Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner

Behandling och profylax av invasiva
svampinfektioner
– Behandlingsrekommendation
För uppdatering av tidigare behandlingsrekommendationer som publicerades 1994 genomförde Läkemedelsverket i
samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika) den 25–26 januari 2005 en workshop gällande profylax
och behandling av invasiva svampinfektioner. Nytillkomna läkemedel sedan föregående behandlingsrekommendationer är vorikonazol, posakonazol och caspofungin.
Rekommendationerna omfattar såväl jäst- som mögelsvamp. Jästsvamp består av encelliga, runda till ovala svamporganismer, som förökas genom knoppning. Candidaarter är typiska jästsvampar medan kryptokocker brukar benämnas ”jästliknande”. Mögelsvamp, eller trådsvamp, formar långstäckta grenade hyfer (trådar) och förökar sig
med sporer. Aspergillusarter och zygomyceter är typiska mögel. Dimorfa svampar växer i sin mögelform i naturen
vid cirka 25°C men byter skepnad i värdorganismen vid 37°C och uppträder då som patogen jästsvamp.
Epidemiologi
Mikrobiologisk diagnostik
Incidensen invasiva svampinfektioner har ökat under
de senaste decennierna. Majoriteten av svampisolat
utgörs av candidaarter, följt av Pneumocystis jiroveci
(tidigare P. carinii) och aspergillusarter, medan t.ex.
Cryptococcus neoformans är betydligt mer sällsynt.
I Skandinavien är Candida albicans den vanligaste jästsvampen i blododlingar (cirka 70 %), följt av
C. glabrata (cirka 15 %), därnäst C. parapsilosis och
C. tropicalis. I högre åldersgrupper ses en ökad andel
C. glabrata, medan C. parapsilosis är relativt vanligare hos nyfödda. I flera internationella studier har man
sett en relativ ökning av arter med naturligt nedsatt
känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata. Denna
ekologiska förändring har i vissa studier kunnat kopplas till en ökad flukonazolanvändning.
Candidainfektioner är endogena och har oftast sitt
ursprung i gastrointestinalkanalen. Candida kan kolonisera kroppsfrämmande material och ge upphov
till kateterinfektioner. Pneumocystis jiroveci klassificeras idag som svamp och ses uteslutande som opportunist-infektion hos immundefekta patienter. Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är exogena
patogener, som kan ge svåra infektioner, framför allt
hos individer med nedsatt immunförsvar.
Histoplasmos, coccidioidomykos, blastomykos
och penicilliosis marneffei är exempel på dimorfa mykoser, som kan förekomma i enstaka fall som importsmitta, framför allt från Nord- och Sydamerika samt
Sydost-asien. Expositionen kan då ha skett åratal tidigare och reaktivering skett i anslutning till nedsatt
immunförsvar.
Viktiga riskfaktorer för invasiv svampinfektion
Den relativa betydelsen av kända riskfaktorer varierar
mellan olika svamparter och i olika patientgrupper.
Eftersom kolonisering med jäst- eller mögelsvamp i
de flesta fall föregår en infektion utgör kolonisering
en additiv riskfaktor hos patienter med risk för invasiv
svampinfektion.
Den mikrobiologiska diagnostiken vid invasiv svampinfektion baseras i första hand på odling. Med tanke på
den varierande känsligheten för olika antimykotika är
identifiering på artnivå väsentlig. Vid sidan av odling intar sedan länge direktmikroskopi och histopatologiska
metoder en viktig plats. Därtill finns nu ytterligare ett
antal diagnostiska metoder såsom påvisande av antigen/cellväggskomponenter eller metaboliter, liksom
molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering). Flera
av dessa metoder är för närvarande under utveckling
och/eller utvärdering. För detaljer – v.g. se bakgrundsinformationen.
Antigen
Aspergillus-antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. En ELISA-metod för galaktomannan, Platelia® Aspergillus: BioRad, har i några studier visat en
sensitivitet på 90 % och en specificitet på 85 %, när en
serie av serumprover analyserats. Resultaten mellan
olika laboratorier varierar dock betydligt. Falskt positiva reaktioner kan förekomma, bl.a. vid behandling
med Tazocin (piperacillin/tazobaktam).
Den bäst validerade antigentesten är Cryptococcus
neoformans-antigentest på likvor och serum. Den kan
ibland också utnyttjas på urin och BAL-vätska. Cirka
90 % av patienterna med kryptokockmeningit har ett
positivt Latexagglutinationstest. Titrarna är oftast högre hos AIDS-patienter än hos andra patienter med
kryptokockmeningit.
Antikroppar
Hos immunkompetenta individer kan fynd av höga
eller stigande antikroppstitrar tala för aktiv infektion. Antikroppsbestämning är mindre användbar
för immunsupprimerade patienter. Precipiterande
Aspergillus-antikroppstester är användbara vid de
icke-invasiva formerna av aspergillos, ABPA (allergic
bronchopulmonary aspergillosis) och aspergillom,
samt vid subakut/kronisk aspergillos hos patienter
med inte alltför nedsatt infektionsförsvar.
4
Information från Läkemedelsverket 6:2005
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Riskfaktorer
Neutropeni
Hiv-relaterad immunsvikt
Glukokortikoider
GVHD/kronisk rejektion
Cytostatika
Immunosuppressiv medicinering
CMV-sjukdom
Omfattande kirurgi (abdominal, thorax)
Centrala venkatetrar
Total parenteral nutrition
Bredspektrumantibiotika-terapi
Prematuritet (<1000 g)
Defekt NADPH-oxidas
Omfattande brännskada
Njursvikt
Ketoacidos
Deferoxaminterapi
Malnutrition
Byggnadsarbete i omgivningen
Svamp
Candida, Aspergillus, Zygomycetes
Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Zygomycetes
Aspergillus, Pneumocystis
Candida, Pneumocystis, Cryptococcus
Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Pneumocystis
Aspergillus, Candida
Candida
Candida
Candida
Candida
Candida
Aspergillus
Candida, Aspergillus
Candida
Zygomycetes
Zygomycetes
Candida
Aspergillus
Kombinerade antikropp-antigen-tester
”Platelia®Candida Antikropp-test” (Biorad) är en
ELISA-metod som detekterar anti-mannan antikroppar i humant serum och ”Platelia®Candida Antigentest (Biorad) en ELISA-test som detekterar mannan
i humant serum.
Om resultaten av bägge testerna kombineras uppges en sensitivitet på 80 % och en specificitet på cirka
90 %. Känsligheten av de kombinerade testerna varierar med svampart.
D/L-arabinitolkvot
L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. C. albicans, samt i varierande
grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol. Såväl D- som L-arabinitol kan
påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen,
varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol.
Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara
av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos
neutropena patienter och inom neonatologin.
B-1,3-D-glucan
B-1,3-D-glucan (Fungitell, Associates of Cape Cod
Inc) är en cellväggskomponent som kan förekomma
i blod hos patienter med infektioner orsakade av en
rad olika svamppatogener som Candida, Aspergillus,
Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon och Acremonium species. Metoden skiljer dock inte mellan dessa
svampar.
