Behandling av typ 2 diabetes

Bakgrundsdokumentation
Behandling av typ 2 diabetes
Patogenesen till typ 2 diabetes
Ulf Smith
Diabetes är en komplex och heterogen sjukdom med hyperglykemi (B-glykos > 6,1 mM) som
gemensam nämnare. Enligt den senaste klassifikationen från WHOs arbetsgrupp (1) indelas
sjukdomen i typ 1, typ 2 och gestationell diabetes. Därtill kommer tillstånd med olika identifierade
mutationer på gener som reglerar insulinkänslighet och/eller insulinsekretion (till exempel
insulinreceptorn, andra intracellulära signaleringsprotein för insulin, glukokinas (GK) samt
hepatiska nukleära transkriptionsfaktorer (HNF). GK och HNF är relaterade till MODY, en speciell
form av diabetes som drabbar unga individer (2). Dessa tillstånd med känd genes ingår ej i typ 2
klassifikationen; det vill säga där orsaken till sjukdomen är okänd. Tyvärr gäller detta den största
delen av antalet diabetiker.
Etiologi till typ 2 diabetes
Som framgår ovan är definitionsmässigt de grundläggande orsakerna till typ 2 diabetes okända.
Sjukdomen (eller sjukdomarna) har visat sig vara mycket svårfångad, troligen på grund av dess
polygenetiska natur. Att ärftliga faktorer spelar en väsentlig roll är klart men för närvarande är vår
kunskap om omgivningsfaktorernas betydelse väsentligt större.
Ur patofysiologisk synpunkt är orsakerna till typ 2 diabetes att söka i de två komponenter som styr
kroppens glykosomsättning; insulinsekretionen och insulinets perifera effekter i de vävnader som
reglerar glykosomsättningen, det vill säga muskel, lever och fettväv. Det är väl etablerat att både
nedsatt insulinsekretion och nedsatt känslighet för insulin, s k insulinresistens, föreligger vid typ 2
diabetes respektive dess förstadier (3-4).
Insulin är kroppens viktigaste anabola och antikatabola hormon. Det reglerar inte bara
glykosomsättningen i de tre ovan nämnda vävnaderna utan även lipid- och proteinomsättningen.
Man kan därför förvänta sig att det vid obehandlad diabetes inte bara föreligger hyperglykemi utan
även rubbningar i lipid- och proteinomsättningen. Som diskuteras nedan föreligger rubbningar i
både insulinsekretion och insulinkänslighet hos genetiskt predisponerade individer långt före
debuten av diabetes. Dessa tidiga rubbningar medför också att bland annat den postprandiella
glykostoleransen och lipidtoleransen (se nedan) är nedsatta långt innan manifest hyperglykemi och
diabetes debuterar.
Insulinsekretionen
Den omgivande glykoskoncentrationen reglerar insulinsekretionen från pancreas. Relationen mellan
glykos och insulin är emellertid ej linjärt utan uppvisar ett inverterat "U"-förhållande, det vill säga
insulinnivån sjunker när glykosnivån i fasta överstiger cirka 6,7 mM eller 11,2 mM under en OGTT
(4).
En annan känslig markör för insulinsekretionen är den snabba ökningen (inom 5 min) som ses efter
en intravenös glykosinjektion (5). Denna frisättningsprofil har också visat sig korrelera med
insulinsekretionen 30 min efter en normal måltid, det vill säga under mera fysiologiska
förhållanden. Den snabba insulinfrisättningen ses ej hos typ 2 diabetiker medan svaret på andra
stimuli såsom arginin kan vara normalt. Dessa fynd talar för att en glykosokänslighet uppstår tidigt
i b -cellen och att denna är relaterad till risk för att senare utveckla typ 2 diabetes. Studier har
också visat att insulinfrisättningen under en måltid eller en OGTT är negativt korrelerad till
glykosnivåer eller AUC (area under kurva) för glykos hos typ 2 diabetiker medan den är, som
väntat, positivt korrelerad hos friska individer (4).
Sammantaget talar dessa studier för en defekt insulinsekretion vid typ 2 diabetes samt dess
förstadier. Om nedsatt insulinsekretion är den tidigaste markören för risk för diabetes eller om
insulinresistens (se nedan) kommer först har varit föremål för debatt under många år. Att
insulinsekretionen är nedsatt vid manifest typ 2 diabetes är däremot alla överens om. Prospektiva
studier på friska individer har också visat att ett nedsatt tidigt svar (inom 5 min) vid en intravenös
glykosinjektion är en markör för risk att utveckla typ 2 diabetes senare i livet.
Debatten om vad som kommer först, insulinresistens eller en defekt insulinsekretion, kan
emellertid visa sig vara artificiell eftersom nyare studier har visat att olika intracellulära
signaleringsprotein för insulinets metabola effekter (det vill säga av betydelse för
insulinkänsligheten) också är av betydelse för insulinsekretionen. Det kan alltså vara så att båda
uppstår samtidigt och bidrager till risk för typ 2 diabetes. Studier har också visat att den tidiga
insulinsekretionen efter en intravenös glykosinjektion uppvisar en tydlig ärftlig komponent och kan
alltså vara en markör för genetisk predisposition för typ 2 diabetes (4-6).
Insulinresistens
Insulinresistens innebär att effekten av en viss insulinkoncentration är lägre än normalt. För att till
exempel uppnå en given sänkning av glykoskoncentrationen måste man ha högre insulinnivåer hos
en insulinresistent än insulinkänslig individ. För att kompensera insulinresistensen frisätter också
en normal pankreas mer insulin än vad man ser hos en insulinkänslig individ, det vill säga
hyperinsulinemi är en markör för insulinresistens (3).
Graden av insulinkänslighet uppvisar en tydlig genetisk komponent men dessutom bidrager ett
antal andra omgivningsfaktorer väsentligt (Tabell I). Det finns flera olika tekniker för att mäta
graden av insulinkänslighet såsom euglykemisk "clamp", minimal Model a.m. Bergman etc. Ingen
av dessa är emellertid lämpad i klinisk praxis. Ett indirekt sätt är att mäta insulinnivån och relatera
den till befintlig glykosnivå. Detta förutsätter dock kännedom om normala insulinnivåer, vilket kan
variera beroende på sammansättningen av normalgruppen (ålder,vikt etc.) respektive metodiken
för insulinbestämningen. En fastenivå av insulin >15 mU/L vid normalt B-glykos torde indikera
insulinresistens. Än så länge har inte bestämning av graden av insulinresistens respektive
insulinsekretion förmågan fått klinisk relevans för till exempel val av behandling vid typ 2 diabetes.
Med enklare tester torde detta kunna bli möjligt. Vi kan då karakterisera patienterna med avseende
på en defekt insulinsekretion respektive förekomst av insulinresistens och "skräddarsy"
behandlingen på ett bättre sätt.
Insulinresistensen omfattar de tre huvudorganen för insulinets metabola effekter; muskel, lever
och fettväv. Detta innebär också att flera av insulinets olika effekter påverkas.
Insulinresistens ses långt före debuten av typ 2 diabetes men kan sedan accentueras när
hyperglykemi uppstår, så kallad "glykostoxicitet", vilket även påverkar insulinsekretionen negativt
(Tabell I).
Tabell I. Faktorer av betydelse för uppkomst av typ 2 diabetes
Insulinresistens
Nedsatt insulinsekretion
Genetiska faktorer
Genetiska faktorer
Obesitas
Hyperglykemi
Rökning
Kronisk stress**
Läkemedel*
Läkemedel*
Hyperglykemi
Kronisk stress**
Hypertoni
Fysisk inaktivitet
* exempel tiazider (och hypokalemi), beta-blockerare, kortikosteroider
** exempel postoperativt, infektioner, hjärtinsufficiens
Så länge pankreas förmår att producera mer insulin och kompensera insulinresistensen kan en
normoglykemi (<6,1 mM) bibehållas. En relativt eller absolut insufficient insulinproduktion medför
att glykostoleransen försämras och manifest typ 2 diabetes uppstår. Ofta är emellertid
insulinnivåerna vid nydebuterad typ 2 diabetes höga särskilt om samtidig obesitas föreligger (se
nedan).
De metabola förändringar som ses vid typ 2 diabetes är hänförbara till bristfällig kontroll av
metabolismen i muskel, lever och fettväv (Tabell II). Muskel och lever är de kvantitativt viktigaste
organen för perifert upptag av glykos från en måltid. Postprandiell hyperglykemi blir därmed en
förväntad konsekvens av insulinresistens och inadekvat insulinfrisättning. Graden av hyperglykemi
i fasta är en funktion av leverns glykosproduktion. Nyare studier talar för att insulinets inhibitoriska
effekt på leverns glykosproduktion är indirekt och medieras av inhibitionen av FFA frisättningen
från fettväven (7). Flera studier talar för att FFA oxidationen i levern också "driver"
glykosproduktionen.
De ökade postprandiella insulinnivåerna leder till en inhibition av frisättningen av VLDLtriglyceriderna från levern. Detta möjliggör en snabbare elimination av kylomikronerna från födan.
Vid typ 2 diabetes ses en försämrad inhibition av VLDL-sekretionen, vilket leder till en så kallad
postprandiell lipidintolerans (8). Detta innebär högre postprandiella triglyceridnivåer, en fördröjd
elimination samt sänkta nivåer av HDL-kolesterol. Denna typ av dyslipidemi är typisk för typ 2
diabetes samt andra insulinresistenta tillstånd och anses vara "atherogen", det vill säga medföra
ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Flera interventionsstudier riktade mot denna form av
dyslipidemi pågår och resultat beräknas föreligga under innevarande år. Vi kan då förvänta oss
klarläggande av betydelsen av att behandla förhöjda triglyceridnivåer och/eller sänkta nivåer av
HDL-kolesterol vid typ 2 diabetes.
Tabell II. Metabola effekter av insulin och konsekvenser av absolut/relativ insulinbrist vid typ 2
diabetes.
Metabola effekter
Konsekvenser vid typ 2 diabetes
Stimulera glykosupptaget
Postprandiell hyperglykemi
Inhibera glykosproduktion
Fastehyperglykemi
Inhibera lipolys
Förhöjda FFA nivåer och ökad
glykosproduktion
Inhibera VLDL-triglyceridsekretion
Postprandiell lipidintolerans
Stimulera triglyceridelimination
Hypertriglyceridemi
Sänkt HDL-kolesterol
Predisponerande faktorer för typ 2 diabetes
Tidig diagnos av typ 2 diabetes förutsätter "screening" och då särskilt av individer med hög risk för
sjukdomen. Nedan anges ett antal vanliga riskfaktorer men listan är långt ifrån komplett. Den
intresserade läsaren kan konsultera speciallitteratur för en mera ingående redovisning.
Genetisk predisposition
Den genetiska predispositionen spelar en avgörande roll för utvecklingen av typ 2 diabetes. Risken
för monozygota tvillingar är cirka 100% om den ena tvillingen utvecklar typ 2 diabetes. Vid
förekomst av diabetes hos två förstagrad släktingar (syskon/föräldrar) är risken 40-60%. Resultat
från en prospektiv studie i Stockholm har visat att om en nära släkting har typ 2 diabetes är risken
att själv insjukna lika stor som för en kraftigt överviktig individ utan känd genetisk predisposition
(9). Föreligger både övervikt och genetisk predisposition blir risken additiv.
För att kunna göra riktad intervention fordras kunskap om tydliga riskmarkörer för typ 2 diabetes.
Nyligen har några möjliga sådana cellulära markörer identifierats men de är ännu ej användbara i
klinisk praxis. Tillsvidare måste vi därför bearbeta riskgrupper snarare än riskindivider. Personer
med tydlig genetisk predisposition tillhör en sådan riskgrupp.
Obesitas
Övervikt är en av de viktigaste omgivningsfaktorerna för typ 2 diabetes (3) - särskilt om
fettdistributionen är av abdominell typ (midja/höft omfång >1,0 för män och >0,85 för kvinnor).
Övervikt är kopplat till insulinresistens men en direkt relation mellan graden av insulinresistens och
BMI föreligger ej utan kurvan planar av vid en idealvikt av cirka 130% (4). Utöver grad av övervikt
och fettdistribution verkar också durationen av övervikt vara av betydelse. Individer som varit
överviktiga länge (>10 år) har en större risk för diabetes än de med kortare duration (<5 år).
Flera studier har visat att viktreduktion är av betydelse för glykoskontrollen vid typ 2 diabetes
respektive att risken för sjukdomen minskar (eller sjukdomen senareläggs) vid en relativt måttlig
viktnedgång. Det är således alltid av värde att uppmuntra till viktreduktion vid typ 2 diabetes och
samtidig övervikt. Ökad fysisk aktivitet är också av värde, även om man misslyckas med
viktreduktionen. En måttlig ökning av fysisk aktivitet (exempel 30-60 min promenad 2-3
ggr/vecka) minskar risken att insjukna i typ 2 diabetes väsentligt och detta förbättras ytterligare
genom samtidig viktreduktion (10).
Även om obesitas är en omgivningsfaktor i detta sammanhang är det intressant att notera att flera
studier visat att genetiskt predisponerade individer för typ 2 diabetes också väger mer än de utan
känd predisposition (11). Det förefaller således som om risk för diabetes också är kopplad till risk
för övervikt. Denna koppling har lett till hypotesen att en "thrifty gene" medfört
överlevnadsmässiga fördelar under tiden då vi var hänvisade till att samla egen föda. Även om
obesitas sannolikt är den viktigaste omgivningsfaktorn för typ 2 diabetes är det väsentligt att
betona att endast cirka 15% av kraftigt överviktiga individer utvecklar diabetes. Ytterligare faktorer
fordras; sannolikt är en genetisk predisposition av avgörande betydelse.
Ålder
Det är väl dokumenterat att prevalens och incidens av typ 2 diabetes ökar med stigande ålder.
Detta hänger sannolikt ihop med flera faktorer; mängden kroppsfett ökar och muskelmassan
minskar, lägre fysisk aktivitet, ökad konsumtion av läkemedel som kan bidraga till utveckling av
diabetes etc. Ett flertal undersökningar talar för att ålder i sig ej behöver leda till en ökad
insulinresistens och/eller en nedsatt insulinsekretion.
Rökning
Ett flertal studier har visat att rökning leder till ökad insulinresistens samt att rökning är en
oberoende riskfaktor för utveckling av typ 2 diabetes. Graden av insulinresistens är relaterad till
rökvanor; en större konsumtion av tobak leder till en mera uttalad insulinresistens än en mindre
förbrukning (12).
Experimentella studier har visat att det tar minst sex till åtta veckor av tobaksabstinens innan
insulinresistensen försvinner. Studierna talar också för att den måttliga viktuppgång man ser när
man slutar röka (3-4 kg) ej förmår att förhindra den positiva effekten av rökstopp. Diabetiker som
röker har ofta ett högre HbA1c värde som tecken på sämre kontroll respektive behov av mer
kraftfull diabetesbehandling.
Både denna anledning samt den av diabetes per se ökade risken för kardiovaskulär sjukdom gör
det angeläget att söka förmå alla diabetiker att sluta röka (och att aldrig börja!).
Läkemedel
Ett flertal läkemedel kan påverka risk för diabetes, eller snarare, provocera diabetes hos
predisponerade individer. Flera av dessa är antihypertensiva läkemedel såsom tiazider (högdos),
dock ej loop-diuretika och betablockerare (13). Tiazidernas negativa effekter på glykoskontrollen
vid diabetes är väl dokumenterade och är bland annat relaterade till uppkomst av hypokalemi.
Nyligen genomförda antihypertensiva studier talar också för att beta-blockerare kan öka risken för
diabetes. ACE-hämmare (ramilipril) förefaller däremot minska risken (14) medan till exempel
kalciumblockerare verkar vara neutrala i detta avseende.
Andra läkemedel som kan provocera diabetes är kortison och, åtminstone initialt, tillväxthormon.
Kunskap om läkemedlens effekter på glykos- och lipidomsättningen är väsentlig inför
behandlingsval vid manifest diabetes respektive individer med hög risk för att utveckla diabetes.
Man måste även beakta behandlingsindikationen och andra aspekter av sjukdomen. Till exempel
har betablockerare visat sig vara av stort värde hos diabetiker med manifest hjärt-kärlsjukdom
såsom hjärtinfarkt och angina pectoris. Hos individer med risk för diabetes (hypertoni och hjärtkärlsjukdom) har ACE-hämmare dokumenterade fördelar (14).
I detta sammanhang bör det påpekas att även obehandlade hypertoniker i sig uppvisar
insulinresistens och har en ökad risk för typ 2 diabetes.
Konklusioner
Typ 2 diabetes är en komplex sjukdom(ar) av polygenetisk natur. De två grundläggande orsakerna
är insulinresistens och defekt insulinsekretion. I avsaknad på individuella riskmarkörer bör
screening för typ 2 diabetes särskilt göras på riskgrupper. Dessa är:
ƒ
Individer med känd genetisk predisposition (en eller flera förstagradssläktingar med typ 2
diabetes).
ƒ
Obesitas (> 30 kg/m2); särskilt om kombinerad med abdominell fettdistribution
(midja/höftomfång >1,0 för män och >0,85 för kvinnor).
ƒ
Hypertoniker. En ökad risk för diabetes föreligger vid hypertoni.
ƒ
Medicinering med läkemedel som kortikosteroider, tillväxthormon (särskilt initialt),
tiaziddiuretika (särskilt vid hypokalemi), betablockerare.
ƒ
Tobakskonsumtion. Risken förefaller relaterad till rökvanor (mängd tobak konsumerad).
ƒ
Ålder. Diabetesincidensen ökar med stigande ålder.
ƒ
Dyslipidemi; förhöjda triglyceridnivåer och/eller sänkt HDL-kolesterol.
ƒ
Tidigare graviditetsdiabetes.
Referenser
1.
Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of
a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
2.
Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset
diabetes of the young. Eur J Endocrinol 1998;138:233-9.
3.
Reaven GM. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev
1995;75:473-86.
4.
Pratley E, Weyer C, Bogardus C. Metabolic Abnormalities in the Development of Type 2
Diabetes Mellitus. In: LeRoith D, Taylor S, Olefsky J, eds. Diabetes mellitus: a fundamental
and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000: 548-57.
5.
Efendic S, Luft R, Wajngot A. Aspects of the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr Rev
1984;5:395-410.
6.
Vauhkonen I, Niskanen L, Vanninen E, Kainulainen S, Uusitupa M et al. Defects in insulin
secretion and insulin action in non-insulin-dependent diabetes mellitus are inherited.
Metabolic studies on offspring of diabetic probands. J Clin Invest 1998;101:86-96.
7.
Mittelman S, Bergman R. Liver glucose production in health and diabetes. Curr Opin Endocr
Diab 1998;5:126-35.
8.
Malmstrom R, Packard CJ, Caslake M, Bedford D, Stewart P et al. Defective regulation of
triglyceride metabolism by insulin in the liver in NIDDM. Diabetologia 1997;40:454-62.
9.
Grill V, Persson G, Carlsson S, Norman A, Alvarsson M et al. Family history of diabetes in
middle-aged Swedish men is a gender unrelated factor which associates with insulinopenia
in newly diagnosed diabetic subjects. Diabetologia 1999;42:1523.
10. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by
diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991;34:8918.
11. Shaw JT, Purdie DM, Neil HA, Levy JC, Turner RC. The relative risks of hyperglycaemia,
obesity and dyslipidaemia in the relatives of patients with Type II diabetes mellitus.
Diabetologia 1999;42:24-7.
12. Eliasson B, Smith U. Insulin Resistance in Smokers and Other Long-Term Users of Nicotine.
In: Reaven G, Laws A, eds. Contemporary Endocrinology: Insulin Resistance.
Totowa:Humana Press Inc. 1999:121-36.
13. Lithell HO. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and the treatment of hypertension. Am J
Hypertens 1996;9:15OS-154S.
14. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R et al. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med
2000;342:145-53.
Diagnostik och klassifikation
Hans J Arnqvist
Bakgrund
Diabetes mellitus kan definieras som en metabolisk rubbning av multipel etiologi med
kroniskt förhöjt blodglukos beroende på otillräcklig insulinsekretion och/eller hämmad
insulineffekt (insulinresistens). Hyperglykemin är associerad med andra störningar i
ämnesomsättningen och på sikt orsakar diabetes vävnadsskador och sviktande funktion i
olika organ, särskilt ögon, njurar, nerver, hjärta och blodkärl.
Den metabola rubbningen vid diabetes varierar från lätt förhöjt blodglukos till livshotande tillstånd
som ketoacidos och hyperosmolärt koma.Vid diagnostik av diabetes har vi behov att:
ƒ
Diagnostisera tidigt
ƒ
Ställa en säker diagnos
ƒ
Fastställa etiologin
Om vi går tillbaka till 70-talet så rådde en närmast kaotisk situation beträffande diagnostiska
gränser och benämningar på olika typer av diabetes. Enhetliga riktlinjer för diagnostik och
klassifikation presenterades 1979 av National Diabetes Data Group (NDDG) i USA (1) och 1980 av
en expertgrupp från WHO (2). Dessa riktlinjer som var nästan men inte helt identiska accepterades
allmänt inom loppet av några år. Beträffande oral glukostolerans test (OGTT) gjordes en
kompromiss där den europeiska på 50 g och den amerikanska på 100 g ersattes av en gemensam
på 75 g. För diagnostik av graviditetsdiabetes behölls 100 g OGTT i USA. WHO
rekommendationerna justerades 1985 för att bättre överensstämma med NDDG (3), den
diagnostiska gränsen för fasteblodglukos sänktes från >7 mmol/L till >6,7 mmol/L och begreppen
typ 1 och typ 2 diabetes ändrades till insulinberoende (IDDM) och icke insulinberoende diabetes
mellitus (NIDDM). Dessa klassifikationer grundades på grad av metabolisk rubbning mätt med
enkla laboratoriemetoder och typ av behandling och det var ej möjligt att skilja tidiga stadier av
långsamt insjuknande typ 1 diabetes med lätt hyperglykemi från andra formera av diabetes (4).
Med ökade kunskaper om epidemiologi och om etiologi till diabetes kom krav på att revidera
klassifikationen och också att sänka de diagnostiska gränserna (4-6).
En revision av NDDG-kriterierna lades fram av expertgrupp från American Diabetes Association
1997 (7) och ett förslag till revision av WHOs kriterier presenterades 1998 (8), följt av en WHO
rapport 1999 (9). De båda rekommendationerna överensstämde väl med undantag för användning
av OGTT och diagnostik av graviditetsdiabetes. Dessa nya klassificeringar utgår från etiologi till
diabetes och ej typ av behandling. En nyhet (se Figur 1) är indelning i kliniska stadier vilket delvis
motsvarar den gamla klassifikationen.
En annan nyhet är kategorin "högt fasteglukos", impaired fasting glukos (IFG), vilket innebär att
fasteglukos ligger över normal nivå men under gränsen för diabetes och att OGTT ej utförts eller
utförts med normalt tvåtimmarsvärde som resultat. I USA rekommenderas screening av diabetes
med fasteblodglukos medan WHO fortfarande rekommenderar OGTT. Epidemiologiska data talar för
att screening med fasteglukos respektive OGTT delvis fångar olika individer (10). I WHO-förslaget
presenteras en arbiträr definition av metabola syndromet medan detta saknas i ADA:s förslag.
Definitionen av metabola syndromet är alltför arbiträr för att ha klinisk praktisk betydelse och tas
ej upp vidare.
Diagnostik
De diagnostiska kriterier som anges i Tabell I bygger på en WHO-rapport med riktlinjer för
definition och klassifikation av diabetes 1999 (9).
Tabell I. Diagnostiska gränser för diabetes mellitus och nedsatt glukostolerans.
Glukoskoncentration (mmol/L)
Helblod
Plasma
Kapillärt
Venöst
Kapillärt
Venöst
Fasteglukos
>6,1
>6,1
>7,0
>7,0
och/eller 2 tim OGTT
>11,1
>10,0
>12,2
>11,1
Fasteglukos
<6,1
<6,1
<7,0
<7,0
och/eller 2 tim OGTT
7,8-11,0
6,7-9,9
8,9-12,1
7,8-11,0
Diabetes mellitus
Nedsatt glukostolerans
Graviditetsdiabetes
Internationellt föreligger olika kriterier. Enligt svenska riktlinjer (11) definieras
graviditetsdiabetes som ett tvåtimmars-värde vid OGTT högre eller lika med 9,0 mmol/L
kapillärt blodglukos, eller ett fasteblodglukos >6,1 mmol/L.
Praktiska synpunkter
För diagnostik bör glukos analyseras med våtkemisk metod (till exempel HemoCue®).
