Fördjupningsarbete – Smart Pills
Av: Niklas Klasson, Jonas Michélsen
Vi har läst artikeln The Quest for a Smart Pill. Artikeln berör minnesförbättrande läkemedel och deras
inverkan på samhället. Utöver detta har vi även läst kompletterande material för att tydligare kunna beskriva
det förlopp minnesförbättrande läkemedel inverkar på.
Författaren (Stephen S. Hall) lyfter fram flertalet läkemedel vilka han diskuterar både ur ett socialt och ett
experimentellt perspektiv. Han inleder sin artikel med att metaforiskt beskriva läkemedelsutvecklingen av
minnesförbättrande läkemedel som en kapplöpning mellan olika läkemedelsföretag. I verksamheten väntar
nämligen stora vinster för den som lyckas producera ett minnesförbättrande läkemedel; men det är inte enbart
utvecklaren som kommer att gynnas om dessa läkemedel når marknaden. Om detta skulle ske kommer det
uppenbart att få en stor inverkan på samhället och förbättra levnadsstandarden för många miljoner människor
runtom i världen.
Smart pills och samhället
Smart pills under utveckling
Anledningen till att man försöker utveckla
minnesförbättrande läkemedel skulle, enligt
Stephen S. Hall (The Quest for a Smart Pill), vara
att förbättra mänsklig kognition hos patienter med
neuronedbrytning på grund av sjukdomar, ålder
eller mentala handikapp. Man befarar dock att
läkemedel likt dessa kommer att missbrukas utav
friska individer och bli så kallade ”lifestyle drugs”.
Detta befaras då det redan nu finns preparat vilka
var ämnade som läkemedel, men som missbrukas av
annars friska individer. Exempel på detta är
kognitionsförbättrande
läkemedel
ute
på
marknaden, så som methylphenidate (Ritalin) för
uppmärksamhetsfokusering,
donepezil
mot
Alzheimer’s och modafinil mot narkolepsi, vilka
används av friska individer då dessa anser att
läkemedlen förbättrar deras prestationsförmåga.
Ett läkemedel som Cortex Pharmaceuticals
utvecklar är ämnat att hjälpa patienter med
Alzheimer’s eller schizofreni. Detta läkemedel
kallas ampakines och ska öka genomslagskraften av
det glutamat som utsöndras från presynapsen.
Utvecklingen påbörjades under 80-talet, men det
kan fortfarande dröja många år innan det når
marknaden, enligt Stephen S. Hall år 2003 (The
Quest for a Smart Pill). Andra företag ligger dock
närmare försäljning av sina produkter. Till exempel
inledde Memory Pharmaceuticals försök på
människor år 2003 med minnesförstärkande
läkemedel. Ytterligare företag bör nu även de ha
påbörjat sina försök på människor. Däremot är det
osäkert när dessa läkemedel når marknaden.
Ett annat preparat Memory Pharamaceuticals har
tagit fram är MEM 1414. Detta preparat skall forma
om en molekylbana avgörande för att konvertera
kortvariga upplevelser och kortvarig inlärning till
långtidsminnet. MEM 1414 har visats kunna
förbättra bildandet av nya minnen och andra
kognitiva
förmågor
med
åldersrelaterad
degradering hos djur.
Ytterligare en produkt, som företaget Helicon
Therapeutics arbetar på att ta fram, är ämnad att ta
bort traumatiska minnen. Hur detta skulle kunna
gå till låter dock Stephen S. Hall (The Quest for a
Smart Pill) vara osagt.
Utvecklingen av minnesförbättrande läkemedel
drivs till stor del av den oerhörda vinst ett sådant
läkemedel skulle ge. Inte nog med att det finns en
stor efterfrågan av dessa läkemedel i kurerande
syften, utan den amerikanska armén har även de
visat ett stort intresse på dessa läkemedel.
Läkemedlen skulle där användas för att öka arméns
prestanda. Redan nu används t.ex. modafinil i
uppiggande syften av piloter i den amerikanska
armén,.
Experimentell metodik
I ett experiment som ämnar undersöka ett
minnesförbättrande läkemedel utförs en så kallad
objektsigenkänningsträning.
