena är en liten molekyl som är optimerad att underlätta transporten av
elektroner i mitokondrien för att förbättra energiproduktionen. Produkten
är också i kliniska tester för en rad andra sällsynta sjukdomar, bland annat
Melas Syndrome och Duchenne Muscular Dystophy. I ärlighetens namn har
kliniska data inte varit helt klockrena, bland annat visade en studie ingen
effekt. Catena säljs också på licens i Europa, men bolaget söker ett fullt
godkännande.
U rval konkurrerande projekt inom andra områden men med fokus på mitokondrierna
Ny
L äkemedel
Bolag
Verkningsmekanism
Catena
Santhera Pharma
KNS-760704
(dexpramipexole)
Knopp Bi osciences
Klinisk
molekyl?
Formulering
fas
Komment arer
underlätta elektrontransporten i
mitokondrierna
nej
oral
marknad
på markn ad i Kanada, fas IIIII studier i små indikationer
R-enantiomeren av pramipexol
(Mirapax) men med lägre
affinitet till dopaminreceptorn
ja
oral
III
Partner med BiogenIdec,
neuroprotektiv substans
Källa: Redeye Research
Om det med Catena känns mer som en händelse att den har en påverkan på
mitokondrien, så finns det andra bolag med ett specifikt mitokondriefokus,
till exempel det amerikanska bolaget Knopp Biosciences. Deras ledande
kandidat, dexpramipexole är R-enantiomeren av det godkända läkemedlet
pramipexole (Mirapex) mot Parkinsons sjukdom. Dexpramipexole, under
kandidatnamnet KNS-760704, är i klinisk fas III mot ALS tillsammans med
BiogenIdec. KNS-760704 har påvisat neuroprotektiva egenskaper och
skyddar stressade nervceller från att dö. Substansen visar på neuroprotektiv
effekt oberoende av dopaminreceptor interaktion, och visar betydligt
mindre affinitet för dopaminreceptorn jämfört med pramipaxole. KLS760704 har visat på att kunna reducera cytochrome c, ett protein i
apoptoskaskaden som utsöndras av mitokondrien under stress, samt att
bibehålla mitokondriens membranpotential.
Bolagsanalys
59
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 1 Traumatisk hjärnskada
Amerikanska Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uppskattar
att ungefär 1,7 miljoner människor drabbas av en traumatisk hjärnskada
(TBI) varje år. Det vill säga, det är dessa som faktiskt uppsöker sjukvården.
I dessa data finns dock inte sportrelaterade skador medräknade, och
skallskador relaterade till dessa har uppskattats till mellan 1,6 och 3,8
miljoner. Ytterligare mer än 5 miljoner amerikaner lever med mer eller
mindre bestående skador från en traumatisk hjärnskada. European Brain
Council genomförde en ny uppskattning 2010 av kostnaden för CNSrelaterade skador och kom då fram till en 12 månaders prevalens för
traumatiska hjärnskador på mer än 3.500 fall per 100.000 innevånare. TBI
är den vanligaste dödsorsaken för personer under 40 år. I USA drabbas en
person av en skallskada var 15 sekund och var 12 minut avlider en person på
grund av en skallskada. Omräknat till svenska förhållanden betyder det
cirka 170 skallskador per dygn varav 3 avlider. Varje dygn. De vanligaste
orsakerna till TBI visas i diagrammet nedan.
Orsaker bakom en traumatisk hjärnskada i USA
Okänt; 21,0%
Fallolyckor;
35,2%
Överfall; 10,0%
Slagolyckor;
16,5%
Traffikolyckor;
17,3%
Källa: CDC, Redeye Research
En TBI kan delas in i mild, moderat och svår, där de milda hjärnskadorna
utgör närmare 80 procent av fallen. Av de övriga 20 procenten, blir 16
procent kvar på sjukhuset och 4 procent avlider av sina skador. Trots att
huvuddelen av behandlingsalternativen och försöken att ta fram ett
läkemedel mot TBI har riktat sig mot de svårare fallen, har flera
undersökningar visat att cirka 15 procent av fallen med lindrig hjärnskada
får permanenta efterbesvär (CDC). En studie som publicerades år 2000 av
Thornhill et al visade på att av patienter med lindrig skada tillfrisknade
bara 49 procent väl, 30 procent blev moderat och 20 procent svårt
handikappade. En del av dessa hade förklaringsparametrar för dålig
prognos så som över 40 års ålder, andra sjukdomar eller tidigare
Bolagsanalys
60
NeuroVive Pharmaceutical
hjärnsjukdom, men 35 procent av dom som hade ingen förklarande faktor
blev moderat eller svårt handikappade.
Uppdelning av traumatiska hjärnskador
52 000
Döda
275 000
behöver vistas på
sjukhus
1 365 000
akutbesök
???
Erhåller annan medicinsk vård eller ingen vård alls
Källa: CDC, Redeye Research
Dödligheten och behovet av sjukhusvistelse är avsevärt större jämfört med
snittet.
Uppskattat antal skador och traumatiska hjärnskador relaterat
till aktutbesök, sjukusvistelse och dödsfall i USA 2002-2006
Alla skad or
Traumatiska hjärnskador
% av alla
Alla besök
Antal
b esök
Antal
% av alla
% av alla
skador
besök
Akutbesök
96 839 411
28697028
29,6%
1364797
4 ,8%
1,4%
Sjukhusbundna
36 693 646
1826548
5,0%
275146
15 ,1%
0,7%
Döda
Totalt
2 432 714
169055
6,9%
51538
30 ,5%
2,1%
135 965 771
30 692 631
22,6%
1 691 48 1
5,5 %
1 ,2%
Källa: CDC, Redeye Research
Förutom att dödlighet och sjukhusvistelse är högre än snittet är det
kostnaden för behandling och förlorad arbetsinkomst som sticker ut när det
gäller TBI. Som bilden nedan visar är den totala kostanden för TBI hög,
men inte högst. Tittar vi däremot på kostnaden per patient får vi en helt
annan bild. Det är endast cancervården som är dyrare. Diagramen nedan
avser den amerikanska situationen för personer över 65 år. Totalt för
befolkningen hamnar TBI i topp, endast passerad av hjärta/kärlåkommor.
Bolagsanalys
61
NeuroVive Pharmaceutical
De 20 ledande diagnoserna kopplade till direkta kostnader i USA
2008
Källa: American Heart Association
Den höga kostnaden för TBI återfinns även för Europa. European Brain
Council uppskattar kostnaden för TBI till drygt 33 miljarder euro. Räknat
på totala och direkta hälsokostnader hamnar TBI någonstans i mitten av
neurologiska sjukdomar. Om man däremot fokuserar på indirekta
kostander hamnar TBI i topp.
