Kohortstudier

Epidemiologi (II)
Läkarprogrammet –
Termin 5, Ht 2013
Lars Rylander
Avdelningen för arbets- och miljömedicin, Lund
E-post: [email protected]
Tel:
046 – 222 1631
Exempel: Sjukdomsmått
1990
2000
2010
20
10
25
25
30
40
Antal astmatiker
Kontorister
Djurskötare
PREVALENS
Kontorister
Djurskötare
Prevalenskvot
6.25% (25/400)
6.25% (25/400)
1 (6.25/6.25)
7.5% (30/400)
10% (40/400)
1.33 (10/7.5)
KUMULATIV INCIDENS (RISK)
Kontorister
Djurskötare
Riskkvot
-
1.3% [5/(400-20)]
3.8% [15/(400-10)]
2.9 (3.8/1.3)
1.3% [5/(400-25)]
4.0% [15/(400-25)]
3.0 (4/1.3)
INCIDENS
Kontorister
1.3/1000 py
1.3/1000 py
5/(375*10+5*5)
5/(370*10+5*)
3.9/1000 py
4.1/1000 py
15/(375*10+15*5)
15/(360*10+15*5)
3.0 (3.9/1.3)
3.2 (4.1/1.3)
Djurskötare
Incidenskvot
5% (20/400)
2.5% (10/400)
0.5 (2.5/5)
-
Studiedesign
- Tvärsnittsnittstudier
(Cross-sectional studies)
- Kohortstudier
(Follow-up studies)
- Fall-kontrollstudier
(Case-control studies)
Tvärsnittsstudier
Avser att studera förhållanden
vid en viss tidpunkt.
Tvärsnittsstudie
Sambandet mellan monotont arbete inom
fiskberedningsindustrin och nack/skulderbesvär
[Från Ohlsson et al, Occup Environ Med 1994;51:826-32]
Exponerade vs Referenter
Ålder
Riskkvot (POR) 95% KI
< 30
4.2
(1.8-10)
30-44
4.0
(2.0-8.0)
 45
1.3
(0.71-2.5)
Är det rimligt att äldre har mindre risk?
Om inte, hur kan resultaten förklaras?
Tvärsnittsstudier
Risken att få ett barn med spina bifida (ryggraden inte är sammanvuxen) hos rökande mödrar jämfört med icke rökande mödrar.
[Från Källén K, Am J Epidemiol 1998;147:1103-11]
Riskkvot (OR)
95% KI
Icke rökare
1.00
-
< 10 cig/dag
0.79
(0.63-1.00)
 10 cig/dag
0.66
(0.49-0.90)
=> Rökning en skyddande effekt?
Tvärsnittsstudier
Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I)
12
Andel 10
med
8
diabetes
(%) 6
4
Låg
Medel
Hög
2
0
CB-153
p,p’-DDE
(Från
Rylander m fl 2005)
CB-153 och p,p’-DDE är markörer för långlivade klororganiska miljögifter (sk POPs)
Fiskarhustrur är av intresse eftersom en viktig källa för exponering är fet fisk från Östersjön.
Tvärsnittsstudier
Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (II)
Diabetes (%)
6
5
4
3
Låg
Moderat Moderat +
Hög
2
1
0
CB-153
p,p’-DDE
Kausalitet?
Från Rignell-Hydbom
et al 2007
POP* och typ 2 diabetes Studier bland fiskarfamiljer
Samband!! - Kausalitet??
a)
↑ POP nivåer
Typ 2 diabetes
Typ 2 diabetes
↑ POP nivåer
b)
*POP = Persistent Organochlorine Pollutants,
t ex PCB, DDT, Dioxin, …
Tvärsnittsstudier
Sammanfattning:
- Snabbt/enkelt!
- Selektion?
- Kausalitet/tolkning?
