FORSKNINGSPROGRAM

FORSKNINGSPROGRAM
Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för
instabil angina pectoris.
Bakgrund / tidigare resultat
Stora ansträngningar har lagts ner för att skydda hjärtat i samband med hjärtkirurgi. Framför allt har
man riktat in sig på perioden då hjärtat är urkopplat från cirkulationen. Med modern
myokardprotektion kan hjärtat idag stängas av från cirkulationen i flera timmar. Trots att
avstängningstiderna är relativt korta vid kranskärlskirurgi drabbas nästan 10% av patienterna av
hjärtinfarkt eller betydande myokardskada. Orsaken till detta är att preoperativ och i viss mån
postoperativ ischemi kvarstår som viktiga riskfaktorerna för utveckling av myokardskada. En grupp
som är särskilt utsatt för risken med preoperativ ischemi är patienterna som opereras för instabil
angina pectoris.
Utöver traditionell farmakologisk anti-ischemisk behandling finns möjligheten att behandla dessa
patienter metabolt. Man kan härvid utnyttja hjärtats förmåga att adaptera sig metabolt till ischemi.
Kranskärlssjuka patienterna har bl a ett ökat upptag av aminosyran glutamat. Denna aminosyra spelar
en nyckelroll i hjärtmuskelcellernas metabolism. Djurexperimentellt har man funnit att glutamat ökar
hjärtats ischemitolerans och stimulerar hjärtats återhämtning efter ischemi. Biokemiskt har man sökt
förklara detta med att glutamat kan bidra till generering av anaerob energi i citronsyracykeln via
metabolism av alfaketoglutarat till succinat samt att den anaeroba glykolysen i cytosolen stimuleras
via malat - aspartatshunten som bidrar till att bevara redoxpotentialen i cellens cytosol.
Laktatackumulation motverkas genom transaminering av pyruvat till alanin. Efter ischemi bidrar
glutamat till att restituera citroncyracykelmetaboliter som förbrukats under ischemi och kan därmed
påskynda återhämtningen av den oxidativa metabolismen som kan vara störd efter svår ischemi.
I humanstudier har man funnit att hjärtmetabolismen hos patienter med angina pectoris karakteriseras
av ett ökat upptag av glutamat och en ökad frisättning av alanin. Hos patienter med angina pectoris har
man funnit att tillförsel av glutamat fördröjer debut av bröstsmärtor och ST sänkningar i samband med
arbetsprov och pacing.
I en randomiserad dubbel-blind studie på patienter som opererades för nitroinfusionskrävande instabil
angina fann vi metabola hållpunkter för bättre ischemitolerans före operation, och tidigare
normalisering av hjärtmetabolismen efter operation, hos patienter som fick pre- och peroperativ
glutamatinfusion.
Målsättning
Målsättningen är att i en klinisk prövning studera om ovanstående egenskaper gör att glutamatinfusion
kan begränsa den ischemiska myokardskadan och förebygga hjärtsvikt i samband med operation för
instabil angina.
Utöver huvudfrågeställningen kommer den kliniska prövningen att inrymma delstudier och
subgruppsanalyser och hela projektet utgör doktorandarbete för leg läkare Mårten Vidlund,
Thoraxkliniken, Örebro Universitetssjukhus. Ansvarig prövare är Rolf Svedjeholm (öl, doc)
thoraxkliniken Linköping.
Arbetsplan
Studiepopulation
Patienter som accepteras för kranskärlskirurgi pga instabil kranskärlssjukdom och där operationen
utförs på konventionellt sätt med hjärt-lungmaskin och cardioplegi.Patienter kommer att informeras
1
och tillfrågas om deltagande i studien. Patienter som accepterar deltagande inkluderas i studien.
Patienter som kräver akut operation (ej kan vänta 24 timmar) kommer att analyseras separat.
Exklusionskriterier: Patienter med oklar födoämnesallergi eller asthma, patienter > 80 år , vikt > 120
kg, patienter som är i så dåligt skick att de inte kan tillfrågas om deltagande eller patienter som kräver
inotropa droger eller mekaniskt cirkulationsstöd (aortaballongpump) redan innan de inkluderats i
studien. Patienter där man intraoperativt bedömer att operationen bör göras off-pump (utan
hjärtlungmaskin och cardioplegi) exkluderas från primär analys.
