Begränsad nytta med genetiska tester

VETENSKAP & KLINIK
Begränsad nytta
med genetiska tester
SAMMANFATTAT Med den gen-
tekniska utvecklingen uppstår den
naturliga frågan om tandläkaren
– med genetiska test – kan bestämma patienternas benägenhet
att utveckla en given sjukdom. Men
ingen genetisk test kan användas för att bedöma risken för svår
par­odontit, och genetisk test av
subgin­givala bakterier tillför endast
måttlig information.
Palle Holmstrup
prof, PhD, odont dr,
odont dr (hc), Afd for
Parodontologi, Odont
inst, Det Sundheds­
videnskabelige Fakul­
tet, Københavns uni­
versitet, Danmark
E-post: pah@sund.
ku.dk
Tord Berglundh
prof, odont dr, Avd för
parodontologi, Inst för
odontologi, Sahlgren­
ska akademin, Göte­
borgs universitet,
Sverige
Jesper Reinholdt
lektor, PhD, Afd for Oral
Biologi, Inst for Odont,
Health, Aarhus univer­
sitet, Danmark
D
Godkänd för publicering 21 februari 2013
en gentekniska utvecklingen har
öppnat möjligheter att avslöja gene­
tiska variationer vid sjukdom. I köl­
vattnet på denna utveckling uppstår
den naturliga frågan om man genom
att undersöka gensammansättningen hos den
enskilda individen kan bestämma benägenheten
att utveckla en given sjukdom eller givna sjuk­
domsförlopp. Här finns en rad etiska problem­
ställningar som redan för en del år sedan upp­
märksammades i pressen [1, 2]. I den här artikeln
vill vi kort belysa några av de etiska problemställ­
ningarna med fokus på parodontit.
Som en del av problemställningen är det vik­
tigt att förstå hur gener kan ha betydelse för sjuk­
domsutvecklingen, vilket vi också belyser.
Eftersom parodontit orsakas av bakterier som
kan ha olika patogen potential har det häv­
dats att analys av bakteriernas gener
vid mikrobiologisk provtagning
skulle kunna vara värdefull. Relevansen för detta
diskuteras kort.
gener och sjukdom
Det är välkänt att individer uttrycker olika grad
av sjukdomskänslighet. Detta gäller i synnerhet
parodontit som är en av människans vanligaste
sjukdomar. Hos patienter som uppvisar likartad
munhygien och som exponerats för lika omfatt­
ning av olika riskfaktorer kan både debut och
utvecklingsmönster av sjukdomen variera betyd­
ligt. För parodontit och många andra sjukdomar
inräknas ärftlighet som en viktig komponent för
att förstå dessa skillnader. Senaste årens utveck­
ling inom området genetik har alstrat nya kun­
skaper i styrningen och kontrollen av vårt infek­
tionsförsvar. Genernas betydelse för regleringen
av inflammationsprocessen har därför fått en
central plats för forskningen och ambitionen är
att identifiera förändringar i arvsmassan som kan
förklara individers olika sjukdomsbenägenhet.
Det mänskliga genomet består av 23 kromo­
sompar. Kromosomens dna är uppbyggt av se­
kvenser av fyra olika baser, så kallade nukleo­
tider; adenin (a), guanin (g), cytosin (c), tymin
(t), och är arrangerat i en dubbelspiral som hålls
samman med bindningar mellan nukleotider.
Ärftliga förändringar i arvsmassan kan uppstå
genom så kallade mutationer och en avvikelse i
en nukleotidsekvens mellan olika individer kal­
las för polymorfism. Om avvikelsen endast före­
kommer vid en specifik nukleotid (till exempel g
i stället för a) används begreppet »single nucleo­
tide polymorphism« – snp [3]. I de fall polymor­
fismen förekommer på parets båda kromosomer
talar man om en heterozygot genotyp (till exem­
pel gg), medan homozygot genotyp (till exempel
ga) betecknar förändring på endast en av kromo­
somerna i ett kromosompar.
»Emellertid tyder undersökningar på att de
enskilda genernas betydelse för utveckling
av sjukdom är begränsad.«
i llu s t r at i o n : c o lo u r b ox
82
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter
»Mekanismer utanför generna, så kallade
epigenetiska mekanismer, påverkar om
generna blir tillgängliga och avlästa.«
Upptäckten
av genetiska po­
lymorfismer har
stimulerat forskare
inom medicin och odon­
tologi att identifiera poten­
tiella så kallade »markörgener«
(candidate gene polymor­phisms) som är
utmärkande för en viss sjukdom. Forskningen
har vanligtvis inriktats mot att jämföra förekomst
av dessa gener i sjukdomsdrabbade patientgrup­
per med friska kontroller. Många av polymorfis­
merna är lokaliserade i gener som kodar för pro­
teiner med specifika funktioner som cellsignaler
(cytokiner) eller cellreceptorer i inflammations­
processer. Förklaringar till individers olika sjuk­
domskänslighet för kroniska inflammationssjuk­
domar har därför sökts i samspelet mellan gener
och riskfaktorer i miljön. Här har det visat sig att
så olika sjukdomar som fetma och astma har lik­
heter på det molekylära och cellulära planet [4].
Man har identifierat åtskilliga sjukdomsrelatera­
de polymorfismer som kan tänkas förklara en del
av de skillnader som ses i individers benägenhet
för dessa och andra sjukdomar. Emellertid tyder
undersökningar på att de enskilda genernas be­
tydelse för utveckling av sjukdom är begränsad.
Det har bland annat visat sig att sjukdomsasso­
cierade gener endast står för en procent av ärft­
ligheten för typ 2-diabetes, trots att ärftlighets­
undersökningar har visat att nära släktingar med
typ 2-diabetes har 3–4 gånger ökad risk för att
få sjukdomen [5–7]. Det verkar således inte vara
något enkelt samband mellan gener och indivi­
duell benägenhet för sjukdom och en genetisk
test för identifikation av sjukdomsbenägenhet
vid typ 2-diabetes är således närmast menings­
lös [4]. Det betyder dock inte att skillnaderna i
de enskilda gensekvenserna som är kopplade till
det immunologiska svaret är utan betydelse för
sjukdomsutvecklingen, men det ligger förmod­
ligen en kombination av många olika genetiska
avvikelser bakom det som i kliniken upplevs som
olika benägenhet till sjukdom [4].
