VETENSKAP & KLINIK Begränsad nytta med genetiska tester SAMMANFATTAT Med den gen- tekniska utvecklingen uppstår den naturliga frågan om tandläkaren – med genetiska test – kan bestämma patienternas benägenhet att utveckla en given sjukdom. Men ingen genetisk test kan användas för att bedöma risken för svår par­odontit, och genetisk test av subgin­givala bakterier tillför endast måttlig information. Palle Holmstrup prof, PhD, odont dr, odont dr (hc), Afd for Parodontologi, Odont inst, Det Sundheds­ videnskabelige Fakul­ tet, Københavns uni­ versitet, Danmark E-post: pah@sund. ku.dk Tord Berglundh prof, odont dr, Avd för parodontologi, Inst för odontologi, Sahlgren­ ska akademin, Göte­ borgs universitet, Sverige Jesper Reinholdt lektor, PhD, Afd for Oral Biologi, Inst for Odont, Health, Aarhus univer­ sitet, Danmark D Godkänd för publicering 21 februari 2013 en gentekniska utvecklingen har öppnat möjligheter att avslöja gene­ tiska variationer vid sjukdom. I köl­ vattnet på denna utveckling uppstår den naturliga frågan om man genom att undersöka gensammansättningen hos den enskilda individen kan bestämma benägenheten att utveckla en given sjukdom eller givna sjuk­ domsförlopp. Här finns en rad etiska problem­ ställningar som redan för en del år sedan upp­ märksammades i pressen [1, 2]. I den här artikeln vill vi kort belysa några av de etiska problemställ­ ningarna med fokus på parodontit. Som en del av problemställningen är det vik­ tigt att förstå hur gener kan ha betydelse för sjuk­ domsutvecklingen, vilket vi också belyser. Eftersom parodontit orsakas av bakterier som kan ha olika patogen potential har det häv­ dats att analys av bakteriernas gener vid mikrobiologisk provtagning skulle kunna vara värdefull. Relevansen för detta diskuteras kort. gener och sjukdom Det är välkänt att individer uttrycker olika grad av sjukdomskänslighet. Detta gäller i synnerhet parodontit som är en av människans vanligaste sjukdomar. Hos patienter som uppvisar likartad munhygien och som exponerats för lika omfatt­ ning av olika riskfaktorer kan både debut och utvecklingsmönster av sjukdomen variera betyd­ ligt. För parodontit och många andra sjukdomar inräknas ärftlighet som en viktig komponent för att förstå dessa skillnader. Senaste årens utveck­ ling inom området genetik har alstrat nya kun­ skaper i styrningen och kontrollen av vårt infek­ tionsförsvar. Genernas betydelse för regleringen av inflammationsprocessen har därför fått en central plats för forskningen och ambitionen är att identifiera förändringar i arvsmassan som kan förklara individers olika sjukdomsbenägenhet. Det mänskliga genomet består av 23 kromo­ sompar. Kromosomens dna är uppbyggt av se­ kvenser av fyra olika baser, så kallade nukleo­ tider; adenin (a), guanin (g), cytosin (c), tymin (t), och är arrangerat i en dubbelspiral som hålls samman med bindningar mellan nukleotider. Ärftliga förändringar i arvsmassan kan uppstå genom så kallade mutationer och en avvikelse i en nukleotidsekvens mellan olika individer kal­ las för polymorfism. Om avvikelsen endast före­ kommer vid en specifik nukleotid (till exempel g i stället för a) används begreppet »single nucleo­ tide polymorphism« – snp [3]. I de fall polymor­ fismen förekommer på parets båda kromosomer talar man om en heterozygot genotyp (till exem­ pel gg), medan homozygot genotyp (till exempel ga) betecknar förändring på endast en av kromo­ somerna i ett kromosompar. »Emellertid tyder undersökningar på att de enskilda genernas betydelse för utveckling av sjukdom är begränsad.« i llu s t r at i o n : c o lo u r b ox 82 tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter »Mekanismer utanför generna, så kallade epigenetiska mekanismer, påverkar om generna blir tillgängliga och avlästa.