Läkemedelsrådet
Dokumentet fastställt av Läkemedelsrådet 17-09-2015
Riktlinjerna giltiga t o m 17-09-2017
Regionala riktlinjer för behandling av atypiskt HUS med
Eculizumab i Region Skåne
Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) -behandling i Södra sjukvårdsregionen till
individuella patienter med aHUS:
Eftersom NT-rådets rekommendation gäller systematisk användning ska individuella fall hanteras
enligt följande i Södra sjukvårdsregionen:
-
Landsting och regioner i Södra sjukvårdsregionen följer NT-rådets rekommendation avseende
systematisk användning.
http://www.janusinfo.se/Documents/Nationellt_inforande_av_nya_lakemedel/Eculizumab(Soliris)-150601.pdf
-
En expertgrupp bestående av Zivile Bekassy och Diana Karpman (båda VO barnmedicin Skånes
universitetssjukhus) samt Anders Christensson och Kerstin Westman (VE njurmedicin Skånes
universitetssjukhus) ska bedöma vilka patienter som oundgängligen ska behandlas med Soliris.
Gruppen ska också ha en representant från Södra sjukvårdsregionen.
-
Vid bedömning av patienter från Halland, Kronoberg eller Blekinge (eller andra landsting) ska
hemlandstinget kontaktas innan behandling med Soliris inleds.
-
Gruppens bedömningar ska utgå från Läkemedelsrådets regionala riktlinjer för behandling av
atypiskt HUS med eculizumab i Region Skåne.
-
Expertgruppen ska också ta ställning till vilka patienter som, med aktuell kunskap, kan avsluta
behandling.
-
För patienter som beviljas behandling ska expertgruppen följa upp resultatet och rapportera
halvårsvis till Läkemedelsrådet
-
Region Skånes regelverk och kriterier för regional finansiering av vissa dyra läkemedel utanför
förmånen tillämpas för skånska patienter. För skånska patienter som gruppen bedömer saknar
behandlingsalternativ och som behandlas i enlighet med de regionala riktlinjerna kan regional
finansiering beviljas, se bilaga 1. Expertgruppens bedömningar förmedlas till Maj Carlsson på
Enheten för läkemedelsstyrning för beslut i Läkemedelsrådet. Informera också Maj Carlsson om
skånska sjukhus rekvirerar Soliris för utomlänspatient ([email protected]).
Sammanfattande kommentarer och rekommendation
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) är en livshotande, återkommande (recidiverande) och
ärftlig sjukdom som medför hög risk för terminal njursvikt redan vid insjuknandet. Dysfunktion i den
alternativa komplementvägen leder till komplementaktivering med trombotisk mikroangiopati. Studier har
visat att behandling med eculizumab (Soliris) förhindrar recidiv och förbättrar njurfunktion och
livskvalitet. Det andra behandlingsalternativet, med plasma eller plasmabyte är inte effektivt hos
merparten av patienter. Eculizumabbehandling rekommenderas för patienter med aHUS redan vid
insjuknandet och vid transplantation för att förhindra försämring och återfall. För vissa lågrisk patienter
kan utsättning vara aktuell under täta kontroller. Eculizumab är den enda behandling som möjliggör
njurtransplantation hos ett flertal patienter med aHUS. Njurtransplantation ger längre överlevnad och
högre livskvalitet.