I detta sammanhang är det viktigt att framhålla
att inte alla genetiska skillnader nödvändigtvis
kommer till uttryck hos den enskilda individen.
Mekanismer utanför generna, så kallade epige­
netiska mekanismer, påverkar om generna blir
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
tillgängliga och av­
lästa. För mer detalje­
rad information om epi­
genetik hänvisas till [8]. Det
betyder att även om en given ge­
netisk skillnad finns i de celler som har
betydelse för det immunologiska svaret, är det
inte säkert att denna skillnad kommer till uttryck
i inflammationsprocessen. Skillnader i de epige­
netiska mekanismerna är också av betydelse för
cellernas reaktionsmönster och miljöfaktorer
kan i sin tur påverka epigenetiska mekanismer.
Därmed spelar också miljöfaktorer en betydande
roll för den individuella sjukdomsbenägenheten
[9]. Dessa miljöfaktorer kan till exempel vara
mikroorganismer, näringsförhållanden och to­
bak. Det har rapporterats att hungersnöd i foster­
stadiet har medfört blivande ärftliga epigenetis­
ka förändringar [10] och epigenetiska skillnader
har därmed förklarats som länken mellan gener,
miljö och fenotyputveckling, däribland utveck­
lingen av en given sjukdom [4].
sambandet mellan gener och parodontit
En nyligen publicerad amerikansk studie (nha­
nes) har påvisat en prevalens av parodontit på
över 47 procent hos personer över 30 år. Sjuk­
domen fördelade sig med 8,7 procent, 30 pro­
cent och 8,5 procent i grupperna lätt, måttlig re­
spektive svår form av sjukdomen [11]. Parodontit
är således inte bara en av de vanligaste sjukdo­
marna i munhålan utan också en av de vanligaste
sjukdomarna hos människor över huvud taget.
Trots detta, och med kunskapen om sjukdomens
bakteriella etiologi, vet vi i dag fortfarande inte i
detalj varför vissa individer drabbas mer av par­
83
VETENSKAP & KLINIK
»… parodontit kan vara kopplad till defekter på olika
ställen i immunsystemet, men förmodligen måste flera
led i genetiska variationer vara påverkade för att
benägenheten till sjukdomen ska öka.«
odontit än andra. Introduktionen av genetiskt
test för identifikation av polymorfismer som
skulle kunna förklara ökad benägenhet för paro­
dontal nedbrytning, skapade påtaglig optimism
för 15 år sedan [12].
Det är sedan länge känt att defekter i vårt in­
fektionsförsvar som inbegriper fagocyternas an­
tal och funktion [13, 14] medför en kraftigt ökad
risk för att utveckla aggressiv parodontit. För
flera av dessa relativt sällsynta sjukdomar, till
exempel Papillon-Lefèvres syndrom, vet man
att de är monogenetiskt ärftliga, det vill säga de
kan hänföras till mutationer i en definierad gen
(se nedan). Tidiga studier på parodontit inom fa­
miljer har emellertid antytt att parodontit i dess
vanliga former och som inte har samband med
defekter i fagocytfunktion och antal, också visar
tecken på ärftlighet [15]. I tvillingstudier visa­
des att hälften av sjukdomsvariationen vid par­
odontit kunde förklaras med genetiska samband.
Likaså har man konstaterat överrepresentation
inom familjer i studier av unga individer med ag­
gressiv parodontit [16, 17]. Mot denna bakgrund
och resultat från omfattande ny forskning kan
parodontit anses vara delvis ärftlig med koppling
till en lång rad olika gener av betydelse för infek­
tionsförsvaret.
Som regel kan immundefekter som är kopp­
lade till olika syndrom hänföras till en enda gen
med stort genomslag, medan enskilda varianter
av genetiska polymorfismer som är relaterade till
infektionsförsvaret endast innebär en begränsad
ökning av sjukdomsrisken (odds ratio 1,5–3,0)
[18]. Dessutom har genpolymorfismer som
identifierats i en bestämd position i vissa popu­
lationer inte alltid kunnat återfinnas vid under­
sökningar av andra etniska grupper. Aktuella un­
dersökningar tyder således på att parodontit kan
vara kopplad till defekter på olika ställen i im­
munsystemet, men förmodligen måste flera led i
genetiska variationer vara påverkade för att
benägenheten till sjukdomen ska
öka. Vidare tycks olika kom­
binationer av polymorfis­
mer kunna leda till ökad
84
sjukdomsrisk, vilket bland annat framgår av flera
översiktsartiklar om ämnet [18, 19].
Cytokiner har uppmärksammats på grund av
deras betydelse för regleringen av inflamma­
tionsprocessen. Individuella skillnader i deras
syntes kan möjligen förklara en del av den stora
variationen i benägenheten till sjukdom. I det
sammanhanget har fokus riktats på genetisk po­
lymorfism i de gener som kodar för cytokiner, till
exempel interleukin (il)-1 [20], il-6 [21] och il-10
[22–25] och deras antagonister [26].
I en pionjärstudie av Kornman och medarbeta­
re [12] undersöktes förekomsten av fem polymor­
fismer kopplade till svår, måttlig och lätt form av
parodontit. Fyra av polymorfismerna hade kopp­
lingar till gruppen av il-1-relaterade gener och en
hade koppling till Tumor Necrosis Factor (tnf).
Ingen av dessa enskilda polymorfismer visade
signifikant ökad förekomst i patientgrupperna,
men en kombination av två av de undersökta po­
lymorfismerna (IL1A -889 och IL1B +3953) förekom
oftare hos icke-rökande patienter med svår par­
odontit [12]. Genkombinationen har senare un­
dersökts i associationsstudier och påvisats hos
omkring en tredjedel av befolkningen. Så många
patienter har, som bekant, varken svår eller ag­
gressiv form av parodontit. Sambandet mellan
il-1-genpolymorfismer och parodontit var heller
inte påvisbart hos rökare, kanske som ett uttryck
för att rökning som riskfaktor överskuggade il1-genvarianten. Andra undersökningar har visat
varierande resultat, och den funktionella rele­
vansen av denna genkombination är inte klarlagd.