« Upptäckten av genetiska po­ lymorfismer har stimulerat forskare inom medicin och odon­ tologi att identifiera poten­ tiella så kallade »markörgener« (candidate gene polymor­phisms) som är utmärkande för en viss sjukdom. Forskningen har vanligtvis inriktats mot att jämföra förekomst av dessa gener i sjukdomsdrabbade patientgrup­ per med friska kontroller. Många av polymorfis­ merna är lokaliserade i gener som kodar för pro­ teiner med specifika funktioner som cellsignaler (cytokiner) eller cellreceptorer i inflammations­ processer. Förklaringar till individers olika sjuk­ domskänslighet för kroniska inflammationssjuk­ domar har därför sökts i samspelet mellan gener och riskfaktorer i miljön. Här har det visat sig att så olika sjukdomar som fetma och astma har lik­ heter på det molekylära och cellulära planet [4]. Man har identifierat åtskilliga sjukdomsrelatera­ de polymorfismer som kan tänkas förklara en del av de skillnader som ses i individers benägenhet för dessa och andra sjukdomar. Emellertid tyder undersökningar på att de enskilda genernas be­ tydelse för utveckling av sjukdom är begränsad. Det har bland annat visat sig att sjukdomsasso­ cierade gener endast står för en procent av ärft­ ligheten för typ 2-diabetes, trots att ärftlighets­ undersökningar har visat att nära släktingar med typ 2-diabetes har 3–4 gånger ökad risk för att få sjukdomen [5–7]. Det verkar således inte vara något enkelt samband mellan gener och indivi­ duell benägenhet för sjukdom och en genetisk test för identifikation av sjukdomsbenägenhet vid typ 2-diabetes är således närmast menings­ lös [4]. Det betyder dock inte att skillnaderna i de enskilda gensekvenserna som är kopplade till det immunologiska svaret är utan betydelse för sjukdomsutvecklingen, men det ligger förmod­ ligen en kombination av många olika genetiska avvikelser bakom det som i kliniken upplevs som olika benägenhet till sjukdom [4]. I detta sammanhang är det viktigt att framhålla att inte alla genetiska skillnader nödvändigtvis kommer till uttryck hos den enskilda individen. Mekanismer utanför generna, så kallade epige­ netiska mekanismer, påverkar om generna blir tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 tillgängliga och av­ lästa. För mer detalje­ rad information om epi­ genetik hänvisas till [8]. Det betyder att även om en given ge­ netisk skillnad finns i de celler som har betydelse för det immunologiska svaret, är det inte säkert att denna skillnad kommer till uttryck i inflammationsprocessen. Skillnader i de epige­ netiska mekanismerna är också av betydelse för cellernas reaktionsmönster och miljöfaktorer kan i sin tur påverka epigenetiska mekanismer. Därmed spelar också miljöfaktorer en betydande roll för den individuella sjukdomsbenägenheten [9]. Dessa miljöfaktorer kan till exempel vara mikroorganismer, näringsförhållanden och to­ bak. Det har rapporterats att hungersnöd i foster­ stadiet har medfört blivande ärftliga epigenetis­ ka förändringar [10] och epigenetiska skillnader har därmed förklarats som länken mellan gener, miljö och fenotyputveckling, däribland utveck­ lingen av en given sjukdom [4]. sambandet mellan gener och parodontit En nyligen publicerad amerikansk studie (nha­ nes) har påvisat en prevalens av parodontit på över 47 procent hos personer över 30 år. Sjuk­ domen fördelade sig med 8,7 procent, 30 pro­ cent och 8,5 procent i grupperna lätt, måttlig re­ spektive svår form av sjukdomen [11]. Parodontit är således inte bara en av de vanligaste sjukdo­ marna i munhålan utan också en av de vanligaste sjukdomarna hos människor över huvud taget. Trots detta, och med kunskapen om sjukdomens bakteriella etiologi, vet vi i dag fortfarande inte i detalj varför vissa individer drabbas mer av par­ 83 VETENSKAP & KLINIK »… parodontit kan vara kopplad till defekter på olika ställen i immunsystemet, men förmodligen måste flera led i genetiska variationer vara påverkade för att benägenheten till sjukdomen ska öka.« odontit än andra. Introduktionen av genetiskt test för identifikation av polymorfismer som skulle kunna förklara ökad benägenhet för paro­ dontal nedbrytning, skapade påtaglig optimism för 15 år sedan [12]. Det är sedan länge känt att defekter i vårt in­ fektionsförsvar som inbegriper fagocyternas an­ tal och funktion [13, 14] medför en kraftigt ökad risk för att utveckla aggressiv parodontit. För flera av dessa relativt sällsynta sjukdomar, till exempel Papillon-Lefèvres syndrom, vet man att de är monogenetiskt ärftliga, det vill säga de kan hänföras till mutationer i en definierad gen (se nedan). Tidiga studier på parodontit inom fa­ miljer har emellertid antytt att parodontit i dess vanliga former och som inte har samband med defekter i fagocytfunktion och antal, också visar tecken på ärftlighet [15]. I tvillingstudier visa­ des att hälften av sjukdomsvariationen vid par­ odontit kunde förklaras med genetiska samband. Likaså har man konstaterat