Molekylärbiologiska metoder
Realtids-PCR för detektion av aspergillus- och candida-DNA i blod, BAL (bronko-alveolärt lavage/bronksköljvätska) och i ett flertal andra kroppsvätskor samt
vissa biopsier har en känslighet på 1-5 CFU (colony
forming units)/mL. Metoderna är under utvärdering.
Sekvensering av svampisolat kan i utvalda fall vara
av diagnostiskt värde.
Klinik och diagnostik
Candidos
Invasiv candidos – definitioner
A) Lokala infektioner
Exempelvis bukhåla, pleura, urinvägar, skelett
B) Hematogent disseminerade infektioner
Candidemi
Akut disseminerad candidos
Kronisk disseminerad candidos
Candida (framför allt C. albicans) förekommer
naturligt på slemhinnor som en del av normalfloran.
Orofaryngeal och esofageal candidos är vanligen inte
invasiv. Candida kan passera tarmepitel, i särskilt hög
grad hos patienter med skadad slemhinna. Mag-tarmkanalen är därför oftast ingångsporten vid disseminerad candidainfektion hos immundefekta patienter.
Patienter med tarmperforation (spontan eller efter
kirurgi) har också betydligt ökad risk för candidemi.
Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv
candidos, men kolonisering kan förekomma, främst i
samband med KAD. Positiv odling vid blåspunktion
hos nyfödda anses bero på hematogent spridd infektion och indikerar då invasiv candidos.
Vid akut disseminerad candidos (ADC) är de kliniska symtomen vanligen ospecifika och domineras
ofta av antibiotikarefraktär feber. Ibland kan den kliniska bilden utvecklas mot svår sepsis, eventuellt med
chockutveckling. Ett flertal organ kan drabbas, t.ex.
ögon (endoftalmit/chorioretinit), hud, njurar, lungor, hjärta (endokardit), skelett och CNS.
Information från Läkemedelsverket 6:2005
5
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Diagnostiken vid ADC bygger främst på upprepade
blododlingar. Dessa har dock låg sensitivitet. Utbytet
vid blododling kan förbättras genom användandet
av särskilda odlingsmedier och/eller större provtagningsvolymer.
Vid organaffektion är ultraljud, CT (computed
tomography) och MR (magnetic resonance imaging
tomography) vanligen negativa i tidigt skede. Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik
histologisk och/eller immunhistologisk detektion
kan eventuellt verifiera diagnosen. Påvisande av endoftalmit/chorioretinit är en viktig diagnostisk ledtråd hos icke-neutropena patienter.
Kronisk disseminerad candidos (CDC) ger abscesser i lever och mjälte, men kan även drabba andra organ t.ex. njurar och lungor. Tillståndet karakteriseras
av låggradig feber, sjukdomskänsla, buksmärtor samt
stegring av alkaliska fosfataser i serum.
Ultraljud, CT och MR visar ofta abscesser av varierande storlek. Vid CDC är odlingar från blod och
biopsier oftast negativa. Diagnosen kan konfirmeras
genom direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat. PCR på abscess/biopsimaterial är en ny lovande metod.
Vid såväl ADC som CDC är antikroppstester av
litet värde. Antigentester samt PCR-metoder är för
närvarande under utveckling och utvärdering. Test
för D/L-arabinitol i urin som markör för invasiv
infektion är ännu otillräckligt utvärderad. Kolonisationsodlingar kan vara av värde för att bedöma risken
för invasiv infektion hos vissa riskgrupper, samt i vad
mån patienten är koloniserad med resistenta stammar.
Aspergillos
Invasiv aspergillos – definitioner
Akut invasiv aspergillos
Invasiv pulmonell aspergillos
Sinuit
Trakeobronkit
Disseminerad aspergillos
Subakut /kronisk aspergillos
Vanligen pulmonell infektion
Aspergillusinfektion kan vara lokaliserad till lungor, sinus eller trakeobronkialträd, men kan även vara
disseminerad med engagemang av ett flertal organ.
Patofysiologiskt utgör tromboser i de infekterade
vävnaderna en viktig komponent.
Kliniken vid lunginfektioner är ibland helt ospecifik med antibiotikarefraktär feber som enda symtom.
I övrigt förekommer ett brett spektrum av symtom,
såsom hosta, hemoptys och andningskorrelerade
bröstsmärtor. Konventionell lungröntgen är i tidigt
skede ofta negativ, varför CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör utföras vid klinisk
misstanke.”Halo”-tecken ses endast tidigt i förloppet
medan ”air crescent sign” kan ses senare.
6
Information från Läkemedelsverket 6:2005
CNS är en vanlig och mycket allvarlig lokalisation utanför luftvägarna. Aspergillus kan ge upphov till hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNS-symtom. Hos
lungtransplanterade ses ibland trakeobronkit med
ulcerationer och pseudomembranbildning.
Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller likvor. Positiv odling från BAL, i samband med bronkoskopi inkl. borstprov, kan i förening med misstänkta
lungförändringar stödja diagnosen. Ett positivt odlingsfynd vid BAL kan dock vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation, varför fyndet måste
ställas i relation till övrig klinik.
Eftersom negativ odling är vanligt förekommande
vid invasiv aspergillos krävs ofta riktad biopsi med
histopatologi för att säkerställa diagnosen. Sådan
undersökning möjliggör även differentialdiagnostik
mot andra mögelsvampar med bl.a. immunhistokemiska metoder.
Antigentest (galactomannan) har ett visst värde.
Såväl falskt positiva som falskt negativa resultat förekommer och sensitiviteten varierar i olika kliniska
material. PCR-metoder är under utvärdering.
Vid subakut/kronisk aspergillusinfektion hos ickeneutropena patienter kan antikroppsbestämning vara
av värde.
Infektion med Pneumocystis jiroveci
Pneumocystis jiroveci ger upphov till pneumoni (PCP).
Hos hiv-patienter med immundefekt (CD4+ <200/
µL) ses oftast en långsam symtomutveckling över
veckor–månader med tilltagande torrhosta, låggradig
feber samt gradvis ökande dyspné. Hos andra immundefekta patienter ses i regel ett mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild.
Lungröntgen kan vara negativ i det tidiga skedet,
varför HRCT då är av värde. Påvisande av organismen med immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum konfirmerar diagnosen. Sputum har dock
lägre sensitivitet. Hos icke-hiv-patienter är känsligheten för bägge dessa metoder lägre. PCR-diagnostik
har utvecklats, men tolkningen av positiva resultat är
vansklig eftersom asymtomatisk kolonisation är vanlig. Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt
negativt prediktivt värde.
Kryptokockos
Ingångsporten är lungorna. Patienter med nedsatt infektionsförsvar får ofta lungsymtom. Spridning, först
och främst till CNS, är vanligt. Kliniken vid CNSaffektion domineras av subakut meningit med feber,
långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt
tryck samt personlighetsförändring. Även andra organ, t.ex. urogenitalorganen, skelett och hud, kan
drabbas.