Det har gjorts många andra studier av olika ge­
netiska polymorfismer och parodontit. Ett av de
stora problemen med dessa studier är bristande
statistisk styrka på grund av små patientgrupper.
Studier av denna typ kan kräva flera tusen patien­
ter för att kunna göra adekvata analyser [27]. I en
översiktsartikel har resultaten från studier på
genpolymorfismer med minst 100 patienter sam­
manfattats [28]. I studierna ingick ovan nämnda
genkombination och andra cytokinkopplade ge­
ner (TNFA, IL4, IL6, IL10), gener kopplade till Fcgammareceptorer (FcγR), som är viktiga för fago­
cytos av bakterier, och vitamin d-receptor-gener
(VDR). Gener som är kopplade till det medfödda
immunförsvaret har också undersökts, bland an­
nat polymorfismer med koppling till matrixme­
talloproteinas (mmp) 1 och särskilt »Toll-like«-re­
ceptorer (tlr), som är viktiga för immuncellernas
förmåga att binda till antigen och därmed sätta
igång det medfödda och det adaptiva immun­
försvaret [28]. Laine et al [28] betonade att det
är stora variationer i genotypfrekvenser mellan
olika populationer, varför etnicitet måste ingå i
bedömningen av eventuella »markör-gener«. Ett
av de problem som framgår av undersökningarna
är att de använda sjukdomsklassifikationerna,
bland annat definitioner av aggressiv och kro­
nisk parodontit, varierar mellan studierna. Man
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter
Figur i.
Ortopantomogram
av elvaårig pojke
med PapillonLefèvres syndrom.
Den uttalade
parodontiten har
påverkat såväl
mjölktandsbettet
som de perma­nen­
ta tänderna.
drog slutsatsen att det kan finnas associationer
mellan aggressiv parodontit och polymorfismer i
generna IL1B, IL1RN, FcγRIIIb, VDR och TLR4. På
samma sätt kan det finnas associationer mellan
kronisk parodontit och IL1B-, IL1RN-, IL6-, IL10-,
VDR-, CD14-, TLR4- och MMP1-polymorfismer.
Mot bakgrund av dessa fynd har metoder ut­
vecklats för gentest av patienter i syfte att kunna
identifiera individer med ökad benägenhet till att
utveckla svåra former av parodontit. I detta sam­
manhang är det viktigt att understryka att det i
dag inte finns någon gentest som kan användas
för detta syfte [29–32].
Vid studier av speciella gen-polymorfismers
samband med parodontit sker en selektion i urva­
let av de undersökta generna och hittills okända
polymorfismer kan kanske förbises. Vid screen­
ing av hela det mänskliga genomet har man ge­
nom ytterligare utveckling inom forskningen fått
möjlighet att påvisa genetiska samband med flera
andra sjukdomar. Dessa undersökningar, beteck­
nade »genome-wide association studies« (gwas),
har använts vid studier av flera systemiska sjuk­
domar, bland annat typ 2-diabetes, hjärt–kärl­
sjukdom och osteoporos [33, 34], och förväntas
kunna kasta ytterligare ljus över genernas bety­
delse för parodontit. Det finns för närvarande
få studier av den här typen inom odontologin
och i en gwas på 1 758 individer med aggressiv
parodontit eller friska parodontala förhållan­
den identifierades en polymorfism (snp) med
koppling till parodontit, lokaliserad i genen för
glycosyltransferas, GLT6D1. Den funktionella be­
tydelsen av denna snp är dock okänd [35]. Det är
uppenbart att resultat från gwas på stora patient­
grupper ger väsentligt mer information än fynd
från traditionella associationsstudier på enskilda
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
polymorfismer i forskningen på frågan om paro­
dontitkänslighet.
Som nämnts ovan kan mutationer förekomma
i en enstaka gen och uttryckas i monogenetiska
syndrom. Flera av dessa sjukdomar manifesteras
i munhålan och är kopplade till defekter i de neu­
trofila granulocyternas antal och funktion [36].
Ett exempel är Papillon-Lefèvres syndrom, som
karakteriseras av en tidig och mycket svår form
av aggressiv parodontit. Bakgrunden till Papil­
lon-Lefèvres syndrom är en mutation i cathepsin
c-genen i kromosom 11. Cathepsin c är en viktig
lysosomal proteas med specifik betydelse för de
neutrofila granulocyternas funktion genom akti­
vering av proenzymer och genom eliminering av
patogener och rekrytering av andra leukocyter
[37, 38]. Defekten i genen vid Papillon-Lefèvres
syndrom medför således en skadad funktion hos
de neutrofila granulocyterna, vilket i sin tur inne­
bär en livslång försvagning av infektionsförsva­
ret. Sjukdomen visar sig redan i tidig barnaålder
med snabbt progredierande parodontit i mjölk­
tandsbettet och senare även i den permanenta
dentitionen (figur i). Prognosen för tänderna hos
patienter med Papillon-Lefèvres syndrom är i
allmänhet tveksam. Flera andra monogenetiskt
betingade former för parodontit finns beskrivna
[18]. Då det inte går att behandla den genetiska
orsaken till sjukdomarna är behandlingsstrategin
även för dessa former av parodontit förstärkta in­
satser med infektionskontroll.
etiska överväganden om gentest
av patienter med parodontit
Som framgår av ovanstående finns det inte någon
genetisk test som kan användas för att bedöma
den enskilda individens risk för att utveckla
85
VETENSKAP & KLINIK
»Skulle en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig
uppkommer många etiska frågor …«
*Se även Läkemedelsver­
kets rekommendationer
för antibiotikaprofylax i
tandvården i Tandläkar­
tidningen nummer 13
2012.