Totala medicinska kostnader för personer över 65 i USA 2008 (vänster diagram)
samt kostnaden per person för de mest kostsamma sjukdomarna för personer över
65 i USA 2008
60
4 500
48,4
4 000
3 820
4 028
3 742
3 500
40
dollar per person
miljarder dollar
50
3 000
32,2
30
2 500
24,8
23,8
20,5
20
1 856
2 000
1 500
1 002
1 000
10
500
0
at
er
at
Tr
au
m
ar
el
er
te
ns
ion
t
Hy
p
Os
te
oa
rt r
i
Ca
nc
er
Hj
är
ts
juk
do
m
at
er
at
Tr
au
m
ar
el
ns
ion
Hy
pe
rte
t
Os
te
oa
rt r
i
er
Ca
nc
Hj
är
ts
juk
d
om
0
Källa: Center for Financing, Access, and Cost Trends, AHRQ, Household Component of the Medical Expenditure Panel
Survey 2008, Redeye Research
Bolagsanalys
62
NeuroVive Pharmaceutical
Totala kostnader för neurologiska besvär i Europa 2010, mEUR
Källa: Eur. Neuropsych, (2011) 21, 718-719
Bolagsanalys
63
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 2 Ischemisk
reperfusionsskada
Bakgrund akut hjärtinfarkt
Hjärtinfarkt tillhör idag en av de vanligaste dödsorsakerna. Vid en hjärtinfarkt stoppas blodflödet till delar av hjärtat, vilket leder till syrebrist i den
del av hjärtat som skulle ha tagit emot blodet. För att begränsa vävnadsskador i hjärtat är det viktigt att så snabbt som möjligt återställa blodflödet
i det slutna blodkärlet, vilket sker genom en så kallad reperfusion. Det finns
olika reperfusionsbehandlingar att ge vid en hjärtinfarkt, som exempelvis
ballongvidgning eller trombolys (behandling med propplösande läkemedel).
Ballongutvidgning är en metod där en kanyl förs in i ett blodkärl i ljumsken
eller i en handled. Därefter förs en kateter genom stora kroppspulsådern till
det avstängda kranskärlet i hjärtat och öppnar upp det igen. Behandlingen
kräver hög precision och utförs därför på en särskild röntgenavdelning och
tar normalt mellan en och två timmar. I de flesta fallen kombineras en
ballongutvidning med insättandet av en så kallad stent, en
metallkonstruktion som kan expanderas för att förhindra att kärlet
återförsluts.
Reperfusionsskador kan
stå för 50 procent av
vävnadsskadan
Processen att återställa blodflödet till det syrebristdrabbade hjärtat kan
dock i sig framkalla skada, så kallad reperfusionsskada. Det saknas i
dagsläget läkemedel som kan minska vävnadsskadorna vid reperfusion vid
en hjärtinfarkt. Experimentella djurstudier visar att denna typ av skada kan
stå för upp till 50 procent av den slutliga storleken på vävnadsskadan i
hjärtat. Det finns därför ett stort medicinskt behov av ett läkemedel som
kan administreras på plats av akutpersonal i samband med en misstänkt
hjärtinfarkt.
Källa: NeuroVive företagspresentation
Bolagsanalys
64
NeuroVive Pharmaceutical
En stor marknad väntar på de första produkterna
Under år 2008 genomfördes cirka en miljon reperfusionsbehandlingar med
ballongvidgning av kranskärl vid akut hjärtinfarkt enbart i USA. Omkring
20 procent av alla dessa människor dör inom ett år efter det att de drabbats
av sin första hjärtattack enligt statistik från American Heart Association.
Läkemedel som effektivt ökar andelen räddad hjärtmuskel kan väsentligt
komma att förbättra prognosen vid akut hjärtinfarkt (ökad långtidsöverlevnad). I tabellen nästa sida har vi sammanställt antalet akuta
hjärtinfarkter på de sju största marknaderna under 2009 och en prognos
över antalet hjärtinfarkter som väntas ske under 2015.
Prognos antal akuta hjärtinfarkter på de sju
största marknaderna, tusental
2009
2015
1.578
1.735
Japan
248
245
Tyskland
271
270
Italien
271
341
Frankrike
158
183
UK
247
250
Spanien
110
110
USA
Källa: Datamonitor, Redeye Research
Totalt beräknas antalet akuta hjärtinfarkter till närmare 5 miljoner årligen.
Av dessa bedömer vi att en majoritet erhåller en reperfusionsbehandling
och att 25 procent har en så pass stor infarkt att de kommer på fråga för
behandling med läkemedel för att minimera en eventuell
reperfusionsskada.
Avsaknaden av godkända läkemedel på denna marknad gör det svårt att
uppskatta värdet för denna marknad. Vi har därför använt oss av produkter
som vi anser utgör en bra referens, vilket i det här fallet är två olika
propplösande läkemedel som används vid förträngning av blodkärl. Det
handlar om produkterna ReoPro (abciximab) och Metalyse (tenecteplas).
Prissättningen i Europa för dessa produkter bedöms ligga mellan 1.2001.500 dollar och i USA mellan 1.700-2.500 dollar. Priset på den japanska
marknaden bedöms vara i nivå med prissättningen i Europa. Detta ger en
indikerad marknadsstorlek för de sju största marknaderna på mellan 1,92,6 miljarder dollar under år 2015. Som vi tagit upp tidigare använder vi
betydligt mer konservativa prisestimat baserade på andra typer av akuta
hjärtkärlläkemedel, till exempel Simdax mot akut hjärtsvikt. Här bedömer
vi priset per behandling ligga på cirka 700 euro.
Bolagsanalys
65
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 3 – Stroke
Stroke är en plötsligt utvecklad förlust av hjärnfunktioner på grund av ett
stopp i blodflödet till den drabbade hjärnvävnaden. Stroke brukar delas in i
ischemisk stroke, hemorragisk stroke och subaraknoidal stroke. Oavsett
bakgrund blir resultatet att det drabbade området förlorar sin förmåga att
fungera och skadan blir snabbt permanent om den inte behandlas. Stroke är
ett akut tillstånd som kräver akut diagnos och ingrepp. Stroke är en av de
ledande dödsorsakerna i den utvecklade världen. Symptom på en så kallad
TIA (Transient Ischemic Attack) liknar en stroke men varar endast ett par
minuter. En TIA kan dock vara en signal på att en ”riktig” stroke är på väg,
varför akut medicinsk vård är nödvändig även här.
Ischemisk stroke avser fallet där en blodpropp hindrar delar av hjärnan
från blodtillförsel. Vid hemorragisk stroke brister ett blodkärl i hjärnan och
vid subaraknoidal stroke uppstår en blödning i hjärnans ytligaste kärl som
finns mellan pia mater och spindelhinnan. Vid ischemisk stroke vill man
så snabbt som möjligt se till att blodflödet återställs. Detta sker genom
trombolytisk behandling, men beroende av snävt terapeutiskt fönster
används den enda godkända behandlingen i endast 5 procent av fallen.
Vid stroke orsakad av blödning försöker man stoppa denna med olika
medel. Bland annat används NovoSeven, rFVII, utanför sitt godkända
område, i ett försök att stoppa blödningen. Nedkylning och kraniektomi
(operativt ingrepp för att lätta på trycket som uppstår i hjärnan)
används också relativt frekvent.
Hjärnskada efter stroke
Källa: Boehringer Ingelheim
Efter en ischemisk stroke så tittar man på två definierade områden som
drabbats av hjärnskadan: kärnan och penumbra. Som bilden ovan visar
avser kärnområdet den del som direkt drabbas efter en stroke, medan
penumbran avser det område runt kärnan som en eventuell behandling
Bolagsanalys
66
NeuroVive Pharmaceutical
siktar på att behandla. Ju tidigare en behandling sätts in desto mer
hjärnvävnad kan sparas.
Det beräknas att knappt 800.000 incidenser av stroke inträffar i USA
varje år, medan 7.000.000 amerikaner totalt har drabbats av en stroke.
I Europa lever drygt 8 miljoner människor med diagnosen stroke.