Diagnosen kryptokockos baserar sig främst på direktmikroskopi, odling (likvor, blod) samt antigenpåvisning i likvor. Sistnämnda metod är mycket känslig
och specifik. Den kan också användas på serum, men
sensitiviteten är då lägre.
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Sällan förekommande svampinfektioner
Zygomycetes, Fusarium och Scedosporium spp. är grupper av mögelsvampar som i sällsynta fall kan orsaka
aspergillosliknande invasiv sjukdom. Riskfaktorerna är
huvudsakligen desamma som för infektioner orsakade
av Aspergillus spp. Saccharomyces, som kan orsaka candidosliknande infektioner, och Malassezia, som kan
ses vid kateterrelaterade infektioner hos små barn, är
exempel på andra invasiva infektioner, vars incidens i
Skandinavien emellertid är låg.
Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar)
Dessa infektioner kan drabba individer med normalt
infektionsförsvar. Efter genomgången infektion kan
risk för reaktivering finnas om infektionsförsvaret senare i livet skulle försämras.
Patienter som kommer från eller har besökt andra
världsdelar och har långdragna symtom med hosta,
feber och lunginfiltrat, kan vara smittade med en primärpatogen dimorf svamp. Det är därför alltid viktigt
att vid denna symtomatologi efterfråga eventuell utlandsvistelse. Smittan sker via mögelsporer i naturen,
vilka i lungan omvandlas till patogen jästsvamp.
Vanligaste importerade dimorfa mykosen är histoplasmos, vilken förekommer i sydöstra USA, Centralamerika, Sydamerika, Sydasien och Ostasien m.fl.,
även sällsynt i Europa. Diagnosen ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi. Möjlighet
till serologisk diagnostik finns i Sverige.
Coccidioidomykos är särskilt vanlig i Arizona, USA
och finns bara på västra halvklotet. Sputumodling, ev.
biopsi rekommenderas. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige.
Penicilliosis marneffei förekommer i norra Thailand,
Indien och södra Kina. Inhalerade mögelsporer ger
sjukdom hos främst immunsupprimerade personer,
vanligast hiv-patienter.
Blododlingar är ofta positiva, liksom luftvägsprov
och lymfkörtelbiopsi. Serologisk diagnostik finns
men utförs inte i Sverige.
Farmakologisk översikt
Tillgängliga svampmedel innefattar fyra läkemedelsklasser, se Tabell I. Nyligen har den första substansen,
caspofungin, i en helt ny läkemedelsklass (echinocandiner), med svampens cellvägg som angreppspunkt
godkänts. Triazolklassen har utökats med ett nytt
läkemedel, vorikonazol, som har ett utvidgat antimykotiskt spektrum.
Triazoler
Tre medel, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol
används idag för behandling av invasiva svampinfektioner. Gemensamt för dessa medel är att alla har en
hämmande effekt på olika isoenzym av enzymsystemet cytokrom P450, vilket ger en fungistatisk effekt.
Graden av hämning varierar mellan triazolerna. Eftersom detta enzymsystem är betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel är risken för interaktioner
stor. Interaktionsproblematiken är mer uttalad för
itrakonazol och vorikonazol än för flukonazol. Listan
på läkemedelsinteraktioner är lång, inklusive ett antal
kontraindicerade läkemedel. Detta gör att all samtidig
medicinering, inklusive senare insatt, hos en patient
som behandlas med triazoler måste noga övervakas.
Tabell I. Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner
Klass/Läkemedel
Påverkan på svampens cellmembran
Polyener
Amfotericin B (Fungizone®)
Lipidformuleringar av amfotericin B (AmBisome®, Abelcet®)
Triazoler
Flukonazol (Diflucan®, Fluconazol + företagsnamn)
Itrakonazol (Sporanox®)
Vorikonazol (Vfend®)
Posakonazol (Noxafil®)
Verkningsmekanism
Interaktion med ergosterolsyntesen, bildande
av vattenkanaler/porer, ökad membranpermeabilitet, celldöd
Interaktion med cytokrom P450; hämning av
14α-demetylering av lanosterol vilket leder till
brist på ergosterol och ansamling av aberranta
toxiska steroler i cellmembranet
Påverkan på svampens cellvägg
Echinocandiner
Caspofungin (Cancidas®)
Hämning av syntesen av β-1,3- D-glukan, vilket
leder till brist på cellväggsglukan innebärande
osmotisk instabilitet, lys och celldöd
Inverkan på svampens RNA-syntes
Nukleosidanalog
5-Flucytosin (5-FC) (Ancotil®)
Intracellulär konversion till 5-fluorouracil;
interferens med RNA-syntes/funktion
Information från Läkemedelsverket 6:2005
7
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
För detaljerad information (inklusive om den nya triazolen posakonazol) var god se bakgrundsmanus och
produktresumé/FASS.
Flukonazol
Flukonazol har ett förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum innefattande olika candida- och cryptococcusarter. C. albicans är oftast känslig medan
C. glabrata-stammar har nedsatt känslighet eller är
resistenta. C. krusei, C. norvegensis och C. inconspicua är resistenta. Medlet saknar effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp.
Flukonazol har nästan fullständig biotillgänglighet efter oral tillförsel och medlet kan även ges intravenöst. Flukonazol metaboliseras i mycket liten omfattning och utsöndras huvudsakligen via njurarna.
Halveringstiden är cirka 30 timmar och förlängs vid
njurinsufficiens. Detta föranleder dosminskning vid
kreatininclearance <50 mL/min. På grund av den
långa halveringstiden bör dubbel startdos ges för att
förkorta tiden till ”steady state”. Flukonazol tolereras
i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma. Kontroll av koncentrationen i serum kan övervägas vid
dialysbehandling.
Itrakonazol
Itrakonazol har ett bredare antimykotiskt spektrum
än flukonazol och har effekt både mot candidaarter
och en del mögelsvampar, inklusive Aspergillus spp.
Medlet saknar effekt mot zygomycetes. Vissa nonalbicans candidaarter såsom C. glabrata har nedsatt
känslighet för itrakonazol. Flukonazolresistenta candidaarter är i allmänhet inte känsliga.
Den orala biotillgängligheten för kapslar är mycket
variabel, både inter- och intraindividuellt. En oral lösning med förbättrad biotillgänglighet finns tillgänglig
och rekommenderas i första hand. Halveringstiden är
24–36 timmar. Intravenös beredning är inte godkänd
i Sverige. Leverpåverkan kan förekomma och hjärtsvikt har rapporterats. Vid behandling av allvarliga
infektioner med itrakonazol bör – med hänsyn till
den variabla biotillgängligheten – koncentrationen i
serum kontrolleras.
