Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för instabil kranskärlssjukdom:(GLUTAMICS = GLUTAmate for Metabolic Intervention in Coronary Surgery) Sponsor och Ansvarig prövare: Rolf Svedjeholm (överläkare, docent) Thorax-kärlkliniken, Universitetssjukhuset, 581 85 Linköping Telefon: 013-224825 E-post: [email protected] Plats för prövning: Thorax-kärlkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Thoraxkliniken, Universitetssjukhuset, Örebro Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona Bakgrund Stora ansträngningar har lagts ner för att skydda hjärtat i samband med hjärtkirurgi. Framför allt har man riktat in sig på perioden då hjärtat är urkopplat från cirkulationen. Med modern myokardprotektion kan hjärtat idag stängas av från cirkulationen i flera timmar. Trots att avstängningstiderna är relativt korta vid kranskärlskirurgi drabbas nästan 10% av patienterna av hjärtinfarkt eller betydande myokardskada. Orsaken till detta är att preoperativ och i viss mån postoperativ ischemi kvarstår som viktiga riskfaktorerna för utveckling av myokardskada. En grupp som är särskilt utsatt för risken med preoperativ ischemi är patienterna som opereras för instabil kranskärlssjukdom. Utöver traditionell farmakologisk anti-ischemisk behandling finns möjligheten att behandla dessa patienter metabolt. Man kan härvid utnyttja hjärtats förmåga att adaptera sig metabolt till ischemi. Kranskärlssjuka patienterna har bl a ett ökat upptag av aminosyran glutamat. Denna aminosyra spelar en nyckelroll i hjärtmuskelcellernas metabolism. Djurexperimentellt har man funnit att glutamat ökar hjärtats ischemitolerans och stimulerar hjärtats återhämtning efter ischemi. Biokemiskt har man sökt förklara detta med att glutamat kan bidra till generering av anaerob energi i citronsyracykeln via metabolism av alfaketoglutarat till succinat samt att den anaeroba glykolysen i cytosolen stimuleras via malat - aspartatshunten som bidrar till att bevara redoxpotentialen i cellens cytosol. Laktatackumulation motverkas genom transaminering av pyruvat till alanin. Efter ischemi bidrar glutamat till att restituera citroncyracykel metaboliter som förbrukats och kan därmed påskynda en normalisering av den oxidativa metabolismen som kan vara störd efter svår ischemi. I humanstudier har man funnit att hjärtmetabolismen hos patienter med angina pectoris karakteriseras av ett ökat upptag av glutamat och en ökad frisättning av alanin. Hos patienter med angina pectoris har man visat att tillförsel av glutamat fördröjer debut av bröstsmärtor och ST sänkningar i samband med arbetsprov och pacing. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 I en randomiserad dubbel-blind studie på patienter som opererades för nitroinfusionskrävande instabil angina fann vi metabola hållpunkter för bättre ischemitolerans före operation, och tidigare normalisering av hjärtmetabolismen efter operation, hos patienter som fick pre- och peroperativ glutamatinfusion. Målsättning Målsättningen är att i en klinisk prövning studera om ovanstående egenskaper gör att glutamatinfusion kan begränsa den ischemiska myokardskadan och därmed minska risken för död och hjärtsvikt i samband med operation för instabil kranskärlssjukdom. Prövningstyp Externt randomiserad, placebo-kontrollerad studie med parallella studiegrupper och dubbel-blind maskering. Placebo kommer att utgöras av fysiologisk koksaltlösning som liksom glutamatlösningen är en klar lösning. Studiepopulation Patienter som accepteras för kranskärlskirurgi (med eller utan samtidig klaffkirurgi) pga instabil kranskärlssjukdom. Ovanstående patienter kommer att informeras och tillfrågas om deltagande i studien. Patienter som accepterar deltagande inkluderas i studien. Patienter som kräver akut operation (ej kan vänta 24 timmar) kommer att analyseras separat. Exklusionskriterier: Patienter med oklar födoämnesallergi som utlöst andnöd, urticaria eller flush; patienter > 85 år, patienter som väger > 125 kg, patienter som tidigare hjärtopererats, patienter som är i så dåligt skick att de inte kan tillfrågas om deltagande, patienter med preoperativ dialys, patienter som kräver inotropa droger pga cirkulationssvikt eller mekaniskt cirkulationsstöd (aortaballongpump) redan innan de inkluderats i studien. Oförutsedd betydande utvidgning av det operativa ingreppet som kraftigt överskuggar den planerade operationens dignitet (exempelvis aorta ascendenskirurgi, svårartade blödningskomplikationer intraoperativt) Linköping, Örebro och Karlskrona utför samtliga kranskärlsoperationer inom respektive upptagningsområde och ovanstående inklusionskriterier fångar ca 90% av de patienter som kranskärlsopereras för instabil kranskärlssjukdom. För att utvärdera konsekvenserna av bortfallet kan populationen som ej inkluderas i studien analyseras via klinikens dataregister där det ska framgå om patienten medverkat i studien eller inte gjort det. Forskningsplan Randomiserad dubbel-blind studie där 2214 patienter som opereras för instabil kranskärlssjukdom inkluderas. Hälften av patienter kommer att erhålla glutamatinfusion (1,65 ml/ kg och timme av 0,125 M L-glutamat lösning) som påbörjas i samband med inledningen av anestesi och kirurgi. Infusionen stoppas när hjärt-lungmaskinen startas och återupptas när Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 reperfusion påbörjas (aortatången avlägsnas) och ges sedan i 2 timmar. Därefter ges ytterligare 50 ml av lösningen med infusionshastigheten reducerad till hälften. Maximalt ges 500 ml lösning. Övriga patienter får infusion av fysiologisk koksaltlösning enligt motsvarande schema. Patienterna undersöks avseende mortalitet, myokardskademarkörer, njurfunktion, kliniskt förlopp och behov av cirkulationsstödjande behandling. Primär end-point är en komposit av mortalitet (30-dagar) + perioperativ hjärtinfarkt + postoperativ hjärtsvikt vid maskinavgång. Patientmaterialets storlek baseras på tillgängliga resultat från Thorax-kärlkliniken för patienter opererade pga instabil angina 1995-2000 (mortalitet 2,8%; perioperativ hjärtinfarkt 6.9%: postoperativ hjärtsvikt 7%; samtliga 12,3%). Powerberäkningarna har skett i samråd med statistisk expertis (80% power; 5% risknivå; dubbelsidigt test; 30% reduktion av en “event” som förekommer i 12% ger 1107 patienter/grupp) och grundar sig på antagandet att metabol profylax med glutamat skulle kunna minska komplikationer med 30% och att den förväntade incidensen av komposit end-point är 12%. Interims-analys kommer att utföras dyrgt ett år (800 pat) för att bedöma om det finns stöd för en fortsättning. Tidsplan och Genomförande Oktober 2005 påbörjades rekrytering av patienter i Linköping. Örebro och Karlskrona har inkluderat patienter sedan november 2005. Övriga tillfrågade kliniker har t v avböjt deltagande av olika skäl. Andelen patienter med instabil kranskärlssjukdom som går till kirurgi har minskat de senaste åren i takt med utveckling av PCI. Denna trend förefaller dock nu ha brutits och en tendens i motsatt riktning har noterats. I början av mars 2007 har närmare 400 patienter inkluderats. GLUTAMICS är därmed redan nu en av de största prövarinitierade kliniska prövningarna inom hjärtkirurgin. Trots detta kvarstår faktum att huvudstudien kan ta ytterligare 5-6 år att genomföra med det senaste årets inklusionstakt. Vid prövarmöten har därför följande beslutats om genomförandet: GLUTAMICS kommer att utgöra doktorandprojekt och resultat kommer att rapporteras både från huvudstudien och substudier. Resultat avseende surrogat end-points myokardskademarkörer, hjärtsviktsmarkörer, hjärnskademarkörer och njurfunktionsmarkörer delrapporteras efter interimsanalys som beräknas ske om drygt ett år. Med en säkrare powerberäkning efter interimsanalys avseende primär end-point och ett positivt utfall avseende ovan nämnda surrogat end-points bedömer prövargruppen att projektet ska kunna generera ökade forksningsanslag och intresse för att motivera flera hjärtkirurgiska kliniker att deltaga i GLUTAMICS. Specificering av utvärderingsvariabler Primär end-point: a) Påvisa skillnader i komposit end-point bestående av mortalitet (30-dagar) + perioperativ hjärtinfarkt + postoperativ hjärtsvikt. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Sekundära end-points: a) Påvisa skillnader i omfattning av ischemisk myokardskada (CK-MB, troponin-T, EKG) (vg se kriterier i forskningsprogram). b) Påvisa skillnader i behov av cirkulationsstödjande behandling (användning och dos av inotropa läkemedel och mekaniskt cirkulationsstöd) c) Påvisa skillnader i postoperativt cirkulationsstatus (invasivt artärtryck, centralt ventryck, lungartärtryck, blandvenös-centralvenös syrgasmättnad) d) Påvisa eventuella skillnader i behov av intensivvård, vårdtider, respiratorvård, förekomst av förmaksflimmer, sekundära komplikationer på vitala organ (njurar, lungor, lever, CNS). Primär end-point och sekundära end-points finns specificerade i prövarmanual som reviderats den 19 mars 2007. Substudier: a) Patienter med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion (EF< 0.35) studeras avseende hemodynamik preoperativt och postoperativt (Swan-Ganz, Ekokardiografi) b) Effekten av intravenös glutamatinfusion på njurfunktion mätt med p-Cystatin C hos patienter som opereras för instabil kranskärlssjukdom c) Effekten av intravenös glutamatinfusion på S100 B på patienter som opereras för instabil kranskärlssjukdom d) analys av NT-pro BNP preoperativt och postoperativt för att undersöka korrelation mellan NT-proBNP och de hjärtsviktskriterier som tillämpas i studien och för att undersöka om glutamatinfusion påverkar de postoperativa nivåerna av NT-proBNP. Subgruppsanalyser kommer att utföras på patienter med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion, diabetiker, kvinnor, operation med/ utan hjärtlungmaskin, effekt beroende på typ av myokardprotektion, CABG +klaff och patienter som kräver intravenös nitroinfusion och akut operation (< 24 timmar). Patientinformation och informerat samtycke Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna för studien får muntlig och skriftlig information om studien. Skriftligt samtycke inhämtas där patienten även medger eventuell framtida kvalitetskontroll av oberoende granskare. Etiska överväganden Hjärtinfarkt är en av de viktigaste komplikationerna till kranskärlsoperation. Risken är särskilt hög om patienten opereras pga hotande ischemi (syrebrist) i hjärtat. Hjärtinfarkt är den viktigaste orsaken till hjärtsvikt efter operation och i den aktuella gruppen den viktigaste dödsorsaken. Det finns idag belägg för att glutamat ökar hjärtats tolerans mot ischemi (syrebrist) och att risken för hjärtinfarkt respektive infarktstorlek kan begränsas med glutamat. De potentiella vinsterna med studien bedöms därför vara stora. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Patienterna kommer utöver infusion av 300 - 500 ml glutamatlösning eller koksaltlösning att erhålla normalt omhändertagande. Glutamat är en kroppsegen aminosyra och en av de rikligast förekommande fria aminosyrorna i hjärtmuskelceller. I samband med ischemi förbrukas glutamat och hjärtat försöker ersätta detta genom att ta upp glutamat från blodet. Extraktionsgraden ligger på ca 50%. Glutamatnivåerna stiger snabbt både vid oral och intravenös tillförsel. Hos enstaka individer har övergående obehag (Chinese restaurant syndrome: flush, smärtsensationer i ansikte-huvud, tryck över bröstet) rapporterats. Trots en mycket omfattande användning av denna substans saknas dock belägg för att exogen tillförsel orsakat nervskador eller andra bestående komplikationer hos människa och högre däggdjur. En anledning till detta kan vara att glutamat inte passerar blodhjärnbarriären. Härvid kan även beaktas att glutamathalterna i centrala nervsystemet angivits vara upp till 50 gånger högre än i blod. Den glutamatinfusion som patienterna får ökar helblodsnivåerna 2-3 gånger vilket har visat sig fördubbla hjärtats upptag av glutamat. Högre infusionshastighet synes inte ge en ytterligare ökning av glutamatupptaget. Klinisk betydelse och kliniska erfarenheter: Patienterna kan ha nytta av studien i form av minskad mortalitet och mindre risk för allvarliga komplikationer såsom hjärtinfarkt och postoperativ hjärtsvikt. Enligt O´Connor var postoperativ hjärtsvikt primär orsak till 2/3 av dödsfallen efter hjärtkirurgi