Uttalad hyperglykemi som upptäcks vid svåra infektioner, trauma och cirkulatorisk eller
annan svår stress kan vara transitorisk och skall inte i sig själv betraktas som diagnostisk
för diabetes.
Patient med symtom:
Tag blodglukos och testa urinen på glukos och ketonkroppar, när patienten har klassiska symtom
som törst , stora urinmängder, avmagring och trötthet. Om upprepade blodglukos icke fastande är
>11,0 mmol/L är diagnosen diabetes mellitus säkerställd.
Patient utan symtom:
Vid misstanke på diabetes hos symtomfri patient, till exempel glukosuri eller kapillärt icke fastande
blodglukos (slumpblodglukos) >6,7 mmol/L (11), tag fasteblodglukos. Om fasteblodglukos mätt
som kapillärt eller venöst helblod är >6,1 mmol/L vid minst två tillfällen är diabetesdiagnosen
säkerställd. Upprepade normala värden på fasteblodglukos talar emot diabetes men nedsatt
glukostolerans och även diabetes mellitus kan föreligga trots helt normalt fasteblodglukos. För att
utesluta diabetes och nedsatt glukostolerans vid fasteblodglukos <6,1 mmol/L krävs per oral
glukosbelastning.
Diagnostik hos barn:
Diabetes hos barn debuterar oftast med klassiska symptom. De diagnostiska gränserna är samma
som hos vuxna. Om OGTT används ges 1,75 g/kg upp till 75 g.
Screening
Lätt till måttlig hyperglykemi ger som regel inga symtom. Patienter med långsamt
debuterande diabetes (oftast typ 2 men även enstaka fall av typ 1) kan ha diabetes i
många år innan sjukdomen diagnostiseras. För tidig diagnostik av diabetes behövs därför
systematisk screening alternativt opportunistisk screening (innebär till exempel att man
testar personer med ökad risk som besöker en mottagning). Screening kan göras genom
bestämning av blodglukos fastande eller som slumpblodglukos (12) och de riskgrupper
som särskilt bör bli föremål för screening är följande:
ƒ
Hereditet för typ 2 diabetes hos förstagradssläktingar
ƒ
Övervikt (BMI >28 kg/m2) och/eller abdominell fettdistribution (WHR >0,9 för män eller
>0,85 för kvinnor).
ƒ
Hypertoni
ƒ
Dyslipidemi (särskilt förhöjda triglycerider)
ƒ
Hjärt-kärlsjukdom
ƒ
Tobakskonsumtion (i kombination med andra riskfaktorer)
ƒ
Medicinering med diabetogena läkemedel framför allt kortikosteroider
Kvinnor med genomgången graviditetsdiabetes och personer med nedsatt glukostolerans bör följas
upp regelbundet.
Klassifikation
Den reviderade klassifikationen av diabetes mellitus omfattar både etiologiska typer
(Tabell II) av diabetes och kliniska stadier (Figur 1). Termerna insulinberoende (IDDM)
och icke insulinberoende (NIDDM) skall ej längre användas utan ersätts med typ 1 och
typ 2 diabetes (9).
Tabell II. Klassificeringen av diabetes
Typ 1 diabetes
(betacellsdestruktion vanligen ledande till absolut insulinbrist)
Autoimun
Idiopatisk
Typ 2 diabetes (kan sträcka sig från företrädesvis insulinresistens med relativ insulinbrist till
en dominerande insulinsekretionsdefekt med/utan insulinresistens)
Andra specifika typer av diabetes
Genetiska defekter i betacellsfunktionen
Genetiska defekter i insulinets verkningsmekanismer
Sjukdomar i exokrina pankreas
Endokrina sjukdomar
Orsakad av läkemedel eller kemiska ämnen
Infektioner
Ovanliga former av immun-medierad diabetes
Genetiska syndrom som ibland har samband med diabetes.
Graviditetsdiabetes (GDM)
Indelningen i kliniska stadier och etiologiska typer av diabetes enligt WHOs förslag (9)
framgår av Figur 1. från Groop 1998 (13).
Figur 1. Stadieindelning och etiologisk klassificering vid diabetes
Kliniska karakteristika
Typ 1 diabetes
Autoimmun typ 1 diabetes. Typ 1 diabetes orsakas nästan alltid av en autoimmun destruktion av
de insulinproducerande betacellerna. I barn- och ungdomsåren förekommer nästan enbart typ 1
diabetes. Vanligast är insjuknandet i de tidiga tonåren. Typ 1 diabetes förekommer dock i alla
åldersgrupper och är efter puberteten ungefär dubbelt så vanligt hos män som hos kvinnor (14).
Insjuknandet är ofta akut med två till tre veckors symtom, som stora urinmängder, törst, trötthet,
viktnedgång och synstörningar men ske mera gradvis, över månader till år, särskilt hos äldre. För
långsamt debuterande typ 1 diabetes hos äldre har ibland begreppet LADA (latent autoimmun
diabetes in the adult) använts men distinkta kriterier för detta begrepp saknas. Patienter med typ 1
diabetes har oftast låg till normal kroppsvikt vid debuten.
Autoantikroppar mot de langerhansska öarna, öcellsantikroppar eller "islet cell antibodies" (ICA),
protein tyrosin fosfatas (IA-2) och glutamat dekarboxylas (GAD) förekommer hos 80-90% av
nydebuterade patienter med klinisk typ 1 diabetes. Att påvisa autoantikroppar är diagnostiskt för
typ 1 diabetes men frånvaron av antikroppar utesluter ej typ 1 diabetes.
Idiopatisk typ 1 diabetes
Hos en liten grupp patienter huvudsakligen med afrikanskt eller asiatiskt ursprung förekommer typ
1 diabetes utan påvisbar autoimmunitet (9)
Typ 2 diabetes
Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes och svarar för 85-90% av all diabetes i
Skandinavien. Uppgifter på prevalens i Norge och Sverige varierar mellan 2-4%. Typ 2 diabetes
beror på att insulinsekretionen är otillräcklig i förhållande till behovet och är ofta associerat med
insulinresistens. Riskfaktorer för att utveckla typ 2 diabetes är ärftlighet, ålder, övervikt - framför
allt bukfetma, låg fysisk aktivitet, rökning och påvisad nedsatt glukostolerans. Ett flertal av dessa
riskfaktorer kan påverkas genom preventiva åtgärder och därmed kan insjuknandet av typ 2
diabetes minska i befolkningen. Före 25-års ålder är typ 2 diabetes ovanligt, vid 35-års ålder är
incidensen typ 1 och typ 2 diabetes lika och därefter dominerar typ 2 diabetes (4,15).
Öcellsantikroppar kan ej påvisas vid typ 2 diabetes och om en patient som kliniskt ter sig som typ
2 diabetes har autoantikroppar har patienten per definition typ 1 diabetes. Det är viktigt att påpeka
att typ 2 diabetes är en progressiv sjukdom med successivt tilltagande betacellsvikt vilket kraftigt
underströks av resultaten från UKPDS-studien (16). Behandlingen av typ 2 diabetes måste
successivt anpassas till den sviktande insulinsekretionen och förr eller senare kommer för de flesta
insulinbehandling att behöva sättas in för att bevara en god blodglukoskontroll.
Typ 2 diabetes är ofta associerat med dyslipidemi (höga triglycerider och lågt HDL-kolesterol),
hypertoni, bålfetma och mikroalbuminuri. Samtliga dessa faktorer ökar oberoende av varandra
risken för ateroskleros och vid typ 2 diabetes är hjärt-kärlsjukdom den dominerande dödsorsaken.
Andra specifika typer av diabetes
Dessa typer av diabetes (se Tabell II), kännetecknas av att etiologin till diabetes är känd. Totalt
utgör dessa andra specifika diabetesformer bara några få procent av all diabetes. Den vanligaste
formen av diabetes i denna kategori är orsakad av alkoholinducerad pankreatit. Det är viktigt att
påpeka att diabetes kan vara debutsymtom vid pankreascancer. En rad endokrina sjukdomar som
leder till överproduktion av blodglukoshöjande hormoner, liksom många sällsynta genetiska
tillstånd, är associerade med diabetes eller nedsatt glukostolerans.
MODY ("maturity-onset-diabetes-of-the-young") är en sällsynt form av diabetes med dominant
nedärvning. Man har idag funnit flera olika genetiska defekter, som ligger bakom MODY. En
genetisk defekt, som ger diabetes i kombination med hörselnedsättning är lokaliserad till
mitokondriernas DNA, ärvs från modern.
Graviditetsdiabetes
Under graviditet minskar normalt den perifera insulinkänsligheten på grund av hormonproduktion i
placenta. Vissa kvinnor kan inte kompensera detta med ökad insulinproduktion och får då så kallad
graviditetsdiabetes. Det förekommer också att graviditetsdiabetes beror på debut av typ 1
diabetes. Graviditetsdiabetes kan medföra risker för barnet under graviditeten och kvinnor som
haft graviditetsdiabetes löper kraftigt ökad risk att utveckla typ 2 diabetes. Det är därför viktigt att
screena för graviditetsdiabetes. Hos invandrare från Asien, Mellanöstern och Afrika är förekomsten
av graviditetsdiabetes starkt ökad. Den ökade risken att senare utveckla typ 2 diabetes och en ofta
förekommande övervikt gör att livsstilsförändringar skall rekommenderas till kvinnor som haft
graviditetsdiabetes. Glukostoleransen normaliseras som regel omedelbart efter partus men det är
mycket viktigt att följa upp dessa kvinnor för att tidigt upptäcka en debuterande diabetes.
Hur skilja typ 1 och typ 2 diabetes?
Typ 1 och typ 2 diabetes skiljer sig beträffande flera kliniska karaktäristika som ålder vid
insjuknandet, förekomst av övervikt, grad av hyperglykemi vid debuten,
ketosbenägenhet och hereditet. För att säkert avgöra om en patient har autoimmun
diabetes (typ 1 diabetes) eller ej bör man ta öcellsantikroppar (ICA,GAD,IA-2). De flesta
patienter med autoimmun diabetes har GAD antikroppar varför bestämning av GAD bör
göras i första hand. C-peptid har ofta rekommenderats men det är viktigt att påpeka att
C-peptid är ett mått på insulinproduktion och vid tidiga stadier av typ 1 diabetes (se
Figur 1) kan C-peptid ej differentiera mellan typ 1 och typ 2 diabetes. 10-20% av
patienterna med typ 1 diabetes är negativa för autoantikroppar och det finns idag ingen
metod som med 100% säkerhet kan påvisa autoimmun diabetes.
Genetik vid typ 2 diabetes
Genetiskt är typ 2 diabetes en heterogen sjukdom. Ingen enskild gendefekt har påvisats
ligga bakom huvuddelen av typ 2 diabetes. Omfattande forskning på kandidatgener till
typ 2 diabetes har gett mycket magert resultat. Med modern genomscanteknik kan man
förutsättningslöst leta efter den genetiska defekten men ännu har detta gett någon
förklaring till genetiken vid typ 2 diabetes.
Referenser
1.
National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus
and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-57.
2.
WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second Report. Geneva: WHO, 1980.
Technical Report Series 646.
3.
World Health Organization. Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva:
WHO, 1985. Technical Report Series 727.
4.
Arnqvist HJ, Littorin B, Nyström L, Schersten B, Östman J et al. Difficulties in classifying
young adult diabetic patients at diagnosis. Diabetic Medicine 1993;10:606-13.
5.
McCance DR, Hanson RL, Charles MA, Jacobsson LTH, Pettitt DJ et al. Comparison of tests
for glycated haemoglobin and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic
methods for diabetes. BMJ 1994;308:539-53.
6.
Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH, Boyle JP, Aubert RE et al. Comparison of fasting
and 2-hour glucose and HbA1c levels for diagnosing diabetes: diagnostic criteria and
performance revisited. Diabetes Care1997;20:785-91.
7.
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of
the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 1997;20:1183-97.
8.
Alberti KGMM, Zimmet Pl for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification
of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. Provisional report of a WHO Consultation. Diabetic Medicine 1998;15:539-53.
9.
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of
a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. World Health
Organization. Department of Noncommunicable Disease Surveillance. Geneva 1999.
10. DECODE Study Group on behalf of European Diabetes Epidemiology Study Group. Will new
diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes?
Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 1998;317:371-5.
11. Nationella Riktlinjer för Vård och Behandling vid Diabetes Mellitus. Socialstyrelsen,
Stockholm 1999.
12. Andersson DKG, Petersson C. Screening i primärvården. Hur påverkar nya kriterier
incidensen av diabetes? Läkartidningen 1998;95:5171-5.
13. Groop L. Ny diagnostik och klassifikation av diabetes. Läkartidningen 1998;95:5151-5.
14. Blohme G, Nyström L, Arnqvist HJ, Lithner F, Littorin B et al. Male predominance of Type
1(insulin-dependent) diabetes mellitus in young adults: results from a 5-year prospective
nationwide study of the 15-34-year age group in Sweden. Diabetologia 1992;35:56-62.
15. Laakso M, Pyörälä K. Age of onset and type of diabetes. Diabetes Care 1985;8:114-7.
16. UK-prospective study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837-53.
Riktlinjer för mål vid behandling av typ 2 diabetes
Christian Berne
Riktlinjer för mål vid behandling av typ 2 diabetes
Det är ingen överdrift att påstå att tills helt nyligen har mål- och interventionsnivåer för behandling
av hyperglykemi, blodtryck och lipider vilat på ett bräckligt vetenskapligt underlag, vilket beror på
bristen på randomiserade kontrollerade studier (RCT) med utfall i form av sjuklighet eller dödlighet
i såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer. Resultaten av United Kingdom Prospective
Diabetes Study, UKPDS (1-3) och flera blodtryckbehandlingsstudier (se Peter Nilssons översikt) har
väsentligt förstärkt den vetenskapliga basen för att förorda en intensivare behandling av
riskfaktorer för komplikationer vid typ 2 diabetes även om slutsatserna gällande hur vårt
terapeutiska handlande skall styras har varit föremål för en stundtals intensiv debatt. I det följande
exemplifieras mål för den multifaktoriella riskfaktorinterventionen vid typ 2 diabetes från ett urval
av nyligen framlagda guidelines, inkluderande norska och svenska.
På vad baseras guidelines?
Samtliga riktlinjer som hittills publicerats inom det aktuella området, typ 2 diabetes, har varit
kunskapsbaserade och bygger på diskussioner, med åtföljande konsensus, i expertgrupper.
Slutsatserna, när det gäller värde av och mål för behandling, är grundade på epidemiologiska data,
observationsstudier och genom extrapolation på studier av delvis andra patientgrupper och
sekundärpreventiva studier. Främst inom blodtrycksfältet har subgruppsanalyser post hoc under de
två senaste åren stärkt kunskapsbasen. Men både när det gäller blodtryckssänkning och
lipidsänkning saknas i stort sett publicerade studier med typ 2 diabetes som målgrupp och med
hårda endpoints som grund för terapirekommendationerna. Egentligen motsvarar endast UKPDS,
trots kritik för en relativt komplicerad design, de högst ställda kraven för en randomiserad
behandlingsstudie med patientorienterade endpoints. Cochrane Collaboration’s diabetesgrupp har
hittills producerat ett fåtal systematiska litteraturöversikter inom begränsade områden. Den enda
som direkt berör behandling av typ 2 diabetes analyserar värdet av blodtryckssänkning vid typ 2
diabetes (4), baserat på subgruppsanalyser på de tidigare stora blodtrycksstudierna och omfattar
ej senare års resultat, till exempel UKPDS.
Det är intressant att konstatera att de nya norska retningslinjerna systematiskt infört en värdering
av behandlingen gentemot styrkan av den föreliggande vetenskapliga dokumentationen (9).
Glykemiska mål
UKPDS visade att en skillnad i hemoglobin A1c på 0,9% mellan 7,0% i en intensivbehandlingsgrupp
och 7,9% i en kontrollgrupp ej resulterade i skillnader i dödlighet, men reducerade mikroangiopati
(nefropati och retinopati) med 25%, hjärtinfarktsjuklighet med 16% och gav en signifikant 12%
sänkning av en grupp som bestod av 12 så kallade diabetesrelaterade endpoints (1). Det tydligare
utslaget vad beträffar kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet i en delstudie med metformin hos en
grupp överviktiga föreföll inte vara resultatet av bättre glukoskontroll jämfört med annan
blodglukosänkande terapi utan var preparatrelaterat (2).
När mål för behandling anges i form av hemoglobin A1c är det viktigt att notera att den metod för
hemoglobin A1c som använts i UKPDS (och Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) visar
cirka 1,1% högre värden än den av EQUALIS kvalitetssäkrade HPLC-metod som används vid de
flesta sjukhuslaboratorier i Sverige. Översatt till svensk hemoglobin A1c -norm motsvarar alltså
medianen i de två grupperna i UKPDS 5,9% respektive 6,8%.
I de svenska Nationella Riktlinjerna för Vård och Behandling vid Diabetes Mellitus, som reviderats
1999 (5) har gränsen för god glukoskontroll satts <6,5% och gränsen mot otillfredsställande
kontroll >7,5%, det vill säga en i relation till UKPDS till synes blygsam ambitionsnivå.
I "A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus", bakom vilken står Internationella
Diabetesfederationens (IDF) Europeiska region (6) sätts gränsen för låg risk <6,5% och för ökad
risk för arteriella sjukdomsmanifestationer >6,5% och ökad risk för mikroangiopati >7,5%,
uttryckta i UKPDS-standardiserad hemoglobin A1c. Dessa gränser får uppfattas som mål som ej bör
överskridas. American Diabetes Association (ADA) definierar gränsen för normalitet som
hemoglobin A1c <6%, målet sätts vid 7% och >8% gränsen för då åtgärder bör sättas in för att
förbättra den glykemiska kontrollen (7). European Task Force on Coronary Prevention sätter
målområdet för adekvat kontroll till just ovan referensområdet för hemoglobin A1c, 6,2-7,5%
(UKPDS-norm), och >7,5% klassificeras som inadekvat kontroll (8). I de senaste norska
Riktlinjerna för behandling av diabetes sätts målen för hemoglobin A1c hos yngre till <7,5% (övre
gräns för referensområdet är 6%, vilket motsvarar UKPDS-normen) och målet hos äldre
hemoglobin A1c <9% och symtomreduktion (9).
Ur svensk synvinkel finnas kanske anledning att ifrågasätta de i internationell jämförelse relativt
högt satta målen för glukoskontroll. Innan det görs bör en analys göras dels av möjligheten att
med existerande terapi uppnå målen till rimligt pris för patient och samhälle. Det kan i detta
sammanhang vara av värde att analysera vinsterna för patienten i form av "numbers needed to
treat (NNT)" för att förhindra patientorienterade endpoints. När det gäller UKPDS var NNT för att
under en tioårsperiod förhindra en diabetesrelaterad endpoint 20, för att förhindra en hjärtinfarkt
37 och för att förhindra en mikrovaskulär endpoint 36.
Vad beträffar den förra frågeställningen rapporterar Nationella Diabetesregistret för 1998 att ett
hemoglobin A1c <6,5% uppnås av 70% kostbehandlade, 40% tablettbehandlade, 25%
insulinbehandlade och 18% med kombinationsbehandling i den grupp som fått diabetes >30-års
ålder, det vill säga. i huvudsak typ 2 diabetiker. Givetvis skulle siffrorna för måluppfyllelse sjunka
betydligt om IDF:s (<5,4%), ADA:s (5,9%) mål applicerades, medan den norska målnivån mera
motsvarar målen i svenska Nationella Riktlinjer.
För glykemiska mål, som till skillnad från mål för blodtryck och lipider ej enbart är beroende av
läkemedelsbehandling utan på medverkan av en motiverad patient, är det viktigt att dessa är
realistiska och möjliga att uppnå för att vara effektiva i den kliniska vardagen.
Många författare av riktlinjer har även angivit mål för glukoskontrollen, vilka främst är avsedda att
tjäna som mål för den dagliga hem-monitoreringen av blodglukos (Tabell I). De är i allmänhet
ambitiöst satta och ej alltid helt kongruenta med målen för hemoglobin A1c. Som jämförelse kan
nämnas att fasteblodglukos i UKPDS för de två grupperna med hemoglobin A1c på 7,0% (5,9%) och
7,9% (6,8%) var 7,7 mmol/L respektive 9,4 mmol/L.
Tabell I. Mål för blodglukos vid typ 2 diabetes
Nationella Riktlinjer, Sverige 1999 (5)
God
Gränsområde
Otillfredsställande
kontroll
B-glukos före måltid, mmol/L
4,4-6,1
6,2-7,8
>7,8
B-glukos efter måltid,
5,5-8,0
8,1-10,0
>10,0
mmol/L
NSAM, Norge 2000 (9)
B-glukos före måltid, mmol/L
B-glukos efter måltid,
Yngre
Äldre
4,5-8
4,5-9
4,5-10
4,5-12
mmol/L
American Diabetes Association 2000 (7)
Normal
Mål
Intervention föreslås
B-glukos före måltid, mmol/L
<5,6
4,4-6,7
<4,4/>7,8
B-glukos vid sänggående
<6,1
5,6-7,8
<5,6/>8,9
European Task Force Report 1998 (8)
God
Gränsområde
Otillfredsställande
kontroll
B-glukos före måltid, mmol/L
3,5-5,5
5,6-6,5
>6,5
B-glukos efter måltid,
5,5-7,0
7,1-9,0
>9,0
mmol/L
Desk Top Guide to Type 2 Diabetes Mellitus (IDFEurope) 1999 (6)
Låg
Arteriell risk
Mikrovaskulär risk
risk
B-glukos före måltid, mmol/L
<5,5
>5,5
>6,0
B-glukos efter måltid,
<7,5
>7,5
>9,0
mmol/L
Blodtrycksmål
UKPDS’s blodtrycksstudie, som är den enda, med patientrelaterade endpoints, som
genomförts på en grupp med enbart typ 2 diabetes, visade att blodtryck i en mer
intensivt behandlad grupp och en med mindre strikta mål blev 144/82 mm Hg respektive
154/87 mm Hg. Det resulterade i betydande relativa riskreduktioner beträffande
kardiovaskulär sjuklighet och död (3). Den målnivå som sattes för intensivgruppen var
<150/85 mm Hg. Under de senaste två åren har subgrupper med typ 2 diabetes ur flera
stora nyligen publicerade blodtrycksstudier varit föremål för analys (CAPPP, HOT, SystEUR, HOPE). Resultaten av dessa har bara delvis hunnit bilda underlag för målbilden när
det gäller blodtryckskontroll, men i allmänhet förstärkt existerande bild, som talar för att
en kraftfull blodtryckssänkning påverkar främst kardiovaskulär mortalitet och morbiditet
vid typ 2 diabetes. Ett nytt och intressant fynd i UKPDS var att blodtryckskontrollen
gynnsamt påverkade progressionen av retinopati. Om man applicerar "numbers needed
to treat" på UKPDS' blodtrycksstudie krävdes att 6,1 patienter behandlades under tio år
för att förhindra en diabetesrelaterad endpoint och 15 för att förhindra ett
diabetesrelaterat dödsfall (3).
I svenska Nationella Riktlinjer för Behandling och Vård vid Diabetes Mellitus görs med ett undantag
inte skillnad mellan typ 1 och typ 2 diabetes, utan nivån för att överväga behandling sätts vid
140/85 mm Hg (5). I de norska riktlinjerna sätts målet <140/90 mm Hg (9). En vidare
sammanfattning av interventions- och målblodtryck i olika internationella guidelines ges i Tabell II.
Tabell II. Mål för blodtryckskontroll vid typ 2 diabetes
Mål
Besluta om
intervention
mm Hg
mm Hg
Nationella Riktlinjer, Sverige 1999
<130/80
>140/85
(5)
(vid nefropati)
NSAM, Norge 2000 (9)
<140/85
American Diabetes Association, 2000
<130/85
>140/90
Systolisk hypertension
>180 SBP
(7)
<160
reduktion 20
eller till 140
Desk Top Guide to Type 2 Diabetes
160-79 SBP
<140/85
Mellitus (IDF-Europe), 1999 (6)
<130/80
(vid nefropati)
British Hypertension Society, 1999
<140/80
140-159/
<130/75 (ambulatorisk
90-99
(12)
monitorering eller
hemblodtryck
JNC VI, 1997 (10)
<130/85
WHO-ISH, 1999 (11)
<130/85 (yngre)
140-159/
<140/90 (äldre)
90-99
European Task Force Report, 1998
130-140/80
(8)
Mål för lipidbehandling
Målen för lipidsänkning har nyligen varit föremål före en workshop i Läkemedelsverkets regi. Det
nya är att typ 2 diabetes här lyfts upp som riskgrupp för intervention till samma nivå som manifest
kranskärlssjukdom och med motsvarande krav på behandling. Målen har harmoniserats med de
svenska Nationella Riktlinjerna för Vård och Behandling vid Diabetes Mellitus. Målen för önskvärda
nivåer är S-kolesterol <5 mmol/L och LDL-kolesterol <3 mmol/L. Behandlingsindikationen stärks
vid samtidig låg halt av HDL-kolesterol (<1,0 mmol/L eller förhöjda triglycerider (>2,2 mmol/L).