Bakgrund och klinisk effekt
Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en allvarlig och livshotande sjukdom som yttrar sig med
hemolytisk anemi, trombocytopeni och akut njursvikt. Skadan på endotelceller kallas trombotisk
mikroangiopati 1 och flera organ kan skadas utöver njurarna. aHUS förknippas i de flesta fallen med
dysfunktion av komplementsystemet sekundärt till mutationer eller autoantikroppar. Resultatet blir en
ohämmad komplementaktivering som leder till inflammation och vävnadsskada. Mutationer och riskassocierade haplotyper förekommer i flera olika komplementfaktorer och hämmare inklusive faktor H,
faktor I, membran cofaktor-protein (MCP/CD46), C3, faktor B, faktor H-relaterade proteiner, clusterin och
trombomodulin 2. Vissa patienter har mutationer i flera faktorer. Mutationerna är oftast heterozygota,
d.v.s. ärvs från den ena föräldern som dock inte nödvändigtvis har symtom på samma sjukdom. Diagnosen
fastställs med analyser av komplementhalter (C3, faktor H, faktor I, MCP, faktor B), antikroppar mot
faktor H och framför allt genom genanalyser för mutationer i ovan nämnda faktorer. Dock behöver inte
patienter ha mutationer eller nedsatta halter av komplementfaktorer för att fastställa diagnosen. Sjukdomen
kan sättas i gång av infektion, vaccination eller graviditet och leder till njursvikt som kan bestå efter den
akuta episoden. Återfall i sjukdomen förekommer. En studie på barn med aHUS visade att ca 75% av
fallen dog eller utvecklade bestående komplikationer med njursvikt vid återfallsepisoder 3. Studier på
vuxna visade att 30-40% av patienterna utvecklade terminal njursvikt eller dog vid första episoden 4,5 och
65 % dog eller utvecklade njursvikt inom tre år.
Behandling består, i det akuta skedet, av intensivvård och dialys vid behov. Eftersom sjukdomen orsakas
av komplementdysfunktion har man ansett att plasmatillförsel eller plasmabyte var motiverat, för att byta
ut muterade faktorer eller ta bort antikroppar mot faktor H. Det krävs en avsevärd mängd plasma varför
plasmabyte är nödvändigt för att undvika lungödem. Plasmabehandling och immunosuppressiva
läkemedel (cyklofosfamid, mykofenolat mofetil, rituximab) kan vara adekvat behandling för patienter med
auto-antikroppar mot faktor H 6,7. Trots plasmabehandling som ges under den akuta episoden, vid recidiv
och även förebyggande, utvecklar de flesta patienterna, som inte har auto-antikroppar, terminal njursvikt
5,8
. Plasmabehandling kan inte förhindra utveckling av njursvikt, neurologiska komplikationer och
hypertoni. Patienter som utvecklar terminal njursvikt behöver oftast njurtransplantation. Som regel avråder
man från transplantation med njure från levande besläktad donator eftersom det finns viss risk att donatorn
insjuknar p.g.a. att sjukdomen har ärftlig karaktär och flera mutationer har hittats i en och samma släkt9.
Transplantation med levande besläktad givare kan komma i fråga om man har, med säkerhet, fastställt
vilken mutation som leder till sjukdomen och konstaterat att den potentielle givaren inte bär på den 10.
Efter transplantation finns stor risk för återfall av aHUS trots regelbunden plasmabehandling 11,12.
Eculizumab är en antikropp mot komplementfaktor 5 som blockerar komplementaktivering i den terminala
kaskaden. Den har visats vara mycket effektiv mot aHUS i flera fallrapporter men även i kontrollerade
studier med 26 veckors observation och 3 års uppföljning 13,14. Behandlingen förhindrar hematologiska
episoder och njursvikt. Njurfunktionen kan förbättras under behandlingen. Dessutom kan den förhindra
återfall efter njurtransplantation 10. Behandlingen medför risk för infektion med kapslade bakterier som
meningokocker och patienter ska vaccineras mot meningokocker två veckor innan start av behandling. Om
behandlingstart sker akut bör patienterna PcV-behandlas under de första två veckorna av
eculizumabbehandling samtidigt som de vaccineras vid behandlingsstart.
Kliniska observanda
Patienter med aHUS har hemolytisk anemi, trombocytopeni, njursvikt och vid biopsi ses tecken på
trombotisk mikroangiopati. Vid insjuknandet bör man utesluta enterohemorragisk Escherichia coli
(EHEC) infektion och trombotisk trombocytopen purpura (TTP). EHEC infektion utesluts genom anamnes
på prodromal gastroenterit och fecesodling/PCR, TTP utesluts genom analys av ADAMTS13 aktivitet
(koagulationslab Malmö). För diagnostik och utredning se Besbas N et al 15. Patienten diagnostiseras med
aHUS. Det är inget krav att ha sänkt komplementhalt eller mutation i komplementsystemet för att ställa
diagnosen aHUS. Behandlingsalternativ initialt är eculizumab eller plasmatransfusion och plasmabyte.