Vorikonazol
Vorikonazol har ett bredare spektrum än tidigare
azoler med aktivitet mot flertalet candidaarter, inklusive flukonazolresistenta stammar. Kliniska isolat med nedsatt känslighet för vorikonazol har dock
identifierats och viss korsresistens föreligger mellan
triazolerna. Medlet har också fungicid effekt mot
mögelsvampar såsom aspergillus-, scedosporium- och
fusariumarter. Medlet saknar effekt mot zygomycetes. In vitro-studier har visat att vorikonazol också
har aktivitet mot vissa endemiska mykoser.
Vorikonazol finns som tabletter, oral suspension
och infusionslösning. Medlet doseras med en laddningsdos första dygnet. Vid nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance <50 mL/min) sker en ackumulering av vehikeln i infusionslösningen, varför dessa
patienter i första hand bör ges peroral behandling.
8
Information från Läkemedelsverket 6:2005
Dosjustering behöver eventuellt ske för patienter med
nedsatt leverfunktion (se produktresumé/FASS).
Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt. Det bör tas en timme före eller efter måltid.
På djur har god penetration in i CNS visats. Medlet
elimineras via levermetabolism. Den terminala halveringstiden är dosberoende och är cirka sex timmar
vid 200 mg. Långsamma metaboliserare (CYP2C19,
prevalens 3–5 %) får i genomsnitt fyra gånger högre
exponering av vorikonazol. Generellt var vorikonazol i kliniska studier i högre grad associerat med biverkningar än flukonazol. Tre typer av biverkningar
bör särskilt beaktas vid behandling med vorikonazol:
synstörningar, leverfunktionspåverkan och hudreaktioner. I de kliniska studierna upplevde cirka 30 % av
patienterna förändrad syn, såsom dimsyn, förändrat
färgseende eller fotofobi. Synstörningarna var i regel
övergående inom 60 minuter, reversibla och resulterade sällan i avbrytande av terapin. Leverpåverkan,
vanligen som förhöjda leverenzymer, förekom hos
12–20 % av patienter i de kliniska studierna. Sällsynta fall med allvarlig leverreaktion har rapporterats.
Hudreaktioner är vanliga (19 %), men i regel milda.
Fototoxiska reaktioner är inte ovanliga. Sällsynta fall
av allvarliga hudreaktioner finns också rapporterade.
Biverkningar som yrsel, hallucinationer och psykiska
reaktioner, liksom påverkan på blodbilden, kan också
förekomma.
Koncentrationsbestämning kan vara av intresse i
enstaka fall, främst vid interaktionsfrågeställningar
och nedsatt leverfunktion.
Echinocandiner
Echinocandiner är en helt ny klass av svampmedel
med en ny verkningsmekanism involverande hämning av cellväggssyntesen. Det första läkemedel från
denna klass som har godkänts innehåller caspofungin
som aktiv substans.
Caspofungin
Caspofungin har fungistatisk effekt mot aspergillusarter och vissa dimorfa mögelsvampar, samt fungicid
effekt gentemot Candida albicans och andra candidaarter, inkluderande azol-resistenta isolat. Det finns
ingen risk för korsresistens med triazoler pga. skilda verkningsmekanismer. Medlet saknar effekt mot
kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och Zygomycetes spp.
Caspofungin finns bara i intravenös formulering.
Medlet doseras med en laddningsdos. För patienter
med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas
en reducerad daglig dos. Caspofungin elimineras
via kemisk degradering. Den terminala halveringstiden är cirka 45 timmar. Endast en mycket liten del
av caspofungin utsöndras oförändrat i urinen. Läkemedlet har en låg risk för interaktion med andra läkemedel. Vid samtidig administration med ciklosporin
har dock leverenzymstegringar observerats. Caspofungin påverkar takrolimus (sänkt nivå med ~20 %)
och blodkoncentrationer av takrolimus måste alltid
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
kontrolleras om läkemedlen ges samtidigt. Vid samtidig administrering av vissa läkemedel som inducerar
transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz bör en höjning av caspofungindosen övervägas
(se produktresumé/FASS).
Caspofungin förefaller ha en fördelaktig säkerhetsprofil, men ännu är den kliniska erfarenheten begränsad. Att notera är att histaminmedierade symtom kan
förekomma, inklusive i sällsynta fall anafylaxi.
Polyener
Amfotericin B
Amfotericin B har ett brett spektrum och fungicid effekt, innefattande de flesta patogena jäst-och mögelsvampar som är av kliniskt intresse. Candida species
är i regel fullt känsliga, liksom Cryptococcus neoformans och de vanligaste aspergillusarterna. Vissa nonalbicans candidaarter kan vara mindre känsliga, såsom
C. lusitaniae, och Aspergillus terreus, scedosporium
och fusariumarter är ofta primärt resistenta. Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt.
Amfotericin B distribueras väl ut i vävnaderna,
men penetrationen till CNS är dålig. Halveringstiden
i plasma är 15 dagar i eliminationsfasen. Amfotericin B metaboliseras sannolikt ej och vävnadskoncentrationen kvarstår därför i många veckor. Endast en
mindre del elimineras via njurarna (2–5 %). Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel är få.
Koncentrationsbestämning av amfotericin B i serum
görs ej i klinisk praxis. Biverkningar är vanliga vid behandling med amfotericin B. I samband med infusion
förekommer ofta feber, muskel- och ledvärk, illamående och huvudvärk. Riklig vätsketillförsel och premedicinering kan minska de infusionsrelaterade symtomen. Under behandling är dosrelaterade toxiska
effekter på njurarna vanliga, med minskad glomerulär
filtration, kreatininstegring och hypokalemi. Behandlingen bör följas med regelbunden kontroll av njurfunktion och elektrolyter. Extra tillförsel av kalium,
natrium och magnesium är ofta nödvändig. I många
fall kan höga doser kalium behövas. Njurtoxiciteten
är som regel reversibel. Den totala dosen avgörs av
det kliniska förloppet, men bör i regel inte överstiga
3 g. Med totaldoser på 5 g eller mer finns en påtaglig
risk för permanenta njurskador. Njurtoxiciteten ökar
vid samtidig tillförsel av andra njurtoxiska läkemedel
t.ex. ciklosporin, takrolimus och aminoglykosider.
Barn tolererar i allmänhet amfotericin B bättre än
vuxna. Infusion över 24 timmar har föreslagits för att
minska risken för infusionsrelaterade symtom. Detta
administrationssätt kan dock för närvarande inte rekommenderas med tanke på att man ej säkert visat att
den kliniska effekten vid 24-timmarsinfusion är likvärdig med den man ser vid kortare infusionstid. Mot
24-timmarsinfusion talar att den farmakodynamiska
effekten har visats vara beroende av toppkoncentration/MIC.
Behandling med amfotericin B inleds vanligen
med en mindre testdos på 1–5 mg given på 20–30
minuter för att utröna den individuella känsligheten. Därefter ges, efter eventuell premedicinering,
resterande dos upp till 0,5 mg/kg. Varierande infusionstider har använts och vanligen rekommenderas
infusionstider på någon till ett par timmar. Infusion
på en timme har fördelen av en högre toppkoncentration men innebär ökad risk för infusionsrelaterade biverkningar och kräver tillgång till central ven.