Incidensen i Europa ligger på 200 fall per 100.000 invånare, eller drygt
1 miljon fall per år. Bland de neurologiska sjukdomarna toppar stroke
som en av de mest kostsamma. I Europa beräknas den totala kostnaden
till drygt 60 miljarder euro och enligt tabellen ovan under ”Traumatisk
hjärnskada” uppgår bara de direkta medicinska kostnaderna för stroke i
USA till drygt 10 miljarder dollar. Trots detta finns endast ett läkemedel
godkänt för stroke, Activase. Detta ska dock användas inom 3 timmar
från stroketillfället, vilket tillsammans med andra förhindrande orsaker,
begränsar användandet till endast 5 procent av fallen.
Bolagsanalys
67
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 4: Ägare
Aktieägare i NeuroVive, 2 mars 2012
Andel kapital
Aktieägare
Andel röster
Antal aktier
%
%
Maas LLC
4 233 736
28,3%
28,3%
Avanza Pension
2 195 772
14,7%
14,7%
Nordnet Pen sionsf örsäkring
574 425
3,8%
3,8%
Eskil Elmér, familj
483 713
3,2%
3,2%
Marcus Keep, familj
419 572
2,8%
2,8%
Private Placement Sprl
402 220
2,7%
2,7%
Gregory Batcheller
270 641
1,8%
1,8%
Helmuth von Moltke
269 000
1,8%
1,8%
Andreas Inghammar
186 059
1,2%
1,2%
Zaza Kokaia
138 438
0,9%
0,9%
9 173 576
61,4%
61,4%
5 769 281
38,6%
50,2%
14 942 857
100,0%
10 största ägarna
Övriga
Totalt
Källa: Aktieservice, AktieTorget
I samband med listningen på AktieTorget 2008 ägde Maas Biolab (Maas)
knappt 74 procent av kapital och röster i NeuroVive. Maas har vid ett flertal
tillfällen distribuerat aktier i NeuroVive till de enskilda aktieägarna i Maas.
Dessutom har Maas inte deltagit i de nyemissioner som företagits och
kommer inte göra det i den förestående heller. Den senaste distributionen
av aktier skedde i mitten av februari 2012 och tabellen ovan ska försöka
skildra ägarsituationen efter denna transaktion. NeuroVive har före
emissionen cirka 2,100 aktieägare. Bland de tio största ägarna återfinns
flera av grundarna till bolaget, samt flera ur företagsledningen, vilket vi
anser vara positivt för denna typ av bolag. Dock har VD i dagsläget inga
aktier i bolaget.
Vid årsstämman 2011 beslutades om ett aktierelaterat incitamentprogram
för ledande befattningshavare och/eller övriga anställda i form av en
emission av högst 164,000 teckningsoptioner.
Teckningsoptionsinnehavarna äger rätt att, under perioden 10 april 2014
till den 10 juni 2014, för varje teckningsoption teckna en ny aktie i bolaget
till en teckningskurs om 96 kronor per aktie. VD har här tecknat sig för
40,000 optioner och skulle vid fullt tecknande innebära en ägarandel på
knappt 0,3 procent före nuvarande nyemission.
Bolagsanalys
68
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 5 Nyckelpersoner
NeuroVive Pharmaceuticals ledning består av sex personer, Mikael
Brönnegård (VD), Eskil Elmér (FoU-chef), Gregory Batcheller (COO),
Christian Svensson (CFO) och Andreas Inghammar (bolagsjurist). Sin vi
visat tidigare arbetar inte alla fulltid på NeuroVive. NeuroVive har för
närvarande 4 heltids- och 6 deltidsanställda och arbetar utifrån en så kallad
virtuell bolagsorganisation, vilket innebär att en stor del tjänster köps in
från externa projektpartners. Modellen är kostnadseffektiv men förutsätter
stark kärnkompetens hos medarbetarna som agerar som projektledare.
Bolagets styrelse är relativt stor för ett bolag av NeuroVives storlek och
består av ordföranden och fem ledamöter med erfarenhet av utveckling,
registrering och kommersialisering av läkemedel, samt entreprenörskap.
Styrelse:
Gregory Batcheller, styrelseordförande
•
Styrelsens ordförande sedan 2008 (ledamot sedan 2000)
•
Affärsjurist, affärsutvecklare och projektledare inom Life
Sciencesektorn
•
Tidigare bl.a. VD för Pulsetten AB som sålde DuoCort Pharma AB
till det amerikanska bolaget ViroPharma under 2011
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 270.641 aktier och 40.000
teckningsoptioner. Batcheller äger även 2 procent i bolagets största
aktieägare, Maas Biolab LLC
Eskil Elmér, styrelseledamot
•
Läkare och docent i experimentell neurologi
•
Grundare och huvudsaklig uppfinnare bakom företagets
patenterade teknologi. Ledamot sedan 2000
•
Också verksam som läkare på neurofysiologiska kliniken vid Lunds
Universitetssjukhus
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 480.000 aktier och 40.000
teckningsoptioner. Därutöver äger Elmér 17,19 procent i Maas
Biolab, LLC som är bolagets största ägare
Arne Ferstad, styrelseledamot
•
Ledamot sedan 2010
•
Innehaft ledande positioner inom Baxter Healthcare och Pharmacia
Corporation
•
Sitter bl.a. i styrelserna för Arocell AB och Medfield Diagnostics AB
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 5.100 aktier
Marcus Keep, styrelseledamot
•
Neurokirurg vid PinnacleHealth i Harrisburg, USA
Bolagsanalys
69
NeuroVive Pharmaceutical
•
Ledamot sedan 2000
•
Medgrundare och VD för Maas Biolab
•
Tidigare docent i neurokirurgi vid University of Hawaii samt
University of New Mexico
•
Under åren 1994-1996 var Keep verksam som gästforskare vid
Lunds Universitet
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 282.311 aktier. Keep äger
även 49,02 procent i Maas Biolab LLC som är bolagets största ägare
Helmuth von Moltke, styrelseledamot
•
Jurist och riskkapitalist
•
Ledamot sedan 2005
•
Tidigare verksam i ledande befattningar inom BASF AG och dess
dotterbolag
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 269.000 aktier. Von Moltke
äger också 5,2 procent i Maas Biolab, bolagets största ägare.
Jan Nilsson, styrelseledamot
•
Ledamot sedan 2010
•
Tidigare VD på Tripep AB. Nu VD och styrelseledamot på
Lipopeptide AB, ett bolag i Karolinska Developments portfölj
•
Under lång tid verksam på Schering-Plough AB i olika
chefspositioner
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 0 aktier
Ledning (aktie och optionsinnehav enligt bokslutskommuniké):
Mikael Brönnegård, Verkställande direktör
•
VD sedan 2010 (tidigare styrelseledamot sedan 2008)
•
Utbildad barnläkare och docent vid Karolinska Institutet
•
Tidigare bl.a. forskningsläkare på Eli Lilly marknadsbolag i Sverige,
VP Head of Endocrinology and Metabolism på Pharmacia Corp och
Investment Director på InnovationsKapital
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 40.000 teckningsoptioner
Eskil Elmér, FoU-chef
•
Se beskrivning ovan under ”styrelse”.