Kohortstudier
(Follow-up studies)
Kohort:
grupp med någon gemensam egenskap
(ex födelseår, rökare, yrke, vegetarianer, …)
Syfte:
mäta och vanligtvis jämföra
incidensen i flera kohorter
Kohortstudier
Population
(alla friska)
Oexponerade/
Lågt exponerade
Oexponerade/
Lågt exponerade
SJUKA
Högexponerade
Högexponerade
tid
Kohortstudier
Retrospektiv
(historisk)
Kohort
Prospektiv
Fall registreras
(död/sjukdom)
Kohort
Nutid
Fall registreras
(död/sjukdom)
tid
Kohortstudier
Exempel: POP och Typ 2 diabetes
WHILA-kohorten
(=Women Health In Lund Area)
Kvinnor i Lundaregionen
Ålder 50-59 år
1995-2000
Intervjuade
Blodprov
~7000 kvinnor
*POP = Persistent Organochlorine Pollutants,
t ex PCB, DDT, Dioxin, …
Kohortstudier
Exempel: POP och typ 2 diabetes
Population:
WHILA (dvs de utan typ 2
diabetes vid baseline)
Låga POP-nivåer
Låga POP-nivåer
(PCB, DDE)
(PCB, DDE)
Typ 2
diabetes
Höga POP-nivåer
Höga POP-nivåer
tid
Kohortstudier
Att tänka på:
1. Vem ska inkluderas i kohorten?
2. Tidpunkt för inträde/utträde ur kohorten.
3. Uppföljning
a. vitalstatus
b. tidpunkt för fall
c. eventuell annan information
4. Kodning av fall
5. Speciella jämförelsegrupper
Kohortstudier
- Vanlig sjukdom
- Ovanlig exponering
Vad gör man om:
- ovanlig sjukdom
- exponeringsinformation
dyrt/tidskrävande ?
Kohortstudier
Exempel: POP och typ 2 diabetes
Population:
WHILA (dvs de utan typ 2
diabetes vid baseline)
Låga POP-nivåer
Låga POP-nivåer
(PCB, DDE)
(PCB, DDE)
Typ 2
diabetes
Höga POP-nivåer
Höga POP-nivåer
Kostnad:
Varje analys kostar ca 1000 kr
7000 individer => DYRT !!!
tid
Fall-kontrollstudier
Population
FALL: De individer som fått den sjukdom
vi studerar.
Kontroller
FALL
KONTROLLER: De individer som inte fått
den sjukdom vi studerar.
Vår uppgift är att ta reda på exponeringsfördelningen hos fallen och kontrollerna.
(Exponering kan t ex vara medicinering,
kost, behandling, miljögifter,…)
Fall-kontrollstudie
Samband mellan långlivade miljögifter (POP)
och risken att utveckla typ 2 diabetes
Fall-kontrollstudie inom WHILA-kohorten
(Women’s Health In Lund Area)
Fall: Kvinnor inom WHILA-kohorten
som utvecklat typ 2 diabetes
Kontroller: Kvinnor inom WHILA-kohorten
som INTE utvecklat typ 2 diabetes
POP analyseras i sparade blodprov
Fall-kontrollstudier
Population =
WHILA-kohorten
FALL: De kvinnor i WHILA-kohorten som
fått diagnosen typ 2 diabetes efter
baseline-undersökningen.
Kontroller
FALL
KONTROLLER: Kvinnor från WHILA-kohorten
som inte fått diagnosen typ 2 diabetes.
VÅR UPPGIFT: Ta reda på exponeringsfördelningen hos fallen och kontrollerna.
Med andra ord: Skiljer sig andelen
högexponerade hos fallen jämfört med
kontrollerna?
Fall-kontrollstudie
RESULTAT
- Totalt hade vi 371 fall och lika
många kontroller
- Om vi inkluderade alla i analysen såg vi
inget samband mellan exponering och
risken att utveckla typ 2 diabetes.
Kontroller
FALL
- Men om vi endast såg på de ”seten” där
fallen fick sin diabetes ≥7 år efter baselineundersökningen visade det sig att de kvinnor
med de högsta nivåerna av p,p’-DDE hade
ca 5 gånger ökad risk att utveckla typ 2
diabetes jämfört med de med lägre p,p’-DDEnivåer.
Rignell-Hydbom et al.
PLoS One 2009 Oct 19;4(10):e7503
Hur skattar man den relativa
risken i fall-kontrollstudier?