Fulldos 0,6–1,0 mg/kg × 1 bör nås så snart som möjligt, helst inom ett till två dygn. Med antipyretika, antiemetika, petidin och eventuell annan symtomatisk
behandling kan de infusionsrelaterade biverkningarna avsevärt reduceras. Med ökat antal doser minskar
de infusionsrelaterade biverkningarna.
Lipidberedningar av amfotericin B
AmBisome® är en sammansatt produkt av amfotericin B inkapslat i liposomer. Abelcet® innehåller amfotericin B i komplex med fosfolipider. Båda medlen är
godkända för invasiva svampinfektioner hos patienter
som har refraktär infektion, inte tolererar konventionellt amfotericin B eller där kontraindikationer bedöms föreligga pga. nedsatt njurfunktion eller samtidig administrering av andra njurtoxiska läkemedel.
AmBisome är också godkänt för empirisk behandling
av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Farmakokinetiska skillnader finns
mellan preparaten. I jämförelse med konventionellt
amfotericin B har lipidberedningarna lägre toxicitet,
men biverkningarna är fortfarande dosberoende. Infusionsrelaterade biverkningar är färre och mindre uttalade med AmBisome än Abelcet. En nackdel med
bägge preparaten är det höga priset. I Sverige finns
störst klinisk erfarenhet med AmBisome, som på
många sjukhus i stort sett kommit att ersätta konventionellt amfotericin B.
Nukleosidanaloger
Flucytosin
Flucytosin (5-FC) som är ett äldre svampmedel används numera sällan, men kan vara ett komplement
till amfotericin B vid mycket svåra invasiva candidainfektioner. Flucytosin ges enbart i kombination
med andra svampmedel på grund av risk för resistensutveckling. Medlet har fungicid effekt men ett
begränsat antimykotiskt spektrum som huvudsakligen omfattar jästsvampar inkluderande Cryptococcus
neoformans. Flucytosin absorberas mycket bra från
tarmen. Penetrationen till CNS är god. Medlet elimineras genom njurarna utan föregående metabolisering. Halveringstiden är cirka tre timmar, men
förlängs vid nedsatt njurfunktion. Det är viktigt att
koncentrationen i serum kontrolleras under behandling och lämpligt terapeutiskt intervall är vanligen
25–75 mg/L. Koncentrationer över 100 mg/L kan
medföra toxiska effekter på benmärgen. Flucytosin
finns både som intravenös beredning och tabletter
men i Sverige är numer endast den intravenösa beredningen registrerad.
Information från Läkemedelsverket 6:2005
9
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Kombinationsbehandling
Kombinationsbehandling av flucytosin och amfotericin B har dokumenterad effekt på kryptokockmeningit. Annan kombinationsbehandling av preparat
med olika verknings-mekanismer prövas i ökande utsträckning hos svårt sjuka patienter med terapisvikt,
men det saknas evidens från kontrollerade kliniska
studier.
Doseringsrekommendationer
De doseringar som rekommenderas för olika antimykotiska läkemedel presenteras i Tabell II. Denna
ska ses som en riktlinje och gäller enbart för invasiva
svampinfektioner. Doseringar av läkemedlen måste
ofta anpassas individuellt med hänsynstagande till
många olika faktorer. För svampinfektioner lokaliserade i hud och slemhinnor rekommenderas andra
doser (se produktresumé/FASS och behandlingsrekommendationer om dermatomykoser och vulvo-vaginit på www.mpa.se).
Vad avser läkemedel för behandling av pneumocystisinfektioner hänvisas till bakgrundsmanus. Också
för dosering av posakonazol hänvisas till bakgrundsmanus.
Antimykotiska medel utvärderade hos barn
Generellt gäller för flertalet medel att dokumentationen för användning hos barn är mera sparsam än
hos vuxna. Endast ett fåtal medel är godkända för
behandling av barn. För vissa medel finns dock både
klinisk erfarenhet och publicerade data, som stöder
sådan användning. Tabell III är ett försök att sammanfatta kunskapsläget.
Resistensförhållanden
Det finns idag standardiserade metoder för resistensbestämning av jäst- och mögelsvamp. De flesta jästoch många mögelsvampar har förutsägbar känslighet
för antimykotika (Tabell IV). Korrekt artidentifiering
ger värdefull information om känslighet.
För mögelsvampar finns inga fastställda brytpunkter för något antimykotikum och därför är tolkningen
av resistensbestämning svårare.
Resistensbestämning är viktig för identifiering av
resistenta stammar, påvisning av resistensutveckling
under behandling och epidemiologisk övervakning.
Resistensbestämning rekommenderas på isolat från
sterila lokaler och även på andra isolat från allvarligt
sjuka patienter. Resistensutveckling är idag i Sverige
ett relativt litet problem, men kan uppstå vid långvarig behandling, både för Candida och Aspergillus
spp.
Många olika resistensmekanismer finns beskrivna
för antimykotika. Vad gäller azoler är effluxpumpar
viktiga eftersom de kan ge korsresistens mellan olika
preparat.
10
Information från Läkemedelsverket 6:2005
Profylax och behandling av invasiva
jästsvampinfektioner hos patienter inom
intensivvården och efter större kirurgi
Profylax
Risken för utveckling av invasiv candidainfektion
ökar med antalet riskfaktorer. Små kontrollerade studier talar för att flukonazolprofylax till patienter med
hög risk utan pågående infektionssymtom kan minska frekvensen av invasiv svampinfektion (Evidensgrad 3). Av detta skäl kan profylax vara motiverat till
högriskpatienter, t.ex. med återkommande episoder
av tarmläckage. I de få fall detta kan bli aktuellt, ges
flukonazol under den tid problemen kvarstår.
Oral lokalbehandling med nystatin minskar inte
risken för invasiv svampsjukdom (Evidensgrad 1).
Indikation för behandling
Patienter med säkerställd invasiv jästsvampinfektion
Nedanstående fynd indikerar invasiv infektion och
bör alltid leda till behandling (Rekommendationsgrad A):
• Växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl eller från CVK.
• Växt av jästsvamp i normalt steril vätska; t.ex. likvor, led- eller pleuravätska.
• Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från ej dränerad abscess.
• Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit.
• Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril
lokal.
Patienter med kliniska infektionssymtom utan
säkerställd invasiv jästsvampinfektion
Behandlingseffekten vid starkt misstänkt men ej säkerställd invasiv svampinfektion har inte varit föremål
för systematiska studier men mot bakgrund av den
allvarliga prognosen och svårigheterna att ställa diagnos, föreligger relativt stor internationell konsensus
om att vissa patientgrupper bör erhålla behandling
även om svampdiagnosen ej säkerställts (Evidensgrad 5). Behandling bör övervägas vid:
• Växt av jästsvamp på CVK-spets.
• Växt av jästsvamp i peritonealvätska från patient
med peritonit.
• Växt av jästsvamp från icke steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion, t.ex. dränagevätska från en bukabscess.