(Red anm)
svår parodontit. Med den kunskapen är det så­
ledes inte i överensstämmelse med god klinisk
praxis eller förenligt med god affärssed att er­
bjuda patienterna gentest, eftersom testen inte
levererar det man utlovar [39]. Mot bakgrund
av den komplexitet som karakteriserar genernas
möjliga betydelse för parodontit är det tveksamt
om det någonsin kommer en sådan test. Skulle
en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig
uppkommer många etiska frågor, särskilt som ett
positivt fynd kan medföra oro hos de undersökta
patienterna. Det skulle också uppstå betydande
risk för att vi med en test sjukförklarar friska in­
divider, vilket är i konflikt med den nyttoetiska
principen, det vill säga den princip som innebär
att resultatet av en handling bör överstiga de
negativa konsekvenserna. Samtidigt som det är
viktigt att som tandläkare inte skapa onödig oro
för patienter [40] är det också ett etiskt problem
som inte bara gäller de undersökta patienterna,
utan också deras släktingar [1, 2].
Sjukliggörande och rädsla är negativa effekter
och man kan fråga sig vilken den positiva effekten
skulle vara med en gentest. Under alla omstän­
digheter måste de kliniska fynden bilda underlag
för behandlingsplanering. Med aktuell kunskap
betyder det att en gentest knappast kan tillföra
något som ändrar på behandlingsstrategier före
eller under en behandling eller vid planering av
stödbehandling och uppföljning. Därmed är det
svårt att se den positiva effekten av en gentest.
Den fortsatta forskningen på genetiska fakto­
rer som kan spela en roll för förståelsen av pa­
togenesen vid svåra former av parodontit är vik­
tig och det kan tänkas att det med tiden innebär
ökade möjligheter för effektiv behandling.
gentest av subgingivala bakterier hos
patienter med parodontit: etiska överväganden
Det går att bestämma förekomsten och mängden
av bakteriearter genom genetisk analys av sub­
gingivalt plack. Dessa metoder är uteslutande
baserade på analys av bakteriernas dna och re­
sultaten påverkas således inte av att endast cirka
50 procent av bakterierna är odlingsbara.
Undersökningen kan vara riktad
86
mot att erhålla en total bild av sammansättning­
en eller mot identifikation av enskilda bakterie­
arter. I några få fall har man dessutom möjlighet
att testa förekomsten av en enskild bakterieklon
inom en art. Intresset för dessa undersökningar
är förknippad med hypotesen att vissa bakterier
i särskild grad bidrar till utveckling av parodontit
och i vissa fall eventuellt inverkar på ett aggres­
sivt sjukdomsförlopp. Dessa bakteriers identi­
tet och verkan har varit föremål för omfattande
forskning [41, 42] och kommer inte gås igenom i
detalj här.
Hypotetiskt har det hävdats att exakta bestäm­
ningar om biofilmens sammansättning skulle
kunna leda till optimalt val av behandling. Detta
förhållningssätt motsvarar vad som gäller vid
behandling av exogena infektioner med klas­
siskt patogena mikroorganismer, där isolation,
identifikation och test av antibiotikaresistens är
standard [43, 44]. Berättigandet av denna analogi
är dock långtifrån självklart. För det första tillhör
nästan alla kända parodontit-patogena bakterier
munhålans normala mikroflora, varför antibioti­
kabehandling med den tillhörande oundvikliga
störningen av mikroflorans balans så långt som
möjligt bör undvikas. Antibiotikabehandling kan
dock i vissa fall vara indicerad* (för detaljer, se
[45]), men riktas sällan mot enstaka, identifiera­
de arter av mikrofloran. Inte ens ett resistenstestbaserat val av antibiotikabehandling kan göras
på grundval av en genetisk analys. För det andra
finns det ingen generell grund att anta att par­
odontit med en bestämd sammansättning av den
lokala subgingivala floran bäst behandlas med en
metod anpassad till de mikrobiologiska fynden.
De senaste årens forskningsresultat har dock
identifierat en parodontitform där infektion med
en bestämd bakterie tycks spela en domineran­
de roll. Det rör sig om aggressiv parodontit hos
unga individer med en mikroflora som innehål­
ler den så kallade jp2-klonen av bakterien Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a.). Denna
klon, som nästan uteslutande koloniserar barn
och unga av afrikanskt ursprung – bland andra
afroamerikaner – karakteriseras av sin produk­
tion av särskilt stora mängder av ett leukotoxin
som har förmåga att döda fagocyterande celler
och därmed minska vävnadens infektionsförsvar.
Bakteriens ökade produktion av toxin beror på en
mutation inom det genområde som reglerar tox­
inproduktionen. Detta utnyttjas i en dna-baserad
identifiering av bakterien genom en så kallad polymerase chain reaction, som kan utföras direkt på
ett mikrobiologiskt prov [46]. Det har nyligen ut­
vecklats apparatur för att utföra denna test även
utan laboratoriefaciliteter [47]. Förhoppningen
är att testen kan spela en viktig roll i diagnos­
tiken av denna sjukdom och i utvärderingen av
den efterföljande behandlingen. Det har ännu
inte gjorts systematiska behandlingsstudier av
sjukdomen, men det förefaller sannolikt att en
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter
optimal behandling bland annat skulle omfatta
administration av antibiotikum med verkan på
jp2-klonen. Samtidigt måste man omvänt un­
derstryka att genetisk analys av mikrobiologiska
prov från andra än individer med risk för infek­
tion med jp2-klonen av A.a. tycks sakna veten­
skaplig grund.
Totalt sett tillför en genetisk test av subgin­
givala bakterier som huvudregel endast måttlig
information, vars nytta är mycket begränsad. Det
etiska problemet i detta sammanhang är framför
allt knutet till kostnader. Vill man belasta patien­
ten med denna kostnad när nyttan är tveksam?
»Vill man belasta patienten med denna kostnad
när nyttan är tveksam?«
sammanfattning
Det tycks inte finnas tillräcklig vetenskaplig
grund för att erbjuda genetisk test av patienter.
Undantagsvis kan test av subgingival mikroflora
för identifiering av jp2-klonen av A.a. vara indi­
cerat vid fall av aggressiv parodontit hos unga i
speciella befolkningsgrupper av afrikanskt ur­
sprung. De etiska problemen med genetisk test
är kopplade till risken att sjukförklara friska per­
soner, till skapande av oro och till kostnad för en
analys som saknar vetenskaplig grund.
english summary
Genetic tests in dentistry?
