Epidemiologi (II) Läkarprogrammet – Termin 5, Vt 2013 Lars Rylander Avdelningen för arbets- och miljömedicin, Lund E-post: [email protected] Tel: 046 – 222 1631 Exempel: Sjukdomsmått 1990 2000 2010 20 10 25 25 30 40 Antal astmatiker Kontorister Djurskötare PREVALENS Kontorister Djurskötare Prevalenskvot 6.25% (25/400) 6.25% (25/400) 1 (6.25/6.25) 7.5% (30/400) 10% (40/400) 1.33 (10/7.5) KUMULATIV INCIDENS (RISK) Kontorister Djurskötare Riskkvot - 1.3% [5/(400-20)] 3.8% [15/(400-10)] 2.9 (3.8/1.3) 1.3% [5/(400-25)] 4.0% [15/(400-25)] 3.0 (4/1.3) INCIDENS Kontorister 1.3/1000 py 1.3/1000 py 5/(375*10+5*5) 5/(370*10+5*) 3.9/1000 py 4.1/1000 py 15/(375*10+15*5) 15/(360*10+15*5) 3.0 (3.9/1.3) 3.2 (4.1/1.3) Djurskötare Incidenskvot 5% (20/400) 2.5% (10/400) 0.5 (2.5/5) - Studiedesign - Tvärsnittsnittstudier (Cross-sectional studies) - Kohortstudier (Follow-up studies) - Fall-kontrollstudier (Case-control studies) Tvärsnittsstudier Avser att studera förhållanden vid en viss tidpunkt. Tvärsnittsstudie Sambandet mellan monotont arbete inom fiskberedningsindustrin och nack/skulderbesvär [Från Ohlsson et al, Occup Environ Med 1994;51:826-32] Exponerade vs Referenter Ålder Riskkvot (POR) 95% KI < 30 4.2 (1.8-10) 30-44 4.0 (2.0-8.0) 45 1.3 (0.71-2.5) Är det rimligt att äldre har mindre risk? Om inte, hur kan resultaten förklaras? Tvärsnittsstudier Risken att få ett barn med spina bifida (ryggraden inte är sammanvuxen) hos rökande mödrar jämfört med icke rökande mödrar. [Från Källén K, Am J Epidemiol 1998;147:1103-11] Riskkvot (OR) 95% KI Icke rökare 1.00 < 10 cig/dag 0.79 (0.63-1.00) 10 cig/dag 0.66 (0.49-0.90) - => Rökning en skyddande effekt? Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I) 12 Andel 10 med 8 diabetes (%) 6 4 Låg Medel Hög 2 0 CB-153 p,p’-DDE (Från Rylander m fl 2005) CB-153 och p,p’-DDE är markörer för långlivade klororganiska miljögifter (sk POPs) Fiskarhustrur är av intresse eftersom en viktig källa för exponering är fet fisk från Östersjön. Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (II) Diabetes (%) 6 5 4 3 Låg Moderat Moderat + Hög 2 1 0 CB-153 p,p’-DDE Kausalitet? Från Rignell-Hydbom et al 2007 POP* och typ 2 diabetes Studier bland fiskarfamiljer Samband!! - Kausalitet?? a) ↑ POP nivåer Typ 2 diabetes Typ 2 diabetes ↑ POP nivåer b) *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, … Tvärsnittsstudier Sammanfattning: - Snabbt/enkelt! - Selektion? - Kausalitet/tolkning? Kohortstudier (Follow-up studies) Kohort: grupp med någon gemensam egenskap (ex födelseår, rökare, yrke, vegetarianer, …) Syfte: mäta och vanligtvis jämföra incidensen i flera kohorter Kohortstudier Population (alla friska) Oexponerade/ Lågt exponerade Oexponerade/ Lågt exponerade SJUKA Högexponerade Högexponerade tid Kohortstudier Retrospektiv (historisk) Kohort Prospektiv Fall registreras (död/sjukdom) Kohort Nutid Fall registreras (död/sjukdom) tid Kohortstudier Exempel: POP och Typ 2 diabetes WHILA-kohorten (=Women Health In Lund Area) Kvinnor i Lundaregionen Ålder 50-59 år 1995-2000 Intervjuade Blodprov ~7000 kvinnor *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, … Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes Population: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer Låga POP-nivåer (PCB, DDE) (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer tid Kohortstudier Att tänka på: 1. Vem ska inkluderas i kohorten? 2. Tidpunkt för inträde/utträde ur kohorten. 3. Uppföljning a. vitalstatus b. tidpunkt för fall c. eventuell annan information 4. Kodning av fall 5. Speciella jämförelsegrupper Kohortstudier - Vanlig sjukdom - Ovanlig exponering Vad gör man om: - ovanlig sjukdom - exponeringsinformation dyrt/tidskrävande ? Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes Population: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer Låga POP-nivåer (PCB, DDE) (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer Kostnad: Varje analys kostar ca 1000 kr 7000 individer => DYRT !!! tid Fall-kontrollstudier Population FALL: De individer som fått den sjukdom vi studerar. Kontroller FALL KONTROLLER: De individer som inte fått den sjukdom vi studerar. Vår uppgift är att ta reda på exponeringsfördelningen hos fallen och kontrollerna. (Exponering kan t ex vara medicinering, kost, behandling, miljögifter,…) Fall-kontrollstudier Exempel: POP och Typ 2 diabetes WHILA-kohorten (=Women Health In Lund Area) Kvinnor i Lundaregionen Ålder 50-59 år 1995-2000 Intervjuade Blodprov ~7000 kvinnor Fall-kontrollstudie Samband mellan långlivade miljögifter (POP) och risken att utveckla typ 2 diabetes Fall-kontrollstudie inom WHILA-kohorten (Women’s Health In Lund Area) Fall: Kvinnor inom WHILA-kohorten som utvecklat typ 2 diabetes Kontroller: Kvinnor inom WHILA-kohorten som INTE utvecklat typ 2 diabetes POP analyseras i sparade blodprov Fall-kontrollstudie RESULTAT - Totalt hade vi 371 fall och lika många kontroller - Om vi inkluderade alla i analysen såg vi inget samband mellan exponering och risken att utveckla typ 2 diabetes. Kontroller FALL - Men om vi endast såg på de ”seten” där fallen fick sin diabetes ≥7 år efter baselineundersökningen visade det sig att de kvinnor med de högsta nivåerna av p,p’-DDE hade ca 5 gånger ökad risk att utveckla typ 2 diabetes jämfört med de med lägre p,p’-DDEnivåer. Rignell-Hydbom et al. PLoS One 2009 Oct 19;4(10):e7503 Hur skattar man den relativa risken i fall-kontrollstudier? ODDS • Sannolikhet för händelse genom sannolikhet för ej händelse E+ E- D+ 100 10 D- 50 100 Oddset att vara sjuk (D+) givet att man är exponerad (E+): (100/150) / (50/150) = 100/50 = 2 Oddset att vara sjuk (D+) givet att man är oexponerad (E-) (10/110) / (100/110) = 10/100 = 0.1 Oddskvot (Odds Ratio, OR) • Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två odds • Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR) • Om oddset för (S+|E+) är 2 och oddset för (S+|E-) är 0.1 blir oddskvoten 2/0.1=20 • Detta tolkas som att exponerade (E+) har 20 gånger så stor risk att vara sjuka som oexponerade (E-) Fall-kontrollstudie – Beräkning av OR (exempel) Fall = kvinnor som POP Låg POP Medel POP Hög 50 100 150 100 100 utvecklat typ 2 diabetes Kontroller = kvinnor 100 som INTE utvecklat typ 2 diabetes Beräkna oddkvoterna för a) ”Medel” jämfört med ”Låg” b) ”Hög” jämfört med ”Låg” Tolka resultaten! Felkällor Tillfälliga fel Minskar om stickprovet görs större Statistisk osäkerhet – stickprovsfel Felets storlek avspeglas i konfidensintervallets bredd. Större osäkerhet i fall-kontroll än i kohortstudier. Systematiska fel Minskar ej med ökande stickprovsstorlek Snedvridning av resultat (bias) Avspeglas ej i konfidensintervallets bredd Tillfälliga fel Fel av slumpmässig natur och som är oberoende av exponeringsstatus, sjukdomsstatus (non-differential) • Mätfel, fel svar • Felklassificering av exponering/kohorttillhörighet • Diagnos ej registrerad eller felaktig Tenderar oftast att försvaga sambandet mellan exponering och utfall Systematiska fel Fel som är beroende av exponeringsstatus och/eller sjukdomsstatus (differential) • Selektionsfel - Vem väljer att deltaga? - Vem deltar men hoppar över vissa frågor? • Informationsfel - selektiv ihågkommelse - olika insamlingsmetoder • Confounding (störfaktorer/förväxlingseffekter) Kan försvaga såväl som förstärka sambandet mellan exponering och utfall Formulering av hypoteser • Nollhypotes (H0) ’konservativt formulerad’ – – – – Ingen skillnad mellan grupperna Ingen effekt av behandlingen Ingen förändring över tiden etc. • H0 prövas (testas) mot alternativhypotes (H1) – Vanligen formulerad som nollhypotesens motsats (dubbelsidigt test) Konfidensintervall (KI) • Ett intervall som med en fastställd säkerhet (ex. 95%) täcker det ”sanna” värdet • Konfidensintervallets bredd speglar osäkerheten i undersökningsresultatet Ex. 95% konfidensgrad Det ”sanna” värdet Täcker Täcker Täcker Täcker Täcker Täcker Täcker Vi kan förvänta oss att 95% av intervallen täcker det sanna värdet Täcker inte P-värde (p=probability) • P-värdet = Sannolikheten att erhålla ett minst lika extremt resultat som vi erhållit i undersökningen om nollhypotesen är sann. Utfall och verklighet Verklighet Utfall H0 sann H1 sann H0 förkastas ej OK Felaktig slutsats (typ II) H0 förkastas Felaktig slutsats (typ I) OK Diskutera med bänkgrannen… A p < 0,001 B p = 0,13 C p = 0,008 p < 0,001 p > 0,30 D E Ingen effekt Kliniskt betydelsefull effekt Konfidensintervall kring genomsnittlig effekt samt p-värden för nollhypotesen "Ingen effekt" i fem olika undersökningar A - E. Kombinera ihop rätt undersökning (A-E) med rätt påstående (1-5): 1. Behandlingseffekt kan ej påvisas men kan inte heller uteslutas 2. Klinisk betydelsefull effekt antyds men är statistiskt osäker 3. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, osäkert om effekten är klinisk betydelsefull 4. Klinisk betydelsefull effekt som är statistiskt säkerställd 5. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, klinisk betydelsefull effekt kan uteslutas Sammanfattning P-värde: Sannolikheten att erhålla ett lika extremt eller extremare resultat än det vi erhållit Konfidensintervall: Ett 95% konfidensintervall täcker med 95% säkerhet det ”sanna” värdet Varför behövs konfidensintervall? Vad tillför det jämfört med ett p-värde?