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Tabell II. Dosering av antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna patienter
Läkemedel
Laddningsdos
Flukonazol
Intravenös beredning/kapslar 800 mg × 1 dag 1
Itrakonazol
Kapsel/oral lösning
Vorikonazol
Intravenös beredning
Tabletter/oral suspension
Kroppsvikt >40 kg
Kroppsvikt <40 kg
Daglig underhållsdos
400 mg × 1
200 mg × 3–4 i 4 dagar 200 mg × 2
6 mg/kg × 2 dag 1
4 mg/kg × 2
400 mg × 2 dag 1
200 mg × 2 dag 1
200 mg × 2
100 mg × 2
Caspofungin
Intravenös beredning
70 mg × 1 dag 1
50 mg × 1
Flucytosin
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
100–200 mg/kg
(uppdelat på 4
doser)
Testdos 1–5 mg följt av
dosökning till fulldos
inom 1–2 dagar
0,6–1 mg/kg × 1
AmBisome®
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
3–5 mg/kg × 1
Abelcet®
Intravenös beredning
Ingen laddningsdos
5 mg/kg × 1
Se även Tabell III
Amfotericin B
Intravenös beredning
Observanda/varningar
(se SPC/FASS)
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Beakta läkemedelsinteraktioner!
Ev. dosjustering vid nedsatt leverfunktion.
Pga. variabel biotillgänglighet bör
serumkoncentrationer bestämmas vid
invasiva infektioner.
Beakta läkemedelsinteraktioner!
IV-beredning bör ej användas vid
nedsatt njurfunktion (kreatininclearence
<50 mL/min).
Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion.
Vid otillräcklig behandlingseffekt kan
underhållsdosen ökas, se SPC/FASS.
Ökad daglig dos (70 mg) hos patienter som väger >80 kg och vid samtidig
behandling med vissa interagerande
läkemedel.
Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion.
Interaktion med takrolimus.
Koncentrationsbestämningar bör göras
regelbundet (terapeutiskt intervall
25–75 mg/L).
Dosjustering vid nedsatt njurfunktion.
Infusionsrelaterade biverkningar
Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med
andra nefrotoxiska läkemedel.
Regelbunden kontroll av serum-kreatinin
och elektrolyter.
Mindre infusionsrelaterade biverkningar
och lägre njurtoxicitet än amfotericin B.
Vid invasiv aspergillos rekommenderas 5
mg/kg.
Lägre njurtoxicitet än amfotericin B .
Tabell III Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn
Flukonazol
Itrakonazol
Vorikonazol
Amfotericin B
AmBisome och Abelcet
Caspofungin
Flucytosin
Godkänt för behandling av barn i alla åldrar
Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk
användning finns rapporterad.
Godkänt för behandling av barn i åldern 2 till
<12 år*. Utvärdering saknas för barn yngre än 2 år.
Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för
behandling av barn i alla åldrar.
Utvärdering saknas för barn <12 år, men klinisk erfarenhet och publicerade data finns.
Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk
användning finns rapporterad.
Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar.
* Intravenös beredning: 7 mg/kg × 2 (ingen laddningsdos), tabletter/oral suspension: 200 mg × 2 (ingen laddningdos)
Information från Läkemedelsverket 6:2005
11
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Tabell IV. Sannolik in vitro-känslighet för olika antimykotika*
Art
C. albicans
C. glabrata
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. krusei
C. lusitaniae
C. neoformans
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
Rhizopus spp.
Mucor spp.
Amfotericin B
S
S
S
S
S
S/I/R
S
S
S
R
S
S
Flukonazol
S
I/R
S
S
R
S
S/I
R
R
R
R
R
Itrakonazol
S
I/R
S
S
I/R
S
S
S
S
S
R
R
Vorikonazol
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
R
R
Caspofungin
S
S
S
S
S
S
R
S
S
S
R
R
* Fastställda brytpunkter finns bara för candidaarter för flukonazol och itrakonazol. För amfotericin B, vorikonazol och
caspofungin har arter med MIC ≤1 mg/L ansetts som känsliga. In vitro-känslighet har angivits som S, I och R: S betyder
sannolikt känslig, R resistent och I betyder förhöjt MIC-värde. Vid intermediär (I) känslighet bör dosen höjas om läkemedlet bedöms vara indicerat alt. annat läkemedel väljas.
• Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad patient med multipla riskfaktorer utan
annan påtaglig inflammationsorsak. Riskfaktorer i
denna patientgrupp utgörs främst av föregående
större kirurgi – särskilt bukkirurgi, nekrotiserande
pankreatit, akut eller kronisk njursvikt, neutropeni, mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning, CVK (högre risk vid flerlumen CVK), total
parenteral nutrition och behandling med bredspektrumantibiotika. Kolonisering med svamp
kan förekomma t.ex. i sår, faeces, urin, dränage
och luftvägar. Risken för invasiv svampinfektion
ökar med antalet koloniserade lokaler.
Påvisande av candidaantigen, positiv candida-PCR,
positiv glucantest och förhöjd D/L-arabinitolkvot i
urin kan ge ytterligare information, men saknar för
närvarande avgörande diagnostiskt värde.
För övriga patientgrupper saknas indikation för
systemisk behandling med antimykotika.
Positiv urinodling (>104CFU/mL) från patienter
utan KAD kan såväl hos vuxna som barn utgöra tecken på disseminerad candidemi, vilket i så fall bör bli
föremål för utredning och behandling. Patienter med
enbart kolonisering av KAD-urin skall däremot inte
behandlas (Rekommendationsgrad B).
Val av antimykotikabehandling
Candidemi och ADC
Förstahandsläkemedel vid påvisad eller misstänkt invasiv infektion med Candida albicans utan allvarlig septisk bild är flukonazol (Rekommendationsgrad C).
Vid svår sepsis eller septisk chock föredras fungicida medel som caspofungin eller liposomalt amfotericin B (AmBisome) (Rekommendationsgrad D) .
Vid fungemi med C. glabrata eller C. krusei rekommenderas i första hand caspofungin eller lipo12
Information från Läkemedelsverket 6:2005
somalt amfotericin B (Rekommendationsgrad D).
Konventionellt amfotericin B och vorikonazol utgör
alternativ om njurfunktionen ej är nedsatt.
Behandlingen bör inledas intravenöst. Om peroralt intag är möjligt, kan efter förbättring övergång
ske till peroral behandling med flukonazol. I och
med vorikonazol finns nu även en peroral behandlingsmöjlighet i fall med resistenta candidaarter.
Behandlingen följs upp med blododlingar. I allmänhet utfaller blododling negativt inom två till fem
dagar. Generellt bör antimykotisk behandling pågå
minst två veckor efter den första negativa odlingen.
Oftalmologisk undersökning utförd av ögonspecialist
i syfte att utesluta endoftalmit/chorioretinit bör genomföras efter två veckor, eller tidigare om patienten
snabbt förbättrats. Vid konstaterad endoftalmit/chorioretinit bör den antifungala behandlingen fortsättas
till dess ögonförändringarna försvunnit eller stabiliserats, vilket i allmänhet tar sex till tolv veckor.