Palle Holmstrup, Tord Berglundh and Jesper Reinholdt
Tandläkartidningen 2013; 105 (5): 82–8
The possible significance of genetic variations
as a risk for severe forms of periodontitis is
briefly reviewed and it is concluded that there
is no genetic test available for the clinical pur­
pose of evaluating an individual’s periodontal
disease susceptibility. Therefore, based on pre­
sent knowledge, it is not considered good clinical
practice to offer a genetic test to patients. More­
over, genetic test of the subgingival microflora
adds only little information, the utility of which
for the clinical handling of periodontitis patients
is insignificant, with the possible exception of
certain populations of an African origin. The re­
lated ethical issues are particularly the possible
creation of morbidity and fear among healthy in­
dividuals and the requirement to pay for a test
without sufficient professional support.
REFERENSER
1. Kaare Skovmand. Genetisk
test hos tandlægen. Politi­
ken 1999; 116, 1. oktober:
1–2.
2. Politiken. Leder: Genetisk
set. Politiken 1999; 116, 2.
oktober: 3. sektion, p. 2.
3. Loos BG, van der Velden U,
Laine ML. Susceptibility. In:
Lindhe J, Lang NP, Karring T,
eds. Clinical periodontology
and implant dentistry. 5th
ed. Oxford: BlackwellMunksgaard, 2008.
4. Renz H, von Mutius E,
Brandtzaeg P et al. Geneenvironment interactions in
chronic inflammatory di­
sease. Nat Immunol 2011;
12: 273–7.
5. O’Rahilly S. Human genetics
illuminates the paths to
metabolic disease. Nature
2009; 462: 307–14.
6. Bell JT, Timpson NJ, Rayner
NW et al. Genome-wide
association scan allowing for
epistasis in type 2 diabetes.
Ann Hum Genet 2011; 75:
10–9.
7. McCarthy MI. Genomics,
type 2 diabetes, and obesity.
N Engl J Med 2010; 363:
2339–50.
8. Vognsen AS, Hansen CH. Epi­
genetik 2007. (Set 2012
oktober). Tilgængelig fra:
URL: http://www.bric.ku.
dk/publications/other_
pubs/epigenetik.pdf/
9. Portela A, Esteller M. Epige­
netic modifications and
human disease. Nat Biotech­
nol 2010; 28: 1057–68.
dontol 1994; 65: 623–30.
18. Kinane DF, Hart TC. Genes
and gene polymorphisms
associated with periodontal
disease. Crit Rev Oral Biol
Med 2003; 14: 430–49.
19. Loos BG, John RP, Laine ML.
Identification of genetic risk
factors for periodontitis and
possible mechanisms of
action. J Clin Periodontol
2005; 32 (Supp 6): S159–79.
20. Havemose-Poulsen A, Søren­
sen LK, Bendtzen K et al.
Polymorphisms within the
IL-1 gene cluster: effects on
cytokine profiles in periphe­
ral blood and whole blood
cell cultures of patients with
aggressive periodontitis,
juvenile idiopathic arthritis,
and rheumatoid arthritis. J
Periodontol 2007; 78:
475–92.
21. Nibali L, Griffiths GS, Donos
N et al. Association between
interleukin-6 promoter
haplotypes and aggressive
periodontitis. J Clin Peri­
odontol 2008; 35: 193–8.
22. Berglundh T, Donati M,
Hahn-Zoric M et al. Associa­
tion of the -1087 IL 10 gene
polymorphism with severe
chronic periodontitis in
Swedish Caucasians. J Clin
Periodontol 2003; 30:
249–54.
23. Donati M, Liljenberg B,
Padyukov L et al. Local
expression of interleukin-10
and mCD14 in relation to the
-1087IL-10 and the
-159CD14 gene polymorph­
isms in chronic periodonti­
10. Heijmans BT, Tobi EW, Stein
AD et al. Persistent epigene­
tic differences associated
with prenatal exposure to
famine in humans. Proc Natl
Acad Sci USA 2008; 105:
17046–9.
11. Eke PI, Dye BA, Wei L et al.
Prevalence of periodontitis
in adults in the United
States: 2009 and 2010. J
Dent Res 2012; 91: 914–20.
12. Kornman KS, Crane A, Wang
HY et al. The interleukin-1
genotype as a severity factor
in adult periodontal disease.
J Clin Periodontol 1997; 24:
72–7.
13. Holmstrup P, Reinholdt J,
Havemose-Poulsen A. As­
pekter af marginal parodon­
titispatogenese. Tandlæge­
bladet 2011; 115: 662–9.
14. Hart TC, Shapira L, Van Dyke
TE. Neutrophil defects as
risk factors for periodontal
diseases. J Periodontol
1994; 65 (Supp 5): S521–9.
15. Michalowicz BS, Aeppli D,
Virag JG et al. Periodontal
findings in adult twins. J
Periodontol 1991: 62:
293–9.
16. Boughman JA, Astemborski
JA, Suzuki JB. Phenotypic
assessment of early onset
periodontitis in sibships. J
Clin Periodontol 1992; 19:
233–9.
17. Marazita ML, Burmeister JA,
Gunsolley JC et al. Evidence
for autosomal dominant
inheritance and race-speci­
fic heterogeneity in earlyonset periodontitis. J Perio­
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013
tis. J Periodontol 2008; 79:
517–24.
24. Larsson L, Rymo L, Berg­
lundh T. Sp1 binds to the G
allele of the-1087 polymor­
phism in the IL-10 promoter
and promotes IL-10 mRNA
transcription and protein
production. Genes Immun
2010; 11: 181–7.
25. Larsson L, Thorbert-Mros S,
Rymo L et al. Interleukin-10
genotypes of the -1087
single nucleotide polymor­
phism influence sp1 expres­
sion in periodontitis lesions.
J Periodontol 2011; 82:
1376–82.
26. Geismar K, Enevold C, Søren­
sen LK et al. Involvement of
interleukin-1 genotypes in
the association of coronary
heart disease with perio­
dontitis. J Periodontol
2008; 79: 2322–30.
27. Ioannidis JP. Genetic asso­
ciations: false or true?