i Northern New England. Vår grupp har utnyttjat glutamat i kliniskt bruk sedan drygt tio år tillbaka i Linköping och erfarenheterna hittills visar en mortalitet som varit 50% lägre än förväntat vid kranskärlskirurgi. Jämfört med nationella och internationella resultat har vi noterat att risken för njursvikt (som anses vara den känsligaste indikatorn för kvaliteten på hjärtsviktbehandling) efter kranskärlskirurgi varit minst 5 gånger lägre (oberoende av vilken utfallsvariabel man tittar på). Arbetet med olika riskvärderingsprotokoll talar för att den kirurgiska kvaliteten lättast bedöms i lågriskgrupper medan det sannolikt är så att kvaliteten på det perioperativa omhändertagandet mera påverkar utfallet i högriskgrupper. Patienter med preoperativt gravt nedsatt vänsterkammarfunktion är den grupp där vi tidigare utnyttjat glutamat för profylax i störst utsträckning. I en nyligen rapporterad men ännu opublicerad studie omfattande drygt hundra patienter registrerade vi en mortalitet på 1,0 % i ett material där den förväntade risk-korrigerade mortaliteten enligt logistisk Euroscore var 8,3 %. Då denna typ av resultat påverkas av andra faktorer måste de tolkas försiktigt. Våra ursprungliga power-beräkningar för studien grundar sig därför på en mera försiktig skattning där vi räknat med en 30 % reduktion av primär end-point som utgörs av en komposit bestående av mortalitet (30 dagars), perioperativ hjärtinfarkt och postoperativ hjärtsvikt. De biokemiska egenskaperna hos glutamat gör att de positiva effekter som eventuellt kan påvisas i denna studie även bör gå att reproducera i studier omfattande andra patientgrupper med akut ischemisk hjärtsjukdom. Den huvudsakliga framtida kliniska betydelsen kan därför visa sig finnas inom kardiologisk behandling av akut hjärtinfarkt och andra tillstånd med akuta koronara syndrom. Administrationssätt av glutamat Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Glutamatnivåerna stiger snabbt både vid oral och intravenös tillförsel. I samband med hjärtkirurgi har glutamat administrerats via cardioplegilösning (tillsats) eller intravenöst. Orsakerna till valet av intravenös tillförsel i den aktuella studien är: 1) för att kunna adressera den preoperativa ischemin 2) Det finns experimentella data som tyder på att transporten av glutamat över cellmembranet hämmas av cardioplegi (hyperkalemisk lösning) och att hjärtmuskelcellerna istället läcker glutamat i cardioplegiserat tillstånd. Dosering av glutamat Tillgängliga data talar för att hjärtats upptag av glutamat är starkt korrelerat till artärnivåer hos patienter som genomgått kranskärlsoperation. Man vet också att hjärtats upptag av glutamat ökar när plasmanivåerna höjs genom intravenös tillförsel. En ökning av artärnivåer mer än 2-3 gånger har dock inte befunnits ge någon ytterligare ökning av hjärtats glutamatupptag. Dessa artärnivåer uppnås medelst infusion 1,65 ml/ timme och kg kroppsvikt av en 0,125 M glutaminsyralösning. Den sammanlagda infusionsvolymen enligt det infusionsschema som planeras (v g se forskningsplan) blir följande beroende på patientens vikt: 60kg - 314 ml; 70 kg – 358 ml; 80 kg – 402 ml; 90 kg 457 ml; 100 kg – 500 ml. Beräkningarna grundar sig på att det tar ca 45 minuter från att infusionen påbörjas till att hjärt-lungmaskinen kan startas. Maximal mängd som infunderas är 500 ml. Patienter som väger över 100 kg kommer att få något kortare infusion under reperfusionsskedet och för att motverka större avvikelser kommer patienter över 125 kg inte att inkluderas i studien. Detaljer om lösningens sammansättning framgår i farmaceutisk dokumentation. Läkedelshantering Läkemedelshantering sker enligt rekommendationer från tillverkaren Apoteksbolaget. Randomisering, Kontrollbehandling, Patientidentifiering Randomisering sker externt på Apoteksbolaget i Umeå där även beredningen av lösningarna sker. Maskeringen är dubbel-blind. Placebo utgörs i studien av fysiologisk koksaltlösning. Både glutamatlösningen och placebo är klara lösningar som för ögat ej går att skilja åt. Flaskorna märks med en patientkod som registreras i CRF samt klinikens