Patientens CVK bör avlägsnas. Vid behov av ny
CVK bör denna läggas i ett annat kärl (Rekommendationsgrad B). Detsamma gäller troligen för övriga
intravasala katetrar men dokumentationen för detta
är svag. Om möjligt, bör det gå något dygn mellan
borttagande av CVK och inläggning av ny (Rekommendationsgrad D).
Barn, inklusive nyfödda, kan behandlas med flukonazol, konventionellt amfotericin B eller liposomalt
amfotericin B.
Lokalt invasiv candidainfektion
Klinisk erfarenhet talar för att flukonazol och liposomalt amfotericin B (AmBisome) vid abscess, peritonit
etc. ger god utläkning om etiologiskt agens är känsligt för given behandling (Evidensgrad 4). Förhöjda
doseringar kan övervägas vid svåråtkomliga foci.
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Profylax och behandling av invasiva
svampinfektioner hos patienter med
hematologisk eller malign sjukdom
eller som genomgått transplantation
Profylax
Primär profylax
Profylax mot candida- och aspergillusinfektioner rekommenderas inte generellt till mottagare av solida
organtransplantat. Profylax mot candidainfektioner
är dock indicerat till särskilda patientgrupper med
förhöjd risk såsom mottagare av tunntarms- och
pankreastransplantat, samt för vissa levertransplantationspatienter med hög risk (Rekommendationsgrad
B). Flukonazol (Rekommendationsgrad A) eller liposomalt amfotericin B (Rekommendationsgrad B) kan
användas för profylax.
Profylax mot PCP är indicerat under minst sex
månader hos alla organtransplanterade patienter
(Rekommendationsgrad A). Förstahandsmedlet är
trimetoprim-sulfa (Rekommendationsgrad A). Flera
olika doseringsregimer är bevisat effektiva. Pentamidininhalationer är det rekommenderade alternativet
vid sulfaallergi (Rekommendationsgrad B).
Gott stöd i litteraturen finns för profylaktisk behandling med flukonazol till mottagare av allogena
stamcellstransplantat i det tidiga efterförloppet till
transplantationen (Evidensgrad 1). Resultaten baseras på utländska patientmaterial, där invasiva svampinfektioner förekommer i högre frekvens än i Sverige.
Itrakonazol lösning och liposomalt amfotericin B är
andrahandsalternativ för denna patientkategori (Rekommendationsgrad C).
Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla mottagare av allogena stamcellstransplantat (Rekommendationsgrad A).
Hos patienter med hematologiska maligniteter,
då främst akuta leukemier, har studier med flukonazol givit motsägelsefulla resultat beträffande skydd
mot invasiva svampinfektioner. Itrakonazollösning
har i en metaanalys visats minska risken för invasiv
svampinfektion. Båda preparaten är säkra och troligen likvärdiga vid låg aspergillusincidens. Profylax
kan övervägas till högriskpatienter men generell profylax rekommenderas ej (Rekommendationsgrad B).
PCP-profylax rekommenderas till högriskgrupper
såsom vid autolog SCT (stamcellstransplantation)
och ALL. Det bör även ges till patienter med lymfoproliferativa sjukdomar, inkl KLL och myelom, som
erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel
(t.ex. fludarabin, alemtuzumab) eller högdos steroider (Rekommendationsgrad B–C). Hos barn med
primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion ges
profylax mot PCP (Rekommendationsgrad A) och
candida (Rekommendationsgrad C).
Riktad profylax mot aspergillos med inhalerat amfotericin B bör ges till lungtransplantationspatienter
med påvisad slemhinnekolonisation (Rekommendationsgrad D). Patienter med kronisk granulomatös
sjukdom (CGD) riskerar aspergillusinfektioner. Itrakonazol har i en studie visats vara en effektiv profylax (Evidensgrad 1b). Incidensen i Norden förefaller
dock vara relativt låg, varför primär profylax främst
rekommenderats till patienter med titerstegring mot
aspergillus eller som befinner sig i en speciell risksituation (Rekommendationsgrad D).
Sekundär profylax
Patienter som har haft en sannolik eller bevisad aspergillos och som skall genomgå allogen SCT eller
få ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet
rekommenderas sekundär profylax (Rekommendationsgrad C). Vorikonazol och liposomalt amfotericin
B är möjliga alternativ (Rekommendationsgrad C).
Granulocyttransfusioner har även provats till patienter med sannolik/bevisad invasiv aspergillos som skall
genomgå allogen SCT (Rekommendationsgrad C).
Barn med CGD skall ges sekundär profylax med
itrakonazol.
Sekundär profylax bör ges efter PCP-infektion under minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedöms ha restituerats i
tillräcklig utsträckning (Rekommendationsgrad C).
Empirisk behandling
Empirisk behandling av svampinfektion innebär att
neutropena eller andra tungt immunosupprimerade
patienter med långdragen feber som inte svarar på
antibiotika ges behandling med antimykotika.
Två små äldre randomiserade studier hos neutropena cancerpatienter har visat lägre dödlighet med
empirisk behandling jämfört med placebo (Evidensgrad 2). När behandling skall sättas in är fortfarande
oklart men varierar rimligen beroende på patienternas riskfaktorer (Evidensgrad 4). Amfotericin B, liposomalt amfotericin B och caspofungin har jämförts
i stora, randomiserade studier. Effekterna av dessa
preparat är jämförbara men biverknings- och interaktionsprofiler skiljer sig (Evidensgrad 1). Flukonazol
kan övervägas hos patienter med låg risk för aspergillusinfektion.
Preemptiv behandling
Preemptiv behandling är en strategi som förutsätter
monitorering med validerat diagnostiskt test av riskpatienter. De patienter som har positivt test behandlas
utan att kliniska symtom föreligger. Det mest använda testet har varit aspergillusantigen men även PCR
och arabinitoltestet har studerats. Ytterligare studier
behövs innan denna strategi kan rekommenderas.
Behandling av invasiv svampsjukdom
Vid misstanke på svampinfektion bör man sträva efter en mikrobiologisk diagnos, då den kliniska bilden
ofta är ospecifik och många olika infektiösa agens kan
ge liknande sjukdomsbilder. Vävnadsmaterial är av
stort värde för att differentiera mellan olika svampar.
Såväl histopatologisk som validerad mikrobiologisk
metodik bör användas. Vid misstänkt lungaffektion
bör bronkoskopi med lämplig teknik utföras (Rekommendationsgrad B).
Information från Läkemedelsverket 6:2005
13
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Behandling av invasiv candidainfektion
Alla invasiva candidainfektioner inklusive candidemier skall behandlas (Rekommendationsgrad A).
Behandling av invasiv candidainfektion bör anpassas efter olika arters känslighet för antimykotika. Om
candidemi föreligger bör en central infart om möjligt
avlägsnas (Rekommendationsgrad C).