En
labbråtta
placerades i en låda innehållande ett specifikt antal
objekt vilka blivit systematiskt utplacerade. Under
15 minuter lät man labbråttan sedan bekanta sig
med sin omgivning varefter den togs ut ur lådan.
Nästkommande dag placerade man åter labbråttan i
lådan, dock var lådans interiör förändrad. Ett
tydligt beteende mönster kunde nu observeras där
labbråttan undersökte de förändringar som skett i
lådan snarare än att den än en gång undersökte hela
lådan. Detta ansåg man vara ett tecken på att
labbråttan hade en minnesbild över lådan och
därför
till
störst
del
uppmärksammade
förändringarna.
Samma försök utfördes med en annan labbråtta,
men där exponeringstiden var 3,5 minuter istället
för 15 minuter; de övriga faktorerna var dock
oförändrade. När denna labbråtta sedan placerades i
den förändrade lådan, nästkommande dag,
observerades inga tecken på igenkänning. Musen
tycktes undersöka hela lådans interiör med lika stor
noggrannhet.
Ett tredje experiment utfördes där labbråttan
matats med ett CREB-förstärkande läkemedel.
Även denna labbråtta hade en exponeringstid på
3,5 minuter, men påvisade ett beteende likt den
labbråtta som haft en exponeringstid på 15
minuter. Då labbråttan i det tredje experimentet,
även den, hade hunnit få en minnesbild över sin
omgivning drogs slutsatsen att en lyckad
förstärkning av minnet hade utförts med hjälp av
läkemedlet.
Vid ett annat experiment genomför Wesensten en
studie med syfte att undersöka om modafinil har
några fördelar framför koffein. Detta genomfördes
genom att 50 försökspersoner hölls vakna i totalt 54
timmar under vilka de genomgick ett flertal olika
tester. Vid försökstillfället fick hälften av
försökspersonerna en dos med modafinil (100, 200
eller 400 milligram) medan de övriga fick 600
milligram koffein; detta skedde dock först efter 40
timmar. Samtliga försökspersoner fick uppgiften att
de fått modafinil.
När resultaten sedan analyserades kunde forskarna
visa att 400 milligram modafinil helt återställt den
kognitiva förmågan hos försökspersonerna. Detta
var dock även fallet för de försökspersoner som fått
600 milligram koffein.
Bieffekterna, som
observerats, var likvärda hos båda dessa grupper
och slutsatsen som drogs var att det inte tycktes
finnas någon fördel att använda modafinil framför
koffein.
Donepezil är ett läkemedel som används för att
hjälpa patienter med Alzheimer’s att behålla sina
minnen under en längre tid. För ett antal år sedan
utfördes en studie med syfte att undersöka hur stor
effekt läkemedlet egentligen hade. I denna studie
ingick ett antal piloter vilka testades med hjälp av
en flygsimulator. Piloterna delades in i två grupper
där den första gruppen fick donepezil medan den
andra gruppen fick ett placebo. En månad efter
påbörjad utbildning presterade de som hade fått
donepezil bättre än kontrollgruppen. Tydligast
kunde man se förbättringarna vid de mer
avancerade och stressrelaterade momenten.
Slutsatsen som kunde dras var således att donepezil
med största sannolikhet hade en positiv effekt på
dem som behandlas.
Processen bakom minnesbildning
Bildandet av minnet är relativt väl kartlagt där LTP
(long-term potentiation) har en avgörande roll.
En aktionspotential når presynapsen vilket
aktiverar en spänningsreglarad Ca2+-kanal som då
öppnas och släpper in Ca2+ in i cellen. Detta får
vesiklarna att frigöra neurotransmittorer, i detta fall
glutamat, ut till den synaptiska klyftan. Glutamatet
binder till AMPA-kanaler vid postsynapsen. Dessa
kanaler öppnar sig och släpper in Na+ in i cellen.
Postsynapsen depolariseras således vilket leder till
att NMDA-kanaler aktiveras; detta genom att de
frigör Mg2+. Ca2+ strömmar in i postsynapsen via
NMDA-kanalerna, vilket kan ge två utfall.