dataregister. Patientidentifikationslista kommer att föras för att medge identifikation av patienter vid kvalitetskontroll av data. Randomiseringskoden kommer att förvaras på Apoteksbolaget i Umeå. Denna ska kunna brytas för enskild patient vid misstanke om biverkan. Detta göres av den som är huvudansvarig för beredningen av lösningar/randomisering på anmodan från prövningsledaren eller av denne delegerad person. Biverkningsrapportering Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 ”Serious adverse events” (SAE) kommer att rapporteras på särskild faxblankett (kopia bifogas) till sponsor inom ett dygn från att medverkande prövare fått kännedom om tillbudet. Kodbrytningsregler finns specificerade i bifogad prövarmanual. Misstanke om biverkan kommer att föranleda rapport till läkemedelsverket i enlighet med de föreskrifter som läkemedelsverket utfärdat. Misstanke om biverkningar under studien kommer också att rapporteras till den lokala etik kommittén. Monitorering, kvalitetskontroll och interimsanalyser Extern professionell monitorering enligt GCP-standard inkluderande monitorering av sponsor, prövare, plats för prövning, apotek, hantering av infusionslösningar, källdatakontroll, SAE och SUSAR-rapportering. För monitorering har kontrakt skrivits med Clinical Research Support, Örebro. Internt kommer studien att monitoreras av veckovis ansvarig medarbetare för att fortlöpande försäkra oss om adekvat inklusionsförfarande, komplett provtagning, arkivera och kontrollera registrerade CRF samt för att registrera bortfall. Extern statistisk expertis från Matematiska Institutionen vid Linköpings Universitet kommer att utföra interimsanalys, som planeras att ske efter att 800 patienter inkluderats ( v g se nedan). Läkemedelsverket kommer att beredas möjlighet att utföra/förordna oberoende inspektion. Skäl till avslutande av studien i förtid Om monitorering eller interimsanalys skulle ge belägg för misstanke om ökad risk för stroke eller en negativ effekt på dödlighet kommer studien att avslutas i förtid. Om fortlöpande monitorering skulle ge belägg för oväntade och allvarliga biverkningar utöver vad som angivits ovan kommer studien också att avbrytas. Säkerhetsaspekterna kommer således att prioriteras och prövningen ska kunna brytas i förtid innan förekomst av eventuella bieffekter blir statistiskt signifikant. Vid en situation där nästa händelse kan innebära ett p-värde <0,10 avseende negativ effekt på stroke eller mortalitet kommer kontakt att tas med LV för diskussion. En positiv behandlingseffekt avseende mortalitet vid interimsanalys kommer också att utgöra stoppkriterium men för detta krävs statistisk signifikans (p<0,05). Studien kommer också att brytas om det inte föreligger någon signifkant skillnad avseend myokardskademarkörer eller njurfunktionsmarkörer vid interimskontroll. Försäkringar Hjärtkirurgi medför risker för komplikationer, sveda och värk. Det är mycket osannolikt att studien skulle komma att påverka detta negativt. Patienternas försäkringsskydd utgöres därför av den befintliga patientförsökringen. Information av personal Samtliga berörda personalkategorier kommer att informeras muntligen om studien, dess bakgrund och syfte. Kontaktpersoner kommer att utses som fortlöpande ska besvara frågor som uppstår och därtill kommer skriftlig information om studien att finnas väl tillgänglig på samtliga berörda vårdenheter. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Sponsor Rolf Svedjeholm, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping Prövare Rolf Svedjeholm, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping Erik Håkansson, överläkare, klinikchef Thoraxanestesi, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping Jonas Holm, ST-läkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping Farkas Vanky, Överläkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping Örjan Friberg, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, US, Örebro Lena Sunnermalm, klinikchef, Thoraxanestesi, Thoraxkliniken, US, Örebro Mårten Vidlund, specialistläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, US, Örebro Jan Olov