Gregory Batcheller, COO (också styrelsens ordförande)
•
COO sedan 2000
•
I övrigt se beskrivning ovan under ”styrelse”
Bolagsanalys
70
NeuroVive Pharmaceutical
Christian Svensson, Finanschef
•
Civ. ek. från Göteborgs Universitet
•
Verksam i bolaget sedan 2006
•
Tidigare olika ledande befattningar inom Gambro. Numera
verksam i egen konsultverksamhet
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 12.500 aktier och 16.000
teckningsoptioner
Andreas Inghammar, Bolagsjurist
•
Juris doktor i civilrätt, anställd som universitetslektor vid Lunds
Universitet
•
Tidigare verksam som CFO och styrelseledamot i NeuroVive 20002008
•
Styrelsesuppleant
•
Aktie- och optionsinnehav i NeuroVive: 186.059 aktier och 16.000
teckningsoptioner. Inghammar äger också 0,44 procent i Maas
Biolab, bolagets största ägare.
Bolagsanalys
71
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 6 Vetenskapliga rådgivare
NeuroVives vetenskapliga råd vars medlemmar har lång erfarenhet och
värdefull kompetens inom kliniska prövningar samt gedigen
traumakompetens, bidrar väsentligt till identifieringen och lösningar av
risker i den kliniska utvecklingen. Detta är extra värdefullt då detta många
gånger varit det som bidragit med att så många projekt inom neurologisk
akutmedicin fallerat.
Professor Per-Olof Grände
•
Professor och läkare samt avdelningschef för ämnesområdet
Anestesiologi och Intensivvård vid Universitetet i Lund med
planerad pensionering under 2012
•
Dr Grände har tillsammans med Dr Nordström arbetat fram den så
kallade Lundamodellen, för att förhindra hjärnsvullnad vid
traumatiska skallskador. Metoden använda både i Sverige och
internationellt
•
Dr. Grände har författat mer än 100 vetenskapliga rapporter
Professor Andrew Maas
•
Professor och neurokirurg vid Universitetsjukhuset i Antwerpen
•
Maas har varit och är fortfarande delaktig i flera kommittéer och
organisationer relaterade till intensivvård och hjärnskador
•
Dr Maas anses internationellt vara specialist på utformning av
kliniska studier av traumatisk hjärnskada
•
Dr Maas har varit delaktig i att organisera flera vetenskapliga
kongresser i ämnet traumatisk hjärnskada
Professor Carl-Henrik Nordström
•
Professor, pensionerad neurokirurg och överläkare vid Lunds
Universitet och Universitetssjukhuset i Lund
•
Utvecklat den så kallade Lundametoden tillsammans med professor
Grände, beskriven ovan
•
Dr Nordström har varit delaktig i att arbeta fram en metod där
cerebral mikrodialys används för att utvärdera nya
behandlingsprinciper på patienter med exempelvis svår skallskada
•
Dr Nordström har enskilt och tillsammans med andra författat
drygt 200 vetenskapliga publikationer om bland annat
neurointensivvård
Professor Bertil Romner
•
Professor vid Rigshospitalet, Köpenhamn
•
Arbetade under åren 1985-2006 som neurokirurg vid
Universitetssjukhuset i Lund, där han även var verksam som
föreläsare
Bolagsanalys
72
NeuroVive Pharmaceutical
•
Professor Romners forskningsinriktning innefattar bland annat nya
markörer för påvisande av eventuell hjärnskada
•
Professor Romner har författat mer än 100 vetenskapliga rapporter
Professor Håkan Widner
•
Professor, överläkare och tidigare klinikchef vid
Universitetssjukhuset i Lund
•
Dr Widner är och har varit aktiv som medlem i flera
läkemedelsbolags vetenskapliga råd
•
Dr. Widner är en av personerna bakom originalpatentet för
nervcellsskydd genom användning av cyklosporin-A och har
tilldelats flera utmärkelser för innovativ klinisk forskning.
•
Dr Widner är via Maas Biolab delägare i NeuroVive
Bolagsanalys
73
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 7 Partners
För ett bolag som NeuroVive är användandet av olika partners livsviktigt
och en integrerad del i arbetssättet. NeuroVive har varit mycket lyckosam i
att teckna diverse partneravtal för att lyfta den ursprungliga
forskningsplattformen och utveckla nya versioner/generationer av
cyklosporin. Genom detta arbete hoppas NeuroVive bland annat att de ska
kunna ta fram helt nya substanser för vilka originalpatent kan sökas.
Jämfört med andra svenska bolag av samma storlek, arbetar NeuroVive
betydligt mer aktivt och kreativt med att finna lösningar både
utvecklingsmässiga och finansiella, för att skapa alternativa
utvecklingsvägar och minimera utspädningen för existerande aktieägare.
Fram till den förestående emissionen har bolaget endast tagit in drygt 50
miljoner kronor, vilket lett till en produktkandidat i fas III, en annan på väg
in i fas II/III, samt en solid bas med kommande generationers
läkemedelskandidater.
Väsentliga avtal
Partner
Land
Område
Datum
Maas Biolab LLC
USA
Patent
C icloMulsion
Tyskland
Formuleringsteknologi
Fresenius-Kabi
Österrike
Tillverkning
to-BBB Technologies BV
Holland
Formuleringsteknologi
okt-10
Universitetssjukhuset i
Lyon
EBIC
Frankrike
Klinisk studie
dec-10
Europa
Klinisk studie
mar-11
Selcia Limited
Strorbritannien
Kemi/Discovery
sep-11
Utveckling och
marknadsföring i Kina
Discovery
dec-11
Foundation Asia Pacific Ltd Kina
Forskargrupp
Sverige
2003/2008
mar-04
na
2011
Källa: Neuro Vive
Nedan beskrivs de viktigaste avtalen.
Maas Biolab LLC
Bolaget etablerades på Hawaii under 1997 i ett led att kommersialisera de
upptäckter som Elmér, Keep och personer i dessas närhet hade gjort
rörande cyklosporinets neruoprotektiva egenskaper. Ett första amerikanskt
patent erhölls 1999. Maas Biolab har fram till och med de senaste åren varit
moderbolag till NeuroVive. Under 2000 etablerades ett helägt, svenskt
dotterbolag under namnet NeuroPharma AB (nuvarande NeuroVive). Ett
initialt avtal tecknades mellan bolagen under 2003 som delade upp
rättigheterna i akuta- och kroniska tillämpningar av cyklosporin som
neuroprotektiv substans. Den 29 maj 2008 tecknades ett nytt “Patent and
Transfer Agreement” som ersatte avtalet från 2003. Enligt det nya avtalet
samäger NeuroVive och Maas Biolab patent avseende hela området
relaterat till cyklosporin avseende neurologiska sjukdomar. Dock kvarstår
uppdelningen av de exklusiva rättigheterna mellan akut och kronisk
användning. Dock gäller avtalet enbart nuvarande generation av
cyklosporin. De nya generationer som NeuroVive hoppas ta fram faller helt
utanför avtalet med Maas Biolab.
Bolagsanalys
74
NeuroVive Pharmaceutical
Maas har vid ett flertal tillfällen genomfört distribution av aktier i
NeuroVive till privatpersoner som också är aktieägare i Maas, vilket
inneburit att Maas numera äger mindre än 30 procent av NeuroVive.
to-BBB Technologies BV
En av de största svagheterna med cyklosporin är att det är en extremt lipofil
substans och extremt svårlöslig. Detta gör också att substansen har stora
svårigheter att passera den så kallade blod-hjärnbarriären (BBB). Detta
ställer till problem då man vill behandla neurologiska sjukdomar som
kräver transport in i hjärnan och där BBB är intakt. I oktober 2010
tecknades därför ett avtal med det onoterade holländska bolaget to-BBB
Technologies BV. To-BBB har en teknologi (G-Technology) som möjliggör
transport av läkemedel över BBB. Framtida patenträttigheter samägs av
bolagen. Enligt avtalet finansierar NeuroVive den initiala utvecklingen fram
till den prekliniska fasen varefter bolagen kommit överens om att utveckla
och kommersialisera produkterna tillsammans. I september 2011 erhöll
parterna ett bidrag på 1 miljon euro från Eureka Eurostar genom deras
projekt för att ta fram terapier mot stroke och andra neurologiska
sjukdomar. NeuroVive är i gott sällskap då to-BBB i övrigt har avtal med
GSK, Jansen Pharmaceutica, Abbott med flera läkemedelsbolag. Mats
Pettersson (f.d. VD på Biovitrum) sitter med i bolagets “Supervisory Board”.