Amfotericin B eller amfotericin B i lipidberedning
har god effekt på de flesta candidaarter. Dock kan C.
lusitaniae och C. guilliermondii vara resistenta. Ingen jämförande studie har gjorts mellan konventionellt amfotericin B och lipidberedning av amfotericin
B vid behandling av invasiv candidos. Flukonazol har
jämförts med amfotericin B för behandling av candidemi och kan vara ett alternativ om inte flukonazolprofylax givits eller infektionen orsakas av stam med
nedsatt känslighet (Rekommendationsgrad B).
Caspofungin är effektivt mot det stora flertalet
candidaarter och har använts för behandling av invasiv candidos och hade i en randomiserad studie likartad effekt och färre biverkningar än konventionellt
amfotericin B (Evidensgrad 3).
Behandling av invasiv aspergillusinfektion
Vorikonazol rekommenderas idag som förstahandsmedel vid behandling av invasiv aspergillos (Rekommendationsgrad A). Läkemedelsinteraktioner
är viktiga att beakta. Försiktighet måste iakttas vid
intravenös behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen måste vanligtvis fortgå under
lång tid. Andrahandsmedel är liposomalt amfotericin
B i hög dos, >5 mg/kg och caspofungin (Rekommendationsgrad C).
Behandling av infektioner orsakade av andra
mögelsvampar
Infektioner med andra mögelsvampar än Aspergillus
spp. är ofta svårbehandlade. Liposomalt amfotericin
B i hög dos har effekt mot flertalet arter med undantag av Scedosporium spp. Voriconazol kan prövas mot
Fusarium spp. och Scedosporium spp., medan posakonazol (ej registrerat i Sverige eller Europa) förefaller ha effekt på zygomyceter (Evidensgrad 2).
14
Information från Läkemedelsverket 6:2005
Behandling av Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP)
Trimetoprimsulfa i hög dos är förstahandsbehandling
(Rekommendationsgrad A). Klindamycin-primaquin
har visats ha en klinisk aktivitet som är jämförbar med
den hos trimetoprimsulfa vid mild till måttligt svår
PCP (Evidensgrad 2). Flera andra regimer har visats
ha effekt, men jämförande studier saknas (se Tabell
i bakgrundsdokumentationen). Dessa preparat kan
behöva användas vid trimetoprim- eller sulfa-allergi
(Rekommendationsgrad C).
Vid allvarlig infektion med påverkad andningsfunktion bör prednisolon ges samtidigt som antibiotika
(Rekommendationsgrad A hos hiv-patienter; rekommendationsgrad D hos andra patientgrupper).
Behandling av kryptokockinfektioner
De flesta studier av kryptokockinfektionsbehandling
är utförda på AIDS-patienter. Den rekommenderade
behandlingen är en kombination av amfotericin B och
5-flucytosin som induktionsbehandling följt av flukonazol givet under minst tio veckor (Rekommendationsgrad B). Ett särskilt problem är att 5-flucytosin
är benmärgstoxiskt och koncentrationsbestämningar
är därför nödvändiga.
Kombinationsbehandling med antimykotika av
andra infektioner än kryptokocker
In vitro-studier och djurstudier har givit divergerande
resultat. Inga kontrollerade studier har genomförts
med kombinationer av antimykotika och den kliniska
erfarenheten är hittills begränsad. Kombinationsbehandling kan idag inte generellt rekommenderas.
Icke-medikamentell behandling av invasiv
svampinfektion
Kirurgi för lungaspergillos är idag vanligen inte indicerat, men vid solitärt aspergillom bör det övervägas
(Rekommendationsgrad D). Kirurgisk intervention
för sinusaspergillos är vanligen indicerat (Rekommendationsgrad D). Då antimykotika vid zygomycetinfektion generellt sett förefaller ha mindre effekt
än vid aspergillusinfektion, är indikationen för kirurgi
vid zygomykos starkare.
Granulocyttransfusioner från G-CSF stimulerade
givare har prövats hos patienter med långdragen neutropeni och svårbehandlade svampinfektioner. Kontrollerade studier saknas. Gynnsam effekt har rapporterats i okontrollerade studier (Evidensgrad 3).
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Deltagarlista
Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket.
Professor Tore G Abrahamsen
Barneklinikken
Rikshospitalet
0027 Oslo
Norge
Professor Rune Andersson
FoU-centrum Skaraborgs sjukhus
Kärnsjukhuset
541 85 Skövde
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Seniorrådgiver Magnhild Berge
Statens legemiddelverk
Avd. for legemiddelbruk, Seksjon for legemiddelovervåking
Sven Oftedals vei 8
09050 Oslo
Projektsamordnare Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Mikrobiolog, med dr Erja Chryssanthou,
Mykologi/Mykobakteriologi
Avd för klinisk mikrobiologi L2:02
Karolinska Universitetslaboratoriet
Karolinska Universitetssjukhuset/Solna
171 76 Stockholm
Professor Bo G Ericzon
Transplantationskliniken, B 56
Karolinska universitetssjukhuset Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Anders Fasth
Avdelning för pediatrik
Göteborgs universitetssjukhus
Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus
416 85 Göteborg
Assistent Kristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Vanda Friman
Infektionskliniken
SU/Östra
416 85 Göteborg
Professor Magnus Björkholm
Centrum för hematologi
Karolinska universitetssjukhuset/Solna
171 76 Stockholm
Professor Stig Frøland
Infeksjonsmedisinsk avd.
Rikshospitalet
0027 Oslo
Norge
Information från Läkemedelsverket 6:2005
15
Behandlingsrekommendation
Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner
Specialistläkare Barbro Gerdén
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Biträdande överläkare Gisela Otto
Infektions kliniken
Universitetssjukhuset
221 85 Lund
Docent Bengt Gårdlund
Infektionskliniken,
Karolinska universitetssjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm
Docent Björn Petrini
Avd Klinisk Mikrobiologi
Karolinska universitetssjukhuset/Solna
171 76 Stockholm
Docent Hans Holmberg
Infektionskliniken
USÖ
701 85 Örebro
Docent Martin Höglund
Verksamhetsområde Hematologi
OTM-divisionen
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Professor Mats Kalin
Infektionskliniken
Karolinska universitetssjukhuset/Solna
171 76 Stockholm
Överläkare Lena Klingspor
Klin Bakt. Lab
Karolinska universitetssjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Per Ljungman
Hematologiskt centrum
Karolinska universitetssjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Gudmar Lönnerholm
Akademiska barnsjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Gunnar Mårtensson
Avd för lungmedicin och Allergi
Sahlgrenska universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
16
Information från Läkemedelsverket 6:2005
Overlege Per Sandven
Mikrobiologisk institutt
Rikshospitalet
0027 Oslo
Norge
Överläkare Jan Sjölin
Infektionskliniken
Akademiska
751 85 Uppsala
Överläkare Elda Sparrelid
Infektionskliniken
Karolinska universitetssjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm
Docent Ingrid Uhnoo
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
och
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Docent Johan Wiström
Infektionskliniken
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå