Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för instabil

Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för
instabil kranskärlssjukdom:(GLUTAMICS = GLUTAmate for
Metabolic Intervention in Coronary Surgery)
Sponsor och Ansvarig prövare: Rolf Svedjeholm (överläkare, docent) Thorax-kärlkliniken,
Universitetssjukhuset, 581 85 Linköping
Telefon: 013-224825
E-post: [email protected]
Plats för prövning:
Thorax-kärlkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping
Thoraxkliniken, Universitetssjukhuset, Örebro
Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona
Bakgrund
Stora ansträngningar har lagts ner för att skydda hjärtat i samband med hjärtkirurgi. Framför allt
har man riktat in sig på perioden då hjärtat är urkopplat från cirkulationen. Med modern
myokardprotektion kan hjärtat idag stängas av från cirkulationen i flera timmar. Trots att
avstängningstiderna är relativt korta vid kranskärlskirurgi drabbas nästan 10% av patienterna av
hjärtinfarkt eller betydande myokardskada. Orsaken till detta är att preoperativ och i viss mån
postoperativ ischemi kvarstår som viktiga riskfaktorerna för utveckling av myokardskada. En
grupp som är särskilt utsatt för risken med preoperativ ischemi är patienterna som opereras för
instabil kranskärlssjukdom.
Utöver traditionell farmakologisk anti-ischemisk behandling finns möjligheten att behandla
dessa patienter metabolt. Man kan härvid utnyttja hjärtats förmåga att adaptera sig metabolt till
ischemi. Kranskärlssjuka patienterna har bl a ett ökat upptag av aminosyran glutamat. Denna
aminosyra spelar en nyckelroll i hjärtmuskelcellernas metabolism. Djurexperimentellt har man
funnit att glutamat ökar hjärtats ischemitolerans och stimulerar hjärtats återhämtning efter
ischemi. Biokemiskt har man sökt förklara detta med att glutamat kan bidra till generering av
anaerob energi i citronsyracykeln via metabolism av alfaketoglutarat till succinat samt att den
anaeroba glykolysen i cytosolen stimuleras via malat - aspartatshunten som bidrar till att bevara
redoxpotentialen i cellens cytosol. Laktatackumulation motverkas genom transaminering av
pyruvat till alanin. Efter ischemi bidrar glutamat till att restituera citroncyracykel metaboliter
som förbrukats och kan därmed påskynda en normalisering av den oxidativa metabolismen som
kan vara störd efter svår ischemi.
I humanstudier har man funnit att hjärtmetabolismen hos patienter med angina pectoris
karakteriseras av ett ökat upptag av glutamat och en ökad frisättning av alanin. Hos patienter
med angina pectoris har man visat att tillförsel av glutamat fördröjer debut av bröstsmärtor och
ST sänkningar i samband med arbetsprov och pacing.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
I en randomiserad dubbel-blind studie på patienter som opererades för nitroinfusionskrävande
instabil angina fann vi metabola hållpunkter för bättre ischemitolerans före operation, och
tidigare normalisering av hjärtmetabolismen efter operation, hos patienter som fick pre- och
peroperativ glutamatinfusion.
Målsättning
Målsättningen är att i en klinisk prövning studera om ovanstående egenskaper gör att
glutamatinfusion kan begränsa den ischemiska myokardskadan och därmed minska risken för
död och hjärtsvikt i samband med operation för instabil kranskärlssjukdom.
Prövningstyp
Externt randomiserad, placebo-kontrollerad studie med parallella studiegrupper och dubbel-blind
maskering. Placebo kommer att utgöras av fysiologisk koksaltlösning som liksom
glutamatlösningen är en klar lösning.
Studiepopulation
Patienter som accepteras för kranskärlskirurgi (med eller utan samtidig klaffkirurgi) pga instabil
kranskärlssjukdom.
Ovanstående patienter kommer att informeras och tillfrågas om deltagande i studien. Patienter
som accepterar deltagande inkluderas i studien. Patienter som kräver akut operation (ej kan vänta
24 timmar) kommer att analyseras separat.
Exklusionskriterier: Patienter med oklar födoämnesallergi som utlöst andnöd, urticaria eller
flush; patienter > 85 år, patienter som väger > 125 kg, patienter som tidigare hjärtopererats,
patienter som är i så dåligt skick att de inte kan tillfrågas om deltagande, patienter med
preoperativ dialys, patienter som kräver inotropa droger pga cirkulationssvikt eller mekaniskt
cirkulationsstöd (aortaballongpump) redan innan de inkluderats i studien. Oförutsedd betydande
utvidgning av det operativa ingreppet som kraftigt överskuggar den planerade operationens
dignitet (exempelvis aorta ascendenskirurgi, svårartade blödningskomplikationer intraoperativt)
Linköping, Örebro och Karlskrona utför samtliga kranskärlsoperationer inom respektive
upptagningsområde och ovanstående inklusionskriterier fångar ca 90% av de patienter som
kranskärlsopereras för instabil kranskärlssjukdom. För att utvärdera konsekvenserna av bortfallet
kan populationen som ej inkluderas i studien analyseras via klinikens dataregister där det ska
framgå om patienten medverkat i studien eller inte gjort det.
Forskningsplan
Randomiserad dubbel-blind studie där 2214 patienter som opereras för instabil
kranskärlssjukdom inkluderas. Hälften av patienter kommer att erhålla glutamatinfusion (1,65
ml/ kg och timme av 0,125 M L-glutamat lösning) som påbörjas i samband med inledningen av
anestesi och kirurgi. Infusionen stoppas när hjärt-lungmaskinen startas och återupptas när
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
reperfusion påbörjas (aortatången avlägsnas) och ges sedan i 2 timmar. Därefter ges ytterligare
50 ml av lösningen med infusionshastigheten reducerad till hälften. Maximalt ges 500 ml
lösning. Övriga patienter får infusion av fysiologisk koksaltlösning enligt motsvarande schema.
Patienterna undersöks avseende mortalitet, myokardskademarkörer, njurfunktion, kliniskt
förlopp och behov av cirkulationsstödjande behandling. Primär end-point är en komposit av
mortalitet (30-dagar) + perioperativ hjärtinfarkt + postoperativ hjärtsvikt vid maskinavgång.
Patientmaterialets storlek baseras på tillgängliga resultat från Thorax-kärlkliniken för patienter
opererade pga instabil angina 1995-2000 (mortalitet 2,8%; perioperativ hjärtinfarkt 6.9%:
postoperativ hjärtsvikt 7%; samtliga 12,3%). Powerberäkningarna har skett i samråd med
statistisk expertis (80% power; 5% risknivå; dubbelsidigt test; 30% reduktion av en “event” som
förekommer i 12% ger 1107 patienter/grupp) och grundar sig på antagandet att metabol profylax
med glutamat skulle kunna minska komplikationer med 30% och att den förväntade incidensen
av komposit end-point är 12%. Interims-analys kommer att utföras dyrgt ett år (800 pat) för att
bedöma om det finns stöd för en fortsättning.
Tidsplan och Genomförande
Oktober 2005 påbörjades rekrytering av patienter i Linköping. Örebro och Karlskrona har
inkluderat patienter sedan november 2005. Övriga tillfrågade kliniker har t v avböjt deltagande
av olika skäl. Andelen patienter med instabil kranskärlssjukdom som går till kirurgi har minskat
de senaste åren i takt med utveckling av PCI. Denna trend förefaller dock nu ha brutits och en
tendens i motsatt riktning har noterats. I början av mars 2007 har närmare 400 patienter
inkluderats. GLUTAMICS är därmed redan nu en av de största prövarinitierade kliniska
prövningarna inom hjärtkirurgin. Trots detta kvarstår faktum att huvudstudien kan ta ytterligare
5-6 år att genomföra med det senaste årets inklusionstakt. Vid prövarmöten har därför följande
beslutats om genomförandet:
GLUTAMICS kommer att utgöra doktorandprojekt och resultat kommer att rapporteras både
från huvudstudien och substudier. Resultat avseende surrogat end-points myokardskademarkörer,
hjärtsviktsmarkörer, hjärnskademarkörer och njurfunktionsmarkörer delrapporteras efter
interimsanalys som beräknas ske om drygt ett år.
Med en säkrare powerberäkning efter interimsanalys avseende primär end-point och ett positivt
utfall avseende ovan nämnda surrogat end-points bedömer prövargruppen att projektet ska kunna
generera ökade forksningsanslag och intresse för att motivera flera hjärtkirurgiska kliniker att
deltaga i GLUTAMICS.
Specificering av utvärderingsvariabler
Primär end-point:
a) Påvisa skillnader i komposit end-point bestående av mortalitet (30-dagar) + perioperativ
hjärtinfarkt + postoperativ hjärtsvikt.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Sekundära end-points:
a) Påvisa skillnader i omfattning av ischemisk myokardskada (CK-MB, troponin-T, EKG) (vg se
kriterier i forskningsprogram).
b) Påvisa skillnader i behov av cirkulationsstödjande behandling (användning och dos av
inotropa läkemedel och mekaniskt cirkulationsstöd)
c) Påvisa skillnader i postoperativt cirkulationsstatus (invasivt artärtryck, centralt ventryck,
lungartärtryck, blandvenös-centralvenös syrgasmättnad)
d) Påvisa eventuella skillnader i behov av intensivvård, vårdtider, respiratorvård, förekomst av
förmaksflimmer, sekundära komplikationer på vitala organ (njurar, lungor, lever, CNS).
Primär end-point och sekundära end-points finns specificerade i prövarmanual som reviderats
den 19 mars 2007.
Substudier:
a) Patienter med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion (EF< 0.35) studeras avseende
hemodynamik preoperativt och postoperativt (Swan-Ganz, Ekokardiografi) b) Effekten av
intravenös glutamatinfusion på njurfunktion mätt med p-Cystatin C hos patienter som opereras
för instabil kranskärlssjukdom c) Effekten av intravenös glutamatinfusion på S100 B på patienter
som opereras för instabil kranskärlssjukdom d) analys av NT-pro BNP preoperativt och
postoperativt för att undersöka korrelation mellan NT-proBNP och de hjärtsviktskriterier som
tillämpas i studien och för att undersöka om glutamatinfusion påverkar de postoperativa
nivåerna av NT-proBNP.
Subgruppsanalyser kommer att utföras på patienter med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion,
diabetiker, kvinnor, operation med/ utan hjärtlungmaskin, effekt beroende på typ av
myokardprotektion, CABG +klaff och patienter som kräver intravenös nitroinfusion och akut
operation (< 24 timmar).
Patientinformation och informerat samtycke
Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna för studien får muntlig och skriftlig
information om studien. Skriftligt samtycke inhämtas där patienten även medger eventuell
framtida kvalitetskontroll av oberoende granskare.
Etiska överväganden
Hjärtinfarkt är en av de viktigaste komplikationerna till kranskärlsoperation. Risken är särskilt
hög om patienten opereras pga hotande ischemi (syrebrist) i hjärtat. Hjärtinfarkt är den viktigaste
orsaken till hjärtsvikt efter operation och i den aktuella gruppen den viktigaste dödsorsaken. Det
finns idag belägg för att glutamat ökar hjärtats tolerans mot ischemi (syrebrist) och att risken för
hjärtinfarkt respektive infarktstorlek kan begränsas med glutamat. De potentiella vinsterna med
studien bedöms därför vara stora.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Patienterna kommer utöver infusion av 300 - 500 ml glutamatlösning eller koksaltlösning att
erhålla normalt omhändertagande.
Glutamat är en kroppsegen aminosyra och en av de rikligast förekommande fria aminosyrorna i
hjärtmuskelceller. I samband med ischemi förbrukas glutamat och hjärtat försöker ersätta detta
genom att ta upp glutamat från blodet. Extraktionsgraden ligger på ca 50%. Glutamatnivåerna
stiger snabbt både vid oral och intravenös tillförsel. Hos enstaka individer har övergående
obehag (Chinese restaurant syndrome: flush, smärtsensationer i ansikte-huvud, tryck över
bröstet) rapporterats. Trots en mycket omfattande användning av denna substans saknas dock
belägg för att exogen tillförsel orsakat nervskador eller andra bestående komplikationer hos
människa och högre däggdjur. En anledning till detta kan vara att glutamat inte passerar blodhjärnbarriären. Härvid kan även beaktas att glutamathalterna i centrala nervsystemet angivits
vara upp till 50 gånger högre än i blod. Den glutamatinfusion som patienterna får ökar
helblodsnivåerna 2-3 gånger vilket har visat sig fördubbla hjärtats upptag av glutamat. Högre
infusionshastighet synes inte ge en ytterligare ökning av glutamatupptaget.
Klinisk betydelse och kliniska erfarenheter: Patienterna kan ha nytta av studien i form av
minskad mortalitet och mindre risk för allvarliga komplikationer såsom hjärtinfarkt och
postoperativ hjärtsvikt. Enligt O´Connor var postoperativ hjärtsvikt primär orsak till 2/3 av
dödsfallen efter hjärtkirurgi i Northern New England. Vår grupp har utnyttjat glutamat i kliniskt
bruk sedan drygt tio år tillbaka i Linköping och erfarenheterna hittills visar en mortalitet som
varit 50% lägre än förväntat vid kranskärlskirurgi. Jämfört med nationella och internationella
resultat har vi noterat att risken för njursvikt (som anses vara den känsligaste indikatorn för
kvaliteten på hjärtsviktbehandling) efter kranskärlskirurgi varit minst 5 gånger lägre (oberoende
av vilken utfallsvariabel man tittar på).
Arbetet med olika riskvärderingsprotokoll talar för att den kirurgiska kvaliteten lättast bedöms i
lågriskgrupper medan det sannolikt är så att kvaliteten på det perioperativa omhändertagandet
mera påverkar utfallet i högriskgrupper. Patienter med preoperativt gravt nedsatt
vänsterkammarfunktion är den grupp där vi tidigare utnyttjat glutamat för profylax i störst
utsträckning. I en nyligen rapporterad men ännu opublicerad studie omfattande drygt hundra
patienter registrerade vi en mortalitet på 1,0 % i ett material där den förväntade risk-korrigerade
mortaliteten enligt logistisk Euroscore var 8,3 %. Då denna typ av resultat påverkas av andra
faktorer måste de tolkas försiktigt. Våra ursprungliga power-beräkningar för studien grundar sig
därför på en mera försiktig skattning där vi räknat med en 30 % reduktion av primär end-point
som utgörs av en komposit bestående av mortalitet (30 dagars), perioperativ hjärtinfarkt och
postoperativ hjärtsvikt.
De biokemiska egenskaperna hos glutamat gör att de positiva effekter som eventuellt kan påvisas
i denna studie även bör gå att reproducera i studier omfattande andra patientgrupper med akut
ischemisk hjärtsjukdom. Den huvudsakliga framtida kliniska betydelsen kan därför visa sig
finnas inom kardiologisk behandling av akut hjärtinfarkt och andra tillstånd med akuta koronara
syndrom.
Administrationssätt av glutamat
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Glutamatnivåerna stiger snabbt både vid oral och intravenös tillförsel. I samband med
hjärtkirurgi har glutamat administrerats via cardioplegilösning (tillsats) eller intravenöst.
Orsakerna till valet av intravenös tillförsel i den aktuella studien är: 1) för att kunna adressera
den preoperativa ischemin 2) Det finns experimentella data som tyder på att transporten av
glutamat över cellmembranet hämmas av cardioplegi (hyperkalemisk lösning) och att
hjärtmuskelcellerna istället läcker glutamat i cardioplegiserat tillstånd.
Dosering av glutamat
Tillgängliga data talar för att hjärtats upptag av glutamat är starkt korrelerat till artärnivåer hos
patienter som genomgått kranskärlsoperation. Man vet också att hjärtats upptag av glutamat ökar
när plasmanivåerna höjs genom intravenös tillförsel. En ökning av artärnivåer mer än 2-3 gånger
har dock inte befunnits ge någon ytterligare ökning av hjärtats glutamatupptag. Dessa artärnivåer
uppnås medelst infusion 1,65 ml/ timme och kg kroppsvikt av en 0,125 M glutaminsyralösning.
Den sammanlagda infusionsvolymen enligt det infusionsschema som planeras (v g se
forskningsplan) blir följande beroende på patientens vikt: 60kg - 314 ml; 70 kg – 358 ml; 80 kg –
402 ml; 90 kg 457 ml; 100 kg – 500 ml. Beräkningarna grundar sig på att det tar ca 45 minuter
från att infusionen påbörjas till att hjärt-lungmaskinen kan startas. Maximal mängd som
infunderas är 500 ml. Patienter som väger över 100 kg kommer att få något kortare infusion
under reperfusionsskedet och för att motverka större avvikelser kommer patienter över 125 kg
inte att inkluderas i studien.
Detaljer om lösningens sammansättning framgår i farmaceutisk dokumentation.
Läkedelshantering
Läkemedelshantering sker enligt rekommendationer från tillverkaren Apoteksbolaget.
Randomisering, Kontrollbehandling, Patientidentifiering
Randomisering sker externt på Apoteksbolaget i Umeå där även beredningen av lösningarna
sker.
Maskeringen är dubbel-blind. Placebo utgörs i studien av fysiologisk koksaltlösning. Både
glutamatlösningen och placebo är klara lösningar som för ögat ej går att skilja åt. Flaskorna
märks med en patientkod som registreras i CRF samt klinikens dataregister.
Patientidentifikationslista kommer att föras för att medge identifikation av patienter vid
kvalitetskontroll av data.
Randomiseringskoden kommer att förvaras på Apoteksbolaget i Umeå. Denna ska kunna brytas
för enskild patient vid misstanke om biverkan. Detta göres av den som är huvudansvarig för
beredningen av lösningar/randomisering på anmodan från prövningsledaren eller av denne
delegerad person.
Biverkningsrapportering
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
”Serious adverse events” (SAE) kommer att rapporteras på särskild faxblankett (kopia bifogas)
till sponsor inom ett dygn från att medverkande prövare fått kännedom om tillbudet.
Kodbrytningsregler finns specificerade i bifogad prövarmanual.
Misstanke om biverkan kommer att föranleda rapport till läkemedelsverket i enlighet med de
föreskrifter som läkemedelsverket utfärdat. Misstanke om biverkningar under studien kommer
också att rapporteras till den lokala etik kommittén.
Monitorering, kvalitetskontroll och interimsanalyser
Extern professionell monitorering enligt GCP-standard inkluderande monitorering av sponsor,
prövare, plats för prövning, apotek, hantering av infusionslösningar, källdatakontroll, SAE och
SUSAR-rapportering. För monitorering har kontrakt skrivits med Clinical Research Support,
Örebro.
Internt kommer studien att monitoreras av veckovis ansvarig medarbetare för att fortlöpande
försäkra oss om adekvat inklusionsförfarande, komplett provtagning, arkivera och kontrollera
registrerade CRF samt för att registrera bortfall.
Extern statistisk expertis från Matematiska Institutionen vid Linköpings Universitet kommer att
utföra interimsanalys, som planeras att ske efter att 800 patienter inkluderats ( v g se nedan).
Läkemedelsverket kommer att beredas möjlighet att utföra/förordna oberoende inspektion.
Skäl till avslutande av studien i förtid
Om monitorering eller interimsanalys skulle ge belägg för misstanke om ökad risk för stroke
eller en negativ effekt på dödlighet kommer studien att avslutas i förtid. Om fortlöpande
monitorering skulle ge belägg för oväntade och allvarliga biverkningar utöver vad som angivits
ovan kommer studien också att avbrytas. Säkerhetsaspekterna kommer således att prioriteras och
prövningen ska kunna brytas i förtid innan förekomst av eventuella bieffekter blir statistiskt
signifikant. Vid en situation där nästa händelse kan innebära ett p-värde <0,10 avseende negativ
effekt på stroke eller mortalitet kommer kontakt att tas med LV för diskussion. En positiv
behandlingseffekt avseende mortalitet vid interimsanalys kommer också att utgöra
stoppkriterium men för detta krävs statistisk signifikans (p<0,05). Studien kommer också att
brytas om det inte föreligger någon signifkant skillnad avseend myokardskademarkörer eller
njurfunktionsmarkörer vid interimskontroll.
Försäkringar
Hjärtkirurgi medför risker för komplikationer, sveda och värk. Det är mycket osannolikt att
studien skulle komma att påverka detta negativt. Patienternas försäkringsskydd utgöres därför av
den befintliga patientförsökringen.