Plasmabehandling har inte visats vara effektiv i de flesta fallen.
Behandling med eculizumab initieras med intravenös infusion varje vecka i fyra veckor och därefter
varannan vecka. Oftast upplever patienterna inga biverkningar. Under klinisk prövning på 37 patienter
rapporterades hypertoni, diarré, huvudvärk och övre luftvägsinfektion som de vanligaste biverkningarna 13.
Inga patienter fick meningokockinfektion men tre fick allvarligare symtom: hypotoni, peritonit,
tromboflebit men kunde fortsätta behandlingen. Behandling ges till såväl barn som vuxna med aHUS. En
studie på barn (studie # C10-003, Greenbaum LA et al) presenterades 2013 vid American Society of
Nephrology. 22 barn inkluderades, median ålder vid första behandling 6,5 år (spridning 0-17 år), 19
avslutade 26 veckors observation och av dessa förbättrades njurfunktionen hos samtliga. Ej heller i denna
studie fick några patienter meningokockinfektion.
Att avbryta eculizumabbehandling ökar risk för recidiv 16. Europeiska läkemedelsriktlinjer rekommenderar
livslång behandling med risk för recidiv vid avbrott
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000791/W
C500054208.pdf).
Ställningstagande till eventuellt avbrytande av eculizumab görs på lågriskpatienter. Det är inte definierat
vad lågrisk betyder men patienter med endast anti-faktor H antikroppar kan behandlas med plasma,
immunsuppression eller rituximab. Patienter med endast MCP mutationer svarar inte på plasmabehandling
och uppnår remission i 90 % av fallen även utan plasmabehandling 4. Det innebär att dessa patienter oftast
inte kräver behandling för att uppnå remission. Man vet dock inte i förväg vilken mutation eller autoantikropp patienter har, därför ska behandling påbörjas och komplett genetisk och serologisk utredning
genomföras parallellt.
Svåra komplikationer har uppstått hos aHUS patienter som avbrutit eculizumabbehandling i de kliniska
studierna. Enligt EPAR dokumentet bör patienter som avbryter eculizumabbehandling följas under minst
12 veckor för symtom och tecken på trombotisk mikroangiopati såsom: 1) Fallande trombocyter till < 25%
jämfört med halten under eculizumabbehandling. 2) Stegring av kreatininhalt > 25% jämfört med värdet
under eculizumabbehandling. 3) Stegring av laktat dehydrogenas (LD) värdet > 25% jämfört med värdet
under eculizumabbehandling. 4) Haptoglobinsänkning (obs gäller endast vuxna patienter) 5) Ändring i
mentalstatus, kramper, angina, dyspné, trombos.
Om symptom eller tecken på trombotisk mikroangiopati återkommer bör man ta ställning till
återinsättande av eculizumab, plasmabehandling eller plasmabyte, dialys, respiratorvård och
antikoagulantia. I rapporterade beskrivningar av 20 patienter som avbröt eculizumabbehandling utvecklade
fyra återfall och eculizumab återinsattes 12.
För njurtransplanterade patienter som utvecklat aHUS-recidiv efter transplantation rekommenderar man
eculizumab snarast efter recidiv eller som förebyggande 10,17. För de novo aHUS efter transplantation
rekommenderas eculizumab för resistenta fall som inte svarar på plasmabehandling eller andra
behandlingar.
Indikationer och subventionsbeslut
Eculizumab finns i FASS på indikation paroxysmal nocturn hemoglobinuri (PNH) och aHUS. Preparatet
ingår inte i högkostnadsskyddet.
En sydsvensk expertgrupp tillfrågas i aktuella fall.
Koppling till nationella och internationella riktlinjer
Specifika nationella riktlinjer för eculizumabbehandling har inte utarbetats.
NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att på grund av det mycket höga priset avstå från
systematisk behandling med eculizumab (Soliris).
http://www.janusinfo.se/Documents/Nationellt_inforande_av_nya_lakemedel/Eculizumab-(Soliris)150601.pdf
Eftersom NT-rådets rekommendation avser systematisk användning behövs rutiner för hantering av
enskilda fall.
Internationella konsensusriktlinjer för behandling av barn med aHUS har publicerats i 2015 12.
Publikationer från Spanien och Frankrike beskriver riktlinjer för behandling i dessa länder 16,17. Dessa
riktlinjer rekommenderar start av eculizumab så snart diagnosen har fastställts hos barn eller vuxna.
Uppföljning sker genom att patienter behandlas initialt varje vecka, därefter varannan vecka med
provtagning: Hemoglobin, LD, trombocyter, kreatinin för att utesluta sjukdomsaktivitet. Man följer
komplementaktivering för att demonstrera att den är blockerad (blodprov till klinisk immunologi lab).
Utvärdering sker genom bedömning av klinisk status, njurfunktion bedöms med kreatinin, eGFR och
iohexol clearance (vid behov), och recidivtecken (fallande hemoglobin, trombocyter, stigande LD och
kreatinin). Vid tecken på recidiv bör dosen ev. justeras.
Utsättning är, enligt ovan, riskabel och patienter bör följas noggrant under minst 12 veckor för symtom
och tecken på trombotisk mikroangiopati såsom: 1) Fallande trombocyter till < 25% jämfört med halten
under eculizumabbehandling. 2) Stegring av kreatininhalt > 25% jämfört med värdet under
eculizumabbehandling. 3) Stegring av laktat dehydrogenas (LD) värdet > 25% jämfört med värdet under
eculizumabbehandling. 4) Haptoglobinsänkning (obs gäller endast vuxna patienter) 5) Ändring i
mentalstatus, kramper, angina, dyspné, trombos. Efter 12 veckor kan man börja glesa på kontrollerna.
Förskrivare
Den sydsvenska expertgruppen för bedömning av Eculizumab (Soliris-)behandling till patient med aHUS
ska ha tillstyrkt insättning. Beslut kring behandling skall förankras inom respektive landsting/region. (Se
Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) -behandling i Södra sjukvårdsregionen till individuella
patienter med aHUS)
Aktuell patientpopulation
Atypiskt HUS är en mycket sällsynt sjukdom. Inom barnsjukvården på Skånes Universitetssjukhus SUS
följer vi för närvarande endast fyra barn med denna diagnos varav två kräver eculizumab-behandling.
Inom njursjukvården i Skåne följs två vuxna aHUS patienter.
Kostnader
Kostnaden för eculizumab är ca 43000 kr för 300 mg. Vuxna patienter behandlas varannan vecka med
1200 mg. För barn doseras behandling enligt vikt.
Rekommendation
Eculizumab används på patienter med aHUS för initial behandling och vid njurtransplantation. Patienter
insättes på behandling vid diagnos. I vissa fall kan man påbörja behandling med plasma med beredskap att
övergå till eculizumab vid utebliven förbättring eller vid försämring. En fördröjd Insättning av eculizumab
efter misslyckad plasmabehandling kan medföra risk för utveckling av terminal icke reversibel njursvikt.
Eculizumab är den enda behandling som möjliggör transplantation hos ett flertal patienter med aHUS och
används för att kunna transplantera patienten och för att bibehålla transplantatet. För patienter som har
anti-faktor H antikroppar som enda bakomliggande orsak till aHUS ges behandling med plasma eller
plasmabyte med ev. tillägg av cyklofosfamid, prednisolon och/eller rituximab.
Beslut kring behandling skall förankras inom respektive landsting/region.
Riktlinjerna ovan gäller både för barn och vuxna. Det är viktigt att väga in sjukdom av komplicerande
natur,t.ex. diabetes mellitus, hjärtsvikt, kroniska och återkommande akuta infektioner, svår atheroscleros,
vid rekommendation för transplantation eller annan tyngre terapi.
Uppföljning
Patienter som behandlas med eculizumab följs varje till varannan vecka. Även patienter som avbryter
behandling följs relativt tätt pga överhängande risk för sjukdomsrecidiv som medför risk för njursvikt och
dödsfall. För patienter som behandlas rapporteras prognos för fortsatt förbrukning halvårsvis till
Läkemedelsrådets fokusgrupp ([email protected]) och till den sydsvenska expertgruppen.