Trends Mol Med 2003; 9:
135–8.
28. Laine ML, Crielaard W, Loos
BG. Genetic susceptibility to
periodontitis. Periodonto­
logy 2000 2012; 58: 37–68.
29. Sørensen LK, HavemosePoulsen A, Bendtzen K et al.
Aggressive periodontitis and
chronic arthritis: blood
mononuclear cell gene
expression and plasma
protein levels of cytokines
and cytokine inhibitors. J
Periodontol 2009; 80:
282–9.
30. Sørensen LK, HavemosePoulsen A, Sønder SU et al.
Artikeln är översatt
från danska av Nordisk
Oversættergruppe,
Köpenhamn.
➤
87
VETENSKAP & KLINIK
➤
Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter
REFERENSER, FORTS
31.
32.
33.
34.
Blood cell gene expression
profiling in subjects with
aggressive periodontitis and
chronic arthritis. J Perio­
dontol 2008; 79: 477–85.
Laine ML, Loos BG, Crielaard
W. Gene polymorphisms in
chronic periodontitis. Int J
Dent 2010: 324719.
Grigoriadou ME, Koutayas
SO, Madianos PN et al.
Interleukin­1 as a genetic
marker for periodontitis:
review of the literature.
Quintessence Int 2010; 41:
517–25.
Hindorff LA, Sethupathy P,
Junkins HA et al. Potential
etiologic and functional
implications of genome­
wide association loci for
human diseases and traits.
Proc Natl Acad Sci USA 2009;
106: 9362–7.
Estrada K, Styrkarsdottir U,
Evangelou E et al. Genome­
wide meta­analysis identi­
35.
36.
37.
38.
39. Holmstrup P, Rossel PJH.
Tandlægeetik i år 2000 – og
fremover. I: Holmstrup P, ed.
Odontologi 2000. Køben­
havn: Munksgaard, 2000;
23–38.
40. Holmstrup P. Er der etiske
problemer i tandlægens
hverdag? Tandlægebladet
1997; 101: 400–10.
41. Colombo AP, Boches SK,
Cotton SL et al. Comparisons
of subgingival microbial
profiles of refractory perio­
dontitis, severe periodonti­
tis, and periodontal health
using the human oral mi­
crobe identification micro­
array. J Periodontol 2009;
80: 1421–32.
42. Rylev M, Kilian M. Preva­
lence and distribution of
principal periodontal patho­
gens worldwide. J Clin Perio­
dontol 2008; 35 (Supp 8):
S346–61.
43. van Winkelhoff AJ, Winkel
EG. Systemic antibiotic
therapy in severe periodon­
fies 56 bone mineral density
loci and reveals 14 loci
associated with risk of
fracture. Nat Genet 2012;
44: 491–501.
Schaefer AS, Richter GM,
Nothnagel M et al. A geno­
me­wide association study
identifies GLT6D1 as a
susceptibility locus for
periodontitis. Hum Mol
Genet 2010; 19: 553–62.
Hart TC, Atkinson JC. Men­
delian forms of periodonti­
tis. Periodontol 2000 2007;
45: 95–112.
Toomes C, James J, Wood AJ
et al. Loss­of­function
mutations in the cathepsin C
gene result in periodontal
disease and palmoplantar
keratosis. Nat Genet 1999;
23: 421–4.
Hart TC, Hart PS, Bowden
DW et al. Mutations of the
cathepsin C gene are re­
sponsible for Papillon­Lefèv­
re syndrome. J Med Genet
1999; 36: 881–7.
50 000 kronor
för bästa
översiktsartikel
VETENS
KAP &
Nord
44.
45.
46.
47.
titis. Curr Opin Periodontol
1997; 4: 35–40.
Van Winkelhoff AJ, Boutaga
K. Transmission of periodon­
tal bacteria and models of
infection. J Clin Periodontol
2005; 32 (Supp 6): S16–27.
Havemose­Poulsen A. Be­
handling af aggressiv margi­
nal parodontitis. Tandlæge­
bladet 2011; 115: 734–41.
Poulsen K, Ennibi OK, Hau­
bek D. Improved PCR for
detection of the highly
leukotoxic JP2 clone of
Actinobacillus actinomyce­
temcomitans in subgingival
plaque samples. J Clin
Microbiol 2003; 41: 4829–
32.
Seki M, Poulsen K, Haubek D
et al. Novel loop­mediated
isothermal amplification
method for detection of the
JP2 clone of Aggregatibacter
actinomycetemcomitans in
subgingival plaque. J Clin
Microbiol 2008; 46: 1113–5.
KLINIK
ISKT TE
Att rest
aure
bra med ra en tan
icin?
d
mA 20
11
– är det
Några
ericson
nik och reflektioner
et al: TeMA
kring kari
ATT resTA
till pass livslängd hos
es, fylln
urerA
fylln
när man
en TAnD
är bra med
funderar ingar kan komingstekicin vid
på
behand huruvida fyllnma väl
ling av
Om fylln
ingar
karies.
Övrigt
inga
Anlednin r och deras över
en i en gen till att utfö levnad:
tand är
ra
den
sekundä
karies.
Nästa gånförsta fyllningr kari
n Vid
g är det
preparat es (figur ii)
oftast
ion av klas [3, 4, 5, 6].
tandssky
s ii-kavit
de tand dd inte används
eter (då
ytan skad
Primär
),
grannkaries
fallen.
ad i cirk blir den intil
Om
a två tred ligganleras kari tandytan är
jedelar
av
ytan inte esrisken vid enfrisk från börj
skadas
skada jäm an dubbn En
utbyte
vid prep
fylln
av fyllni
fört
ng
lingen ing har inge arationen [7]. med om
av
n
patiente primär eller påverkan på
seku
ndär kari utveckfyllningar med förhöjd
es [8],
kari
r i snab
n Fyll
bare takt esrisk förlorar och
ningars
[6].
livsläng
sina
tuggbela
d är
cirka femstade komposi begränsad. Häl
som
nenta fyllntill sju år [9, tfyllningar ersä ften av
patiente
och
erialege
lj- och
kvalitet ner för att
10]:
rna. Ibla som får livsl vi tar flera
tts
nska
ingar«
ett steg
upp
n Tan
nd
existera Begreppet »pe efter Figur
ång
dläk
restaura kommer att vara nå optimal per. Kliför
II. Orsa
r inte.
plement att främja kan restaura a följder
rmaniska tid are spendera
ker till
oral
tion
särskild tion av rotkarie ett centralt fyllningsr
fyllnings
handlin till orsaksinrikt hälsa, då som en vara
tänder till att behand merparten av
terapi [6].
mest releuppmärksam s hos äldre komämne, och
g. I de
[11].
la tidig
såklart
nordiska ad och förebygg ett kommer
vant, kom het. Slutlige
are rest sin kliinte med
i mun
länderna
and
aurerade REFER
n, och att få
mer fylln
Om prog
tersom
håller vi e be- serie nen att analyser
kanske
ENSE
ress
tonvikte uttalandena i
inge
ions
ns över
1. Oral R
av
i dag
och icke
att inte
nämnda
health:
levnad
-invasiv hastighet hos
restaure n på förebygg
rebygganartiklar omfattaas och diskuter
ledare,
Preve
the key
1370–
karies
lett till
and
n Kar
(editorial).ntion is
8. Black 3.
ies utve behandling:
en dramra tidiga kariessk e åtgärder ef- omfatta de av dentala r inte behand as. Denna
Lance
The
GV.
lensen.
ckla
ling och
nde slita
och
atisk min
erosione
2. Hancot, 2009;373:1
ador hos
[12, 13]
15. SBU.
operative A work on
.
handlin
Res
cks
och vi s i allmänhet
Preve
oss har
dentistry.
let fortfara taurering av skning av kari
gsmetod ge som kan krävr eller bett föhealth andS. Are oral
Medic
har
stop
gan
tal Caries ntion of Den­
o­Den
ska
täm
pa prog
er.
Vi vet
esprevaa särskild med
compatible dentistry
Co, Chica tal Publis
fyllnings nde en vikt kariesskado
ressione ligen lång tid långsamt
review. . A Systematic
[14].
The Swedi
a ber
ig
9. Delige go, 1908. hing
att före alla att en frisk
n och min
2009;206:1? Br Dent J.
på
Council
sh
mindre material har behandling ochär självfalorgi
dra
n Före
13.
on
ska kari oss att 3. Manhart
Wilson NH. V, Mjör IA,
skap
frisk tand och att met , icke restaure
invasiv
bygg
Assessmen Technology
J,
esrisken
mekanis
An overv
reparativ at förutsät adhesiva
rad tand
Hamm G, Chen H,
densen ande åtgärder
of reaso
Care. SBU t in Health
iew
vi inte lyckfrisk finns tillgoder för att bibe
tnin
ka håll
ns
är
[15].
kan min
BuonocoreHickel R.
ning.
ment and for the place­
barheten vård som tord gar för
In Swedi repor t No161.
ska kari
replacemen
våra pati as förebygg ängliga. Vi vet hålla en
16. Frank sh. 2002.
e öka den
Lecture. Memorial
hos båd
restorations
esinciOm vikt
a
t of
Review
enberger
De sepa
e tand
of
clinical
en av fylln
ta till, närenter. Reparat och stoppa kari också att
Care. 2001; . Prim Dent
R, Reine
C, Petsc
och fyllsurvival the
lt
helt A, Kräme
att följa rata artiklarn
8:5–11.
10.
iv
n Hist
es
ings
of
and
allt
beh
Käkile
hos
direct
Operator
indire
materia
andling
annat har
beslut att
oris
nedanst
alla
hto
r N.
a
l:
in poste ct restorations
är allts
Larmas T, Salo S,
ående resoi denna seri
influence vs. mater ial
normalt ka data visar
rior
M. Data
patientk laga är taget, misslyckats
å att
att fylln
permanent teeth of the
mining
clinical
nemang e kommer
kan ha
outcome on clinical
.
är
När
oop
of
oral
det
kom
dentit
inga
eration
väl ett
betydlig
(figur i):
av stor
Oper Dent.
blir opti
posi
ion.
r i ama
ments for health docu­
ceramic of bonded
och
bety
2004;29:48
lgam
inlays. Dent
veckling t [10]. Det har t bättre livsl
508.
longevity analysis of the
Mater
ningens mala för att maxkvaliteten på delse att
1–
Figur I.
17. van . 2009; 25: 960–8
livsläng
restorativeof different
Fokus och
imera tand fyllninge
rande teknav tandfärgadeskett en bety ängd än 4. Mjör IA, Dahl JE,
Meerb
.
d
ningar
n
head JE.
Moor­
begränsFinland. mater ials in
mans M, eek B, Peu­
ens och
iker.
materia dande uti temat
The age
nu myc
Int
Poitev
fyllrations
»Att rest
form. 2009; J Med In­
en tand
A, Van Ende in A, Mine
ket begr Användningen l och tillh
at replac of resto­
ATT resTA
«. Diag
aurera
11.
78:e6
Danmar
öänsa
A, Neves
emen
permanent
Forss H,
8–74.
De Munc
urer A
nostik och
bedömnin
A,
Widström
k, Sverige d, och form av amalgam är
teeth in t in
en TAnD
k
general
n Mat
Reasons
between J. Relationshi
ellt förb
denta
och Nor
eria
for restor E.
bond­streng p
som bara g är viktiga omr riskActa Odont l practice.
therapy
juden i
ative
tests and
inverkanlval och bindning ge.
th
åden
and
ol Scand
2000;
restorations longevity of
detta tem delvis berörs inom
.
comes. clinical out­
på fylln
steknike
Dent
5. Hicke 58:97–101.
skaper
restaurerin
Acta Odont in adults.
ingars
26: e100– Mater. 2010;
r har
l R,
invasiv« a. Termerna »ick
hos
Diagnostik
g
ol Scand
21.