Andra riktlinjer väljer att definiera olika nivåer av kardiovaskulär risk beroende på
serumlipidkoncentrationerna (Tabell III).
I de nya riklinjerna från Norge definieras behov av behandling utifrån kolesterol/HDLkolesterolkvoten. Man rekommenderar att medikamentell behandling bör övervägas om kvoten
överstiger fyra i första hand till individer med riskfaktorer som manifest kranskärlssjukdom, högt
blodtryck, mikroalbuminuri och rökning. Hos individer utan känd aterosklerotisk sjukdom <75 år
gamla, med >5 års beräknad återstående livslängd rekommenderas att medikamentell behandling
övervägs om kvoten överskrider 5.
Tabell III. Mål för lipidsänkande behandling vid typ 2 diabetes
Lågrisk
Serum koncentration
Gränsvärde
Hög risk
Desk Top Guide to Type 2 Diabetes Mellitus (IDF-
(mmol/L)
Europe), 1999 (6)
Total kolesterol
<4,8
4,8-6,0
<6,0
LDL kolesterol
<3,0
3,0-4,0
>4,0
HDL kolesterol
>1,2
1,0-1,2
<1,0
Triglycerider
<1,7
1,7-2,2
>2,2
American Diabetes Association, 2000 (7)
LDL kolesterol
<2,6
2,6-3,3
>3,4
HDL kolesterol
>1,2
0,9-1,2
<0,9
Triglycerider
<2,3
2,3-4,5
>4,5
Mål
LDL kolesterol
<2,6
HDL kolesterol
>1,15 (män)
>1,40 (kvinnor)
Triglycerider
<2,3
European Task Force Report, 1998 (8)
Mål
Total kolesterol
<5
LDL kolesterol
<3
<1,0
HDL kolesterol
Ej ssk angivet
>2,0
Triglycerider
Ej ssk angivet
NSAM, Norge 2000 (9)
Kvot kolesterol/HDL kolesterol
Triglycerider
Yngre
Äldre
<4
Individuell värdering
<2,2 mmol/L
Individuell värdering
Övervikt
Kraftig övervikt bidrar till insulinresistens och försvårar inte sällan en adekvat kontroll av främst
glukoskontrollen men även lipidprofil och blodtrycksreglering. Effekten av blodglukossänkande
terapi avtar med stigande kroppsvikt på grund av insulinresistensutveckling. Vid diagnostiserad
diabetes är detta scenario det som främst komplicerar situationen eftersom övervikt i sig har en
mindre styrka som oberoende kardiovaskulär riskfaktor vid typ 2 diabetes. Det faktum att de flesta
behandlingsstudier visar att förbättrad glukoskontroll förlöper parallellt med en viktökning är
naturligtvis en försvårande omständighet till att samtidigt använda glykemiska mål och mål för vikt
eller BMI. I Skandinavien hamnar medelvärdet för BMI i en större klinik- eller
primärvårdspopulation med typ 2 diabetes ofta mellan 27-28 kg/m2. Det är mot den bakgrunden
man bör se rekommendationen i svenska Nationella Riktlinjer att målet för BMI hos kvinnor och
män skall vara 24 respektive 25 kg/m2 och ej överstiga 26 respektive 27 kg/m2. De senare nivån
motsvarar också målnivån i norska riktlinjerna. Flera guidelines avstår från att ange distinkta mål
för BMI (6,7). I European Task Force Report rekommenderas ett midjemått >94-101 cm för män
och 80-87 cm för kvinnor som den nivå då åtgärder för att reducera abdominell fetma bör vidtagas
(8).
Rökning
Vid diabetes har epidemiologiska data entydigt talat för att rökning är en oberoende riskfaktor för
kranskärlssjukdom av samma styrka som hos befolkningen i övrigt. Ett betydande antal studier
främst gällande individer med typ 1 diabetes har funnit samband mellan progression av nefropati
och rökning. Därför är rökfrihet ett viktigt mål i riskfaktorinterventionen i alla riktlinjer oberoende
av ursprungsland.
Insulinresistens
Med utvecklingen av nya preparatgrupper av "insulin sensitizers" som ökar insulinkänsligheten kan
på sikt mått på insulinresistens tänkas bli intressanta som mål för behandling. Medan blodtryck,
serumlipider och glukosnivåer har av varandra oberoende samband med patientrelaterade
endpoints som kardiovaskulära och mikrovaskulär komplikationer, föreligger inte lika tydliga
samband för till exempel plasmainsulin eller C-peptidvärden. Därför har hittills inte några direkta
mått på insulinresistens använts för att formulera mål för behandling utan mera varit av intresse i
"proof-of-concept"-sammanhang.
Acetylsalicylsyra (ASA)
Vid typ 2 diabetes med dess höga belastning av kardiovaskulär sjuklighet diskuterar flera
guidelines ASA-behandling. Medan European Task Force och svenska Nationella Riktlinjer och
norska Retningslinjer förordar ASA vid typ 2 diabetes med klinisk makrovaskulär sjukdom (5,8) går
American Diabetes Association längre och ger en generell rekommendation för behandling med
ASA över 21-års ålder, i avsaknad av kontraindikationer och vid samtidig hereditär belastning,
rökning, hypertoni, övervikt, albuminuri och dyslipidemi (7).
Referenser
1.
UKPDS Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2
diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
2.
UKPDS Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet
1998;352:854-65.
3.
UKPDS Study Group. Tight blood pressure control and risk of complications in type 2
diabetes (UKPDS 38). BMJ 1998;317:703-13.
4.
Fuller J, Stevens LK, Chaturvedi N, Holloway JF. Antihypertensive therapy in diabetes
mellitus. In: Williams R, Bennett P, Nicolucci A, Krans HMJ, Ramirez G (eds.). Diabetes
Module of the Cochrane database of systematic reviews. Available in The Cochrane Library.
The Cochrane Collaboration; Issue 4. Oxford: Update Software 1997.
5.
Nationella Riktlinjer för Vård och Behandling vid Diabetes Mellitus. Socialstyrelsen,
Stockholm 1999.
6.
A desk top guide to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group 1999.
Diabetic Medicine 1999;16:716-30.
7.
American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2000. Diabetes Care
2000;23:S32-S42.
8.
Wood D, De Backker G, Faergeman O, Graham I, Mancia G et al. Prevention of coronary
heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of
European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
9.
NSAM’s forslag till nye retningslinjer for typ 2-behandling i Norge. Oslo 2000.
10. The Sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and
treatment of high blood pressure. Arch. Intern.Med 1997;157:2413-46
11. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of
Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension
1999:17;151-83.
12. Ramsay LE, Williams B, Johnston GD MacGregor GA, Poston L et al. British Hypertension
Society guidelines for hypertension management 1999: summary. BMJ 1999;319:630-590.
Prevention av typ 2 diabetes
Claes-Göran Östenson
Primär prevention
Mot bakgrunden av dels den ökande förekomsten av typ 2 diabetes och dels stigande kostnader för
behandling av sjukdomen och dess komplikationer, där nyare läkemedel står för en stor del,
framstår primär prevention av typ 2 diabetes som alltmer angeläget. Med primär prevention menas
i detta fall åtgärder som förhindrar eller fördröjer insjuknandet i manifest diabetes. Här åsyftas
vanligen intervention mot så kallade livsstilsfaktorer, som är kända för att öka risken för typ 2
diabetes, eller farmakologisk intervention med liknande syfte eller riktat mot metabola defekter vid
tidig diabetes. Utöver detta ses även möjligheten att använda genterapi. En sådan insats skulle till
exempel kunna inriktas på normalisering av insulinproduktionen, en form av behandling som dock
ännu befinner sig på tidigt, experimentellt stadium.
Prevention riktad mot livsstilsfaktorer kan antingen vara populationsbaserad, det vill säga rikta sig
till en hel befolkning, eller rikta sig mot grupper med hög risk för att utveckla typ 2 diabetes. Till
dessa grupper hör individer med nedsatt glukostolerans men också nära släktingar till patienter
med typ 2 diabetes, kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes och vissa etniska grupper. De flesta
större studier av primär diabetesprevention har hittills omfattat grupper med nedsatt
glukostolerans. Dessa har även varit mål för försök att förebygga typ 2 diabetes med
farmakologisk intervention.
Livsstilsintervention
Både det genetiska arvet och omgivningsfaktorer bidrar till utvecklingen av nedsatt glukostolerans
och typ 2 diabetes (1). Det är allmänt accepterat att övervikt och fysisk inaktivitet är faktorer som
ökar risken för sjukdomen. I detta sammanhang har även diskuterats olämplig kost (fettrik,
fiberfattig) och tobaksbruk. En rad prospektiva studier av stora grupper friska individer har
understrukit betydelsen av fysisk aktivitet för att förhindra utvecklingen av typ 2 diabetes.
Uppföljning av 87 253 kvinnor och 21 271 män i medelåldern under en period av fem till åtta år
visade att de som motionerade regelbundet minst en gång per vecka minskade risken för diabetes
med cirka 35% (2-3). Även senare prospektiva studier har visat signifikant reduktion av
diabetesrisk genom motion av måttlig intensitet och duration (4-6). I en studie av knappt 6000
manliga studenter påvisades att diabetesincidensen minskade med ökat energiutnyttjande; för en
ökning motsvarande 2000 kcal per vecka reducerades diabetesrisken med 24% (7). Den
skyddande effekten av fysisk aktivitet var starkast hos individer med diabetes i släkten. Även en
mindre studie i Malta redovisade under en tvåårsperiod 2,7 gånger högre risk för glukosintolerans
hos individer med låg fysisk aktivitet jämfört med de med regelbunden motion (8).
Även om födointaget spelar stor roll för utveckling av övervikt, är betydelsen av födans
sammansättning för diabetesrisken mer omdiskuterad. I San Luis Valley Diabetes Study visades
dock att hög fettkonsumtion registrerad i en baslinjeundersökning predikterade risk för typ 2
diabetes hos individer med nedsatt glukostolerans (9). Cigarettrökning är sannolikt också en
oberoende riskfaktor för typ 2 diabetes, som liksom övervikt och låg fysisk aktivitet orsakar sänkt
insulinkänslighet (10). I en tvärsnittsundersökning inom ramen för Stockholms Diabetespreventiva
program befanns storrökare (mer än 25 cigaretter per dag) ha 2,6 gånger ökad risk för diabetes
jämfört med icke-rökare (11). Risken var också ökad i liknande omfattning för storkonsumenter av
snus. Även i andra studier har motsvarande tobaksbruk visat åtminstone en fördubbling av den
relativa risken för diabetes (12).
Intervention riktad mot högriskgrupper
Den preventiva effekten av förbättrat födointag och ökad fysisk aktivitet har undersökts främst i
studier av individer med nedsatt glukostolerans, men även av släktingar till patienter med typ 2
diabetes. I en icke randomiserad, svensk studie över sex år av individer med nedsatt
glukostolerans minskade kostråd och regelbunden motion risken för typ 2 diabetes till 11% i
interventionsgruppen jämfört med 21% i en kontrollgrupp (13). I en finsk, randomiserad studie av
totalt 523 överviktiga individer med nedsatt glukostolerans ledde ett program med reducerat intag
av mättat fett, ökat intag av kostfibrer och ökad fysisk aktivitet efter ett år till signifikant
viktminskning och förbättrad glukostolerans i interventionsgruppen (14). Både den svenska och
finska studien resulterade även i positiva effekter beträffande blodtryck och lipidstatus. Signifikant
positiva effekter av livsstilsintervention demonstrerades i en kinesisk studie i staden Da Qing, där
577 individer med nedsatt glukostolerans randomiserades till fyra grupper: utöver kontrollgrupp
intervention av kost, fysisk aktivitet samt både kost och fysisk aktivitet (15). Efter sex år hade
68% i kontrollgruppen utvecklat diabetes, mot endast 44% i kostgruppen, 41% i motionsgruppen
och 46% i gruppen med kombinerad kost- och motionsintervention. I en indisk studie av 262 barn
till patienter med typ 2 diabetes visades att de som ingick i kost- och motionsprogram hade mindre
viktökning och risk för diabetes än i kontrollgruppen (16).
Farmakologisk intervention
Den preventiva effekten på nedsatt glukostolerans av sulfonylurea, som stimulerar
insulinsekretionen, och biguanider (fenformin), som främst verkar genom att hämma leverns
glukoneogenes, undersöktes på 1970- och 80-talen i tre randomiserade studier (17-19). Dessa
omfattade dock relativt få individer och visade inga säkerställda preventiva effekter av
behandlingen. En nyligen publicerad randomiserad, dubbelblind studie, där biguaniden metformin
gavs över ett år till individer med nedsatt glukostolerans, demonstrerade signifikant lägre
utveckling (3%) till manifest diabetes jämfört med kontrollgruppen (16%) (20). Behandling av
nedsatt glukostolerans under fyra månader med alfa-glukosidashämmaren arkarbos förbättrade
insulinkänslighet och minskade postprandiella glukos- och insulinnivåer; effekt på utveckling till
diabetes framgick dock ej (21). Liknande effekter redovisades i en mindre studie av kvinnor med
nedsatt glukostolerans och tidigare graviditetsdiabetes, vilka erhöll glitazon-preparatet troglitazon
under 12 veckor (22). Farmakologisk intervention ingår även i en stor amerikansk
preventionsstudie, US Diabetes Prevention Program, som pågår mellan 1997 och 2002 och
omfattar drygt 4000 individer med nedsatt glukostolerans. Dessa randomiserades initialt till fyra
grupper: endera av två farmakologiska behandlingar (metformin eller troglitazon), kost- och
motionsintervention eller kontrollgrupp (23). På grund av troglitazonets levertoxicitet avbröts
denna studiearm. Det är sannolikt att andra glitazoner, men även medel som till exempel orlistat, i
framtiden kommer att karaktäriseras som farmakologisk prevention i studier av högriskgrupper
med nedsatt glukostolerans och övervikt eller kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes.
Sammanfattning
Den samlade erfarenheten, bland annat i de ovan citerade studierna, talar för att insjuknande i typ
2 diabetes kan förhindras eller åtminstone fördröjas med livsstilsintervention och möjligen även
viss typ av farmakologisk intervention. Effektiviteten på lång sikt hos dessa preventionsmedel är
dock osäker. Resultat från US Diabetes Prevention Program och från Stockholms
Diabetespreventiva program (24-25), som är inriktat på livsstilsfaktorer hos den vuxna
befolkningen i tre stockholmskommuner och löper under tiden 1996-2004, kommer
förhoppningsvis att belysa den frågan. Riktad prevention bör fokusera på, förutom individer med
nedsatt glukostolerans eller tidigare graviditetsdiabetes, människor med fler än en riskfaktor som
till exempel typ 2 diabetes hos nära släktingar, övervikt och tobaksbruk, vilka visats medföra
synergistisk ökning av diabetesrisken (11,25).
Referenser
1.
Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes/Metabol Rev 1992;8:287-338.
2.
Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC et al. Physical activity and
incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991;338:774-8.
3.
Manson JE, Nathan DM, Krolewski AS, Stampfer MJ, Willett WC et al. A prospective study of
exercise and incidence of diabetes among US male physicians. J Am Med Assoc
1992;268:63-7.
4.
Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, Colditz GA, Solomon CG et al. Walking compared with
vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study. J Am
Med Assoc 1999;282:1433-9.
5.
Okada K, Hayashi T, Tsumura K, Suematsu C, Endo G et al. Leisure-time physical activity
at weekends and the risk of Type 2 diabetes mellitus in Japanese men: the Osaka Health
Survey. Diabet Med 2000;17:53-8.
6.
Folsom AR, Kushi LH, Hong CP. Physical activity and incident diabetes mellitus in
postmenopausal women. Am J Public Health 2000;90:134-8.
7.
Helmrich SP, Ragland DR, Paffenbarger RS Jr. Prevention of non-insulin-dependent
diabetes mellitus with physical activity. Med Sci Sports Exerc 1994;26:824-30.
8.
Schranz A, Tuomilehto J, Marti B, Jarrett RJ, Grabauskas V et al. Low physical activity and
worsening of glucose tolerance: results from a 2-year follow-up of a population sample in
Malta. Diabetes Res Clin Pract 1991;11:127-36.
9.
Marshall JA, Hoag S, Shetterly S, Hamman RF. Dietary fat predicts conversion from
impaired glucose tolerance to NIDDM. The San Luis Valley Diabetes Study. Diabetes Care
1994;17:50-6.
10. Attvall S, Fowelin J, Lager I, von Schenck H, Smith U. Smoking induces insulin resistance –
a potential link with the insulin resistance syndrome. J Intern Med 1993;233:327-32.
11. Persson P-G, Carlsson S, Grill V, Svanström L, Östenson C-G et al. Cigarette smoking, oral
moist snuff use and glucose intolerance. J Intern Med (in press).
12. Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Prospective study of cigarette
smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men. Br Med J 1995;310:555-9.
13. Ericsson K-F, Lindgärde F. Prevention of type 2 (non insulin dependent) diabetes mellitus
by diet and physical exercise. Diabetologia 1991;34:891-8.
14. Eriksson J, Lindström J, Valle T, Aunola S, Hamalainen H et al. Prevention of Type II
diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevention Study (DPS)
in Finland. Study design and 1-year interim report on the feasibility of the lifestyle
intervention programme. Diabetologia 1999;42:793-801.
15. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY et al. Effects of diet and exercise in preventing
NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study.
Diabetes Care 1997;20:537-44.
16. Viswanathan M, Snehalatha C, Viswanathan V, Vidyavathi P, Indu J et al. Reduction in body
weight helps to delay the onset of diabetes even in non-obese with strong family history of
the disease. Diabetes Res Clin Pract 1997;35:107-12.
17. Jarrett RJ, Keen H, Fuller JH, McCartney M. Worsening to diabetes in men with impaired
glucose tolerance ("borderline diabetes"). Diabetologia 1979;16:25-30.
18. Sartor G, Scherstén B, Carlström S, Melander A, Nordén et al. Ten-year follow-up of
subjects with impaired glucose tolerance. Prevention of diabetes by tolbutamide and diet
regulation. Diabetes 1980;29:41-9.
19. Keen H, Jarrett RJ, McCartney P. The 10 year follow-up of the Bedford survey (1962-1972):
glucose tolerance and diabetes. Diabetologia 1982;22:73-8.
20. Li CL, Pan CY, Lu JM, Zhu Y, Wang JH et al. Effect of metformin on patients with impaired
glucose tolerance. Diabet Med 1999;16:477-81.
21. Chiasson JL, Josse RG, Leiter LA, Mihic M, Nathan DM et al. The effect of acarbose on
insulin sensitivity in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care
1996;19:1190-3.
22. Berkowitz K, Peters R, Kjos SL, Goico J, Marroquin A et al. Effect of troglitazone on insulin
sensitivity and pancreatic beta-cell function in women at high risk for NIDDM. Diabetes
1996;45:1572-9.
23. The Diabetes Prevention Program. Design and methods for a clinical trial in the prevention
of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:623-34.
24. Bjärås G, Ahlbom A, Alvarsson M, Burström B, Diderichsen F et al. Strategies and methods
for implementing a community-based diabetes primary prevention programme in Sweden.
Health Prom Intern 1997;12:151-60.
25. Grill V, Persson P-G, Carlsson S, Norman A, Alvarsson A et al. Family history of diabetes in
middle-aged Swedish men is a gender unrelated factor which associates with insulinopenia
in newly diagnosed diabetic subjects. Diabetologia 1999;42:15-23.
Hälsoekonomiska aspekter på typ 2 diabetes
Freddie Henriksson
Inledning
Diabetes mellitus typ 2 är en vanlig sjukdom och prognoser förutspår en kraftigt ökad prevalens.
Detta innebär att allt fler individer med diabetes typ 2 och dess relaterade senkomplikationer
kommer att behöva vård och omsorg i framtiden. Det ställer krav på att resurser används effektivt
för prevention och behandling av diabetes och diabetesrelaterade komplikationer. För Sverige och
andra rika västländer innebär detta främst att resurser omfördelas från behandling av
komplikationer till åtgärder som förhindrar att komplikationer uppkommer. För utvecklingsländer i
Afrika, Asien och Sydamerika med begränsade hälso- och sjukvårdsresurser, där för övrigt
incidensökningen är som störst, handlar det främst om primärprevention och mobilisering av
resurser för att bättre kontrollera sjukdomen. Hälsoekonomiska studier kan ge vägledning om hur
knappa resurser kan användas på ett rationellt sätt.
Några centrala metodfrågor
De hälsoekonomiska studierna inom diabetes kan indelas i två huvudgrupper (1): studier som visar
de samhällsekonomiska kostnaderna för diabetes (så kallade cost-of-illness studier) och
ekonomiska utvärderingar av olika interventioner för prevention eller behandling av diabetes. Den
första typen av studie är deskriptiv och visar den totala samhällskostnaden för diabetes, oftast
uppdelad på direkta och indirekta kostnader. Direkta kostnader utgörs av värdet av alla i anspråk
tagna resurser och indirekta kostnader utgörs av produktionsförluster på grund av sjukdomen.
Härtill skall också läggas så kallade intangibla kostnader som uppstår till följd av reducerad
livskvalitet på grund av sjukdomen. Dessa kostnader inkluderas normalt ej, eftersom de är svåra
att åsätta ett monetärt värde. Att olika studier inom samma land kan visa på vitt skilda resultat
beror på att olika metoder använts. Vissa studier har gjorts specifikt för typ 1 diabetes medan
andra gjorts specifikt för typ 2. Det vanligaste är dock att kostnaden för diabetes beräknas, det vill
säga det har inte gjorts någon åtskillnad mellan diabetestyperna. Vissa studier använder register
för att samla resursdata (så kallad top-down ansats) medan andra samlar data från en
subpopulation med hjälp av till exempel frågeformulär (så kallad bottom-up ansats). Det är också
viktigt att notera vad kostnaden beräknats för. Den mest konservativa ansatsen är att endast
inkludera fall där diabetes angivits som huvuddiagnos. En annan ansats är att beräkna den
diabetesspecifika kostnaden. Dessa studier använder etiologiska fraktioner för att bestämma hur
stor del av kostnaden för en viss komplikation, till exempel slaganfall, som skall tillskrivas diabetes.
En tredje ansats är att beräkna kostnaden för patienter med diabetes, det vill säga att inkludera
såväl diabetesrelaterade resurser som icke diabetesrelaterade resurser.
De ekonomiska utvärderingarna inom typ 2 diabetes undersöker som regel huruvida åtgärder för
att förbättra den metabola kontrollen och därmed risken för senkomplikationer är ett
kostnadseffektivt användande av hälso- och sjukvårdsresurserna.
Samhällsekonomiska kostnader för typ 2 diabetes
Samhällsekonomiska studier visar att typ 2 diabetes är förknippad med betydande kostnader. I de
länder där studier genomförts svarar typ 2 diabetes för mellan tre och sex procent av hälso- och
sjukvårdskostnaderna. Tabell 1 visar diabeteskostnaden i Sverige dels 1978 och dels 1994 (2-3).
Tabell 1. Kostnader för diabetes i Sverige 1978 och 1994 (SEK).
Kostnader
1978
1994
Direkta kostnader
568
2 455
Slutenvård
358
1 421
Öppenvård
82
315
Läkemedel
108
452
20
267
Indirekta kostnader
749
3 291
Sjukskrivning
134
780
Förtidspension
438
1 802
För tidig död
176
709
1 317
5 746
Medicinska hjälpmedel
Totalt
Tabell I visar att indirekta kostnader är högre än direkta och att direkta kostnader domineras av
slutenvårdskostnader. Det framgår också att fördelningen av kostnader mellan direkta och
indirekta kostnader är identisk mellan de båda studierna, trots att det är 16 år mellan dem. Det är
emellertid viktigt att notera att i båda fallen har endast diabetes som huvuddiagnos beaktats.
Vidare har ingen uppdelning mellan typ 1 och typ 2 diabetes kunnat göras, utan beräkningarna
inkluderar båda typerna. De flesta samhällsekonomiska studierna av diabetes har genomförts i
USA. Tabell 2 visar resultaten av fem amerikanska studier (4-8).
Tabell 2. Kostnader för diabetes i USA enligt några olika studier (miljarder USD).