Information av personal
Samtliga berörda personalkategorier kommer att informeras muntligen om studien, dess
bakgrund och syfte. Kontaktpersoner kommer att utses som fortlöpande ska besvara frågor som
uppstår och därtill kommer skriftlig information om studien att finnas väl tillgänglig på samtliga
berörda vårdenheter.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Sponsor
Rolf Svedjeholm, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping
Prövare
Rolf Svedjeholm, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping
Erik Håkansson, överläkare, klinikchef Thoraxanestesi, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping
Jonas Holm, ST-läkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping
Farkas Vanky, Överläkare, Thoraxkir sektionen, Thorax-kärlkliniken, US, Linköping
Örjan Friberg, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, US, Örebro
Lena Sunnermalm, klinikchef, Thoraxanestesi, Thoraxkliniken, US, Örebro
Mårten Vidlund, specialistläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, US, Örebro
Jan Olov Borg, överläkare, Thoraxkir sektionen, Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona
Rajiv Sharma, överläkare Thoraxanestesi, Thoraxkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona
Fördelning av ansvar och gällande delegeringar inom prövningsgruppen
Ansvarig prövare svarar för delegering av uppgifter inom prövningen till olika medarbetare. Med
tanke på studietidens längd och att medarbetare kan tillkomma / sluta kommer delegeringar att
ske fortlöpande och tidsbegränsat.
Rapportering och publicering
Resultaten från studien kommer att göras tillgängliga oavsett utfall och insändas för peer-review
till internationellt ledande tidskrift inom cirkulationsområdet / kardiologi / hjärtkirurgi. Val av
tidskrift kommer att diskuteras inom prövningsgruppen när resultaten är klara.
Förhandsredovisning av resultaten kan bli aktuell på internationell kongress inom
cirkulationsområdet.
Arkivering av prövningsmaterial
Primärdata kommer att arkiveras och finnas tillgängliga för oberoende extern monitorering i tio
år. Arkivering kommer att ske på så sätt att patientsekretess och integritet inte äventyras. CRF
kommer att förvaras låsta och CRF ska inte kunna medge identifiering av enskild patient annat
än med tillgång till patientkod och identifikationslista som förvaras i separata låsta utrymmen.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17
Referenser
1. Svensson SE, Svedjeholm R, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Sabel K G, William-Olsson G.
Trauma metabolism and the heart; uptake of substrates and effects of insulin early after cardiac
surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 1063 - 1073.
2. Svedjeholm R, Svensson SE, Ekroth R, Milocco I, Nilsson F, Vinnars E, Wernerman J.
Trauma metabolism and the heart; studies of heart and leg amino acid flux after cardiac surgery.
Thorac Cardiovasc Surgeon. 1990; 38: 1-5.
3. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Ron-quist G, Svensson SE, Tydén H. Myocardial
uptake of amino acids and other substrates in relation to myocardial oxygen consumption four
hours after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 688 - 694.
4. Svedjeholm R, Ekroth R, Joachimsson PO, Tydén H. High dose insulin improves the efficacy
of dopamine early after cardiac surgery. A study of myocardial performance and oxygen
consumption. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1991; 25: 215 - 221.
5. Svedjeholm R, Hallhagen S, Ekroth R, Joachimsson PO, Ronquist G. Dopamine and Highdose Insulin infusion (Glucose-Insulin-Potassium) after a Cardiac Operation. Effects on
Myocardial Metabolism. Ann Thorac Surg 1991; 51: 262 - 270.
6. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. The Rationale for Metabolic Support
with Amino Acids and GIK (Glucose-Insulin-Potassium) in Cardiac Surgery. Ann Thorac
Surg.1995; 59:S15-22.
7. Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. Glutamate and high-dose glucoseinsulin-potassium (GIK) in the treatment of severe cardiac failure after cardiac operations. Ann
Thorac Surg. 1995; 59: S23-30.
8. Svedjeholm R, Vanhanen I, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L. Metabolic
and hemodynamic effects of intravenous glutamate infusion early after coronary surgery.
J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 112(6):1468-1477, 1996.
9. Vanhanen I, Svedjeholm R, Håkanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L, Vanky F.
Assessment of myocardial glutamate requirements early after coronary artery bypass surgery.
Scand Cardiovasc J 1998; 32: 145-152.
10. Vanhanen I, Håkanson E, Jorfeldt L, Svedjeholm R. Myocardial uptake and release of
substrates in patients operated for unstable angina: impact of glutamate infusion. Scand
Cardiovasc J 2003; 37: 113-120.
11. Svedjeholm R, Håkanson E, Vanhanen I. Coronary surgery in patients with compromised left
ventricular function: short-term and long-term outcome employing a metabolic strategy. Abstract
54th Annual meeting of the Scandinavian Association for Thoracic Surgery, August 25-28, 2005,
Bergen, Norway.
Reviderat Prövningsprotokoll 2007-09-17