Universitetssjukhusen i Örebro och Linköpings utför samtliga kranskärlsoperationer i respektive
sjukvårdsregion och ovanstående inklusionskriterier fångar 95 % av de patienter som opereras för
instabil angina. För att utvärdera konsekvenserna av bortfallet kan populationen som ej inkluderas i
studien analyseras via kliniken dataregister där det ska framgå om patienten medverkat i studien eller
inte gjort det.
Patientinformation och informerat samtycke
Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna för studien får muntlig och skriftlig information om
studien och eventuell planerad delstudie. Skriftligt samtycke inhämtas där patienten även medger
eventuell framtida kvalitetskontroll av oberoende granskare.
Etiska överväganden, säkerhetsaspekter, monitorering, läkemedelshantering, administration och
dosering av glutamat
Studien är godkänd av forskningsetikkommittén vid Universitetssjukhuset i Linköping (02475) samt
av Läkemedelsverket. Kompletterande ansökan för multicenterprövning i Örebro samt för planerade
subgruppsanalyser kommer att inlämnas. Detaljerad redovisning av ovanstående aspekter finns i av
läkemedelsverket godkänt kliniskt prövningsprotokoll.
Delstudie 1: Denna studie ska besvara huvudfrågeställningen: kan profylax med intravenös
glutamatinfusion minska risken för hjärtinfarkt, postoperativ hjärtsvikt och död i samband med akut
operation för instabil angina pectoris?
Randomiserad dubbel-blind studie där 2214 patienter som opereras för instabil angina kommer att
inkluderas. Hälften av patienter kommer att erhålla glutamatinfusion (1,65 ml/ kg och timme av 0,125
M L-glutamat lösning) som påbörjas i samband med inledningen av anestesi och kirurgi. Infusionen
stoppas när hjärt-lungmaskinen startas och återupptas när reperfusion påbörjas (aortatången avlägsnas)
och ges sedan i 2 timmar. Därefter ges ytterligare 50 ml av lösningen med infusionshastigheten
reducerad till hälften. Maximalt ges 500 ml lösning. Övriga patienter får infusion av fysiologisk
koksaltlösning enligt motsvarande schema.
Patienterna undersöks avseende mortalitet, myokardskademarkörer, kliniskt förlopp och behov av
cirkulationsstödjande behandling.
Patientmaterialets storlek baseras på tillgängliga resultat från Thorax-kärlkliniken i Linköping för
patienter opererade pga instabil angina 1995-2000 (mortalitet 2,8 %; perioperativ hjärtinfarkt 6.9%:
postoperativ hjärtsvikt 7%; samtliga 12,3%). Powerberäkningarna har skett i samråd med statistisk
expertis (80% power; 5% risknivå; dubbelsidigt test; 30% reduktion av en “event” som förekommer i
12% ger 1107 patienter/grupp) och grundar sig på antagandet att metabol profylax med glutamat
skulle kunna minska komplikationer med 30% och att den förväntade incidensen av komposit endpoint är 12%.
Interims-analys kommer att utföras efter att 800 patienter inkluderats för att bedöma om det finns stöd
för en fortsättning. Stoppkriterier finns redovisade i av läkemedelsverket godkänt kliniskt
prövningsprotokoll..
2
Primär end-point:
a) Påvisa skillnader i komposit end-point bestående av mortalitet (30-dagar + sjukhusmortalitet) +
perioperativ hjärtinfarkt + postoperativ hjärtsvikt.
Sekundära end-points:
a) Påvisa skillnader i omfattning av ischemisk myokardskada (CK-MB dag 1, troponin-T dag 4, EKG)
(vg se kriterier i forskningsprogram).
b) Påvisa skillnader i behov av cirkulationsstödjande behandling (användning och dos av inotropa
läkemedel och mekaniskt cirkulationsstöd)
c) Påvisa skillnader i postoperativt cirkulationsstatus (invasivt artärtryck, centralt ventryck,
lungartärtryck, blandvenös-centralvenös syrgasmättnad)
d) Påvisa eventuella skillnader i behov av intensivvård, vårdtider, respiratorvård, förekomst av
förmaksflimmer, sekundära komplikationer på vitala organ (njurar, lungor, lever, CNS).
Delstudie 2: Effekten av intravenös glutamatinfusion hos patienter med uttalat nedsatt
vänsterkammarfunktion som opereras för instabil angina pectoris.
Patienter med preoperativt gravt nedsatt vänsterkammarfunktion är den grupp där vi tidigare utnyttjat
glutamat för profylax i störst utsträckning. I en ännu opublicerad studie omfattande drygt hundra
patienter registrerade vi en mortalitet på 1,0 % i ett material där den förväntade risk-korrigerade
mortaliteten enligt logistisk Euroscore var 8 %. Då denna typ av resultat påverkas av andra faktorer
måste de tolkas försiktigt. Det gäller även våra erfarenheter som där vi funnit att preoperativ
glutamatinfusion förbättrar hjärtminutvolymen hos patienter med gravt nedsatt vänster kammare. I
delstudie 2 avser vi att i en blindad randomiserad kontrollerad studie klarlägga om den kliniska
relevansen av dessa erfarenheter.
Patienter med EF < 0.35 som inkluderas i delstudie 1 kommer att analyseras separat avseende:
a) primära end-points enligt delstudie 1
b) sekundära end-points enligt delstudie 1
Därtill kommer samtliga patienter att undersökas avseende hemodynamik med Swan-Ganz katater och
ekokardiografi. Den hemodynamiska kartläggningen avser
c) preoperativ hemodynamisk effekt av glutamat
d) postoperativ hemodynamisk effekt av glutamat
Delstudie 3: Effekten av intravenös glutamatinfusion på njurfunktionen mätt med cystatin C hos
patienter som opereras för instabil angina pectoris.
Kliniska erfarenheter och tillgängliga studier talar för att aminosyrainfusion skulle kunna ha en
protektiv effekt på njurfunktionen i samband med hjärtkirurgi. Huruvida detta skulle bero på en direkt
metabol effekt, selektiv förbättrad njurperfusion eller en indirekt effekt beroende på stabilare
hemodynamik är oklart. Njurfunktion är dock utan tvekan en av de känsligaste indikatorerna på
kvaliteten på cirkulationsstödjande behandling vid hjärtsvikt. I delstudie 1 kommer kliniska variabler
som postoperativa förändringar av s-kreatinin och dialysbehov att studeras. För en känsligare
kartläggning av förändringar njurfunktion skulle bestämningar av kreatininclearance vara önskvärda.
Detta är dock praktisk svårt att genomföra i större skala på den typ av patienter som vi studerar.
Cystatin C är en biokemisk markör som är lätt att analysera även på intensivvårdspatienter och denna
markör har visat sig vara ett känsligare mått på förändringar i njurfunktion än s-kreatinin. En god
överenstämmelse mellan glomerulär filtration och cystatin C har påvisats. Cystatin C har också visats
vara användbart i intensivvårdsmiljö och där visat sig fungera bättre än s-kreatinin för att detektera
sänkningar av glomerulusfiltration < 80 ml/min.
3
De första 400 patienterna som opereras kommer att analyseras avseende förändringar av cystatin C
och våra konventionella variabler för estimering av njurfunktion. Resultaten kommer att rapporteras
separat.
Delstudie 4: Effekten av intravenös glutamatinfusion på S 100 B och neuronspecifikt enolase (NSE)
på patienter som opereras för instabil angina pectoris.
I CNS är glutamat den dominerande neurotransmittorn. Under vissa betingelser anses glutamat
fungera som ett excitotoxin och bidra till processer som leder till neuronskada eller neurondöd vid
akuta och kroniska neurologiska sjukdomar. Bland annat anses glutamat vara involverat i patogenesen
vid ischemiska hjärnskador och forskningen idag arbetar med att hitta glutamatreceptorantagonister
som skulle kunna begränsa skadan.