År
Studie
Direkta
Indirekta kostnader
Totala kostnader
11.6
8.2
19.8
9.6
10.8
20.4
105 (57.7)***
-
-
kostnader
1986
Huse m fl*
1987
ADA**
1992
Rubin m fl
1992
ADA
45.2
46.6
91.8
1997
ADA
44.1
54.1
98.2
* Innefattar endast typ 2 diabetes
** American Diabetes Association
*** Den högre siffran är kostnaden för patienter med diabetes och den lägre siffran den
diabetesspecifika kostnaden
Av dessa fem studier är det endast Huse med flera (4) som beräknat kostnaden för typ 2 diabetes
specifikt. Denna beräkning är dock snarlikt den av ADA (5) för 1987 gjord på båda
diabetestyperna, vilket visar att typ 2 svarar för nästan hela diabeteskostnaden. Till skillnad från
de svenska studierna ovan har dessa amerikanska studierna normalt beräknat den
diabetesspecifika kostnaden.
Det har generellt saknats specifika beräkningar för typ 2 diabetes i flertalet europeiska länder.
Syftet med den så kallade CODE-2 studien (Cost of Diabetes in Europe - type 2) var just att fylla
några av de kunskapsluckor som funnits vad gäller typ 2 diabetes och dess samhällskostnader. I
studien ingick åtta länder: Sverige, Frankrike, Spanien, Italien, Storbritannien, Nederländerna,
Tyskland och Belgien. Tabell III visar de direkta kostnaderna för patienter med typ 2 diabetes i
Sverige enligt denna studie (9).
Tabell 3. Direkta kostnader för patienter med typ 2 diabetes i Sverige 1998.
Slutenvård
Öppenvård
Läkemedel
Totalt
För typ 2 diabetes populationen
2 968 MSEK
2 161 MSEK
1 866 MSEK
6 995 MSEK
Per patient med typ 2 diabetes
10 599 SEK
7 719 SEK
6 665 SEK
24 983 SEK
De totala direkta sjukvårdskostnaderna för samtliga patienter med typ 2 diabetes i Sverige uppgick
till cirka 7 miljarder SEK 1998, vilket är cirka 6% av hälso- och sjukvårdskostnaderna. Detta
innebär en genomsnittskostnad per patient och år på cirka 25 000 SEK. Det finns emellertid ett
antal faktorer som påverkar kostnadsstrukturen, varav förekomsten av komplikationer är en av de
viktigaste.
Årlig direkt kostnad för patienter utan komplikationer samt för patienter med olika typer av
komplikationer (SEK).
För patienter med såväl makro- som mikrovaskulära komplikationer är kostnaden per patient och
år cirka 50 000 SEK, vilket är mer än tre gånger högre än för dem utan komplikationer, och det
mesta av denna merkostnad tillfaller slutenvården. CODE-2 studien inkluderade ej några indirekta
kostnader och inte heller någon kontrollgrupp. En studie (10) visade att typ 2 diabetiker hade en
extra kostnad för produktionsbortfall på cirka 40 000 SEK per år jämfört med normalbefolkningen.
Vad gäller de direkta kostnaderna är det allmänt accepterat att diabetikers kostnader är cirka 2-3
gånger högre än för normalbefolkningen (11).
Ekonomiska utvärderingar
Antalet ekonomiska utvärderingar inom diabetes typ 2 är klart begränsade. Ragnarson Tennvall
med flera (12) visar med ett räkneexempel att besparingarna av intensiv kontroll av typ 2 diabetes
blir betydande. De ökade kostnaderna för bland annat studiecirklar för utbildning av patienter med
nydiagnostiserad typ 2 diabetes och mer hjälpmedel för egentester skall vägas mot lägre framtida
kostnader på grund av komplikationer. De långa tidsförloppen gör emellertid beräkningarna något
osäkra. Eastman med flera (13) använde bland annat DCCT studien som underlag i en
simuleringsmodell för att beräkna kostnadseffektiviteten av intensiv metabol kontroll (HbA1c
=7,2%) för patienter med typ 2 diabetes. Den inkrementella kostnaden per kvalitetsjusterat
levnadsår (QALY) uppgick till cirka 16 000 USD, ett värde som normalt anses som en
kostnadseffektiv intervention. De ovan beskrivna studierna fokuserar emellertid på en framtida
reduktion av mikrovaskulära komplikationer. Det är emellertid de makrovaskulära
komplikationerna som är dominerande bland typ 2 patienterna.
De hälsoekonomiska resultat som publicerats från den omfattande United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS) talar för att en behandlingsregim som är inriktad mot intensiv
blodglukoskontroll är kostnadseffektiv (14). De ökade kostnaderna för intensiv behandling med SU
preparat eller insulin kompenserades till stor del av minskade kostnader för behandling av
diabetesrelaterade komplikation i slutenvården. En intensiv behandlingsregim gav dessutom bättre
effekter (’event-free’ time). En svaghet med studien är att patienternas livskvalitet inte mätts och
inkorporerats i effektmåttet. En annan svaghet är att indirekta kostnader inte beräknats. UKPDS
hälsoekonomiska del visade också att det är kostnadseffektivt att sänka blodtrycket till ett lägre
värde än det normala målblodtrycket för patienter med typ 2 diabetes beroende på en minskad risk
för slaganfall och hjärtinfarkt (15). Det bör i sammanhanget nämnas att lipidsänkande behandling
av riskgrupper för hjärt-kärlsjukdom, där typ 2 diabetiker ingår, i sig visat sig vara
kostnadseffektiv (16-17).
Det finns för närvarande endast en publicerad ekonomisk utvärdering av glitazoner (18). Denna
studie använder samma modell som Eastman med flera (13) för att undersöka den långsiktiga
kostnadseffektiviteten av att lägga till troglitazon till en sulfonureid hos typ 2 patienter med dålig
metabol kontroll. Studien visar att för varje 1000-tal patienter som också erhåller troglitazon,
innebär den förbättrade metabola kontrollen att mellan 95 och 140 färre patienter får någon svår
mikrovaskulär komplikation (till exempel blindhet, amputation och dialys), vilket i sin tur leder till
ökad livslängd. Den inkrementella kostnaden per QALY beräknas till 1 750 USD, det vill säga tillägg
av troglitazon är klart kostnadseffektivt (se Tabell IV).
Tabell IV. Kostnadseffektiviteten av kombinationsterapi med troglitazon (USD).
Glibenklamid
Troglitazon +
Skillnad
Glibenklamid
Kostnader (totalt)
73 500
77 700
4 200
Kontroll
14 000
42 000
28 000
Komplikationer
59 500
35 700
-23 800
Återstående livslängd*
14,9
16,9
2,0
Kvalitetsjusterad
12,6
15,0
2,4
återstående livslängd*
Kostnad per vunnet
2 100
levnadsår
Kostnad per QALY
1 750
*räknad efter initierad behandling
Man bör dock observera att kostnadseffektiviteten beräknats med hjälp av en simuleringsmodell
med ingångsdata från bland annat en 52 veckors klinisk studie och DCCT studien och att inga
långsiktiga naturalistiska studier ännu finns för någon glitazon. Dessutom har tillägg av troglitazon
i denna studie jämförs med att stå kvar på en SU trots dålig metabol kontroll, och denna strategi
ter sig något orealistisk i praktiken.
Förebyggande åtgärder förespråkas inte sällan, men dessvärre saknas nästan helt
hälsoekonomiska studier som visar kostnadseffektivitet av primärprevention av typ 2 diabetes. En
amerikansk modellstudie (19) visade att screening är kostnadseffektivt främst på yngre individer
samt på särskilda riskgrupper. En australiensisk studie (20) visade på god kostnadseffektivitet av
olika åtgärdsprogram (till exempel intensiv diet, livsstilsförändringar, rådgivning) för obesa
patienter med hög risk att utveckla typ 2 diabetes.
Konklusion
Typ 2 diabetes är en allvarlig sjukdom som är förenad med betydande samhällskostnader, och det
är de diabetesrelaterade senkomplikationerna som är kostnadsdrivande, främst beroende på höga
slutenvårdskostnader. En god diabetesvård där intensiv kontroll och uppföljning av sjukdomen
syftar till att minska risken för senkomplikationer torde vara en god samhällsekonomisk
investering. Det bör slutligen påpekas att flertalet hälsoekonomiska studier av typ 2 diabetes ej är
svenska (många är amerikanska). Såväl prevalenssiffror, behandlingsrutiner som enhetskostnader
(priser) skiljer sig åt. Svenska behandlingsriktlinjer bör främst bygga på svenska studier, och det
finns ett behov av ökad kunskap främst om kostnadseffektiviteten av primärprevention och de
samhällsekonomiska vinsterna av åtgärder för att förhindra och minska risken för
senkomplikationer.
Referenser
1.
Jönsson B. Health Economic Aspects of Diabetes. Endocrinology and Metabolism
1997;4(suppl B):135-7.
2.
Jönsson B. Diabetes – the cost of illness and the cost of control. Acta Med Scand
1983;671(suppl):19-27.
3.
Henriksson F, Jönsson B. Diabetes: the cost of illness in Sweden. Journal of Internal
Medicine 1998;244:461-8.
4.
Huse DM, Oster G, Killen R, Lacey M, Colditz G. The economic cost of non-insulin
dependent diabetes mellitus. JAMA 1989;262:2708-13.
5.
American Diabetes Association. Direct and indirect costs of diabetes in the United States in
1987. Alexandria, VA:ADA, 1987.
6.
Rubin RJ, Altman WM, Mendelson DN. Health care expenditures for people with diabetes
mellitus 1992. Diabetes Spect 1995;8:147-52.
7.
American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes
mellitus. Diabetes Care 1994;17:616-23.
8.
American Diabetes Association. Economic Consequences of Diabetes Mellitus in the U.S. in
1997. Diabetes Care 1998;21:296-308.
9.
Henriksson F, Agardh C-A, Berne C, Bolinder J, Lönnqvist F et al. Direct costs for patients
with type 2 diabetes in Sweden. Journal of Internal Medicine (submitted).
10. Persson U. The Indirect Costs of Morbidity in Type II Diabetic Patients. PharmacoEconomics
1995;8:28-32.
11. Selby JV, Ray GT, Zhang D, Colby CJ. Excess Costs of Medical Care for Patients With
Diabetes in a Managed Care Population. Diabetes Care 1997;20:1396-1402.
12. Ragnarson Tennvall G, Rosenqvist U, Nilsson LG. Det lönar sig att satsa på
komplikationsförebyggande åtgärder. Ett räkneexempel från diabetesvården.
Läkartidningen 1997;34:2817-21.
13. Eastman RC, Javitt JC, Herman WH, Dasbach EJ, Copley-Merriman C et al. Model of
complications of NIDDM: II – analysis of the health benefits and cost-effectiveness of
treating NIDDM with the goal of normoglycemia. Diabetes Care 1997;20:735-44.
14. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness of an intensive blood glucose
control policy in patients with type 2 diabetes: economic analysis alongside randomised
controlled trial. UKPDS 41. BMJ 2000;320:1373-8.
15. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood
pressure control in hypertensive patients with type II diabetes: UKPDS 40. BMJ
1998;317:720-6.
16. Johannesson M, Jönsson B, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, et al. Cost effectiveness of
Simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. N
Engl J Med 1997;336:332-6.
17. Jönsson B. Cook JR, Pedersen TR. The cost-effectiveness of lipid lowering in patients with
diabetes: results from the 4S trial. Diabetologia 1999;42:1293-1301.
18. Caro JJ, Klittich WS, Raggio G, Kavanagh PL, O’Brien JA. Economic Assessment of
Troglitazone as an Adjunct to Sylfonylurea Therapy in the Treatment of Type 2 Diabetes.
Clinical Therapeutics 2000;22:116-27.
19. CDC Diabetes Cost-Effectiveness Study Group. The cost-effectiveness of screening for type2 diabetes. Journal of the American Diabetes Association 1998;280:1757-63.
20. Segal L, Dalton AC, Richardson J. Cost-effectiveness of the primary prevention of noninsulin dependent diabetes mellites. Health Promotion International 1998;13(3):197-209.
Komplikasjoner og risikofaktorer for komplikasjoner mikro -og makrovaskulære
Kristian F. Hanssen
De kroniske komplikasjoner ved type 2 diabetes er av to typer: Mikro- og makrovaskulære. Mens
mikrovaskulære komplikasjoner bare forekommer ved diabetes, er makrovaskulære
komplikasjoner vesentlig det samme som atherosklerose hos ikke diabetikere, men det opptrer
oftere og har et mer alvorlig forløp ved diabetes.
Risikovurdering
Det bør skilles mellom risikofaktorer og etiologiske faktorer. Det bør diskuteres relativ og absolutt
risikoreduksjon ved de ulike behandlingsformer. Absolutt risikoreduksjon er det mest
interessante.Numbers needed to treat er en meget viktig måte å tallfeste hvor mange pasienter
som må behandles i hvor lang tid for å forhindre en hendelse. I tillegg bør vi anføre "level of
evidence" for våre anbefalinger. En interessant måte å gjøre dette på er vist nylig (1).
Det er nødvendig i all forebyggende behandling å foreta en individuell risikovurdering. Det er ikke
en enkelt risikofaktor som bestemmer en persons sannsynlighet for å utvikle mikrovaskulære eller
hjerte- og karsykdom, men summen av de forskjellige risisi (risikoer) han eller hun utsettes for. En
slik risikovurdering kan gjøres ved klinisk vurdering etter en grundig anamnese (husk familien og
røykevaner), klinisk undersøkelse og analyse av lipider og evt. mikroalbuminuri. Ved
medikamentell behandling bør man starte behandlinger der hvor man tror det er mest å oppnå.
Risikofaktorer for mikrovaskulære komplikasjoner
Det ser ut til at alle mikrovaskulære komplikasjoner ( retinopati, nefropati og nevropati) har
samme risikofaktorer, men vi vet ikke om det er ulik risikoprofil for de ulike komplikasjoner.
Varighet av diabetes: Dette er en av de sterkeste risikofaktorer.
Hyperglykemi: Kronisk hyperglykemi bedømt ved HbA1c er den sterkeste kjente risikofaktor for
utvikling og progresjon av diabetisk retinopati, nefropati og nevropati også ved type 2 diabetes.(23). Reduksjon av HbA1c minsker forekomsten av mikrovaskulære komplikasjoner i tilsvarende grad
ved type 2 diabetes som ved type 1 diabetes (cirka 30% reduksjon ved 1% reduksjon i HbA1c).
Reduksjonen i risiko for mikrovaskulære sykdommer ved blodglukosesenkning synes å være like
stor uansett hvilket medikament som velges (3).
Hypertensjon: Hypertensjon påvirker progresjonen av mikrovaskulære komplikasjoner ved type 2
diabetes.Hypertensjon og type 2 diabetes opptrer ofte samtidig. Hypertensjon medfører også økt
forekomst av mikrovaskulære komplikasjoner som retinopati og mikroalbuminuri. UKPDS fant
37%.
reduksjon i mikrovaskulære endepunkter i den best behandlete blodtrykkksgruppen
(gjennomsnittlig blodtrykk 144/82 mot 154/87 i gruppen randomisert til mindre streng
blodtrykkskontroll) (4).Den beste behandlingseffekten fant en i gruppen som både hadde god
blodtrykkskontroll og god blodglukosekontroll.
Røyking: Har muligens betydning for progresjon av nefropati, men neppe avgjørende betydning.
Lipider: Det er usikkert om lipider har betydning som selvstendig risikofaktor for progresjonen av
mikrovaskulære komplikasjoner.
Genetikk: Synes å ha stor betydning for diabetisk nefropati. Best undersøkt ved type 1 diabetes.
Diabetisk fot: Dette er den komplikasjonen som fører til mest sykehusinnleggelse og dermed til
største økonomiske konsekvenser. Det skyldes diabetisk nevropati ofte sammen med perifer
atherosklerose. Risikofaktorene er de samme som for disse to tilstandene. Særlig er røyking meget
viktig.
Risikofaktorer for hjerte-karsykdommer
Den vanligste årsak til for tidlig død hos pasienter med diabetes er hjerte- og karsykdommer og
forekomsten hos pasienter med type 2 diabetes er 3-5 ganger så høy som hos mennesker uten
diabetes.
ƒ
Personer med type 2 diabetes har to til tre ganger så høy risiko for å få hjerteinfarkt og
annen hjerte- og karsykdom som personer som ikke har diabetes. Hjerte- og
karsykdommer er den viktigste forklaringen på overdødeligheten i denne gruppen.
ƒ
Den relative risikoøkningen er størst hos kvinner. Kvinner med diabetes har en like stor
infarkthyppighet som menn uten diabetes.
ƒ
Pasienter med diabetes har oftere stum iskemi enn ikke-diabetikere. De har også en
overhyppighet av stumme infarkt, og akutt infarkt kan ha atypisk sykehistorie, klinikk og
forløp.
ƒ
Mortaliteten etter et gjennomgått infarkt er mer enn doblet hos pasienter med diabetes i
forhold til ikke-diabetikere.
ƒ
Resultater av bypass-operasjoner er like gode som hos ikke-diabetikere. Enkelte
undersøkelser har vist at PTCA (blokking) har gitt dårlig resultat hos personer med
diabetes, men noen nyere studier med kombinasjon av PTCA og platehemmere er svært
lovende.
ƒ
Pasienter med diabetes har også økt dødelighet av cerebrovaskulær sykdom.
Epidemiologiske studier viser at de viktigste risikofaktorer er : alder, mikroalbuminuri, høyt LDLkolesterol, lavt HDL-kolesterol, høyt blodtrykk, røyking og høy HbA1c (5).
Diabetes er en selvstendig risikofaktor og risikoen øker ytterligere med stigende blodglukose.
For å redusere sykelighet og for tidlig død av hjerte- og karsykdom ved diabetes er det naturlig å
forsøke å påvirke så mange som mulig av disse risikofaktorene.som mulig.
Slike risikotabeller er utarbeidet på grunnlag av epidemiologiske undersøkelser (vesentlig
Framinghamstudien) og ikke på grunnlag av intervensjonsstudier Da mikroalbuminuri/proteinuri er
en viktig risikofaktor for hjertekarsykdom er denne nylig inkludert i et risikoskjema for
hjertekarsykdom ved diabetes (5).
Type 2 diabetes er ulike sykdommer som høyst sannsynlig har ulik tendens til makrovaskulær
sykdom. Det metabolske syndrom synes klart å ha høyest risiko for hjertekarsykdom. Syndromet
er ikke éntydig definert, men nylig har Verdens Helseorganisasjon foreslått (6) en definisjon som
krever tilstedeværelse av insulinresistens, nedsatt glukosetoleranse eller type 2 diabetes i tillegg til
to andre faktorer (forhøyd Blodtrykk >140/90, forøkt triglycerid >1,7mmol/L og eller lav HDL
kolesterol (<0,9 mmol/L hos menn, <1,0 mmol/L kvinner) sentral fedme (midje/hoftemål >0,9 hos
menn, kvinner >0,85 og/eller BMI >30 kg/m2). Bukfedme (økt midje/hofte ratio) og
insulinresistens er sentralt i syndromet og mulig av patogenetisk betydning. Antall personer med
metabolsk syndrom er sannsynligvis økende, og representerer etter alt å dømme et så stort antall
individer at man fra et helsemessig og samfunnsmessig synspunkt må betrakte denne gruppen
som minst like viktig som gruppen med manifest diabetes.
Hypertensjon
Hypertensjon medfører økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Det ser ut som risiko for
hjertekarsykdommer øker allerede ved blodtrykk hos pasienter med type 2 diabetes innenfor
"normalområdet". Både HOT (7) og UKPDS (4) viste klart betydningen av å senke diastolisk
blodtrykk under 85 mm. På lignende måte har en sett reduksjon i alle kardiovaskulære hendelser
ved aktiv behandling av isolert systolisk hypertensjon hos pasienter med diabetes (8). Aggresiv
behandling av hypertoni er meget viktig ved type 2 diabetes. Det ser ut til at valget av
medikament er underordnet bare en får ned blodtrykket tilstrekkelig. Ved manifest
mikroalbuminuri er det mulig at ACE hemmer bør foretrekkes, men flere blodtrykksmedikamenter
er ofte nødvendig særlig ved langvarig type 2 diabetes.
Lipider: Høyt LDL og lavt HDL samt høye triglycerider er risikofaktorer hos pasienter med diabetes.
Aggresiv behandling av lipidforstyrrelser er viktig,men vil bli behandlet i eget innlegg og omtales
derfor ikke nærmere.
Røyking og livsstil: Røyking har avgjørende betydning for utvilkling og progresjon av kardiovaskulære komplikasjoner. Reduksjon av røyking vil være den enkeltfaktor som har størst
betydning for å minske disse komplikasjonene hos pasienter med type 2 diabetes.
Livsstil: Lite fysisk aktivitet og uhensiktsmessig kosthold er i epidemiologiske undersøkelser
risikofaktor for hjerte-karsykdom ved type 2 diabetes.
Utdannelsesprogrammer og randomiserte undersøkelser har vist at energirestriksjon som fører til
vekttap 5-15% av kroppsvekten fører til reduksjon av blodglukose, serumlipider og blodtrykk.
Verdien av disse studiene begrenses av den relativt korte varighet av studiene og mangelen på
kliniske endepunkter som mikro-og makroangiopati.Det er også en erfaring at det vanskeligste for
pasientene ikke er å gå ned i vekt, men på lengre sikt å bevare vekttapet.
Plateaggregasjon: Det er økt plateadhesivitet ved type 2 diabetes. Det er vist at pasienter med
hjertekarsykdom med eller uten type 2 diabetes bør ha platehemmere. Det er få om noen gode
primærprofylaktiske studier hos pasienter med diabetes. Men mange pasienter med type 2
diabetes er i høy risikosone for hjertekarsykdom og bør ha forebyggelse med platehemmere.
Litteratur
1.
Cooper J. Evidence based medicine ved diabetes. I NSAM handlingsprogram for Diabetes, i
trykken 2000.
2.
Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al: Intensive insulin therapy prevents the progression of
diabetic microvascular complications in japanese patients with non-insulin dependent
diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin
Pract,1995;28:103-117.
3.
UKPDS group: Intensive bloodglucose control with sulphonylurea or insulin cxompared with
conventional treatment and risk of complicationms in patients with type 2 Diabetes. Lancet,
1998;352:837-53.
4.
UKPDS group: Tight blood pressure control and risk of macrovasacular and microvascular
complications in type 2 diabetes. BMJ 1998;317:703-13.
5.
Yudkin JS, Chaturvedi N. Developing risk stratification charts for diabetic and nondiabetic
subjects.Diabetic Medicine 1999;16:219-227.
6.
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of
a WHO Consultation. Geneva, 1999.
7.
Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S et al:Effects of
intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:
principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial . Lancet
1998;351:1755-62.
Behandling av type 2 diabetes med insulin eller insulinanalog
— alene eller i kombinasjon med perorale antidiabetika
Kåre I. Birkeland
Blodsukkersenkende behandling ved type 2 diabetes skal eliminere symptomer som skyldes
hyperglykemi og redusere risikoen for diabetiske senkomplikasjoner. Den første målsettingen kan
oppnås hos de aller fleste pasienter med de terapeutiske midler som er tilgjengelige i dag. Inntil
nylig har det imidlertid manglet god dokumentasjon for at god blodsukkerkontroll beskytter mot
senkomplikasjoner ved type 2 diabetes. I løpet av de siste få årene er det imidlertid kommet flere
undersøkelser som belyser spørsmålet.
Insulinbehandling ved type 2 diabetes
Flere studier har vist at insulinbehandling kan bedre blodsukkerkontrollen når tablettbehandlingen
svikter (1) og opprettholde god blodsukkerkontroll over tid hos mange av pasientene (2). Mange
ulike insulinregimer er i bruk i behandlingen og det finnes ikke entydig dokumentasjon for at ett
regime er bedre enn et annet. Det har vært vanligst å starte med én eller to doser middels
langsomtvirkende insulin eller fast kombinasjon av hurtigvirkende og middels langsomtvirkende
insulin (pre-mix). Dersom dette ikke fører til ønsket resultat, adderes gjerne hurtigvirkende insulin
til ett eller flere måltider (mangeinjeksjonsbehandling). Absorbsjonen av hurtigvirkende insulin ser
ut til å være langsommere og mer variabel ved type 2 diabetes enn ved type 1 diabetes (3).
Effekt på blodsukkernivået
I en kontrollert studie viste Hannele Yki-Järvinen og medarbeidere i 1992 at behandling med
middels langsomtvirkende insulin, alene eller i kombinasjon med perorale antidiabetika over tre
måneder reduserte HbA1c signifikant i hos pasienter med utilfredsstillende blodsukkerkontroll på
perorale antidiabetika (FINMIS-studien) (1). Ved oppfølging av pasientene over ett år var det
imidlertid bare de minst overvektige pasientene som opprettholdt den gode blodsukkerkontrollen
(4). Body Mass Index (BMI) ved starten av undersøkelsen var den beste prediktor for HbA1c 12
mnd, og hos den halvpart av pasientene som var mest overvektige steg HbA1c fra 3-12 mnd slik at
blodsukkerkontrollen etter ett år ikke var signifikant bedre enn ved start.
I en sammenliknende studie mellom SU og insulin over 3,5 år hos pasienter som ved start hadde
hatt type 2 diabetes i syv år, fant vi at insulin var SU langt overlegent i å kontrollere blodsukkeret
og gjennomsnittlig HbA1c lot seg holde stabilt omkring 8% under insulinbehandling (OCTOPUSstudien) (2). Gjennomsnittlig vektøkning var omkring 4 kg første året og 7,5 kg over 3,5 år.
VA CSDM-(Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in type 2
diabetes)-studien undersøkte om det var mulig å oppnå god blodsukkerkontroll ved intensiv versus
konvensjonell insulinbehandling hos 153 overvektige amerikanske menn med type 2 diabetes (5).
Man oppnådde en forskjell mellom gruppene i HbA1c på 2,1%-poeng, og klarte å opprettholde den
gode kontrollen i to år uten at det resulterte i vektøkning. Til forskjell fra flere andre undersøkelsen
var pasientene betydelig overvektige ved start av studien, og det kan ha vært medvirkende til
resultatet.
I en studie som sammenliknet insulinpumpebehandling og mangeinjeksjonsbehandling ved dårlig
regulert type 2 diabetes fant man den samme bedring i HbA1c av de to behandlingsmåtene, men
pumpebehandling resulterte i mindre vektøkning, mindre blodsukkersvingninger og færre lette
hypoglykemiske episoder (6).
Den hurtigvirkende insulinanalogen insulin lispro har vært utprøvd i behandlingen av type 2
diabetes (7). I en multisenterstudie hvor man sammenliknet insulin lispro til måltid med vanlig
hurtigvirkende insulin gitt 30-45 min før måltid hos 722 pasienter over 6 mnd fant man at begge
regimene resulterte i den samme reduksjon i HbA1c. Insulin lispro reduserte imidlertid postprandial
hyperglykemi og tendensen til nattlig hypoglykemi, i forhold til behandling med vanlig
hurtigvirkende insulin.
Effekt på diabetiske senkomplikasjoner
Den viktigste og største undersøkelsen som har studert effekten av intensivert versus
konvensjonell blodsukkersenkende behandling er United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) som ble publisert i 1998. Studien inkluderte vel 5 000 pasienter med nyoppdaget type 2
diabetes som ble fulgt gjennom 10 år (8-9), og man sammenliknet effekten av intensiv
blodsukkerkontroll med insulin eller flere ulike peroale antidiabetika med konvensjonell behandling.
Gjennomsnittlig forskjell i HbA1c mellom behandlingsgruppene over observasjonsperioden var
0,9%-poeng. I UKPDS ble forekomsten av mikrovaskulære senkomplikasjoner redusert signifikant
med 25% ved intensiv behandling med SU eller insulin, sammenliknet med placebo. Forekomsten
av hjerteinfarkt ble grensesignifikant redusert med 16% (p=0,05), mens man ikke fant reduksjon
av total dødelighet eller dødelighet av hjerte-/karsykdom.
Kumamoto-studien sammenliknet intensiv og konvensjonell insulinbehandling over 6 år hos 110
japanske pasienter med type 2 diabetes gjenom (10). Man oppnådde en forskjell mellom gruppene
i HbA1c på 2,1%-poeng, og fant signifikant reduksjon av mikrovaskulære komplikasjoner i den
intensivt behandlede gruppen. Det var ikke forskjell i forekomsten av makrovaskulære
endepunkter, som for øvrig var lav. Pasientene var ikke typiske for europeiske type 2 diabetikere
ettersom de var insulinfølsomme og i liten grad hadde hypertensjon eller lipidforstyrrelser.
VA CSDM var ikke planlagt for å evaluere effekt på senkomplikasjoner, men har rapportert en
tendens til økning i makrovaskulære endepunkter i den intensivt behandlede gruppen. Det er
imidlertid usikkert hva dette betyr, blant annet fordi gruppene ikke var like med hensyn til
forekomsten av makrovaskulær sykdom ved inklusjon (11).
DIGAMI-studien undersøkte effekten av intensiv insulinbehandling under og i tre måneder etter et
akutt hjerteinfarkt på dødelighet og forekomsten av re-infarkt (12). Omkring 85% av pasientene
hadde type 2 diabetes, og dødeligheten ett år etter infarktet var redusert med nær 30% i intensiv
behandlet gruppe sammenliknet med de som fikk konvensjonell behandling.
Andre effekter
Ulempene ved insulinbehandling er først og fremst økt risiko for hypoglykemi og vektøkning, i
tillegg til det ubehag en del føler ved subkutane injeksjoner. Noen har også hevdet at det er
uheldig å gi insulin til insulinresistente type 2 diabetikere som på forhånd ofte er
hyperinsulinemiske, fordi det kan påskynde utvikling av atherosklerose (13). Bakgrunnen er at
insulin i visse eksperimentelle situasjoner in vitro og i dyreforsøk kan stimulere
atheroskleroseutvikling og at flere epidemiologiske studier har vist at høyt fastende nivå av insulin
kan være en risikofaktor for hjerte-/karsykdom. Det finnes ikke kliniske studier som viser at
insulinbehandling øker forekomsten av kardiovaskulær sykdom. De fleste diabetologer synes på
dette punktet å være enig i praksisanbefalingene fra den amerikanske diabetesforeningen hvor det
heter: "exogeneous insulin administration does not have direct adverse effects on cardiovascular
events and may even favorably affect the cardiovascular risk profile if improved glycemic control
and lipid profile are sustained".
I OCTOPUS-studien var gjennomsnittlig vektøkning etter start av insulinbehandling 4 kg det første
året og 7,5 kg over 3,5 år (2). I UKPDS var gjennomsnittsvekten etter 10 år med intensivert
insulinbehandling 4 kg høyere enn med konvensjonell behandling (8). I FINMIS-studien fant man
også at insulinbehandling alene økte vekten betydelig hos de mest overvektige og sannsynligvis
var medvirkende til at den bedrede blodsukkerkontrollen etter tre måneder ikke lot seg
opprettholde på lang sikt (4). Videre førte det til en signifikant økning i systolisk blodtrykk i denne
gruppen.
Insulinbehandling fører oftest til en moderat reduksjon av triglyseridnivået, mens HDL-kolesterol
øker lett eller er uendret (14). Nivået av LDL-kolesterol er vanligvis uendret. Reduksjonen i
triglyseridene kan til en viss grad utebli på grunn av vektoppgang.
Hypoglykemi ser ut til å forekomme noe sjeldnere ved insulinbehandling av type 2 diabetes enn
ved type 1 diabetes. Én av årsakene er nok at man tradisjonelt ikke har behandlet type 2 diabetes
like intensivt. I UKPDS var andelen av pasienter som opplevde én eller flere alvorlige
hypoglykemiske episoder under insulinbehandling 2,3% pr år, og for enhver hypoglykemisk
episode 36,5% pr år (8).
Behandling med insulin i kombinasjon med perorale antidiabetika
De viktigste grunnene til at det kan være gunstig å kombinere insulin og perorale antidiabetika er
at det kan redusere de uønskede virkningene av insulinbehandling og at noen pasienter som nødig
vil starte insulinbehandling finner det mer akseptabelt når en forholdsvis liten insulindose gis i
tillegg til de tablettene de allerede bruker.
Insulin og SU
En rekke mindre undersøkelser har studert effekten av kombinasjonsbehandling med insulin og SU
og to større meta-analyser har forsøkt å vurdere resultatene samlet (15-16). Konklusjonen er at
kombinasjonsbehandlingen resulterer i noe lavere HbA1c med bruk av lavere insulindoser enn
insulinbehandling alene.
Insulin og metformin
Effekten av kombinasjonsbehandling med insulin og metformin er undersøkt i systematisk studert i
et par undersøkelser. Den mest relevante ble publisert i fjor og viser at denne kombinasjonen ga
noe bedre blodsukkerkontroll enn kombinasjonsbehandling med insulin og SU eller to doser
middels langsomtvirkende insulin, og ingen signifikant vektøkning i motsetning til de andre
regimene (FINFAT-studien) (17). Dosen av kveldsinsulin var høyest i gruppen som brukte insulin
og metformin og likevel var forekomsten av lette hypoglykemiske episoder lavest. Undersøkelsen
inkluderte 96 pasienter fordelt på fire behandlingsgrupper, og av de 24 pasientene som var
randomisert til insulin og metformin var det 19 som fullførte.
Konklusjon
Insulinbehandling kan oftest bedre blodsukkerkontrollen når tablettbehandling svikter.
Kombinasjonsbehandling med insulin og tabletter kan se ut til å ha noen fordeler, og særlig gjelder
det kombinasjonen av metformin og middels langsomtvirkende insulin hos overvektige pasienter.
Referanser
1.
Yki-Järvinen H et al., Comparison of insulin regimens in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1992;327:p.1426-33.
2.
Birkeland K et al., NIDDM: a rapid progressive disease results from a long-term,
randomised, comparative study of insulin or sulphonylurea treatment. Diabetologia,
1996;39:p.1629-33.
3.
Clauson P.G. and B. Linde, Absorption of rapid-acting insulin in obese and nonobese NIDDM
patients. Diabetes Care, 1995;18:p.986-91.
4.
Yki-Järvinen H et al., Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulindepenent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 1997;82:p.4037-43.
5.
Abraira C et al., Veterans affairs cooperative study on glycemic control and complications in
type II diabetes (VA CSDM). Diabetes Care, 1995;18:p.1113-23.
6.
Saudek C.D et al., Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for non-insulindependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. JAMA, 1996;276(16):p.1322-7.
7.
Anderson H.J et al., Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial
hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.
Arch Intern Med, 1997;157:p.1249-55.
8.
United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Intensive blood-glucose control with
sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabestes (UKPDS 33). Lancet, 1998;352:p.837-53.
9.
United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet, 1998;352:p.854-65.
10. Ohkubo Y et al., Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic
microvascular complications in Japanese pateints with non-insulin-dependent diabetes
mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diab Res Clin Pract, 1995;28:p.103-17.
11. Abraira C et al., Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes
Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications
in Type II Diabetes. Arch Intern Med, 1997;157(2):p.181-8.
12. Malmberg K et al., Randomised trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous
insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI Study):
Effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol, 1995;26:p.57-65.
13. Stout R.W Insulin and atheroma - an update. Lancet, 1987;(1):p.1077-9.
14. Lindström T. H.J. Arnqvist, and A.G. Olsson, Effect of different insulin regimens on plasma
lipoprotein and apolipoprotein concentrations in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Atherosclerosis, 1990;81:p.137-44.
15. Pugh J.A et al., Is combination sulfonylura and insulin therapy useful in NIDDM patients? A
meta-analysis. Diabetes Care, 1992;15:p.953-9
16. Johnsen J.L, S.L. Wolf, and U.M. Kabadi, Efficacy of insulin and sulfonylurea combination
therapy in type II diabetes: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled studies.
Arch Intern Med, 1996;156:p.259-64.
17. Yki-Järvinen H et al., Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2
Diabetes Mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 1999;130(5):p. 389-96.
Behandling av type 2 diabetes med etablerte perorale antidiabetika
Kåre I. Birkeland
Ved den vanlige formen for type 2 diabetes er det vanlig å starte behandling med perorale
antidiabetika når livsstilsråd med vekt på kostomlegging og økt fysisk aktivitet ikke gir
tilfredsstillende reduksjon av blodsukkeret. I en undersøkelse fra norsk allmennpraksis i 1995 fant
Tor Claudi og medarbeidere at 30% av pasienter med type 2 diabetes kun fikk kostbehandling,
27% fikk insulin monoterapi og bare 1% kombinasjonsbehandling med insulin og tabletter. De
øvrige ble behandlet med perorale antidiabetika, flest med sulfonylurea (SU) i monoterapi (33% av
alle) (1). Tall fra det svenske diabetesregisteret for 1998. viser at av pasienter med diabetesdebut
ved 30-årsalderen eller senere ble 28% behandlet med kost alene, 47% med perorale
antidiabetika, 10% med kombinasjonen av insulin og tabletter og 16% med insulin monoterapi.
Vanligvis vil hyperglykemien ved type 2 diabetes øke med tiden til tross for behandlingen (2-3).
For å opprettholde tilfredsstillende blodsukkerkontroll er det nødvendig å øke medikamentdosene
og kombinere flere perorale medikamenter. Den viktigste årsak til det progredierende forløp synes
å være avtagende betacellefunksjon, men andre forhold som vektoppgang, manglende pasientetterlevelse og økende insulinresistens kan også bidra (4). De perorale antidiabetika som er
tilgjengelige i Norge og/eller Sverige for tiden er fem ulike SU-preparater
(glipizid,glibenklamid,glimepirid, tolazamid og chlorpropamid), ett biguanid (metformin), to
glukosidase-inhibitor (akarbose og miglitol) og repaglinid (tabell I). Hovedvekten i denne
fremstillingen legges på metformin og SU ettersom disse preparatene er mest brukt, har vært
tilgjengelig i lengst tid og har den mest omfattende dokumentasjon.
Tabell I. Oversikt over perorale antidiabetika på markedet i Sverige og Norge i mai 2000.
Sulfonylurea
Medikamenter
Glipizid
Biguanideer
Metformin
Glibenklamid
alfa-
Karbamoyl-
glukosidase-
metylbensoe-
hemmere
syrederivat
Acarbose
Repaglinid
Miglitol
Glimepirid
Chlorpropamid
Tolazamid
Primær
* insulin-sekresjon * insulin-
virknings-
følsomhet
mekanisme
Bivirkninger
** absorbsjon av
** insulin-
komplekse
sekresjon
karbohydrater
Hypoglykemi
Kvalme,
Meteorisme,
Hypoglykemi
Vektøkning
meteorisme,
flatulens, diaré
Vektøkning(?)
diaré
Lactacicose
Blodsukker-
** HbA1c
** HbA1c
** HbA1c
** HbA1c
1-1,5%-poeng
1-1,5%-poeng
0,5-1%-poeng
1-1,5%-poeng
***(**)
(**)Kolesterol
***(**)
***(**)
senkende
effekt
Virkning på
Lipider
**Triglyserider
*ökar
**minskar
*** (**)vanligen ingen förändring (ev minskar)
De enkelte medikamentene
Sulfonylureapreparater
SU har vært brukt i behandlingen av type 2 diabetes i mer enn 40 år, og er fortsatt de hyppigst
brukte perorale antidiabetika i Skandinavia (se (5) for oversikt). Annengenerasjonspreparatene
glibenklamid og glipizid dominerer, men bruken av tredjegenerasjonspreparatet glimepirid er
økende. SU doseres én til to ganger daglig til måltid og har en relativt flat dose-responskurve.
Doseøkning utover 6 mg glimepirid, 15 mg glipizid eller 10-15 mg glibenklamid øker ikke effekten.
Den viktigste bivirkning er hypoglykemi. Lette hypoglykemier er ganske vanlige, særlig i starten av
behandlingen. Alvorlige hypoglykemier med bevisstløshet er sjelden, men også dødsfall på grunn
av hypoglykemi er observert. Særlig ser det ut til å være medikamentene med lang virketid som
gir alvorlig hypoglykemi, og glibenklamid er utsatt på grunn av biologisk aktive metabolitter med
lang virketid. I en studie fra Sveits var forekomsten av alvorlige hypoglykemier 0,38/1000
pasientår for glibenklamid og 0,15/1000 pasientår for glipizid (5).
Langtidsbehandling med SU fører ofte til vektøkning og blodsukkeret stiger etter hvert, på grunn
av sykdommens progredierende forløp. Medikamentene er imidlertid fortsatt aktive så lenge
betacellen kan produsere insulin, noe som viser seg ved at blodsukkeret stiger betydelig når
preparatet seponeres etter lang tids (6). I den senere tid har mulighetene for uheldige kardiale
effekter av første- og annengenerasjons-SU vært diskutert. Disse preparatene bindes ikke bare til
sulfonylurea-reseptorer (SUR-1) på betacellen, men påvirker også kaliumkanaler i myokard via
SUR-2, i motsetning til glimeprid som ser ut til å virke selektivt på SUR-1. Det har en teoretisk
fordel ettersom dyreforsøk og in vitro studier har vist at aktivering av SUR-2 kan endre
prekondisjonering og øke risikoen for reperfusjonsskader i forløpet av et hjerteinfarkt. Den kliniske
betydningen hos mennesker er usikker, og langtidsstudier har ikke kunnet påvise negative kardiale
effekter av glibenklamid, glipizid eller chlorpropamid (2).
Metformin
Mellom 1957 og 1960 ble tre ulike biguanider lansert for behandling av type 2 diabetes, men på
grunn et antall tilfeller av alvorlig melkesyreacidose ble phenformin og buformin etter hvert trukket
tilbake og bare metformin er fortsatt i klinisk bruk (se (7) for oversikt). Risikoen for
melkesyreacidose ved bruk av metformin er liten, i størrelsesorden 0,05 tilfeller/1000 pasientår.
Særlig etter at preparatet ble tilgjengelig i USA i 1995 har bruken økt betydelig og det er kommet
et stort antall enkeltstudier og oversiktsartikler de siste årene.
Metformin gis én til tre ganger daglig til måltid. Lav startdose (250-500 mg) og langsom
doseøkning anbefales for å unngå bivirkninger fra mage-tarmsystemet. Omkring 20% av
pasientene rammes av slike og vanligst er diare, meteorisme, flatulens, anorexi, kvalme, og evt.
oppkast. Maksimal døgndose er 3 g og det er en klar sammenheng mellom dose og respons i hvert
fall opp til 2-2,5 g.
Langtidsbehandling med metformin gir mindre vektoppgang enn man ser ved SU, og i noen studier
har man sett en moderat vektreduksjon. Årsaken er først og fremst redusert matinntak, men andre
mekanismer kan også bidra. Plasmanivået av triglyserider reduseres med inntil 30%, total- og LDLkolesterol med inntil 10% mens HDL-kolesterol oftest er uforandret. Det er også rapportert andre
potensielt gunstige virkninger av metformin, blant annet på fibrinolysesystemet, endotelfunksjon
og dannelsen av reaktive glykerte produkter (metylglyoxal). Den kliniske betydningen av disse
effektene er usikker.
alfa-glukosidase inhibitorer
To alfa-glukosidase inhibitorer er i klinisk bruk i Sverige (miglitol og akarbose), mens kun akarbose
er på markedet i Norge (se (8) for oversikt). Akarbose absorberes i svært liten grad (omkring 1%)
og utøver sin blodsukkersenkende effekt lokalt i tarmen. Miglitol absorberes hurtig i jejunum,
sirkulerer i blodet og konsentreres i enterocytter i tynntarmen. Medikamentene gis til måltidet og
anbefalt dosering er 50-100 mg tre ganger daglig. Lav startdose og langsom doseøkning reduserer
bivirkningene, som skyldes fermentering av karbohydrater i kolon. Vanligst er flatulens, diare og
abdominalt ubehag. En betydelig andel av pasientene avslutter behandlingen på grunn av
bivirkninger. I UKPDS var det 49, 43 og 39% av pasientene som fortsatt tok medikamentene etter
henholdsvis 1, 2 og 3 års behandling. Monoterapi med alfa-glukosidase inhibitorer gir ikke
hypoglykemi, og langtidsbehandling med acarbose gir mindre vektoppgang enn man ser ved SU.
Repaglinid
Repaglinid er nylig registrert i Sverige og Norge og bruken er fortsatt beskjeden. Medikamentet
øker glukosestimulert insulinfrigjøring ved direkte virkning på betacellen ganske likt SU. Det har en
noe raskere innsettende effekt og kortere virketid. Repaglinid gis til måltid i doser opp til 4 mg
inntil fire ganger daglig. Den viktigste bivirkningen er hypoglykemi, men alvorlige hypoglykemier
antas å være mindre hyppige enn for SU ettersom medikamentet doseres til det enkelte måltid og
virketiden er kortere.
Hvilket middel skal man velge?
Som det fremgår av tabell I er den blodsukkersenkende effekten av SU, metformin og repaglinid
omtrent lik, og noe større enn for acarbose og miglitol. Metformin er det eneste av midlene som
har vist seg å kunne redusere mortaliteten ved type 2 diabetes. Blant overvektige pasienter med
type 2 diabetes i UKPDS ble totalmortaliteten redusert med 37% i den intensivt behandlede
gruppen som var randomisert til metformin, sammenliknet med konvensjonelt behandlet gruppe.
Man antar at det har sammenheng med andre effekter av metforminbehandling enn
blodsukkersenkningen, og en gunstig effekt på blodlipidene kan være medvirkende (9). Det kan
være rasjonelt å starte med insulinotrope agens hos pasienter som ikke er særlig overvektige hvor
insulinmangel dominerer og medikamenter som øker insulinfølsomheten hos overvektige,
insulinresistente pasienter.
Kombinasjonsbehandling med forskjellige perorale antidiabetika
Fordi ett medikament oftest ikke er i stand til å regulere blodsukkeret tilfredsstillende over lang tid,
er det etter hvert rasjonelt å kombinere ulike medikamenter. Kombinasjonsbehandling med
metformin og SU er best undersøkt, men også SU+acarbose, metformin+acarbose, SU+repaglinid
og metformin+repaglinid har vist seg å gi større blodsukkersenkning enn ett medikament alene
(10). Kombinasjonsbehandling med SU+metformin har i det siste kommet i søkelyset, fordi en subgruppeanalyse av data fra UKPDS antydet økt mortalitet hos pasienter som ble behandlet med
begge medikamentene (11). Selv om funnene nylig ble bekreftet i en epidemiologiske undersøkelse
fra Sverige (12) synes de fleste å være av den oppfatning at nye prospektive undersøkelser er
nødvendige for å bekrefte eller avkrefte hvorvidt det er tilrådelig fortsatt å anvende
kombinasjonen.
Referanser
1.
Claudi T et al. Diabetesomsorg i norsk allmennpraksis - En tilstandsrapport fra Salten og
deler av Rogaland. Tidsskr Nor Lægeforen 1997;117:3661-4.
2.
Group, U.P.D.S. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared
with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabestes
(UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
3.
Birkeland K et al. NIDDM: a rapid progressive disease results from a long-term,
randomised, comparative study of insulin or sulphonylurea treatment. Diabetologia,
1996;39:1629-33.
4.
Groop L et al. Characteristics of non-insulin-dependent diabetic patients with secondary
failure to oral antidiabetic therapy. Am J Med 1989;87:183-90.
5.
Lebovitz H,E, and Melander A Sulfonylureas: Basic Aspects and Clinical Uses, in
International Textbook of Diabetes Mellitus, K.G.M.M. Alberti, et al. Editors. 1992;John
Wiley & Sons Ltd.: Chichester.p.745-72.
6.
Birkeland Improving glycaemic control with current therapies. Diabet Med 1998;15 Suppl
4:S13-9.
7.
Cusi K, and DeFronzo,R,A Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews
1998;6(2):89-131.
8.
Lebovitz HE. alfa-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes. Diabetes
Reviews, 1998;6(2):132-45.
9.
Cull CA et al. Plasma lipids and hypoglycamic therapies over 6 years in type 2 diabetic
patients in the UKPDS. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A18.
10. Feinglos MN, Bethel MA. Oral agent therapy in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes
Care 1999;22(Supplement 3):C61-4.
11. Group P.D.S. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
12. Melander A, Olsson J, Lindberg G. Increased mortality in type 2 diabetes patients using
sulphonylurea and metformin in combination. Diabetologia 1999;42:Suppl 1:A3.
Behandling av blodtrycksförhöjning vid typ 2 diabetes
Peter Nilsson
Högt blodtryck är en mycket väldokumenterad riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och ökad
mortalitet hos typ 2 diabetiker (1-2), och finns vanligt förekommande redan vid den kliniska
diabetesdebuten då man räknar med att 40-50% av dessa patienter uppvisar hypertoni (3). Många
av dem har då även begynnande organkomplikationer till följd av hypertonipåverkan, till exempel i
njure och öga eller i form av vänsterkammarhypertrofi (4). En bidragande orsak till de
mikrovaskulära förändringarna är den samtidigt förekommande metabola störningen i form av
hyperglykemi och dyslipidemi, vars skadliga effekter förstärks av det höga blodtrycket.