ODDS
• Sannolikhet för händelse genom
sannolikhet för ej händelse
E+
E-
D+
100
10
D-
50
100
Oddset att vara sjuk (D+)
givet att man är exponerad (E+):
(100/150) / (50/150) = 100/50 = 2
Oddset att vara sjuk (D+)
givet att man är oexponerad (E-)
(10/110) / (100/110) = 10/100 = 0.1
Oddskvot (Odds Ratio, OR)
• Man kan få ett relativt riskmått genom att
beräkna kvoten mellan två odds
• Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR)
• Om oddset för (S+|E+) är 2 och
oddset för (S+|E-) är 0.1 blir
oddskvoten 2/0.1=20
• Detta tolkas som att exponerade (E+) har
20 gånger så stor risk att vara sjuka som
oexponerade (E-)
Fall-kontrollstudie –
Beräkning av OR (exempel)
Fall = kvinnor som
POP
Låg
POP
Medel
POP
Hög
50
100
150
100
100
utvecklat typ 2 diabetes
Kontroller = kvinnor 100
som INTE utvecklat typ
2 diabetes
Beräkna oddkvoterna för
a) ”Medel” jämfört med ”Låg”
b) ”Hög” jämfört med ”Låg”
Tolka resultaten!
Felkällor
Tillfälliga fel
Minskar om
stickprovet görs
större
Statistisk osäkerhet –
stickprovsfel
Felets storlek avspeglas
i konfidensintervallets
bredd. Större osäkerhet i
fall-kontroll än i kohortstudier.
Systematiska fel
Minskar ej
med
ökande
stickprovsstorlek
Snedvridning
av resultat (bias)
Avspeglas ej i konfidensintervallets bredd
Tillfälliga fel
Fel av slumpmässig natur och
som är oberoende av exponeringsstatus,
sjukdomsstatus (non-differential)
• Mätfel, fel svar
• Felklassificering av
exponering/kohorttillhörighet
• Diagnos ej registrerad
eller felaktig
Tenderar oftast att
försvaga
sambandet mellan
exponering och
utfall
Systematiska fel
Fel som är beroende av exponeringsstatus
och/eller sjukdomsstatus (differential)
• Selektionsfel
- Vem väljer att deltaga?
- Vem deltar men hoppar över vissa frågor?
• Informationsfel
- selektiv ihågkommelse
- olika insamlingsmetoder
• Confounding
(störfaktorer/förväxlingseffekter)
Kan försvaga
såväl som
förstärka
sambandet
mellan
exponering och
utfall
Tre centrala begrepp
- Formulering av hypoteser
- Konfidensintervall
- p-värden
Formulering av hypoteser
• Nollhypotes (H0) ’konservativt formulerad’
–
–
–
–
Ingen skillnad mellan grupperna
Ingen effekt av behandlingen
Ingen förändring över tiden
etc.
• H0 prövas (testas) mot alternativhypotes (H1)
– Vanligen formulerad som nollhypotesens motsats
(dubbelsidigt test)
Konfidensintervall (KI)
• Ett intervall som med en fastställd säkerhet
(ex. 95%) täcker det ”sanna” värdet
• Konfidensintervallets bredd speglar
osäkerheten i undersökningsresultatet
Ex. 95% konfidensgrad
Det ”sanna” värdet
Täcker
Täcker
Täcker
Täcker
Täcker
Täcker
Täcker
Vi kan förvänta
oss att 95% av
intervallen täcker
det sanna värdet
Täcker inte
P-värde (p=probability)
• P-värdet = Sannolikheten att erhålla
ett minst lika extremt resultat som
vi erhållit i undersökningen om
nollhypotesen är sann.
Utfall och verklighet
Verklighet
Utfall
H0 sann
H1 sann
H0 förkastas ej
OK
Felaktig slutsats
(typ II)
H0 förkastas
Felaktig
slutsats
(typ I)
OK
Diskutera med
bänkgrannen…
A
p < 0,001
B
p = 0,13
C
p = 0,008
p < 0,001
p > 0,30
D
E
Ingen
effekt
Kliniskt betydelsefull effekt
Konfidensintervall kring genomsnittlig effekt samt p-värden för
nollhypotesen "Ingen effekt" i fem olika undersökningar A - E.
Kombinera ihop rätt undersökning (A-E) med rätt påstående (1-5):
1. Behandlingseffekt kan ej påvisas men kan inte heller uteslutas
2. Klinisk betydelsefull effekt antyds men är statistiskt osäker
3. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, osäkert om effekten är klinisk betydelsefull
4. Klinisk betydelsefull effekt som är statistiskt säkerställd
5. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, klinisk betydelsefull effekt kan uteslutas
Sammanfattning
P-värde:
Sannolikheten att erhålla ett lika extremt eller
extremare resultat än det vi erhållit
Konfidensintervall:
Ett 95% konfidensintervall täcker med
95% säkerhet det ”sanna” värdet
Varför behövs konfidensintervall?
Vad tillför det jämfört med ett p-värde?