Skador på CNS har kunnat induceras på vissa djurarter, framförallt gnagare, med stora doser exogent
tillfört glutamat. Trots en mycket omfattande användning av glutamat saknas belägg för att exogen
tillförsel av glutamat orsakat bestående nervskador hos människa eller andra högre däggdjur. En
förklaring är att glutamat hos primater inte passerar blod-hjärnbarriären eller placenta.
Teoretiskt skulle man kunna tänka sig att extrakorporeal cirkulation med hjärtlungmaskin skulle kunna
påverka permeabiliteten i CNS. Glutamat har dock på vissa håll i världen använts rutinmässigt i
samband med hjärtkirurgi som tillsats i kardioplegilösningar (vilket ger plasmanivåer som är betydligt
högre än de eftersträvas i vår studie) utan att man funnit några hållpunkter för en ökad risk för CNS
komplikationer. En multivariatanalys av CNS komplikationer efter hjärtkirurgi kunde man inte ens
påvisa någon tendens till ökad risk att drabbas av CNS komplikationer utan tvärtom en motsatt
tendens. Teoretisk skulle glutamat kunna ha en skyddande effekt genom att bidra till hemodynamisk
stabilitet och genom att minska risken för cirkulationssvikt.
Undersökningar med förfinad magnetresonansteknik har visat att tillkomst av nya små lesioner i CNS
efter hjärtkirurgi är vanligare än man tidigare trott och att endast en fjärdedel av dessa patienter
uppvisar fokal neurologi. Man vet också sedan tidigare att kognitiv dysfunktion är vanligt hos
patienter som genomgått hjärtkirurgi men det är fortfarande kontroversiellt i vilken grad
hjärtlungmaskinen bidrar till detta och i vilken grad detta beror på preoperativt status. Under senare år
har biokemiska markörer för CNS skada introducerats. Dessa markörer påverkas av felkällor som
extracerbral frisättning och tidpunkten för provtagning är avgörande för korrelation till neurologiska
skada. Neuronspecifikt enolas (NSE) mätt 36 timmar efter operation har befunnits korrelera med
kognitiv dysfunktion. S-100B taget 2-4 dygn efter operation korrelerar väl med MRI-detekterade
hjärnskador. Neurologiska skador kommer fortlöpande att registreras som ett led i den monitorering
som ingår den kliniska prövningen av glutamat. För att ytterligare skärpa säkerheten samt för att även
kunna detektera en potentiellt protektiv effekt kommer biokemiska markörer för hjärnskada att
kontrolleras på de 200 först opererade patienterna: NSE vid 36 timmar, S-100 B dag 3. Resultaten
kommer att rapporteras separat.
Delstudie 5 Effekten av intravenös glutamatinfusion mätt med mikrodialysteknik. Infusionen kan
påverka genomblödning och metabolism i perifera vävnader. På USÖ finns etablerad teknik att mäta
metabolt status i viscera via mikrodialyskateter i peritoneum.
Vidare har vi i tidigare studier funnit hållpunkter för en minskad insulinresistens i perifera vävnader.
Eftersom graden av insulinresistens anses vara av betydelse för det postoperativ morbiditet finns det
skäl att försöka bekräfta dessa data och att försöka differentiera eventuell effekt på olika typer av
perifer vävnad.
30 patienter som inkluderas i huvudstudien kommer att tillfrågas om de medger bestämning av
vävnadsmetabolism med mikrodialysteknik. Resultaten kommer att rapporteras separat.
Tidsplan
Hösten 2005 beräknas rekrytering av patienter påbörjas. Den praktiska delen av projektet beräknas
vara klart om ca 4 år.
4
Klinisk betydelse och kliniska erfarenheter: Patienterna kan ha nytta av studien i form av minskad
mortalitet och mindre risk för allvarliga komplikationer såsom hjärtinfarkt och postoperativ hjärtsvikt.
Enligt O´Connor var postoperativ hjärtsvikt primär orsak till 2/3 av dödsfallen efter hjärtkirurgi i
Northern New England. Linköpingsgruppen har utnyttjat glutamat i kliniskt bruk sedan drygt tio år
tillbaka och erfarenheterna hittills visar en mortalitet som varit 50% lägre än förväntat vid
kranskärlskirurgi. Jämfört med nationella och internationella resultat har risken för njursvikt (som
anses vara den känsligaste indikatorn för kvaliteten på hjärtsviktbehandling) efter kranskärlskirurgi
varit minst 5 gånger lägre (oberoende av vilken utfallsvariabel man tittar på).
Arbetet med olika riskvärderingsprotokoll talar för att den kirurgiska kvaliteten lättast bedöms i
lågriskgrupper medan det sannolikt är så att kvaliteten på det perioperativa omhändertagandet mera
påverkar utfallet i högriskgrupper. Patienter med preoperativt gravt nedsatt vänsterkammarfunktion är
den grupp där vi tidigare utnyttjat glutamat för profylax i störst utsträckning. I en ännu opublicerad
studie omfattande drygt hundra patienter registrerades en mortalitet på 1,0 % i ett material där den
förväntade risk-korrigerade mortaliteten enligt logistisk Euroscore var 8 %. Då denna typ av resultat
påverkas av andra faktorer måste de tolkas försiktigt. Power-beräkningarna för den planerade studien
grundar sig därför på en mera försiktig skattning där vi räknat med en 30 % reduktion av primär endpoint som utgörs av en komposit bestående av mortalitet (30 dagar + sjukhus), perioperativ hjärtinfarkt
och postoperativ hjärtsvikt.
De biokemiska egenskaperna hos glutamat gör att de positiva effekter som eventuellt kan påvisas i
denna studie även bör gå att reproducera i studier omfattande andra patientgrupper med akut ischemisk
hjärtsjukdom. Den huvudsakliga framtida kliniska betydelsen kan därför visa sig finnas inom
kardiologisk behandling av akut hjärtinfarkt och andra tillstånd med akuta koronara syndrom.
Referenser
1. Svensson SE, Svedjeholm R, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Sabel K G, William-Olsson G.
Trauma metabolism and the heart; uptake of substrates and effects of insulin early after cardiac
surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 1063 - 1073.
2. Svedjeholm R, Svensson SE, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Vinnars E, Wernerman J. Trauma
metabolism and the heart; studies of heart and leg amino acid flux after cardiac surgery. Thorac
Cardiovasc Surgeon. 1990; 38: 1-5.
3. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Ron-quist G, Svensson SE, Tydén H. Myocardial uptake
of amino acids and other substrates in relation to myocardial oxygen consumption four hours after
cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 688 - 694.
4. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Tydén H. High dose insulin improves the efficacy of
dopamine early after cardiac surgery. A study of myocardial performance and oxygen consumption.
Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1991; 25: 215 - 221.
5. Svedjeholm R, Hallhagen S, Ekroth R, Joachimsson PO, Ronquist G. Dopamine and High-dose
Insulin infusion (Glucose-Insulin-Potassium) after a Cardiac Operation. Effects on Myocardial
Metabolism. Ann Thorac Surg 1991; 51: 262 - 270.
6. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. The Rationale for Metabolic Support with
Amino Acids and GIK (Glucose-Insulin-Potassium) in Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg.1995;
59:S15-22.
7. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. Glutamate and high-dose glucose-insulinpotassium (GIK) in the treatment of severe cardiac failure after cardiac operations. Ann Thorac Surg.
1995; 59: S23-30.
8. Svedjeholm R, Vanhanen I, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L. Metabolic and
hemodynamic effects of intravenous glutamate infusion early after coronary surgery.
J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 112(6):1468-1477, 1996.
9. Vanhanen I, Svedjeholm R, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L, Vanky F.
Assessment of myocardial glutamate requirements early after coronary artery bypass surgery. Scand
Cardiovasc J 1998; 32: 145-152.
10. Vanhanen I, Håkanson E, Jorfeldt L, Svedjeholm R. Myocardial uptake and release of substrates in
patients operated for unstable angina: impact of glutamate infusion. Scand Cardiovasc J 2003; 37:
113-120.
5