Tidpunkt för införande
Oktober 2015
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676-87.
Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of
complement activation. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33.
Taylor CM, Chua C, Howie AJ, Risdon RA. Clinico-pathological findings in diarrhoea-negative
haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2004;19:419-25.
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF
mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267-79.
Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic
and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:184459.
Sana G, Dragon-Durey MA, Charbit M, et al. Long-term remission of atypical HUS with antifactor H antibodies after cyclophosphamide pulses. Pediatr Nephrol 2014;29:75-83.
Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosuppressive treatment
improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
children. Kidney Int 2014;85:1151-608.
Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic
syndrome. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-81.
Sartz L, Olin AI, Kristoffersson AC, et al. A novel C3 mutation causing increased formation of the
C3 convertase in familial atypical hemolytic uremic syndrome. J Immunol 2012;188:2030-7.
Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome
recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12:3337-54.
Bekassy ZD, Kristoffersson AC, Cronqvist M, et al. Eculizumab in an anephric patient with
atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. Nephrol Dial Transplant
2013;28:2899-907.
Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of
atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2015.
Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical
hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.
Keating GM. Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. Drugs
2013;73:2053-66.
Besbas N, Karpman D, Landau D, et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and
thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006;70:423-31.
Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Use of eculizumab for atypical
haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57.
Campistol JM, Arias M, Ariceta G, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome:
diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2013;33:27-45.
Koncernkontoret
Enheten för läkemedelsstyrning
Maj Carlsson
tfn 040 – 675 3659
[email protected]
Datum
Version
150917
1.0
1 (2)
Bilaga 1
Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) behandling i Södra sjukvårdsregionen till individuella
patienter med aHUS
Eftersom NT-rådets rekommendation gäller systematisk användning ska
individuella fall hanteras enligt följande i Södra sjukvårdsregionen:
-
Landsting och regioner i Södra sjukvårdsregionen följer NT-rådets
rekommendation avseende systematisk användning.
http://www.janusinfo.se/Documents/Nationellt_inforande_av_nya_lakeme
del/Eculizumab-(Soliris)-150601.pdf
-
En expertgrupp bestående av Zivile Bekassy och Diana Karpman (båda
VO barnmedicin Skånes universitetssjukhus) samt Anders Christensson
och Kerstin Westman (VE njurmedicin Skånes universitetssjukhus) ska
bedöma vilka patienter som oundgängligen ska behandlas med Soliris.
Gruppen ska också ha en representant från Södra sjukvårdsregionen.
-
Vid bedömning av patienter från Halland, Kronoberg eller Blekinge (eller
andra landsting) ska hemlandstinget kontaktas innan behandling med
Soliris inleds.
-
Gruppens bedömningar ska utgå från Läkemedelsrådets regionala riktlinjer
för behandling av atypiskt HUS med eculizumab i Region Skåne.
-
Expertgruppen ska också ta ställning till vilka patienter som, med aktuell
kunskap, kan avsluta behandling.
-
För patienter som beviljas behandling ska expertgruppen följa upp
resultatet och rapportera halvårsvis till Läkemedelsrådet.
-
Region Skånes regelverk och kriterier för regional finansiering av vissa
dyra läkemedel utanför förmånen tillämpas för skånska patienter. För
skånska patienter som gruppen bedömer saknar behandlingsalternativ och
som behandlas i enlighet med de regionala riktlinjerna kan regional
Postadress: 291 89 Kristianstad.
Besöksadress: Dockplatsen 26, Malmö
Telefon (växel): 040-675 30 00
Internet: vardgivare.skane.se
Organisationsnummer: 23 21 00-0255
2 (2)
finansiering beviljas. Expertgruppens bedömningar förmedlas till Maj
Carlsson på Enheten för läkemedelsstyrning för beslut i Läkemedelsrådet.
Informera också Maj Carlsson ([email protected]) om skånska
sjukhus rekvirerar Soliris för utomlänspatient.