Paschos Kaaden C,
- prepa
2004;
klass v-ka patient och överlevnad mindre
och »ick
e.
ration
E,
används
12. Mejar 62:82–6.
e-op
än egen
Garcia­GodoBuerkle V,
- material
riskbedöm
e I, Stenlu
båda, men erativ«
än kari viteter gjorda operatör [6,
y F, Manh
Behandling
J. Longe
- bondi
ning
innebörd
nd H,
Zelezny­Hol
es,
art
har sam
ng
vity
sbeslut
ett sam har man eme på andra indi 16]. För
.
ly­stressed of occlusal­
- fyllni
ma
Caries incidemlund C.
ngsteknik
ban
restor
in poste
vitro och d mellan bindllertid nyligenkationer
lesion progr nce and
rior primaations
ession
påv
klin
teeth
ning
ry
adole
from
isat
isk över
. Am J Dent.
[17].
scenc
Prognos/öv
Icke-invas
2005;
levnad sstyrkor mätt
adulthood: e to young
erlevnad
av restaura
in 6. Sunne18:198–211.
a prosp
- kausa iv behandling
15­year
ective
gårdh
l/preventiv
cohor t study
tioner
Att rest
- förse
van Dijken ­Grönberg K,
Sweden.
62
gling
aurera
Caries Res. in
U, Lindb JW, Funegård
2004;
förfaran
en tand
erg
13. Lith 38:130–41.
Selection A, Nilsson M.
A, Linds
medicin de och därm är ibland ett
mater ials of dental
Grondahl trand C,
ed
nöd
men och«, förutsatt att en ingredie vändigt
of replac and longevity
developmeHG. Caries
4 Art 0
ed
Intro_s62-6
in Public restorations
detta är gör en adekvat vi kontrollerans i »god
population nt in a young
3.indd
Dental Healt
klart, kan
r sjukdorest
62
clinics in
restrictive managed by
första artik
northern h
a
det vara auration. Nu
attitude
den. J Dent.
radiog
Swe­
to
eln
raphy
en tand
under dett dags att njut när allt
2009;
tive interv and opera­
tandl äkart
«.
a
a tema
7. Qvist 37:673–8.
idnin gen
study at ention: II. A
Trevlig
V, Johan
»Att rest av den
the
årg 103
nesse
läsning!
Bruun M.
level. Dento surface
aurera
nr 1 2011
Progressionn L,
maxil
appro
Radio
Dan Erics
prof, avd on
för cariol
Odontologis
ogi,
ten, Malm ka fakulte­
Sverige ö universitet,
➤ Att rest
tandvård aurera en tand
ifrågasät en som sällan är en vardagsr
elle
ta,
utin
n
E-post:
r aldrig
dan.ericson
inom
ket. Inom skulle berö
@mah.se
ifråg
Efter att
Leo Tjäde
tiskt över professione ra själva kärn asätts. Att
ha diag
an inom
n reflekter
essk
begrepp
prof, avd rhane
nost
det gör
ar vi sälla yr- beh ador hos en pati iserat kari
et »dri
kariologi för pedodonti,
esrisk
andling
ent
n krioch endod
beskrevsandra; I en leda lling and fillin
Odontologis
onti,
förebygg . Den kan omfmåste vi ta ett eller karig«. Men
ka instit
jande sättden odontol re i The Lan
tet, Oulu
besl
atta orsa
universitet u­
ogiska
och med ande behand
Oulu, Finlan
ksinrikt ut om
professi cet 2009 [1]
,
rest in oral: »Dentists
ling,
extrakti
have
onen
i en
Nils Roar d
on. En restauration ad och
health,
prevent
eller
natu
preferri also taken littl på föl- slut serie artiklar
prof, Inst Gjerdet
oral
sfat
for
ng
e
dise
inte
rade Brit
to treat
tande och om tandrestrlig utgångsp till
odontologi, klinisk
ase.« En
unkt
rather than- att rest
aura
analys
sinsk­odont Det medi­
aurera
att fråg ish Dental Jour månad sena
av kon tioner är bekon
a om oral
rest
re
fakultet, ologiske
nal
prov
tra
sekv
aure
[2] sina
kon
liga. Och
ocehälsa
Bergen, Universitetet i
läsa
behand ra, med speciell sekvensernaenserna av
Norge
fokusera nu publicerar och tandvård re genom
ling. Då
Preben
av att inte
hänsyn
Hørstedtat,
vi
r
var
ett
på
en
till
kom
förenBindslev
besl
seri
rest
icke
rent vans
kavitet mer fokus att ut att restaure -invasiv
inne? auration av ene av artiklar som
lektor, Afdeli
som pass
ligga på
Nej, det
ra är fattand. Är
Tandsygdom ng for
let,
prep
ar
är det
och
det aktu
aration
detta
restaure
Tandlægesk slære,
inte.
ella
av
dentinb helst även till
universitet olen, Aarhus
gånger ra är ett klinisktAtt restaure
onding
kariessk fyllningsmateriaen
, Danmark
ra
nisk
varje dag,
sam
adan
eller
beslut
a ruti
t mat
, ema
för
icke
Vem skriver bästa översikts­
artikeln i Tandläkar tidningen?
Styrelsen för Sveriges Tand­
läkar förbund delar vartannat
år ut ett stipendium på 50 000
kronor till författaren/
för fattarna av en veten­
Bästa
skaplig översiktsartikel som
översiktsartikel 2011.
publicerats i Tandläkar­
tidningen under de senaste två åren.
tandl äkart
2012-01-12
09.16
4 Art 0
Intro_s62-6
3.indd
idnin gen
årg 103
nr 1 2011
of
ximal caries
relation
in
to
preparationiatrogenic
J Dent Res. damage.
1992;71:
63
lofac
14. Ericso l. 2002;31:23
2–9.
n D.
minimally The concept of
tistry. Dentinvasive den­
2007;34:9– Update.
17–8. Revie 10, 12–4,
w.
Artikeln
är
från engel översatt
Thomas ska av
Jacobsen
63
2012-01-12
09.16
Upp till fem kandidater utses, som ska representera olika aspekter inom
odontologin och ha gott vetenskapligt underlag. Särskilt beaktas författarnas
skicklighet att pedagogiskt sammanfatta ett vetenskapligt område så att det blir
användbart för tandläkarkåren som helhet, både kliniker och forskare.
Stipendiet delas ut nästa gång i samband med förbundsmötet i december.
88
tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013