Hospices Civils de Lyon (HCL)
I december 2010 tecknade NeuroVive ett prestigefullt avtal med
Universitetsjukhuset i Lyon gällande deltagande i en större klinisk studie
där cyklosporin skall testas för användning vid ischemisk reperfusionsskada
efter hjärtinfarkt. Den kliniska studien påbörjades i april 2011 och ska
inkludera knappt 1.000 patienter. Studien ska genomföras på centra i
Frankrike, och eventuellt Belgien och Spanien, och pågå i cirka 30 månader
(inklusive 12 månaders uppföljning). Studien benämns CIRCUS och är en
så kallad “investor initiated trial”, randomiserad, placebokotrollerad och
dubbelblindad.
I januari i år meddelade HCL att de första 200 patienterna behandlats.
Forskargruppen bakom studien, med professor Michel Ovize i spetsen, har
under lång tid testat cyklosporin för användning vid ischemisk
reperfusionsskada, men har tidigare använt Sandimmun i sina studier,
bland annat i den fas-II studie som publicerades i New England Journal of
Medical 2008. Ovize & Co kontaktade NeuroVive för att undersöka
möjligheten att använda NeuroVives egna formulering av cyklosporin, som
vid hjärta/kärlindikationer benämns CicloMulsion. HCL omfattar fem
sjukhuskluster i Lyonområdet och ett stort antal akademiska forskningslab.
HCL:s verksamhet inkluderar också en omfattande
kontraktforskningsverksamhet samt kontraktsproduktion. Till och med
2009 hade fler än 1000 kliniska studier av olika omfattning genomförts av
HCL. NeuroVives bidrag till studien är att bidra med läkemedel, placebo
samt läkemedelslogistik. Utöver detta har NeuroVive tillgång till de data
Bolagsanalys
75
NeuroVive Pharmaceutical
som genereras från studien. Någon information om hur avtalet i detalj ser
ut finns i dagsläget inte.
European Brain Injury Consortium (EBIC)
När man går in på EBICs hemsida står det klart och tydligt högst upp:
“NeuroVive och EBIC tecknar avtal om samarbete avseende klinisk studie.”
NeuroVive nämner väldigt lite om detta avtal och det är för oss en gåta
varför de inte marknadsför detta avtal hårdare. EBIC bildades redan 1994
för att året efter etableras som ett företag, men med status som en
välgörenhetsorganisation. EBIC har på något sätt varit inblandad i princip
alla TBI studier som genomförts sedan starten, antingen själva eller
tillsammans med sin systerorganisation i USA, ABIC. EBIC har också tagit
fram riktlinjer för behandling av TBI i ett försök att harmonisera
behandlingen mellan de centers som ingår i olika studier. Heterogena
behandlingsprinciper har annars varit ytterligare en av de många
anledningarna till att så många studier historiskt har misslyckats vid
behandling av TBI. EBIC anger två målsättningar med sitt arbete:
•
Att etablera nära samarbete mellan europeiska neurotrauma center
och kliniska prövningsledare för behandling av TBI och andra
typer av akuta hjärnskador
•
Att agera som rådgivande organ i både praktiska och teoretiska
frågor relaterat till studier med hjärnskador
Selcia Limited
Eftersom NeuroVive använder sig av en virtuell affärsmodell behöver de
använda sig av samarbetspartners när det gäller grundläggande
utvecklingsinsatser, till exempel medicinsk- och analytisk kemi. I slutet av
2011 tecknade NeuroVive ett forskningsavtal med brittiska
kontraktskemibolaget Selcia Limited. Avtalet innebär att parterna ska
samarbeta om att ta fram substanser som inriktar sig mot mitokondriens
fysiologi och patofysiologi. Enligt avtalet ska rättigheterna till de
resulterande läkemedelskandidaterna exklusivt överföras till NeuroVive då
de går in i prekliniska studier. NeuroVive har enligt avtalet option att ta
fullt utvecklingsansvar för att utveckla läkemedelskandidaterna genererade
i projektet – och därigenom ha rätt till upp till 90 procent av intäkterna.
Intäktsfördelningen är beroende av hur finansiering inom projektet fördelas
utifrån grundantagandet, ju större andel finansiering desto större andel
intäkter. Det är parternas gemensamma intention att NeuroVive ska
utveckla läkemedel och Selcia Limited ska utveckla kosttillskott och
specifika nutritionsprodukter. NeuroVive kommer även att ha rätt till
åtminstone 10 procent av intäkterna från de produkter som utvecklats av
Selcia Limited.
NeuroVive och Selcia Limited har också startat andra projekt för att bland
annat utveckla specifika varianter av cyklosporin samt andra
molekylstrukturer, vilka är potenta hämmare av cyklofilin-D och som
Bolagsanalys
76
NeuroVive Pharmaceutical
potentiellt kan ta sig igenom blod-hjärnbarriären och in i hjärnan. Beaktat
att projekten är i tidig utvecklingsfas finns det i dagsläget inget avtal som
reglerar rättigheter till data eller intäktsdelning i dessa projekt. Enligt
bolaget kommer de nämnda aspekterna att förhandlas först om/när det
finns en eller flera prekliniskt väl utvärderade och hållbara
läkemedelskandidater att ta in i klinisk fas.
Bolagsanalys
77
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 8 Patent
Patent är den viktigaste tillgången för ett forskningsbolag. Ett bra
patentskydd är avgörande för att forskningsbolag ska kunna kapitalisera på
sina forskningsframsteg. NeuroVive har ett antal formuleringspatent
beviljade i USA, Kanada samt 19 europeiska länder, samt ytterligare ett
antal viktiga länder avseende NeuroSTAT och CicloMulsion. I övrigt rör det
sig om en patentansökning. Bolaget agerar aktivt för att kontinuerligt
uppdatera sin patentportfölj för att skydda nya upptäckter. Godkända
patent för läkemedel skyddar normalt i 20 år med möjlighet att förlängas
med upp till 5 år på de stora läkemedelsmarknaderna. Som tabellen nedan
visar går samtliga patent ut under åren 2013-2016, varför det är mycket
viktigt att bolaget fyller på med nya patent. Patentansökan avser en
förbättrad formulering av CicloMulsion, både när det gäller galenisk och
farmakokinetisk effekt. Svagheten med bolagets patentportfölj, och som
vanligtvis är den svaga länken i bolag som bygger sin verksamhet på redan
kända substanser, är att det endast är frågan om relativt svagare
formuleringspatent. Det blir först när nya substanser från Selciasamarbetet kommer fram som bolaget kan söka och erhålla substanspatent.
För NeuroSTAT är patentskydd av mindre betydelse eftersom den erhållit
särläkemedelsstatus både i Europa och i USA. Detta betyder att NeuroSTAT
har marknadsexklusivitet i 10 respektive 7 år från
registeringsdagen/godkännandet.
Patentöversikt
Beviljade patent
Användningsområde
Status
Patenttid
Berörda
US59729924
Använd ning av cyklosprin-A och
derivat för behand ling av akuta
neurologiska tillstånd
Beviljat i USA
2016
NeuroSTAT
712974, 96192572.8,
291233, 3643380,
209398, 300699,
2194527
Använd ning av cyklosprin-A och
derivat för behand ling av akuta
neurologiska tillstånd
Beviljade i Australien, Kina,
Tjeckien, Japan, mexico,
Nya Zeeland och Ryssland
2016
NeuroSTAT
EP00813420, CA2210241
Använd ning av cyklosprin-A och
derivat för behand ling av akuta
neurologiska tillstånd
Beviljat i 19 europ eiska
länd er samt Kanada
2016
NeuroSTAT
US5622714, US5 527537,
EPO05 70829,
59310166.9-08,
JP3569534
Farmaceutiska kompositioner
med cyklosporin för intravenös
behandling
Beviljade i 4 europeiska
länd er, Japan samt USA
(två patentnummer)
2013
CicloMulsion
US5529785, US5 637317,
EPO06 51995,
59409140.3-08
Farmaceutiska kompositioner
med cyklosporin för
administrering som oral lösning
Beviljade i 4 europeiska
länd er samt USA (två
patentnummer)
2013-2014
CicloMulsion
US6136357,
EPO08 59626,
59608606.7-08
Farmaceutiska kompositioner
med cyklosporin för
administrering som orala
kap slar
Beviljade i 4 europeiska
länd er samt USA
2016
CicloMulsion
Patentansökningar
Användningsområde
Region
Patenttid
Berörda
PCT/EP201 1/067 117
Cyklosporinemulsion som
innehåller medellånga fettsyror
PCT
2030
CicloMulsion/NeuroST
AT
61/388 ,633
Cyklosporinemulsion som
innehåller medellånga fettsyror
USA
2030
CicloMulsion/NeuroST
AT
PA201000891
Cyklosporinemulsion som
innehåller medellånga fettsyror
Danmark
2030
CicloMulsion/NeuroST
AT
produkter
produkter
Källa: NeuroVive
Bolagsanalys
78
NeuroVive Pharmaceutical
Appendix 9 Avkastningskrav
Vid värdering av läkemedelsforskande bioteknikbolag tillämpar vi ett högre
avkastningskrav i form av tillägg för den riskpremie som härleds med
utgångspunkt från den allmänna marknadsriskpremien. Detta risktillägg
avspeglar riskerna utöver varje enskilt projekts utvecklingsrisk –
sannolikhet att nå marknaden. Risktillägget för ett bioteknikbolag ligger
inom intervallet 0 till 25 procent.
Historiskt brukar aktiemarknaden använda sig av ett avkastningskrav på
10-25 procent för noterade bioteknikbolag, där 10 procent motsvarar de
avkastningskrav som vanligtvis används på större lönsamma
läkemedelsbolag. När det gäller investeringar i onoterade bioteknikbolag i
en mycket tidig utvecklingsfas så använder riskkapitalbolag vanligtvis ett
avkastningskrav på 30-35 procent.
De sex kriterier vi använder oss av för att utvärdera ett bioteknikbolags
specifika risktillägg framgår i tabellen nedan, vilka viktas olika utifrån sin
relativa betydelse. Baserat på dessa sex kriterier beräknas det resulterande
avkastningskravet.
Risktillägg för bioteknikbolag
Allianser
Ett kvalitetsmått på bolagets samarbeten.
Partnerskap ger bolaget tillgång till kapital,
riskspridning och en möjlighet till kunskapsutbyte.
Allianser hjälper till att bygga upp och säkerställa
bolagets kärnkompetens.
Finansiell situation
En sammanvägning av bolagets finansiella status
med avseende på kostnadsstruktur, skuldsättning,
kassa samt ägarnas finansiella situation.
4) Saknar
3) Svag, samarbeten med enstaka mindre aktörer
2) Tillfredsställande
1) God, validerande
0) Utmärkt, värdeskapande
4) Starkt beroende, svaga ägare utan långsiktig finansiering
3) Flera år från uthållig lönsamhet, men starka ägare
2) Viss finansiell risk, beroende av engångsintäkter
1) Nära uthållig lönsamhet, starka finanser
0) Uthålliga vinster
Företagsledning
En bedömning av ledningens kompetens och
förmåga att driva bolaget mot goda resultat i
framtiden. Bedömningen baseras på fyra kriterier;
historik, branscherfarenhet, motivation och
marknadskommunikation, se Redeye Rating.
4) Bristfällig
3) Svag
2) Tillfredsställande
1) God
0) Utmärkt
Klinisk portfölj
En bedömning av bolagets beroende av enskilda
produkter - en god värdefördelning på portföljen
begränsar risken vid ett eventuellt bakslag. Det är
viktigt med en balanserad portfölj både när det gäller
bredd och vad gäller utvecklingsstadier.
4) Saknar kliniska projekt
3) Svag, karaktär av enproduktsbolag
2) Tillfredsställande, inget projekt väger mer än 50%
1) God, inget projekt väger mer än 25%
0) Utmärkt, en mycket bred produktportfölj
Mognadsgrad
En bedömning hur nära i tiden bolaget står inför en
marknadslansering som leder till att bolaget får en
uthållig lönsamhet.
Teknologiplattform
En stark och bred teknologiplattform är viktigt för
att kunna skapa ett långsiktigt flöde av nya
utvecklingsprojekt. En unik teknologibas förstärker
också möjligheterna att attrahera relevanta
samarbetspartners.
Källa: Redeye Research
Bolagsanalys
79
4) Outvecklat, uppstartsfas
3) Sen forskningsfas till tidig utvecklingsfas
2) Sen utvecklingsfas (fas III och registrering)
1) Fullt utvecklat, marknadsfas
0) Moget med historik
4) Saknar, huvudsakligen inlicensierade produkter
3) Svag, ej validerad
2) Tillfredsställande, delvis validerad
1) God, validerad och konkurrenskraftig
0) Utmärkt, validerad med flera etablerade produkter
NeuroVive Pharmaceutical
Sammanfattning Redeye Rating
Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel
består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en
betygskala från 0 till 2p. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng.
Ratingförändringar i denna rapport:
Detta är en initialrapport av bolaget.
Ledning 5,0p
Kommentar: Den vetenskapliga erfarenheten hos ledningen är hög. Dock
behöver ledningen anpassa, förbättra och intensifiera sin
marknadskommunikation ytterligare för att lyfta sig till branschstandard.
VD äger inga aktier i bolaget.
Tillväxtpotential 6,0p
Kommentar: Bolaget adresserar marknader där det i dag finns få eller
inga godkända läkemedel varför storleken och tillväxten på marknaden är
svårdefinierad. Bolaget är fokuserat till en känd substans. Ingen betydande
partner i dagsläget.
Lönsamhet 0,0p
Kommentar: Bolaget har i dag inga intäkter och det kommer dröja många
år innan bolaget kan ha någon produkt på marknaden. Dock räknar vi med
att bolaget kommer teckna licensavtal, som gör att bolaget enstaka år kan
komma visa svarta siffror.
Trygg placering 2,5p
Kommentar: Bolaget har i dag en finansiellt svag ägarsituation. Liksom
andra forskningsbolag påverkas NVP starkt av händelser kopplade till
bolagets projekt. Dessa är i mångt och mycket av en binär karaktär. Bolaget
kommer behöva betydande medel framöver.
Avkastningspotential 7,0p
Kommentar: Bolages aktiekurs styrs i dag av olika chatsidor där oftast
icke vederhäftiga åsikter framförs. Bolaget styrs annars uteslutande av
nyhetsflöde relaterat till projekten. Den fundamentala värderingen visar på
en betydande kurspotential.
Bolagsanalys
80
NeuroVive Pharmaceutical
Resultaträkning, MSEK
Omsättning
Summa rörelsekostnader
EBITDA
2009
0
-6
-6
2010
0
-8
-8
2011
0
-15
-15
2012e
0
-40
-39
2013e
67
-72
-5
Avskrivningar
EBIT
0
-6
0
-8
0
-15
0
-39
0
-5
Resultatandelar
Finansiella intäkter
Finansiella kostnader
Resultat före skatt
0
0
0
-6
0
0
-1
-8
0
0
0
-14
0
0
0
-39
0
0
0
-5
Skatt
Nettoresultat
0
-6
0
-8
0
-14
0
-39
0
-5
Resultaträkning just, MSEK
Jämförelsestörande poster
EBITDA just
EBIT just
PTP just
Nettoresultat just
2009
0
-6
-6
-6
-6
2010
0
-8
-8
-8
-8
2011
0
-15
-15
-14
-14
2012e
0
-39
-39
-39
-39
2013e
0
-5
-5
-5
-5
Balansräkning, MSEK
Tillgångar
Omsättningstillgångar
Kassa och bank
Kundfordringar
Lager
Andra fordringar
Summa omsättningstillg.
Anläggningstillgångar
Materiella anl.tillg.
Finansiella anl.tillg.
Goodwill
Balans. utv. kostn.
Övr. immateriella tillg.
Summa anläggningstillg.
2009
2010
2011
2012e
2013e
3
0
0
1
3
28
0
0
1
29
13
0
0
1
14
43
0
0
1
45
105
0
0
1
106
0
0
0
0
2
3
0
0
0
0
5
5
0
0
0
0
6
6
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6
33
20
45
107
Summa tillgångar
Skulder
Kortfristiga skulder
Leverantörsskulder
Övriga icke ränteb skulder
Summa kortfristiga skulder
Långa icke ränteb.skulder
Räntebärande skulder
Summa skulder
Avsättningar
Eget kapital
Minoritet
Minoritet & Eget Kapital
1
0
1
0
0
1
0
5
0
5
0
1
1
0
0
1
0
32
0
32
1
1
2
0
0
2
0
18
0
18
1
1
2
0
0
2
0
43
0
43
1
1
2
0
0
2
0
105
0
105
Summa skulder och eget kapital
6
33
20
45
107
2009
0
-6
0
-6
0
-6
0
-6
1
0
2010
0
-8
0
-8
0
-8
0
-8
0
0
2011
0
-15
0
-15
0
-15
0
-15
0
0
2012e
0
-40
0
-39
0
-39
0
-39
0
0
2013e
67
-72
0
-5
0
-5
0
-5
0
0
-5
-8
-15
-40
-5
2009
81%
0%
-3
5
n.m.
2010
97%
0%
-28
32
n.m.
2011
92%
0%
-13
18
n.m.
2012e
97%
0%
-43
43
n.m.
2013e
98%
0%
-105
105
0,9
2009
0%
n.m.%
-55%
2010
0%
n.m.%
571%
2011
0%
n.m.%
-44%
2012e
0%
n.m.%
135%
2013e
n.m.
n.m.%
144%
Fritt kassaflöde, MSEK
Omsättning
Summa rörelsekostnader
Avskrivningar
EBIT
Skatt på EBIT (Justerad skatt)
NOPLAT
Avskrivningar
Bruttokassaflöde
Förändring i rörelsekapital
Investeringar
Fritt kassaflöde
Kapitalstruktur
Soliditet
Skuldsättningsgrad
Nettoskuld
Sysselsatt kapital
Kapitalets oms. hastighet
Tillväxt
Försäljningstillväxt
VPA-tillväxt (just)
Tillväxt eget kapital
DCF värdering
Riskpremie (%)
Betavärde
Riskfri ränta (%)
Räntepremie (%)
WACC (%)
Kassaflöden, MSEK
NV FCF (2012-20)
NV FCF (2021-30)
NV FCF (2031-)
Rörelsefrämmade tillgångar
Räntebärande skulder
Motiverat värde
12,3
1,5
2,2
1,0
20,7
Antaganden 2021-30 (%)
Genomsn. förs. tillv.
-8,1
EBIT-marginal
56,4
Motiverat värde per aktie, SEK
Börskurs, SEK
357,2
141,5
1,9
12,8
0,0
513,5
34,4
15,0
Lönsamhet
Avk. på eget kapital (ROE)
ROCE
ROIC
EBITDA-marginal (just)
EBIT just-marginal
Netto just-marginal
2009
-75%
-76%
-76%
n.m.
n.m.
n.m.
2010
-44%
-42%
-42%
n.m.
n.m.
n.m.
2011
-57%
-59%
-59%
n.m.
n.m.
n.m.
2012e
-128%
-129%
-129%
n.m.
n.m.
n.m.
2013e
-7%
-7%
-7%
-8%
-8%
-7%
Data per aktie, SEK
VPA
VPA just
Utdelning
Nettoskuld
Antal aktier
2009
-0,39
-0,39
0,0
-0,2
14,9
2010
-0,55
-0,55
0,0
-1,9
14,9
2011
-0,96
-0,96
0,0
-0,9
14,9
2012e
-2,62
-2,62
0,0
-2,9
14,9
2013e
-0,33
-0,33
0,0
-7,0
14,9
Värdering
Enterprise value
P/E
P/E just
P/S
EV/S
EV/EBITDA just
EV/EBIT just
P/BV
2009
221
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
46,4
2010
196
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
6,9
2011
211
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
12,3
2012e
212
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
n.m.
5,2
2013e
212
n.m.
n.m.
3,4
3,2
n.m.
n.m.
2,1
Aktiens utveckling
1 mån
3 mån
12 mån
Årets Början
4,2%
-12,4%
-55,5%
26,5%
Tillväxt/år
Omsättning
Rörelseresultat, just
V/A, just
EK
Aktiestruktur %
Maas Biolab
Avanza Pension
Nordnet Pension
Eskil Elmer
Marcus Keep
Private Placement Sprl
Gregory Batcheller
Helmuth von Moltke
Andreas Inghammar
Zaza Kokaia
Röster
28,3
14,7
3,8
3,2
2,8
2,7
1,8
1,8
1,2
0,9
Aktien
Reuterskod
Lista
Kurs, SEK
Antal aktier, milj
Börsvärde, MSEK
Börspost
Bolagsledning & styrelse
VD
CFO
IR
Ordf
10/12e
n.m.%
n.m.%
n.m.%
-18,2%
Kapital
28,3
14,7
3,8
3,2
2,8
2,7
1,8
1,8
1,2
0,9
NVP.ST
Övriga
15,0
14,9
224
1
Mikael Brönnegård
Christian Svensson
Mikael Brönnegård
Gregory Batcheller
Nästkommande rapportdatum
Q1 2012
2012-05-31
Q2 2012
2012-08-21
Q3 2012
2012-11-20
Analytiker
Peter Östling
[email protected]
Klas Palin
[email protected]
Bolagsanalys
81
Redeye AB
Mäster Samuelsgatan 42, 10tr
114 35 Stockholm
NeuroVive Pharmaceutical
Omsättning & Tillväxt (%)
EBIT (justerad) & Marginal (%)
80
800000%
700000%
70
600000%
500000%
60
0
-5
0%
2008
2009
2010
2011e
2012e
2013e
-50000%
-10
-100000%
400000%
300000%
200000%
-15
-150000%
-20
-200000%
-25
-250000%
10
100000%
0%
-30
-300000%
0
-100000%
-35
-350000%
-40
-400000%
-45
-450000%
50
40
30
20
2008
2009
2010
2011e
Omsättning
2012e
2013e
Försäljningstillväxt
EBIT just
Vinst Per Aktie
Soliditet & Skuldsättningsgrad (%)
0
2008
EBIT just-marginal
2009
2010
2011e
2012e
2013e
-0,5
-1
-1,5
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
120%
100%
80%
60%
40%
30%
20%
10%
0%
-2
-2,5
-3
20%
0%
2008
VPA
VPA just
Intressekonflikter
Peter Östling äger aktier i bolaget NeuroVive Pharmaceutical: Nej
Klas Palin äger aktier i bolaget NeuroVive Pharmaceutical: Nej
Redeye utför/har utfört tjänster åt bolaget och erhåller/har erhållit
ersättning från bolaget i samband med detta.