Antingen har förloppet en snabbare effekt
(acquisition) där existerande proteiner påverkas
eller en långsammare effekt (consolidation) som
involverar transkription och translation. Effekterna
av dessa båda processer skulle t.ex. kunna vara att
AMPA-kanalerna blir mer känsliga mot glutamat
och/eller att frisättningen av glutamat hos
presynapsen blir större; man är dock osäker på hur
dessa processer egentligen går till.
Vid consolidation bidrar den förhöjda Ca2+ nivån till
en ökad mängd cAMP (cyclic AMP). cAMP
fosforyliserar CREB (cyclic AMP response element
binding protein ) via ett protein kinase. Det nu
aktiverade proteinet (CREB) kan binda till DNAkedjan där en RNA-kedja bildas, vilket kallas
transkription. Detta RNA kommer sedan att
genomgå en translation (bildandet av ett protein)
vid ribosomerna. Beroende på vilka gener som
uttrycks kan dessa proteiner ha olika funktion. En
teori som nämns är att de proteiner som bildas
skulle kunna vara nya AMPA-kanaler; så, istället
för att öka känsligheten hos dessa kanaler blir de
istället fler till antalet. Consolidation är en viktig
process för att LTP skall kunna bibehållas under
längre tidsperioder.
AMPA-kanalerna påverkar NMDA-kanalerna indirekt genom en depolarisering över
lipoproteinmembranet.
2. NMDA-kanalerna släpper in Ca2+ som kan ge upphov till acquisition och consolidation
samt inverka på AMPA-kanalerna.
3A. Acquisition, en snabb effekt som förstärker synapsens känslighet.
3B. Consolidation, en långsam effekt som förstärker synapsens känslighet.
1.
*
Steg i processen som man låter inverka på med läkemedlen för att förbättra bildandet av
minnen.
Läkemedlens cellulära effekt
De minnesförbättrande läkemedlen kan inverka på
bildandet av minnet i ett antal olika steg. De kan till
exempel inverka på AMPA-kanalernas känslighet
mot glutamat. Detta genom att förslagsvis öka
antalet AMPA-kanaler i cellmembranet eller genom
att öka mängden glutamat i synapsklyftan. I det
senare fallet skulle man kunna genomföra detta
genom att förhindra nedbrytningen av glutamatet.
Utöver dessa sätt, att inverka på processerna i
synapserna vid bildandet av minnen, kan man
dessutom påverka CREB. Detta görs bland annat
genom att öka mängden av second messengern
cAMP. Vid ökade mängder cAMP blir mängden
aktivt CREB inne i cellen nämligen även den större,
vilket skyndar på bildandet av långtidsminnen.
Mängden cAMP kan man öka genom att inhibera
mängden PDE (phosphodiesterase) vilket har till
uppgift att bryta ner cAMP.
Förutom dessa sätt finns det säkerligen också ett
flertal till som läkemedelsbolagen utnyttjar i
försöken att producera ett minnesförbättrande
läkemedel.
Avslutning
Utvecklingen av smart drugs, som kan förbättra mänsklig kognition och hjälpa många människor mot olika
sjukdomar och tillstånd, växer väldigt snabbt. Detta inte minst beroende på de stora summor pengar som
utvecklarna kan tjäna på sådana läkemedel. Tyvärr kommer dessa läkemedel att missbrukas utav friska
individer som, likt oss alla, vill göra det så lätt för sig som möjligt. I värsta fall blir frågan snarare ”Vilka skulle
inte använda dessa läkemedel?” med tanke på de stora fördelar som man skulle vinna på att bruka dem.
Mycket tid skulle sparas, vilket ger möjligheten att lägga den på angenämare ting, så som att använda den
förvärvade kunskapen snarare än att tiden försvann till inlärningsprocessen.
Alla de frågetecken som finns kommer dock snart att besvaras. Detta då frågan inte är ”om” smart drugs
kommer att komma, utan istället ”när” de kommer att komma.
Referenslista
The Quest for a Smart Pill, 2003, Stephen S. Hall
Memory enhancement: the search for mechanism-based drugs, 2002, Gary Lynch
The Brain a Neuroscience Primer, 2000, Richard F. Thompson