En omfattande litteratur har beskrivit definitioner, epidemiologi, patogenes och utredning vid detta
kliniska tillstånd (5). Därför kan en basal klinisk utredning av patienten enkelt sammanfattas
(Faktaruta 1). Eftersom hypertoni vid typ 2 diabetes utgör ett stort sjukvårdsmässigt
resursproblem, framför allt i öppenvård, är det angeläget att granska kunskapsläget vad gäller
resultat från randomiserade, kontrollerade behandlingsstudier inom området och vilken möjlig
vägledning man kan få av dessa. Här kan dock olika ståndpunkter komma till uttryck beroende på
vad olika bedömare läser in i studiernas resultat och att dessa resultat sedan tolkas i ett större
sammanhang. Fullständig konsensus kommer därför aldrig att kunna uppnås, och är säkert heller
inte eftersträvansvärd eftersom den kritiska debatten behövs.
Faktaruta 1.
Klinisk basalutredning av patienter med typ 2 diabetes
Anamnes: familjär ansamling av kardiovaskulär sjukdom, sociala faktorer, livsstil,
diabetesduration, kända komplikationer, övriga sjukdomar
Status: blodtryck liggande och stående, puls, vikt, längd, midja/stuss mått
Blodprover: (fastande): B-glukos, S-lipider (totalkolesterol, LDL, HDL, triglycerider), S-kreatinin, Surat
Urinprover: U-glukos, U-protein, U-mikroalbuminuri
EKG i vila
Eftersom vanligt förekommande antihypertensiva läkemedel ibland kan ge en negativ påverkan på
glukosmetabolism, insulinkänslighet och lipidnivåer har det hävdats att man i valet mellan olika
medel även måste ta hänsyn till dessa metabola bieffekter (6). Denna påverkan förefaller vara
knuten till faktorer såsom typ av läkemedel, dos, farmakokinetiska egenskaper,
behandlingsduration samt möjligen även till individuella känslighetsfaktorer, till exempel
polymorfismer i ACE-genen vad gäller blodtryckseffekter (7).
Gamla och nya terapitraditioner
Efter en inledande fas med stöd för en icke-farmakologisk livsstilsintervention
(viktkontroll/viktstabilisering, motion, kostomläggning, med mera) står läkaren ofta inför val av
lämpliga antihypertensiva farmaka. Tidigare har framför allt högdosbehandling med tiazid-diuretika
(till exempel 50 mg hydroklortiazid) samt oselektiva betareceptorblockerare ansetts vara mindre
lämpliga alternativ att använda vid typ 2 diabetes på grund av metabola biverkningar, något som
dock minskade med lägre doser. Det fanns därför i Sverige under många år en trend att använda
alternativa medel som spironolakton och loop-diuretika utan stöd av någon tyngre dokumentation i
kliniska studier. Avsaknaden av mer omfattande kliniska studieresultat med morbiditets- och
mortalitetsdata gällde länge även övriga läkemedelsgrupper inom detta farmakologiska område.
Under de senaste två åren har vi emellertid fått se flera nya studier publicerade som kan bidraga
till ökade kunskaper om hur hypertonibehandling vid typ 2 diabetes bättre skall kunna bedrivas
evidensbaserat, även om randomiserade behandlingsstudier inte utgör hela underlaget för det som
idag kallas evidensbaserad medicin. Trots att en del studier baserar sig på bristfällig studiedesign,
till exempel att de utgör "post-hoc" (efterhands)-analyser av subgrupper eller haft annan primär
målsättning än mätning av kardiovaskulära effekter, så har kunskapsmassan ändå ökat högst
påtagligt. Detta har även influerat tre viktiga internationella dokument som tillkommit sista året,
med nya riktlinjer om kardiovaskulär prevention inklusive hypertonibehandling vid typ 2 diabetes
(8-10).
Behovet av kombinationsbehandling för blodtryckskontroll
Enligt reviderade Nationella riktlinjer för diabetes i Sverige (1999) så skall antihypertensiv
behandling "insättas vid stigande blodtryck och särskilt vid samtidig mikroalbuminuri. Individens
ålder, aktuellt blodtryck och förändring i detta blir vägledande för när blodtrycksbehandling skall
starta och var målet för uppnått blodtryck skall ligga. Om mikroalbuminuri saknas skall
blodtrycksbehandling övervägas vid ett diastoliskt blodtryck >85 mm Hg och/eller ett systoliskt
blodtryck >140 mm Hg". Strikt blodtryckskontroll vid typ 2 diabetes är därför utan tvekan målet,
medan behandlingsvalet för att nå dit blir en i sammanhanget sekundär fråga. Enligt tidigare
rekommendationer från JNC-VI i USA (11), samt aktuella rekommendationer från WHO/ISH 1999
(8), bör blodtrycksmålet för typ 2 diabetiker sättas till <130/85 mm Hg för alla patienter som tål
denna blodtrycksnivå utan att uppleva ortostatiska besvär. Ett så pass ambitiöst blodtrycksmål
kräver kombinationsbehandling med två eller flera läkemedel för majoriteten (mer än 2/3) av
patienterna att döma av långtidsresultat hos hypertoniker med typ 2 diabetes inom ramen för den
stora brittiska behandlingsstudien United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), vilka
randomiserats till skärpt blodtryckskontroll med målvärde <150/85 mm Hg (12). Medeltrycket vid
baslinjen var 160/94 mm Hg. I denna omskrivna studie hade den intensivt behandlade gruppen
patienter (n=758) ett medelblodtryck på 144/82 mm Hg efter 8,4 års uppföljning, vilket var 10/5
mm Hg lägre tryck mot den mindre intensivt behandlade kontrollgruppen (n=390). Detta ledde till
omfattande kliniska vinster avseende såväl mikrovaskulära endpoints (-37%) som stroke (-44%)
och diabetesrelaterad mortalitet (-32%), men ej signifikant på hjärtinfarkt (-21%) eller
totalmortalitet (-18%) (12). Liknande starka bevis för värdet av strikt blodtryckskontroll
uppnåddes för 1,501 typ 2 diabetiker inom studien Hypertension Optimal Treatment (HOT), där
man fann signifikant stegvis färre kardiovaskulära händelser hos patienter som randomiserats till
diastoliskt målblodtryck under 90, 85 respektive 80 mm Hg (13), vilket som regel krävde
kombinationsbehandling. Man måste således ha tillgång till flera olika antihypertensiva medel i sin
terapiarsenal för att lyckas nå detta blodtrycksmål, och bland dem kunna välja alternativa
kombinationer med farmakologisk synergism. Kombinationsbehandling medger ofta att man
dessutom kan använda lägre doser av enskilda medel och därmed minska risken för biverkningar,
ett problem vid monoterapi i högdos. Några användbara kombinationer inom detta område skulle
kunna vara till exempel betareceptorblockad + kalciumantagonist av dihydropyridintyp, eller ACEhämmare + diuretika i lågdos, alternativt en ACE-hämmare i kombination med en
kalciumantagonist av dihydropyridintyp. Det kan även finnas andra potentiella kombinationer.
Flera farmaka har dokumentation idag
Vad det gäller valet av enskilda farmaka att starta med finns det idag ett antal randomiserade
interventionsstudier (ett av flera underlag för så kallad "evidensbaserad medicin") på vilka man
grundar sina bedömningar. UKPDS visade inom den intensivbehandlade gruppen hypertoniker
likvärdig effekt av behandling med en ACE-hämmare (captopril 25-50 mg x 2/dagligen; n=400)
och en beta-1-selektiv blockerare (atenolol 50-100 mg/dagligen; n=358) på alla makrovaskulära
endpoints samt utvecklingsgrad av retinopati (14). Signifikant fler patienter på captopril än på
atenolol fortsatte emellertid att ta sin medicin vid slutkontroll (78% mot 65%), medan fler
patienter i den sistnämnda gruppen behövde tillägg med anti-diabetiska läkemedel för kontroll av
hyperglykemi efter åtta år (81% mot 71%). Detta kan ha berott på en signifikant större
viktuppgång i atenololgruppen jämfört med captoprilgruppen (3,4 mot 1,6 kg), något som kan ha
påverkat grad av insulinkänslighet. Frågan kvarstår därför i viss mån om huruvida
preparatjämförelsen vad gäller kliniska effekter var helt rättvisande eller ej, eftersom övrig
behandling såg olika ut i grupperna.
Systolisk hypertoni hos äldre diabetiker
I den amerikanska studien Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) randomiserades äldre
patienter med systolisk hypertoni till behandling med antingen tiazid-diuretisk terapi (klortalidon
12,5–25 mg/dag) eller placebo (15). Studien visade att denna behandlingen hos subgruppen med
583 typ 2 diabetiker (12,3% av alla i studien) gav signifikant lägre insjuknande i icke-fatal stroke
och hjärtinfarkt jämfört med placebogruppen (15). I en annan studie på samma typ av patienter,
Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR), behandlades med en randomisering till en terapi
baserad på en kalciumantagonist av dihydropyridintyp (nitrendipin 10-40 mg/dagligen), med
möjligt tillägg av enalapril (5-20 mg/dagligen) och/eller hydroklortiazid (12,5-25 mg/dagligen),
eller placebo (16). En "post-hoc" analys beträffande 492 äldre typ 2 diabetiker med systolisk
hypertoni (10,5%) i SYST-EUR har visat att behandling med nitrendipin gav påtagliga vinster,
räknat på totalmortalitet (-55%), icke-fatal stroke (-73%) och kardiovaskulära händelser (-69%)
jämfört med placebo (16). Detta gällde både om nitrendipin använts i monoterapi (56% av aktivt
behandlade patienter) eller i kombination med ACE-hämmaren enalapril (27% av dessa). Man
gjorde dessutom en jämförelse av resultaten från SHEP och SYST-EUR, där det framgick att typ 2
diabetiker i den sistnämnda studien föreföll ha en relativt sett större klinisk nytta av sin behandling
jämfört med placebo än motsvarande relativa effekter i SHEP (16, sid.682), även om denna
tolkning kan diskuteras.
Studier med nyare antihypertensiva läkemedel
Studierna Appropriate Blood Pressure Control (ABCD) (17) och Fosinopril versus Amlodipine
Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) (18) var till omfattningen mindre studier med
annat primärt syfte (mäta utveckling av njurfunktion och grad av metabol kontroll) än att mäta
effekter på kardiovaskulära händelser och mortalitet hos typ 2 diabetiker. Med reservation för
studieupplägget enligt ovan kan anföras att ABCD visade att en ACE-hämmare (enalapril) föreföll
bättre än en kalciumantagonist (nisoldipin) för att förhindra kardiovaskulära händelser, medan det
ej kunde noteras någon skillnad mellan preparatgrupperna vad gäller prevention av försämring i
njurfunktion vilket var studiens huvudsyfte (19). FACET visade dels att en ACE-hämmare
(fosinopril) var bättre än en kalciumantagonist (amlodipin) men också att kombinationen av dessa
medel var mest effektiv (18). Beträffande såväl ABCD som FACET har det framförts att kardiella
skyddseffekter av ACE-hämmare och beta-blockerare torde vara en mer realistisk förklaring till
effektskillnaderna i de olika behandlingsgrupperna än en skadlig effekt av kalciumantagonister
(20).
Studien Captopril Prevention Project (CAPPP) visade att en ACE-hämmarbaserad terapi (captopril
50-100 mg/en eller två ggr dagligen; n=309) var bättre än konventionell behandling
(hydroklorthiazid 25 mg/dagligen, bendroflumetiazid 2,5 mg/dagligen, atenolol 50-100
mg/dagligen, metoprolol 100-200 mg/dagligen; n=263) för att förhindra komplikationer till
hypertoni vid typ 2 diabetes i form av fatal och icke-fatal hjärtinfarkt (-66%), alla fatala händelser
(-46%) samt alla kardiella händelser (-33) (21). Detta gällde dock inte för stroke (+2%), vilket
skulle kunna bero på att blodtryckskontrollen i sig var något sämre i den captoprilbehandlade
gruppen under studien (21). Ett anmärkningsvärt faktum var att en captopril-baserad behandling
dessutom gav lägre incidens av typ 2 diabetes hos från början normoglykemiska hypertoniker,
vilket framkom i en subanalys inom ramen för CAPPP (21). Detta ligger väl i linje med tidigare
svenska och utländska observationer av att captopril kan förbättra insulinkänslighet hos många
hypertoniker (22-23), en faktor av sannolik betydelse för utveckling av glukosintolerans och
manifest typ 2 diabetes. Ett liknande diabetespreventivt fynd har rapporterats från den
randomiserade, placebokontrollerade HOPE-studien, baserat på terapi med ACE-hämmaren ramipril
(24). ACE-hämmarnas specifika njurprotektiva effekter vid diabetes är i sig betydelsefulla men
kommenteras inte närmare här.
Nyligen har data från två studier presenterats som jämfört behandling med en kalciumantagonist
(diltiazem respektive nifedipin) med konventionell behandling (betareceptorblockad samt diuretika.
Vid European Society of Hypertensions (ESH) 10:e möte i Göteborg den 30/5-2/6, 2000),
presenterades dessa data som skall publiceras under året. Det rörde sig först om Nordic Diltiazem
Intervention Trial (NORDIL) med inklusion av 10 881 hypertoniker (52% kvinnor) i Sverige och
Norge, vilka randomiserats till behandling med antingen kalciumantagonisten diltiazem alternativt
konventionell behandling (betareceptorblockad eller tiaziddiuretikum). Huvudresultatet var att
bägge behandlingarna var likvärdiga för att förebygga hjärtkärlsjukdom och mortalitet som primära
endpoints (25). Nästa studie var International Nifedipine once-daily Study: Intervention as a Goal
in Hypertension Treatment (INSIGHT) med inklusion av 6 321 hypertoniker med hög risk i fem
europeiska länder samt i Israel. Dessa randomiserades till initial behandling med antingen nifedipin
i slow-release beredning (n=3,157) eller till en behandling med diuretikakombinationer och där
man senare kunde lägga till betareceptorblockad (n=3,164). Huvudresultaten var även här att
bägge behandlingarna bedömdes som likvärdiga i primära endpoints (p=0,62) efter en uppföljning
på fyra år (26). Tilläggas kan att denna likhet i effekt mellan preparatgrupperna även gällde den
stora andelen patienter med typ 2 diabetes i INSIGHT-studien, vilka utgjorde 21% av materialet. I
NORDIL-studien var andelen diabetiker betydligt färre (7%), men även där förelåg likhet i effekt.
Världens största hypertonistudie har många typ 2 diabetiker
Pågående interventionsstudier, främst Anti-hypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) i USA, världens största hypertonistudie, har inkluderat randomiserad
behandling av ACE-hämmare, Alfa-receptorblockerare, kalciumantagonist och tiazid-diuretikum till
grupper av patienter med kombination av hypertoni och typ 2 diabetes, sammanlagt cirka 14 000
av totalt 40 000 ingående studiepatienter (27). Anmärkningsvärt nog saknas emellertid en
randomiserad grupp för behandling med selektiv beta-1-receptorblockerare. Denna studie är
färdigrekryterad och blir klar först om några år, men kommer förhoppningsvis att kunna ge svar på
hur dessa läkemedel influerar metabola variabler samt vad detta betyder för utfall i kliniska
händelser. Ett anmärkningsvärt resultat som redan presenterats är att gruppen som randomiserats
till behandling med alfa-blockerare, både diabetiker och icke-diabetiker, drabbades av signifikant
fler kardiovaskulära händelser samt vårdtillfällen för hjärtsvikt än gruppen som randomiserats till
klortalidon, ett diuretikum (28). Däremot förelåg ingen skillnad mellan grupperna för hjärtinfarkt
eller total mortalitet. Detta har dock lett till att man avbrutit behandlingsarmen med alfablockerare i ALLHAT-studien.
Stöd för terapival i olika studier
Ett försök till klinisk summering ger vid handen att ett flertal antihypertensiva läkemedel idag har
en dokumentation talande för kardiovaskulär protektiv effekt, dokumenterat i randomiserade
interventionsstudier gällande hypertonibehandling i samband med typ 2 diabetes. Exempel på
detta är lågdos-tiazider samt långverkande kalciumantagonister av dihydropyridintyp hos äldre
diabetiker med systolisk hypertoni. Samma medel kan användas, samt dessutom betareceptorblockerare och ACE-hämmare, hos äldre diabetiker med diastolisk hypertoni. Hos medelålders
diabetiker med diastolisk hypertoni utan njurpåverkan finns det dokumentation för att man kan
använda alla fyra typerna av läkemedel för att förebygga kardiovaskulära händelser (primära
endpoints), men det kan finnas viktiga skillnader mellan grupperna vad gäller tolerabilitet samt
behov av tilläggsbehandling med anti-diabetiska läkemedel.
Värdet av strikt blodtryckskontroll är dessutom huvudbudskapet i hypertonidelen av UKPDS (12)
och för typ 2 diabetiker i HOT (13), vilket således kräver kombinationsbehandling med två eller
flera läkemedel hos flertalet patienter. Denna inställning förefaller även att vara kostnadseffektiv
att döma av hälsoekonomiska analyser i UKPDS (29).
Hur skall man bedöma tiazidernas roll vid typ 2 diabetes?
Denna fråga hänger ihop med hur man bedömer metabola effekter/biverkningar av
antihypertensiva läkemedel, något som intensivt debatterats under det senaste decenniet. Tiazider
går således enligt ovan bra att använda hos äldre patienter med hypertoni och typ 2 diabetes (15),
men ter sig på många punkter mera diskutabla hos medelålders patienter med denna bakgrund.
Ett motargument har varit de metabola rubbningar som åtföljer tiazidbehandling, vilka dock är
dosberoende. I en amerikansk observationsstudie hade medelålders hypertonipatienter (53 år)
med typ 2 diabetes, vilka var hyperglykemiska under behandling samt stod på tiaziddiuretika, en
signifikant ökad kardiovaskulär morbiditet under sex års uppföljning (30). Tidigare svenska
observationsstudier har talat för mindre effekter, men detta kan ha berott på avsaknad av
hyperglykemi (31). En ökad risk för bland annat gikt och impotens är emellertid kända och
besvärande biverkningar med tiazider där både medelålders och äldre typ 2 diabetiker löper en
ökad risk. Kan man å andra sidan kombinera lågdos-tiazid med till exempel ACE-hämmare eller
angiotensin-II(AT1)-receptorblockerare så potentieras den blodtryckssänkande effekten medan
metabola sidoeffekter ofta minskar. Här behövs dock mera klinisk dokumentation.
Samsyn i Europa och Sverige
Synsättet i denna översikt har stöd i de reviderade riktlinjerna för kardiovaskulär prevention, bland
annat vid typ 2 diabetes, som under 1998 och 1999 antagits av flera internationella organisationer
(8-10), samt i de reviderade Nationella riktlinjerna för diabetes i Sverige (1999). I England har
man på ett motsvarande sätt nyligen publicerat speciella riktlinjer för bedömning av risk hos
diabetiker med hypertoni (32).
Man kan förvänta sig att uppmärksamheten på allmän riskfaktorkontroll, inklusive en skärpt
blodtryckskontroll (2), hos denna utsatta patientgrupp kommer att öka än mera i framtiden.
Eftersom majoriteten av typ 2 diabetiker med hypertoni handlägges inom primärvården är det
särskilt angeläget att allmänläkare engagerar sig i dessa frågor. Data från det Nationella Diabetes
Registret (NDR) i Sverige (33) kan komma att utgöra en värdefull hjälp för att följa utvecklingen av
blodtryckskontroll hos typ 2 diabetiker i landet, såväl i primärvård som på sjukhus.
Sammanfattning
Strikt blodtryckskontroll har prioritet framför valet av medikamentell startterapi, men en
individualiserad behandling bör ta även hänsyn till faktorer som tolerabilitet och risk för
biverkningar. Patientens ålder kan påverka läkemedelsvalet, dels beroende på att vissa
biverkningar spelar olika stor roll i olika åldersgrupper, och dels på att studier givit dokumentation
inom definierade åldersgrupper. Debatten om betydelsen av metabola och andra sidoeffekter av
antihypertensiva läkemedel kommer att pågå länge än, men kombinationsbehandlingar förtar en
del av denna problematik. I slutändan bör patient och läkare tillsammans komma fram till vilken
individualiserad behandling som bäst leder fram till målet, att förhindra kardiovaskulär sjukdom
och död med bibehållen god livskvalitet.
Referenser
1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr
cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes
Care 1993;16:434-44.
2. Turner RC, Millns H, Neil HAW, Stratton IM, Manley SE et al. Risk factors for coronary heart
disease in noninsulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study
(UKPDS:23). BMJ 1998;316:823-8.
3. Hypertension in Diabetes Study (HDS): 1. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2
diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications.
The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993;11:309-17.
4. Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in
hypertensive type 2 diabetic patients. The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens
1993;11:319-25.
5. Nilsson P. Diabetes and hypertension. In: Textbook of Diabetes. Chapter 56. (Eds.) Pickup JC,
Williams G. Blackwell Scientific Publications. London, 1997.
6. Lithell H, Berglund L. Behandling av insulinresistenta hypertoniker svår balansgång. Metaboliskt
neutrala läkemedel bör väljas. Läkartidningen 1998;95:1084-5.
7. Pratt RE, Dzau VJ. Genomics and hypertension. Concepts, potentials, and opportunities.
Hypertension 1999;33(part II):238-47.
8. Prevention of coronary risk in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force
of European and other Societies on Coronary Prevention. Summary of recommendations. Eur Heart
J 1998;19:1434-503.
9. 1999 WHO/ISH guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.
10. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice.
Heart 1998;80(suppl.2):S1-S29.
11. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and
treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type
2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.
13. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and
low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal
Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.
14. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20.
15. Curb JD, et al. Effect of diuretic-based anti-hypertensive treatment on cardiovascular disease
risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276:1886-92.
16. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thisj L, Antikainen R et al. Effects of calciumchannel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med
1999;340:677-84.
17. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N et al.The effect of nisoldipine as
compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent
diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
18. Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R et al. Outcome results of the fosinopril
versus amlodipine cardiovascular events randomized trail (FACET) in patients with hypertension
and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.
19. Estacio RO, Gifford N, Jeffers BW, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic
microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care
2000; 23(supplement 2):B54-B64.
20. Malmberg K, Rydén L, Wedel H. Calcium antagonists, appropriate therapy for diabetic patients
with hypertension? Eur Heart J 1998;19:1269-72.
21. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T et al. Effect of angiotensin-convertingenzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in
hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet 1999;353:611-6.
22. Pollare T, Lithell H, Berne C. A comparison of the effect of hydrochlorothiazide and captopril on
glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989;321:868-73.
23. Hunter SJ, Wiggam MI, Ennis CN, Whitehead HM, Sheridan B et al. Comparison of effects of
captopril used either alone or in combination with a thiazide diuretic on insulin action in
hypertensive Type 2 diabetic patients: a double-blind crossover study. Diabetic Medicine
1999;16:482-7.
24. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med
2000;342:145-53.
25. NORDIL. Presentation vid "Tenth Congress of the European Hypertension Society, 30/6-2/6,
2000". Göteborg, Sverige. (Lancet in press).
26. INSIGHT. Presentation vid "Tenth Congress of the European Hypertension Society, 30/6-2/6,
2000". Göteborg, Sverige.
27. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, Furberg CD, Wright JT Jr et al. Rationale and design for the
Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT
Research Group. Am J Hypertens 1996;9:342-60.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major
cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. Chlortalidone. The
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA
2000;283:1967-75.
29. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure
control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998;317:720-6.
30. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in diabetes patients.
Hypertension 1999;33:1130-4.
31. Berglund G, Andersson O, Widgren B. Low-dose antihypertensive treatment with a thiazide
diuretic is not diabetogenic. A 10-year controlled trial with bendroflumethiazide. Acta Med Scand
1986;220:419-24.
32. Yudkin JS, Chaturvedi N. Developing risk stratification charts for diabeticirkand non-diabetic
patients. Diabetic Medicine 1999;16:219-27.
33. Nationella Diabetes Registret i Sverige 1999. (www.Diabetolognytt.nu/NDR).
Betydningen av ikke-farmakologisk og farmakologisk vektreduksjon ved type 2 diabetes
Serena Tonstad
Bakgrunn
Verdens helseorganisasjon har foreslått definisjoner for normalvekt, overvekt og fedme
(Tabell I) (1). Over 75% av pasienter med type 2 diabetes har kroppsmasseindeks (BMI) >25
kg/m2. Disse pasientene må takle to kroniske sykdommer som oftest vedvarer resten av livet.
Tabell I. Verdens helseorganisasjons definisjon av normalvekt, overvekt og fedme
<18,5
Undervekt
18,5-24,9
Normal vekt
25,0-29,9
Overvekt
30,0-34,9
Fedme grad I
35,0-39,9
Fedme grad II
>40
Fedme grad III
Kroppsmasseindeks (BMI=vekt i kg/høyde i m2)
Vektreduksjon øker insulinfølsomhet og reduserer hyperglykemi, blodtrykk, dyslipidemi og behovet
for medikamenter, men vi har ingen randomiserte, kontrollerte forsøk som beviser at
vektreduksjon reduserer mortalitet. Observasjonsstudier har store metodologiske problemer (2).
Kliniske undersøkelser tyder på at det er like vanskelig eller vanskeligere for pasienter med type 2
diabetes å oppnå varig vektreduksjon sammenliknet med andre overvektige personer. Dette er
delvis fordi hyperinsulinemi øker appetitten og behandling med insulin og sulfonylureaderivater
øker kroppsvekten (Tabell II). I tillegg, har de fleste pasientene vært eksponert for en viss
kostveiledning da diagnosen ble stilt, og befinner seg i vedlikeholdsfasen, der videre vektreduksjon
kan være meget vanskelig å oppnå.
Tabell II. Effekten av ulike medikamenter for diabetes på kroppsvekten
Effekten på
kroppsvekten
Sulfonylurea preparater
Biguanider (metformin)
Acarbose
Tiazolidindioner
Insulin
+
(-)
(-)
+
++
Behandlingsmål
Behandling av overvekt og fedme lindrer symptomer heller enn helbreder. Tilbakefall er vanlig,
delvis på bakgrunn av sammensatte prosesser i sentralnervesystemet som vedlikeholder en
unormal høy kroppsvekt når den først er blitt etablert (3). Derfor må behandlingen sikte seg mot
en moderat vektreduksjon, dvs 5-10% fra utgangsverdien, selv om en normal vekt ikke er nådd.
Denne reduksjonen gir størstedelen av helsegevinstene (4), også hos pasienter med type 2
diabetes (5). Vektreduksjonsfasen på tre til tolv måneder følges av vedlikeholdsfasen.
Opprettholdelse av redusert eller nåværende vekt er et like viktig mål av behandlingen som
vektreduksjon. Hvis pasientene har urealistiske forventinger vil de som regel ikke akseptere en
høyere vekt enn den de ønsker og vil tvile på verdien av alle forsøk på å redusere vekten (6).
Kostbaserte behandlingsmetoder
Metaanalysen fra 1996 viste at kostbaserte metoder er effektive og gir 2,7 prosentpoeng reduksjon
i Hgb A1c-nivået (7). Kostmodeller som anbefales for vektreduksjon inkluderer moderat og sterkt
energiredusert kost, fettredusert kost og VLCD (very low calorie diet).
Moderat og sterkt energiredusert kosthold
Modellen er den mest brukte metoden for å oppnå vektreduksjon. Man beregner energiforbruket og
redusere energiinntaket deretter med 300-500 kcal (1,3-2,1 MJ) ved moderat energiredusert kost
eller med 500-1000 kcal (2,1-4,2 MJ) ved sterkt energiredusert kost (Tabell III). Energinivået bør
ikke ligge lavere enn 1 200 kilokalorier (kcal) eller 5,0 megajoule (MJ). Moderat energiredusert
kost vil gi et vekttap på 0,2-0,5 kg per uke og den sterkt energireduserte kosten vil gi et vekttap
på 0,5-0,9 kg per uke i 6 måneder (8).
Tabell III. Beregning av energibehovet ved et moderat energiredusert kosthold
Energibehovet i hvile (MJ)
Kvinner
18-30 år 0,0621 x vekt + 2,0357
31-60 år 0,0342 x vekt + 3,5377
>60 år 0,0377 x vekt + 2,7545
Menn
18-30 år 0,0630 x vekt + 2,8957
31-60 år 0,0484 x vekt + 3,6534
>60 år 0,0491 x vekt + 2,4587
Energibehovet i hvile multipliseres med en aktivitetsfaktor:
Aktivitetsnivå
Meget lavt
Lavt
Aktivitetsfaktor
1,4
1,6 (menn); 1,5 (kvinner)
Middels høyt
1,8
Høyt
2,0
Meget høyt
2,2
For de fleste bør en faktor på 1,4-1,6 velges.
Fettredusert kosthold
Pasienter med type 2 diabetes anbefales et kosthold med <30% energi fra fett. Andelen mettet fett
bør ikke overstige 10% av energiinntaket. Mer drastisk reduksjon i fettinntaket kan gi en
«automatisk» reduksjon i energiinntaket, fordi fett er det mest energitette næringsstoff. Hos
overvektige danske kvinner var fettredusert kost uten energirestriksjon like effektiv som
energiredusert kost for opprettholdelse av redusert vekt etter VLCD (9). Vi har ikke tilsvarende
data hos pasienter med type 2 diabetes.
Å bytte ut fett med karbohydrater øker triglyserid- og insulinnivå, men disse endringene har
usikker klinisk betydning når vekten reduseres samtidig (10). Mange karbohydratrike matvarer er
gode kilder for fiber, vitaminer og mineraler og gir bedre metthet enn fett. Pasienter som er i
vedlikeholdsfasen bør ikke få mer enn 30% av energien fra fett. Fett fra plante- og fiskeriket, f.
eks. rapsolje, oliven olje, nøtter, myke margariner basert på raps eller oliven og fet fisk anbefales.
VLCD (very low calorie diet)
Dietter som betegnes VLCD eller proteinpulver inneholder 400-800 kcalorier (1,7-3,4 MJ) per dag
med minst 70 g høykvalitets protein og erstatter vanlig mat. VLCD er egnet til pasienter som
trenger et stort vekttap på relativt kort tid og bør etterfølges av atferdsbehandling. Bruk av VLCD
lengre enn 12-16 uker eller ved BMI <30 kg/m2 anbefales ikke. Vanlige bivirkninger er
kuldeintoleranse, tørr hud, hårtap, forstoppelse, tannproblemer, ortostatisk hypotensjon, økning i
urinsyre, podagra og gallesten (10%). Raskere vekttap enn 1,5 kg/uke gir økt risiko for gallesten
uansett hvilken metode som er brukt for å redusere vekten og bør unngås (11).
Hos pasienter med type 2 diabetes skjer det en rask bedring i metabolsk kontroll etter 1-2 uker.
Men mye av reduksjonen i glukose- og insulinnivå etter VLCD svekkes når pasientene begynner å
spise igjen. Dette tyder på at det er energirestriksjon heller enn vektreduksjon som forklarer mye
av bedringen (12). En studie tyder på at periodevis fem-dagers VLCD kan bedre metabolsk kontroll
sammenliknet med standard kostbehandling (13). En del pasienter responderer ikke som forventet
til VLCD og har sannsynligvis insulinmangel. VLCD bør ikke brukes hos pasienter med type 1
diabetes.
Fysisk aktivitet alene eller i kombinasjon med kostbehandling
Fysisk aktivitet øker insulinfølsomhet og reduserer hyperglykemi men har alene kun svak effekt på
kroppsvekt (7,14). Kombinasjonen aktivitet og kostendring gir størst vekttap og de mest gunstige
resultatene på hemostatiske-, fibrinolytiske- og lipidparametre (8). Personer med redusert vekt har
en lavere fettoksidasjon sammenliknet med overvektige kontroller (15). Denne tendensen
motvirkes av økt fysisk aktivitet (16). Flere studier viser at fysisk aktivitet er avgjørende for å
kunne opprettholde en redusert kroppsvekt.
Mange overvektige har en begrenset evne til å drive fysisk aktivitet. Et fornuftig mål er derfor å ta
en rask spasertur på 20-30 minutter daglig. For noen kan det være mer hensiktsmessig å
mosjonere flere ganger i kortere perioder enn å samle alt i en seanse (17).
Atferdsbehandling og sosial støtte
Atferdsbehandling hjelper pasientene å benytte endringer i omgivelsene for å fremme forandringer
i livsstil og bør kombineres med råd om kosthold og fysisk aktivitet. Teknikkene som anvendes
omfatter vanligvis selv-monitorering, stimulus kontroll, kognitiv restrukturering, stress mestring og
sosial støtte.
Atferdsterapi foregår vanligvis i grupper. Behandling i gruppe gir minst like gode resultater som
individuell behandling og har bedre kostnadseffektivitet (18). Betydningen av langvarig kontakt
med behandlere understrekes (19).
Medikamenter
Medikamenter reduserer energiinntaket eller lagring av energi, øker energiforbruket eller hemmer
absorpsjonen av næringsstoffer. Fordi utallige biologiske mekanismer regulerer kroppsvekten, er
det urealistisk å forvente at ett stoff vil kunne korrigere årsaken til fedme hos en bestemt pasient.
Mange preparater som reduserer vekten har utbredte effekter i flere organer, noe som gir økt
mulighet for bivirkninger.
Verdens helseorganisasjon har foreslått at medikamenter for overvekt bør ha en bestemt
virkningsmekanisme, vise klinisk signifikant effekt (definert som en vektreduksjon på minst 5%
mer enn placebo), redusere sykdom, vise god sikkerhet over lengre tids bruk, ikke skape
avhengighet og ha en rimelig pris (1). Bruk av medikamenter forventes ikke å kurere fedme, men
å indusere eller fremskynde vektreduksjon, og å bidra til å beholde vektreduksjon over tid. I
gjennomsnitt vil 20% av brukere ikke respondere på behandlingen. Pasienter som går ned 5-10%
av kroppsvekten og beholder reduksjonen i ett år regnes som respondere (20). De som ikke går
ned minst 5% av kroppsvekten i løpet av tre måneder bør ikke fortsette med behandlingen
Vi foreslår at behandling med medikamenter bare bør brukes når kostendring, økt fysisk aktivitet
og atferdsterapi er igangsatt i minst ett år hos pasienter med BMI >28 kg/m2. Endringer i kost- og
aktivitetsvaner må fortsette også når medikamenter benyttes. Når medikamentet stoppes vil
kroppsvekten øke hvis ikke pasienten er meget oppmerksom på kosten og aktivitetsnivå.
Preparater som reduserer matinntak/øker energiforbruk
Sibutramin er en serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmer godkjent i USA for behandling av
fedme (21). Så langt er ikke preparatet godkjent i Skandinavia. Griffiths og medarbeidere
rapporterte vektreduksjon på 2,8% mot 0,3% på placebo hos 100 pasienter med type 2 diabetes
etter 12 uker (22). Hgb A1c-nivået var redusert med 0,4 prosentpoeng (ikke signifikant).
Sibutramin øker blodtrykk og puls, men økningen i blodtrykket er mindre i pasienter som reduserer
vekten med >5% (23).
Medikamenter som reduserer matabsorpsjon
Orlistat (Xenical) har en triglyseridliknende struktur som hemmer bindingen mellom pankreaslipase
og fett i fordøyelseskanalen. En dose på 120 mg tre ganger daglig reduserer fettabsorpsjonen med
30%. Orlistat tas ikke opp og har ingen effekt på andre fordøyelseshormoner. Fettinntaket må
begrenses til <30% av energiinntaket for å redusere bivirkninger relatert til dårlig oppsuging av
fett som fettsøling, flatulens med utflod, fet avføring og økt avføringsfrekvens. Ved
sykehusklinikker er andelen som slutter med preparatet på grunn av bivirkningene liten (<6% i det
første året og <2% i det andre året).
Effekten er undersøkt hos 322 pasienter med type 2 diabetes i en dobbeltblind, randomisert studie
(23). Etter ett år hadde orlistatgruppen redusert vekten med 6,2% mot 4,3% i placebogruppen.
Etter kostbehandling hadde begge grupper Hgb A1c-nivå på ca 7,5%. Nivået var redusert med 0,28
prosentpoeng i orlistatgruppen mot en økning på 0,11 prosentpoeng i placebogruppen. Behovet for
sulfonylureapreparater var redusert for 43% av pasientene i orlistatgruppen mot 29% i
placebogruppen
Kirurgi
Vedvarende vekttap på >20 kg oppnås bare ved kirurgi. Swedish Obese Subjects (SOS)undersøkelsen kartlegger langtidseffekter av ulike kirurgiske inngrep hos 10 000 pasienter. Så
langt (seks år) er forekomsten av type 2 diabetes stabilisert på ca 9% i behandlingsgruppen mot
en økning fra 9% til 20% i kontrollgruppen (24).
Konklusjoner
Alle pasienter med type 2 diabetes bør få råd om økt fysisk aktivitet.
Ved BMI <25 kg/m2, bør vektøkning motarbeides.
Ved BMI >25 kg/m2, bør vektreduksjon på 5-10% tilstrebes. All vektreduksjon må etterfølges av
vedlikehold, helst ved å benytte råd om kost, aktivitet og atferdsendringer. Langvarig kontakt med
behandlere er viktig.
For noen pasienter med BMI >30 kg/m2 gir VLCD en rask bedring i metabolsk kontroll, men
atferdsbehandling må gis samtidig og etterpå.
Bruk av medikamenter som orlistat anbefales bare ved BMI >28 kg/m2 hos personer som har vist
evnen til å følge råd om kost og fysisk aktivitet. Langtidssikkerhet utover to år er ikke
dokumentert.
Referanser
1.
World Health Organization. Obesity. Preventing and managing the global epidemic. Report
of a WHO consultation on obesity, Geneva, 3-5 June 1997. Genéve: WHO,1997.
2.
Williamson DF. Weight loss and mortality in persons with type-2 diabetes mellitus: a review
of the epidemiological evidence. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106(suppl 2):14-21.
3.
Levin BE, Routh VH. Role of the brain in energy balance and obesity. Am J Physiol
1996;271:R491-R500
4.
Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes 1992:16;397-415.
5.
Bosello O, Armellini F, Zamboni M, Fitchet M. The benefits of modest weight loss in type II
diabetes. Int J Obes 1997;21(suppl.1):S10-S13.
6.
Fairburn CG, Cooper Z. New perspectives on dietary and behavioural treatments for
obesity. Int J Obes 1996;20(suppl.1):S9-S13.
7.
Brown SA, Upchurch S, Andring R, Winter M, Ramirez G. Promoting weight loss in type II
diabetes. Diabetes Care 1996;19:613-24.
8.
Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and
treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med 1998;158:1855-68.
9.
Toubro S, Astrup A. Ad libitum low-fat, high carbohydrate diet versus calorie counting for
weight maintainance after major weight loss in obese patients. BMJ 1997;314:29-34.
10. Golay A, Eigenheer C, Morel Y, Kujawski Å, Lehmann T, de Tonnac N. Weight-loss with low
or high carbohydrate diet? Int J Obes 1996;20:1067-72.
11. Weinsier RL, Wilson LJ, Lee J. Medically safe rate of weight loss for the treatment of
obesity: a guideline based on risk of gallstone formation. Am J Med 1995;98:115-7.
12. Maggio CA, Pi-Sunyer FX. The prevention and treatment of obesity. Application to type 2
diabetes. Diabetes Care 1997;20:1744-65.
13. Williams KV, Mullen ML, Kelley DE, Wing RR. The effect of short periods of caloric restriction
on weight loss and glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:2-8.
14. Wilmore JH. Increasing physical activity: alterations in body mass and composition. Am J
Clin Nutr 1996;63(suppl):456S-60S.
15. Larson DE, Ferraro RT, Robertson DS, Ravussin E. Energy metabolism in weight-stable
postobese individuals. Am J Clin Nutr 1995;62:735-9.
16. Kempen KP, Saris WH, Westerterp KR. Energy balance during an 8-wk energy-restricted
diet with and without exercise in obese women. Am J Clin Nutr 1995;62:722-9.
17. Jakicic JM, Wing RR, Butler BA, Robertson RJ. Prescribing exercise in multiple bouts versus
one continuous bout: effects on adherence, cardiorespiratory fitness and weight loss in
overweight women. Int J Obes 1995;19:892-901.
18. Hayaki J, Brownell KD. Behaviour change in practice: group approaches. Int J Obes
1996;20(suppl.1):S27-S30.
19. Perri MG, Sears SF, Jr., Clark JE. Strategies for improving maintenance of weight loss.
Diabetes Care 1993;16:200-9.
20. A report of the Royal College of Physicians. Clinical management of overweight and obese
patients with particular reference to the use of drugs. London:1998.
21. Lean MEJ. Sibutramine - a review of clinical efficacy. Int J Obes 1997;21(suppl.1):S30-S6.
22. Griffiths J, Byrnes AE, Frost G et al. Sibutramine in the treatment of overweight noninsulin-dependent diabetics. Int J Obesity 1995;19(suppl.2):41.
23. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, Taylor T et al. Role of orlistat in the
treatment of obese patients with type 2 diabetes. Dabetes Care 1998;21:1288-94.
24. Sjöström CD, Lissner L, Sjöström L. Longterm effects of weight loss on hypertension and
diabetes: SOS the intervention study. Int J Obesity 1998;22(suppl.3):0282.
Lipidforstyrrelser ved type 2 diabetes mellitus
Trond Jenssen
Personer med type 2 diabetes mellitus har 2-4 ganger forøket risiko for kardiovaskulær sykdom når
man sammenligner med den ikke-diabetiske befolkningen (1-3). Denne risikoen er større også for
hver stratifisering av antall risikofaktorer (2) og for forskjellige kolesterolnivå (2-3). Det er ganske
klart dokumentert at denne overvekten av kardiovaskulær sykdom er relatert til diabetikernes
metabolske risikoprofil (1,4): Overvekt, nedsatt insulineffekt på grunn av insulinresistens og betacelle defekt, hypertensjon, og kombinert lipidforstyrrelse i form av høye triglyserider, høyt VLDLkolesterol, nedsatt HDL-kolesterol og små, tette atherogene LDL-partikler. Disse LDL-partiklene er i
tillegg oksydert og glykosylert med forlenget halveringstid som følge (5). Type 2 diabetikere utgjør
i så måte den mest fremskredne utgave av det metabolske kardiovaskulære risikosyndrom. WHO
har dessuten foreslått å inkludere mikroalbuminuri som del av risikosyndromet (6):
Det metabolske kardiovaskulære risikosyndrom (etter (6))
Nedsatt glukosetoleranse eller diabetes eller insulinresistens i tillegg til to eller flere av følgende
faktorer:
ƒ
Hypertensjon (blodtrykk >140/90 mmHg)
ƒ
Lipidforstyrrelser med forhøyede triglyserider (>1,7 mmol/L) og/eller lavt HDL-kolesterol
(<0,9 mmol/L for menn, 1,0 mmol/L for kvinner)
ƒ
Fedme/sentral adipositas (BMI >30 kg/m2 og/eller sentral adipositas (midje/hofte ratio >
0,90 for menn, >0,85 for kvinner)
ƒ
Mikroalbuminuri
Type 2 diabetikernes dyslipidemi er av kombinert type hvor spesielt høye triglyserider og lav HDLkolesterol er karakteristiske funn (7). Hypertriglyseridemi hos type 2 diabetikere er delvis betinget
i økt hepatisk produksjon av triglyserid-holdig VLDL-kolesterol (8,9), og delvis betinget i nedsatt
katabolisme av samme lipoproteinfraksjon, sistnevnte på grunn av nedsatt aktivitet i det
triglyserid-hydrolyserende enzymet lipoprotein lipase, som sitter på kapillærsengens endoteliale
overflate i fettvev og muskulatur (10). Produksjonen av HDL- og LDL-kolesterol, som er koblet til
nedbrytningen av VLDL-kolesterol, er derved forsinket. Serumkonsentrasjonen av LDL-kolesterol er
imidlertid sjelden nedsatt, heller normal eller lett forøket .
Selv om man i lang tid har kjent til at type 2 diabetikere utgjør en helt spesiell risikoklasse hva
angår metabolske forstyrrelser og ganske spesielt dyslipidemi, foreligger det per i dag ingen
lipidrelaterte intervensjonsstudier av noen størrelse som avklarer intervensjonsmåte og
behandlingsmål hos disse pasientene. Utover subgruppeanalyser i sekundærintervensjonsstudier,
er vi avhengige av fortolkninger av epidemiologiske data, samt ekstrapolering av resultater fra
sekundærintervensjonsstudier over til primærintervensjon.
Tre store intervensjonsstudier med statiner har utført subgruppeanalyser på diabetikere som ble
inkludert i studiene: 4S (11), CARE (12) og LIPID (13). Alle disse studiene var
sekundærintervensjonsstudier (pasienter med etablert koronar sykdom). Diabetikerne oppnådde
omtrent samme prosentvise endring i lipidfraksjonene som ikke-diabetikerne under
statinbehandling (fall i totalkolesterol 19-27%, triglyserider 11-13% og økning i HDL-kolesterol på
4-7%). Selv om få diabetikere deltok i studiene, så man signifikant reduksjon i forekomst av
kombinerte endepunkt hos disse pasientene: Kardiovaskulære hendelser ble redusert med 55% i
4S (11), forekomsten av et utvidet endepunkt (primærendepunkt+coronar bypass+PTCA) ble
redusert med 25% i CARE-studien (12). Den relative reduksjon i endepunkter man så hos
diabetikerne i disse studiene var på linje med hva man så hos ikke-diabetikerne, men man kan
forvente at dette er et konservativt estimat av behandlingsgevinsten hos diabetikerne av minst to
grunner: 1. Studiene var ikke designet eller dimensjonert for å påvise forskjeller mellom
diabetikere og ikke-diabetikere. 2. Diabetikere med dårligst metabolsk kontroll var ekskludert fra å
delta i studiene (for eksempel ble kun diabetikere med fastende triglyserider <2,5 mmol/L
inkludert i 4S-studien).
Fibratenes effekt på diabetikere med eller uten hjertesykdom har vært undersøkt i tre studier (1416). I SENDCAP-studien (15), som inkluderte et mindre antall menn uten hjertesykdom, men med
type 2 diabetes, så man en signifikant reduksjon i koronare hendelser i behandlingsgruppen, men
tallene var små. I VA-HIT-studien hvor 627 av 2531 inkluderte menn hadde diabetes, reduserte
gemfibrozil 1200 mg/døgn forekomsten av koronar død og ikke-fatale hjerteinfarkt med 24% i
løpet av fem år (16).
I GISSI-Prevenzione Trial (17) ble 11.000 personer, også diabetikere, med nylig gjennomgått
hjerteinfarkt randomisert til daglig inntak av 1 g n-3 polyumettede fettsyrer eller placebo i 3,5 år.
Forekomsten av kardiovaskulære dødsfall ble redusert med 20%, og plutselige dødsfall med 33%,
men data for diabetikerne er ikke presentert separat. Ut fra teoretiske betraktninger skulle
behandling med omega-3 fettsyrer være like effektivt ved behandling av diabetikere som ikkediabetikere. Det har imidlertid vært innvendt at omega-3 fettsyrer kan fremme en skadelig lipidperoksydering, og at fettsyrene må suppleres med antioksydanter såsom vitamin E for å unngå
dette. I GISSI-studien fant man ingen tilleggseffekt med supplement av vitamin E. Omega-3
fettsyrer er tidligere rapportert å forverre glukosebalansen, men senere studier har avkreftet dette
(18). Videre vil økt tilskudd av omega-3 fettsyrer tendere til å øke LDL-kolesterolfraksjonen.
Dersom dette skjer, har kombinasjonsbehandling med statin og omega-3 fettsyrer vist seg å være
særdeles effektiv for å normalisere både kolesterol og triglyseridene uten skadelige endringer i
lipid-peroksydene (19). Dette er viktig i relasjon til behandling av diabetikere, som ofte har en
kombinert dyslipidemi.
Intervensjon
All intervensjon på lipider, også hos diabetikere, inkluderer ikke-farmakologisk behandling så som
mosjon, vektreduksjon og røykestopp. Daglig sigarettrøyking har spesielt uheldig effekt hos
diabetikere (20). De kjente intervensjonsstudiene på lipider inkluderer mennesker <75 år. Det er
foreløpig rimelig å begrense intervensjonen til personer under denne alder, og med en viss
forventet levetid (>5 år).
Diabetikere med koronar sykdom skal ha statinbehandling på lik linje med ikke-diabetikere.
Diabetikere uten koronar sykdom har samme syv års risiko for kardiovaskulære hendelser som
ikke-diabetikere med koronar sykdom (21). Halvparten av alle som får sitt første hjerteinfarkt, dør
allerede før de når hospitalisering (22). Det synes derfor rimelig å ha en lav terskel for
primærintervensjon, f.eks hos diabetikere som har 20-30% risiko for koronare hendelser i løpet av
10 år. Sheffield-tabellen foreslår å sette terskelen for primærintervensjon ved 30%/10 års risiko,
ved dette må fem personer behandles i 20 år for å unngå én kardiovaskulær hendelse (23). Dette
vil i praksis gjelde alle diabetikere som har diabetes pluss én ekstra risikofaktor (hypertensjon,
mikroalbuminuri, røykere, hjerte-sykdom hos unge slektninger m.m.), men ikke nødvendigvis
diabetikere med kort sykehistorie uten slike ekstra risikofaktorer.
Behandlingsmål
I europeiske anbefalinger for lipidreduserende behandling generelt anbefaler man reduksjon i
totalkolesterol <5 mmol/L og LDL kolesterol <3 mmol/L (24). For diabetikere gjelder ingen forskjell
på primær- og sekundærintervensjon. Disse anbefalingene har fått vid aksept, og er også de
gjeldende i Sverige. De eksisterende data bygger samtidig på fortolkning av risikoundersøkelser,
samt subgruppe analyser fra sekundærintervensjonsstudier. I risikostudiene fremstår nedsatt HDLkolesterol, sammen med forhøyede triglyserider, som en selvstendig og betydelig risikomarkør for
kardiovaskulær sykdom hos diabetikere (3,25). Alternativt har Norsk Selskap for Allmennmedisin
(NSAM) og Norges Diabetesforbund inkludert HDL-kolesterol (som helst bør være >1,2 mmol/l) i
behandlingsindikasjonen, ved å monitorere kolesterol/ HDL-kolesterol ratio. Aktiv lipidreduserende
behandling iverksettes hos diabetikere uten koronarsykdom når kolesterol/ HDL-ratio >5. I løpet
av behandlingen bør man oppnå kolesterol/HDL-ratio <4. Rasjonalet bak anbefalingen bygger på:
1. HDL-kolesterol bør inkluderes (på en enkel måte) i vurderingen.
2. LDL-kolesterol er vanskelig å vurdere hos personer med triglyserider >4,5 mmol/L.
3. Ved samme kolesterolnivå er lav HDL-verdi (<0,9 mmol/L) forbundet med større kardiovaskulær
risiko,- viktigste tiltaket i så måte vil være å senke kolesterol (LDL-kolesterol) ytterligere.
Veien videre
En rekke studier vil i fremtiden gi oss mer pålitelige data om lipidintervensjon hos diabetikere.
ASPEN OG CARDS er to undersøkelser som ser på effekten av atorvastatin ved primær (ASPEN- OG
CARDS) og sekunderintervensjon (ASPEN). Hver av disse to studiene involverer drøyt 2.000
personer med type 2 diabetes, men de endelige data fra studiene forventes først ferdigstilt i år
2004. FILED og DAIS undersøker effekten fenofibrat hos type 2 diabetikere, mens LDS undersøker
kombinasjonen av fenofibrat og cerivastatin. I den store Heart Protection Study som av 20 000
mennesker inkluderer 6 000 diabetikere med spesiell kardiovaskulær risiko, ser man på effekten av
simvastatin-behandling når totalkolesterol >3,5 mmol/L. Studien forventes avsluttet år 2002-2003.
Referanser
1.
Pyörälä K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view
(Review). Diabetes Metab Rev 1987;3:463-524.
2.
Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr
cardiovascular mortality for men screened in the Multiple risk factor Intervention trial.
Diabetes Care 1993;16:434-44.
3.
Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM, Pyörälä K, Kallio V et al. Dyslipidemia and
hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM.
Diabetes 1997;46:1354-9.
4.
Bierman EL. Atherogenesis in diabetes (Review). Arterioscler Thromb Vasc Biol
1992;12:647-56.
5.
Bucala R, Makita Z, Koschinsky T, Cerami A. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid
oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1993;91:9441-5.
6.
Report of a WHO consultation. Definition, diagnosis and classification of Diabetes Mellitus
and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. World Health
Organization. Department of noncommunicable diseases surveillance, Geneva, 1999.
7.
Walden CE, Knopp RH, Wahl PW, Beach KW, Strandness E. Sex differences in the effect of
diabetes mellitus on lipoprotein triglyceride and cholesterol concentrations. NEJM
1984;311:953-9.
8.
Reaven GM. Non-insulin dependent diabetes mellitus, abnormal lipoprotein metabolism,
and atherosclerosis. Metabolism 1987;36:1-8.
9.
Ginsberg HN. Very low density lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. Diabetes Metab
Rev 1987;3:571-89.
10. Taskinen MR. Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev 1987;3:551-70.
11. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG et al. Cholesterol lowering
with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A
subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care
1997;20:614-20.
12. The Care Investigators. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in
diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol
levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation
1998;98:2513-9.
13. The Long-Term Intervenstion with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.
Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary
heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. NEJM 1998;339:1349-57.
14. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP et al. H. Coronary heart
disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care
1992;15:820-5.
15. Elkeles R, Diamond J, Poulter C, Dhanjil S, Nicolaides A et al. Cardiovascular outcomes in
type 2 diabetes. A double-blind placebo-controlled study of bezafibrate: the St.Mary’s,
Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease P Prevention (SENDCAP) Study.
Diabetes Care 1998;21:641-8.
16. Rubins H, Robins S, Collins D, Fye C, Anderson J et al. Gemfibrozil for the secondary
prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein
cholesterol. NEJM 1999;341:410-8.
17. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty
acids and vitamin E after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione trial. Lancet
1999;354:447-55.
18. Toft I, Bønaa KH, Ingebretsen OC, Nordøy A, Jenssen T. Effects of n-3 polyunsaturated
fatty acids on glucose homeostasis and blood pressure in essential hypertension. Ann
Intern Med 1995;123:911-8.
19. Nordøy A, Bønaa KH, Nilsen, H, Berge RK, Hansen J-B et al. Effects of simvastatin and
omega-3 fatty acids on plasma lipoproteins and lipid peroxidation in patients with combined
hyperlipidaemia. J Intern Med 1998;243:163-70.
20. Haire-Joshu D, Glasgow RE, Tibbs TL. Smoking and diabetes. Diabetes Care 1999;22:188798.
21. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart
disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior
myocardial infarction. NEJM 1998;339:229-34.
22. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, Mahonen M, Niemala M et al. Impact of diabetes on
mortality after the first myocardial infraction. The FINMONICA Myocardial Infarction
Register Study Group. Diabetes Care 1998;21:69-75.
23. Ramsay LE, Haq IU, Jackson PR, Yeo WW, Pickin DM et al. Targeting lipid-lowering drug
therapy for primary prevention of coronary disease: an updated Sheffield table. Lancet
1996;348:387-8.
24. Wood D, Backer GD, Faergeman O, Graham I, Mancia G et al. Prevention of coronary heart
disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European
and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
25. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE et al. Risk factors for coronary artery
disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS:23). BMJ 1998;316:823-8.
Thiazolidinediones, "PPARgamma agonists Glitazones"
Per Nilsson och Christian Berne
The PPAR system
The first PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) was discovered in 1990 (1), providing a
key to the understanding of peroxisome proliferation, observed in rodents. Since then, knowledge
regarding the role of PPARs in human health and disease has expanded remarkably. Several recent
reviews provide excellent insight into this evolving field of research (2-4). For human medicine, the
term PPAR is something of a misnomer, since PPAR agonists do not drive peroxisome proliferation
in man.
Briefly, three PPARs have been identified (PAARalfa , delta and gamma ). They form a distinct
subfamily within the nuclear steroid receptor superfamily, which also includes e.g. the estrogen,
thyroid hormone, vitamin D and retinoid receptors. PPAR activation changes the transcription of
numerous target genes via binding to specific DNA response elements (PPREs) and subsequent
mRNA expression. In man, PPARalfa seems to be involved mainly in mitochondrial beta-oxidation
of fatty acids and also in transcription of the apo-AI gene. The latter forms the basis of the
hypolipidaemic action of fibrates, which are PPARalfa agonists. The physiological function of
PPARdelta appears poorly elucidated.
PPARgamma , which exists in three isoforms (PPARgamma 1, 2 and 3), is present at highest
concentrations in adipose tissue, large intestine and haematopoietic cells. Intermediate expressions
are found in kidney, liver and small intestine, while PPARgamma is barely detectable in skeletal
muscle. Generally speaking, the main response to PPARgamma activation is cell differentiation. In
adipose tissue, and with an apparent predilection for subcutaneous fat, PPARgamma regulates what
has been termed a "thrifty response", with differentiation of preadipocytes to adipocytes and
stimulated energy storage through lipogenesis. At the same time, major cytokines present in
adipose tissue, such as leptin and TNFalfa are down-regulated. This could lead to further
stimulation of energy storage through increased food intake and release of inhibition of adipocyte
differentiation, respectively. Activation of PPARgamma also affects the transcription of insulinresponsive genes involved in the control of glucose production, transport, and utilisation, as well as
in the regulation of fatty acid metabolism. The exact role of PPARgamma in glucose metabolism is
not well understood, however.
Thiazolidinediones
Thiazolidinediones are synthetic, selective PPARgamma agonists. The structural formula for
rosiglitazone, a thiazolidinedione that will shortly be approved for therapeutic use in Europe is
given below.
Rosiglitazone maleate
Animal pharmacology
Pharmacology related to antidiabetic action
Thiazolidinediones have been extensively tested in mice and rat models of type 2 diabetes (ob/ob
and db/db mouse, KK-Ay mouse, Zucker fatty fa/fa rat). A clear activity of increasing glucose
tolerance and insulin sensitivity, and decreasing hyperglycaemia and insulin levels has been
demonstrated. Thiazolidinediones also prevent the development of overt diabetes in both the db/db
mouse and Zucker fa/fa rat models (rosiglitazone). Conversely, thiazolidinediones are ineffective in
animal models of type 1 diabetes and have no effect on blood glucose in nondiabetic animals.
Effects on hyperglycaemia in the KK-Ay mouse model of type 2 diabetes are illustrated below (Fig.
1).
Figure 1: Antihyperglycaemic effects of thiazolidinediones in KK-Ay mouse
Secondary pharmacological effects
Cardiovascular system
Preclinical studies with all three thiazolidinediones evaluated so far (troglitazone, rosiglitazone,
pioglitazone) demonstrate as class effects sodium and fluid retention with cardiac hypertrophy
secondary to increased preload and dilutional anaemia at pharmacological doses in all tested
species. Increased blood flow to adipose tissue and vasodilatation may be early events in this
cascade. A component of sodium retention secondary to enhanced insulin action is probable.
Animal studies have not given any indications of direct cardiac toxicity of thiazolidinediones.
Liver
Mild hepatotoxicity in the form of hepatomegaly, hepatocellular hypertrophy and enzyme release
has been seen with all thiazolidinediones tested so far. These changes have not been predictive of
clinical findings (see below).
Other
The protean distribution of PPARgamma , including both normal and tumour cells and the effects of
PPARgamma agonists to promote fat cell proliferation have created concern regarding the potential
of thiazolidinediones to promote neoplasia. While most data indicate that thiazolidinediones act to
increase the differentiation of tumour cell lines and trials are ongoing of their therapeutic potential
in certain types of human tumours (liposarcoma, cancer of the prostate), certain other findings
from animal studies remain unsettled as regards potential clinical relevance:
ƒ
findings of haemangiosarcoma in the rat (troglitazone)
ƒ
an increased incidence of urothelial tumours in male rats (pioglitazone)
ƒ
an apparent promotion of colonic polyps in a mouse model for familial colonic polyposis
(rosiglitazone).
Clinical Efficacy
Short- and medium-term efficacy in glycaemic control
In placebo-controlled monotherapy trials over six months in mixed populations with type 2
diabetes, rosiglitazone and pioglitazone produced a mean reduction of HbA1c of 1-1.5%, compared
with placebo. Data for troglitazone suggest similar efficacy. Efficacy is better in OHA-naive patients,
compared with patients with previous experience of antidiabetic therapy. Onset of action is typically
slow, with a stabilisation of FPG occurring over 4-8 weeks. This is illustrated in Fig. 2 by findings
from dose-response trials with rosiglitazone (RSG) (5).
Figure 2: Short-term effects of rosiglitazone on FPG in type 2 diabetes
As expected from mode of action and preclinical findings, the therapeutic response is accompanied
by a moderate (10-20%) reduction of insulin levels.
Comparative monotherapy trials vs. glibenclamide have been performed with rosiglitazone (12
months) and pioglitazone (six months). Findings for rosiglitazone from a 12-month trial in patients
with mixed previous treatment experience (40% OHA-naive) are illustrated below (Fig. 3) and
show similar efficacy to moderatly dosed glibenclamide (median dose 7.5 mg/d).
Figure 3: Effects on glycaemic control of rosiglitazone in comparison with glibenclamide
Thiazolidinediones have not been studied in monotherapy vs. metformin. Experience from patients
failing on SU or MET is similar for all substances in this class and show that thiazolidinediones are
inadequate as monotherapy in such patients.
In oral combination therapy trials, thiazolidinediones show significant add-on efficacy to SU and
MET, in patients inadequately controlled by maximal doses of these agents (6). Data for
rosiglitazone, which appear class typical, are presented below (Tables I-II). No combination
therapy trials vs .the "traditional" combination of SU+MET have been presented.
Table I. Glycaemic Parameters in a 26-Week Combination Study (RSG+MET)
Metformin
N
RSG
RSG
4 mg
8 mg
once daily
once daily
+metformin
+metformin
113
116
110
214
215
220
6
-33
-48
-40*
-53*
20%
45%
61%
Baseline (mean)
8.6
8.9
8.9
Change from baseline (mean)
0.5
-0.6
-0.8
-1.0*
-1.2*
45%
52%
FPG (mg/dL)
Baseline (mean)
Change from baseline (mean)
Difference from
placebo (adjusted mean)
Responders
(> 30 mg/dL decrease from baseline)
HbA1c (%)
Difference from placebo
(adjusted mean)
Responders
(> 0.7% decrease from baseline)
* <0.0001 compared to metformin.
11%
Table II. Glycemic Parameters in Two 26-Week Combination Studies (RSG+SU)
Sulfonylurea
RSG
2 mg twice daily
+
Study C (patients on prior sulfonylurea
sulfonylurea
monotherapy)
N
192
183
207
205
+6
-38
-
-44*
21%
56%
9.2
9.2
+0.2
-0.9
-
-1.0*
FPG (mg/dL)
Baseline (mean)
Change from baseline (mean)
Difference from placebo (adjusted mean)
Responders (>30 mg/dL decrease from baseline)
HbA1c (%)
Baseline (mean)
Change from baseline (mean)
Difference from placebo (adjusted mean)
Sulfonylurea
RSG
Study D (patients on prior single or multiple
4 mg once daily
therapies)
+
sulfonylurea
N
115
116
Baseline (mean)
209
214
Change from baseline (mean)
+23
-25
-
-47*
13%
46%
8.9
9.1
+0.6
-0.3
-
-0.9*
FPG (mg/dL)
Difference from placebo (adjusted mean)
Responders (>30 mg/dL decrease from baseline)
HbA1c (%)
Baseline (mean)
Change from baseline (mean)
Difference from placebo (adjusted mean)
*<0.0001 compared to sulfonylurea plus placebo
The add-on effect of rosiglitazone in these trials was of similar magnitude as that observed in
placebo-controlled studies.
Use in combination with insulin was the originally approved indication for troglitazone in the U.S.
For all three thiazolidinediones, it has been shown that such combination therapy may improve
glycaemic control and/or reduce insulin requirements. In clinical trials with rosiglitazone it was also
shown, however, that combined use with insulin may increase the propensity to fluid retention and
congestive heart failure, at least in patients with reduced cardiac reserve, and if therapy is aimed
at achieving normal or near-normal glycaemic control (see below). This experience is corroborated
by post-marketing data for troglitazone. Due to this, use in combination with insulin is currently
contraindicated for rosiglitazone in Europe.
Long-term efficacy
The available long-term data (from uncontrolled experience in responder populations) hold promise
of sustained efficacy (Figure 4). Of course, this needs to be confirmed in long-term controlled trials.
Figure 4: Mean HbA1c by time in patients who had completed 18 months treatment with RSG
monotherapy.
Clinical Safety
Size of the data-base
Troglitazone was approved in the U.S. in 1997 and has, until it was recently withdrawn (see
below), been used in several million patients. For rosiglitazone, the pre-registration experience in
Europe was based on approximately 4 500 patients, 1 000 of whom had been treated for two years
or longer. In addition, post-marketing experience in the U.S. since 1999 includes approximately
500 000 patients treated for variable periods up to eight months. The experience with pioglitazone
is smaller, with
1 600 patients in clinical trials and some 200 00 patients in post-marketing in the U.S.
Identified and potential safety concerns
Cardiovascular
Fluid retention
As noted above, fluid retention with haemodilution was a class-typical finding in preclinical trials.
This is also identified in clinical experience. As an example, rosiglitazone at the highest
recommended dose, causes an average 4% increase in ECV in healthy volunteers. In clinical trials
in type 2 diabetics, oedema was reported as an adverse event in 5-15% with all three agents, with
higher incidence in females and in the elderly, and exacerbated by concomitatnt use of NSAIDs.
The volume expansion is accompanied by an average reduction in Hb and Hct of 1g/l and 3%,
respectively. This appears non-progressive beyond the first three months of therapy, but may be of
clinical significance in patients with low Hb levels at the start of therapy.
A reasonable body of long-term echocardiographic data is available for all three agents and suggest
no effects on LV-mass or other aspects of LV remodelling. Fluid retention may, however, contribute
to congestive heart failure (CHF) in predisposed patients, particularly those with a history of CHF.
This has been confirmed in clinical trials, particularly in combination therapy with insulin
(rosiglitazone) and post-marketing (all thiazolodinediones). Until further controlled experience is
gained, thiazolidinediones should not be used in patients with heart failure of any degree and
patients should be monitored for symptoms and signs of heart failure during therapy. Studies
focusing on patients with CHF, NYHA I-II are ongoing.
Lipids
Troglitazone has been reported to produce dose-dependent increases in LDL and HDL, leading to
unchanged LDL:HDL and TC:HDL ratios. LDL particle size is reported to increase as is resistance to
oxidation of LDL. Elevated TG levels are reduced by troglitazone.
For pioglitazone the currently available short-term data indicate significant increase in HDL, but
neutral effects on LDL in all studies. TG levels were reduced in patients with elevated baseline
levels.
With rosiglitazone, the initially available six-month data base showed dose-dependent increases of
LDL in the order of 10-15%, which appeared to level off after the first 2-3 months. HDL increased
by 8-10%, and this increase was continuing at six months. Effects of TG were contradictory with
significant mean increases observed in several studies. Additional data extending up to 18 months
indicate that, in patients on long-term therapy, LDL increase is not progressive beyond the first six
months, while a moderate increase in mean HDL continues, leading to LDL:HDL and TC:HDL ratios
decreasing below baseline beyond one year of therapy. Circumstantial data suggest transition
towards larger mean LDL particle size. Effects on TG may be described as neutral, with some
reduction seen in patients with the highest baseline levels. Reductions in circulating FFA are seen
with all thiazolidinediones.
Currently, there are no data to validate if and to what extent the observed changes are clinically
relevant as regards long-term atherosclerotic risk. Long-term trials focusing on cardiovascular,
atherosclerotic events will be started shortly.
Hepatotoxicity
The rather non-discriminatory preclinical findings were referred to above. In clinical trials with
troglitazone, moderate hepatic dysfunction (ALT>2 x ULN) occurred in both troglitazone and
placebo groups and reanalysis of the data showed that more severe dysfunction (ALT>3 x ULN)
was more frequent with troglitazone (1.9% vs 0.6%).
Post-marketing in the USA and Japan, cases of severe hepatotoxicity were reported, some with a
fatal outcome or need for a liver transplant. An early surge of such findings precluded licensing of
troglitazone in Europe. Patients with a prior history of hepatic dysfunction appeared at increased
risk. The mean onset was four months after starting therapy and many of the severe cases were
rapidly progressive (over a period of days), in some even after troglitazone was discontinued. Even
with close supervision of patients there have been further serious reports of hepatic dysfunction,
occurring with an estimated incidence of 0.04/1 000 patients treated. In view of this, the FDA has
recently decided to withdraw marketing authorisation for troglitazone. The mechanism of
troglitazone hepatotoxicity is not known. It has been postulated that a quinone metabolite, not
formed from other thiazolidinediones, may be involved.
The clinical trial data-bases for rosiglitazone and pioglitazone have been entirely free from
manifestations of hepatotoxicity. Patients with significant hepatic dysfunction have, however, been
excluded from clinical trials. During post-marketing follow-up, cases of hepatoxicity have occurred
for both products. Some of these have been severe or fatal, but clear confounding factors have
been present in most cases. Although experience is still limited, the current impression is that
hepatotoxicity is not a major clinical problem with rosiglitazone or pioglitazone. Still, neither drug
should be used in patients with significantly abnormal liver function and treated patients should be
monitored regularly with liver function tests and regarding symptoms/signs of liver disease.
Weight gain
Available data for rosiglitazone, pioglitazone and troglitazone suggest that average weight gain
during thiazolidinedione therapy may be in excess of that seen with sulfonylurea and metformin, at
comparable glycaemic control. With rosiglitazone, approximately 25% of patients treated long-term
gained at least 5% in body weight, and some 10% increased at least 10% in body weight.
The contributions to body weight increase with thiazolidinediones have not been fully characterised.
A component of fluid retention certainly occurs, but reasonably, the major contribution to weight
increase comes from body fat. Regarding the composition of and changes in body fat during
thiazolidinedione therapy the following could be mentioned:
ƒ
in vitro data for rosiglitazone suggest differential stimulation of differentiation of omental
and subcutaneous preadipocytes of human origin, with effects mainly on cells of
subcutaneous origin.
ƒ
circumstantial data on GGT levels (reduction during rosiglitazone therapy) may suggest
reduction of visceral fat.
ƒ
published data for troglitazone indicate reduction of intraabdominal fat, compared with
placebo, on MRI investigation. Similar, preliminary findings are available for rosiglitazone
and pioglitazone.
Data from the long-term population for rosiglitazone suggest that patients with the most weight
gain did not differ significantly from patients with less weight gain regarding average glycaemic
control or regarding time profiles for blood lipids during therapy. This is taken to indicate that
weight gain with rosiglitazone is not associated with increased insulin resistance. Trials are ongoing
to further address this issue.
Conclusions
Efficacy
In monotherapy, the thiazolidinediones have modest effects on glycaemic control in type 2
diabetes. Efficacy is probably better in OHA-naive patients, compared with patients with previous
experience of antidiabetic drugs. The effect of rosiglitazone in monotherapy appears comparable
with that of glibenclamide. The lack of comparative trials versus metformin is a deficiciency to the
documentation for both rosiglitazone and pioglitazone. A thiazolidinedione as monotherapy is not
an option in patients failing on SU or MET. Combination therapy trials showed significant add-on
effects to SU and MET monotherapy, respectively. Long-term efficacy data hold some promise
regarding sustained response that may be superior to that seen with SU or MET.
Safety
The unacceptable hepatotoxicity with troglitazone has led to withdrawal of this agent from the
market. Data for rosiglitazone and pioglitazone indicate that this is not a class effect, but that these
agents have acceptable hepatic safety. Monitoring of liver function during therapy is recommended,
however. Fluid retention with potential cardiac risk, and effects on lipid levels and weight gain are
class effects, the impact of which on the long-term cardiovascular risk profile in type 2 diabetes
need to be determined through future trials.
Place in therapy of type 2 diabetes
The pharamocological activity as an insulin sensitiser and the available long-term efficacy data on
glycaemic control would suggest that a PPARgamma agonist would be most useful in early type 2
diabetes. The proposed indication for rosiglitazone in Europe, likely to be approved by the
European Commission shortly, restricts use to combination with MET in obese (presumably insulin
resistant) patients or with SU in patients for whom MET is not tolerated or contraindicated. This
approach taken by the European regulatory authorities attempts to highlight patient groups where
additional therapeutic modalities may be most needed, while, at the same time, proposing
restrictive use in view of unresolved questions regarding the impact of thiazolidinediones on longterm outcome in type 2 diabetes. This may be a sensible compromise. Trials are ongoing or will be
started shortly to provide controlled information on long-term efficacy on glycaemic control in
comparison with MET and SU, as well as to give long-term data on cardiovascular morbidity and
mortality.
References
1.
Isseman I, Green S. Activation of a number of the steroid receptor superfamily by
peroxisome proliferators. Nature 1990;347:645-50.
2.
Vamecq J, Latruffe N. Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors.
Lancet 1999;354:141-8.
3.
Auwerx J. PPARg , the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999;42:1033-49.
4.
Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of
metabolism. Endocrine Rev 1999;20:649-88
5.
Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, et al. Rosiglitazone short-term therapy lowers fasting and
post-prandial glucose in patients with type II diabetes. Diabetologia 2000;43:378-84.
6.
Fonseca V, Rosenstock J, Pathwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone
combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized control. JAMA
2000;283:1695-1702.
USPI for Avandia, Actos, Rezulin.
Data on file.