2009
2010
2011e
Skuldsättningsgrad
2012e
2013e
Soliditet
Verksamhetsbeskrivning
Neurovive Pharmaceutical utvecklar läkemedel baserat på den kända
molekylen cyclosporin-A. Bolagets forskare har funnit att cyklosporin
innehar egenskaper som innebär skyddande och minimerande av skada
på frisk vävnad vid olika traumatiska tillstånd, t.ex. traumatisk
hjärnskada, ichemisk reperfusionsskada och stroke. Den gemensamma
verkningsmekanismen för cyklosporin A i de flesta celltyper verkar vara
att cellen skyddas mot stress som kan leda till celldöd när de exponeras
för cyklosporin A.
Bolagsanalys
82
NeuroVive Pharmaceutical
DISCLAIMER
Viktig information
Redeye AB ("Redeye" eller "Bolaget") är en specialiserad investmentbank inriktad mot små och medelstora tillväxtbolag i Norden. Vi fokuserar på
sektorerna IT, Life Sciences, Media, Betting, Cleantech och Råvaror. Vi tillhandahåller tjänster inom Corporate Broking, Corporate Finance, aktieanalys,
investerarrelationer och medietjänster. Våra styrkor är vår prisbelönta analysavdelning, erfarna rådgivare, ett unikt investerarnätverk samt vår
kraftfulla distributionskanal redeye.se. Redeye grundades år 1999 och står under Finansinspektionens tillsyn sedan 2007.
Redeye har följande tillstånd: mottagande och vidarebefordran av order avseende finansiella instrument, investeringsrådgivning till kund avseende
finansiella instrument, utarbeta, sprida finansiella analyser/rekommendationer för handel med finansiella instrument, utförande av order avseende
finansiella instrument på kunders uppdrag, placering av finansiella instrument utan fast åtagande, förvara finansiella instrument och ta emot medel
med redovisningsskyldighet, råd till företag samt utföra tjänster vid fusion och företagsuppköp, utföra tjänster i samband med garantigivning avseende
finansiella instrument samt bedriva Certified Advisory verksamhet (sidotillstånd).
Ansvarsbegränsning
Detta dokument är framställt i informationssyfte för allmän spridning och är inte avsett att vara rådgivande. Informationen i analysen är baserad på
källor som Redeye bedömer som tillförlitliga. Redeye kan dock ej garantera riktigheten i informationen. Den framåtblickande informationen i analysen
baseras på subjektiva bedömningar om framtiden, vilka innehåller en osäkerhet. Redeye kan inte garantera att prognoser och framåtblickande estimat
kommer att bli uppfyllda. Varje investeringsbeslut fattas självständigt av investeraren. Denna analys är avsedd att vara ett av flera redskap vid ett
investeringsbeslut. Varje investerare uppmanas att komplettera med ytterligare relevant material samt konsultera en finansiell rådgivare inför ett
investeringsbeslut. Redeye frånsäger sig därmed allt ansvar för eventuell förlust eller skada av vad slag det må vara som grundar sig på användandet
av analysen.
Potentiella intressekonflikter
Redeyes analysavdelning regleras av organisatoriska och administrativa regelverk som inrättats i syfte att undvika intressekonflikter och att säkerställa
analytikernas objektivitet och oberoende. Bland annat gäller följande:
•
För bolag som är föremål för Redeyes analys gäller bl.a. de regler som Finansinspektionens har uppställt avseende
investeringsrekommendationer och hantering av intressekonflikter. Vidare gäller för bolagets anställda handelsstopp i finansiella
instrument för bolaget från och med den dag beslut tagits att en analys ska produceras på bolaget samt två bankdagar efter analysen
publicerats.
•
En analytiker får inte utan särskilt tillstånd från ledningen medverka i corporate finance verksamhet och får inte erhålla ersättning som är
direkt kopplad till sådan verksamhet.
•
Redeye kan genomföra analyser på uppdrag av, och mot en ersättning från, det bolag som belyses i analysen alternativt ett
emissionsinstitut i samband M&A, nyemission eller en notering. Läsaren av dessa rapporter kan anta att Redeye har erhållit eller kommer
att erhålla betalning för utförandet av finansiella rådgivningstjänster från bolaget/bolag nämnt i rapporten. Ersättningen är ett på förhand
överenskommet belopp och är inte beroende av innehållet i analysen.
Angående Redeyes analysbevakning
Redeyes analys präglas av case-baserad analys vilket innebär att frekvensen av analysrapporter kan variera över tiden. Om annat inte uttryckningen
anges i analysen uppdateras analysen när Redeys analysavdelning finner att så är påkallat av t.ex. väsentliga förändrade marknadsförutsättningar
eller händelser relaterade till analyserad emittent/analyserat finansiellt instrument.
Rating/Rekommendationsstruktur
Redeye utfärdar ej några investeringsrekommendationer för fundamental analys. Däremot så har Redeye utarbetat en proprietär analys och
ratingmodell, Redeye Rating, där det enskilda bolaget analyseras, utvärderas och belyses. Analysen ska ge en oberoende bedömning av bolaget, dess
möjligheter, risker mm. Syftet är att ge ett objektivt och professionellt beslutsunderlag för ägare och investerare. Redeyes rekommendationer för
teknisk analys är: Köp (Buy) och Sälj (Sell). Placeringshorisonten för dessa rekommendationer är mycket kort, oftast mindre än 1 månad.
Redeye Rating (2012-04-04)
7,5p - 10,0p
3,5p - 7,0p
27
50
Tillväxtpotential
20
61
0,0p - 3,0p
Antal bolag
4
81
0
81
Rating
Ledning
18
37
Trygg
Placering
18
53
Avkastningspotential
21
56
26
81
10
81
4
81
Lönsamhet
*För investmentbolag byts Tillväxtpotential och Lönsamhet ut mot Portföljförvaltning och Direktavkastning.
Mångfaldigande och spridning
Detta dokument får inte mångfaldigas för annat än personligt bruk. Dokumentet får inte spridas till fysiska eller juridiska personer som är medborgare
eller har hemvist i ett land där sådan spridning är otillåten enligt tillämplig lag eller annan bestämmelse.
Copyright Redeye AB.
Bolagsanalys
83