Borg, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona Rajiv Sharma, överläkare Thoraxanestesi, Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona Fördelning av ansvar och gällande delegeringar inom prövningsgruppen Ansvarig prövare svarar för delegering av uppgifter inom prövningen till olika medarbetare. Med tanke på studietidens längd och att medarbetare kan tillkomma / sluta kommer delegeringar att ske fortlöpande och tidsbegränsat. Rapportering och publicering Resultaten från studien kommer att göras tillgängliga oavsett utfall och insändas för peer-review till internationellt ledande tidskrift inom cirkulationsområdet / kardiologi / hjärtkirurgi. Val av tidskrift kommer att diskuteras inom prövningsgruppen när resultaten är klara. Förhandsredovisning av resultaten kan bli aktuell på internationell kongress inom cirkulationsområdet. Arkivering av prövningsmaterial Primärdata kommer att arkiveras och finnas tillgängliga för oberoende extern monitorering i tio år. Arkivering kommer att ske på så sätt att patientsekretess och integritet inte äventyras. CRF kommer att förvaras låsta och CRF ska inte kunna medge identifiering av enskild patient annat än med tillgång till patientkod och identifikationslista som förvaras i separata låsta utrymmen. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17 Referenser 1. Svensson SE, Svedjeholm R, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Sabel K G, William-Olsson G. Trauma metabolism and the heart; uptake of substrates and effects of insulin early after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 1063 - 1073. 2. Svedjeholm R, Svensson SE, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Vinnars E, Wernerman J. Trauma metabolism and the heart; studies of heart and leg amino acid flux after cardiac surgery. Thorac Cardiovasc Surgeon. 1990; 38: 1-5. 3. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Ron-quist G, Svensson SE, Tydén H. Myocardial uptake of amino acids and other substrates in relation to myocardial oxygen consumption four hours after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 688 - 694. 4. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Tydén H. High dose insulin improves the efficacy of dopamine early after cardiac surgery. A study of myocardial performance and oxygen consumption. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1991; 25: 215 - 221. 5. Svedjeholm R, Hallhagen S, Ekroth R, Joachimsson PO, Ronquist G. Dopamine and Highdose Insulin infusion (Glucose-Insulin-Potassium) after a Cardiac Operation. Effects on Myocardial Metabolism. Ann Thorac Surg 1991; 51: 262 - 270. 6. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. The Rationale for Metabolic Support with Amino Acids and GIK (Glucose-Insulin-Potassium) in Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg.1995; 59:S15-22. 7. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. Glutamate and high-dose glucoseinsulin-potassium (GIK) in the treatment of severe cardiac failure after cardiac operations. Ann Thorac Surg. 1995; 59: S23-30. 8. Svedjeholm R, Vanhanen I, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L. Metabolic and hemodynamic effects of intravenous glutamate infusion early after coronary surgery. J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 112(6):1468-1477, 1996. 9. Vanhanen I, Svedjeholm R, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L, Vanky F. Assessment of myocardial glutamate requirements early after coronary artery bypass surgery. Scand Cardiovasc J 1998; 32: 145-152. 10. Vanhanen I, Håkanson E, Jorfeldt L, Svedjeholm R. Myocardial uptake and release of substrates in patients operated for unstable angina: impact of glutamate infusion. Scand Cardiovasc J 2003; 37: 113-120. 11. Svedjeholm R, Håkanson E, Vanhanen I. Coronary surgery in patients with compromised left ventricular function: short-term and long-term outcome employing a metabolic strategy. Abstract 54th Annual meeting of the Scandinavian Association for Thoracic Surgery, August 25-28, 2005, Bergen, Norway. Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17