överrepresentation inom familjer i studier av unga individer med ag­ gressiv parodontit [16, 17]. Mot denna bakgrund och resultat från omfattande ny forskning kan parodontit anses vara delvis ärftlig med koppling till en lång rad olika gener av betydelse för infek­ tionsförsvaret. Som regel kan immundefekter som är kopp­ lade till olika syndrom hänföras till en enda gen med stort genomslag, medan enskilda varianter av genetiska polymorfismer som är relaterade till infektionsförsvaret endast innebär en begränsad ökning av sjukdomsrisken (odds ratio 1,5–3,0) [18]. Dessutom har genpolymorfismer som identifierats i en bestämd position i vissa popu­ lationer inte alltid kunnat återfinnas vid under­ sökningar av andra etniska grupper. Aktuella un­ dersökningar tyder således på att parodontit kan vara kopplad till defekter på olika ställen i im­ munsystemet, men förmodligen måste flera led i genetiska variationer vara påverkade för att benägenheten till sjukdomen ska öka. Vidare tycks olika kom­ binationer av polymorfis­ mer kunna leda till ökad 84 sjukdomsrisk, vilket bland annat framgår av flera översiktsartiklar om ämnet [18, 19]. Cytokiner har uppmärksammats på grund av deras betydelse för regleringen av inflamma­ tionsprocessen. Individuella skillnader i deras syntes kan möjligen förklara en del av den stora variationen i benägenheten till sjukdom. I det sammanhanget har fokus riktats på genetisk po­ lymorfism i de gener som kodar för cytokiner, till exempel interleukin (il)-1 [20], il-6 [21] och il-10 [22–25] och deras antagonister [26]. I en pionjärstudie av Kornman och medarbeta­ re [12] undersöktes förekomsten av fem polymor­ fismer kopplade till svår, måttlig och lätt form av parodontit. Fyra av polymorfismerna hade kopp­ lingar till gruppen av il-1-relaterade gener och en hade koppling till Tumor Necrosis Factor (tnf). Ingen av dessa enskilda polymorfismer visade signifikant ökad förekomst i patientgrupperna, men en kombination av två av de undersökta po­ lymorfismerna (IL1A -889 och IL1B +3953) förekom oftare hos icke-rökande patienter med svår par­ odontit [12]. Genkombinationen har senare un­ dersökts i associationsstudier och påvisats hos omkring en tredjedel av befolkningen. Så många patienter har, som bekant, varken svår eller ag­ gressiv form av parodontit. Sambandet mellan il-1-genpolymorfismer och parodontit var heller inte påvisbart hos rökare, kanske som ett uttryck för att rökning som riskfaktor överskuggade il1-genvarianten. Andra undersökningar har visat varierande resultat, och den funktionella rele­ vansen av denna genkombination är inte klarlagd. Det har gjorts många andra studier av olika ge­ netiska polymorfismer och parodontit. Ett av de stora problemen med dessa studier är bristande statistisk styrka på grund av små patientgrupper. Studier av denna typ kan kräva flera tusen patien­ ter för att kunna göra adekvata analyser [27]. I en översiktsartikel har resultaten från studier på genpolymorfismer med minst 100 patienter sam­ manfattats [28]. I studierna ingick ovan nämnda genkombination och andra cytokinkopplade ge­ ner (TNFA, IL4, IL6, IL10), gener kopplade till Fcgammareceptorer (FcγR), som är viktiga för fago­ cytos av bakterier, och vitamin d-receptor-gener (VDR). Gener som är kopplade till det medfödda immunförsvaret har också undersökts, bland an­ nat polymorfismer med koppling till matrixme­ talloproteinas (mmp) 1 och särskilt »Toll-like«-re­ ceptorer (tlr), som är viktiga för immuncellernas förmåga att binda till antigen och därmed sätta igång det medfödda och det adaptiva immun­ försvaret [28]. Laine et al [28] betonade att det är stora variationer i genotypfrekvenser mellan olika populationer, varför etnicitet måste ingå i bedömningen av eventuella »markör-gener«. Ett av de problem som framgår av undersökningarna är att de använda sjukdomsklassifikationerna, bland annat definitioner av aggressiv och kro­ nisk parodontit, varierar mellan studierna. Man tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter Figur i. Ortopantomogram av elvaårig pojke med PapillonLefèvres syndrom. Den uttalade parodontiten har påverkat såväl mjölktandsbettet som de perma­nen­ ta tänderna. drog slutsatsen att det kan finnas associationer mellan aggressiv parodontit och polymorfismer i generna IL1B, IL1RN, FcγRIIIb, VDR och TLR4. På samma sätt kan det finnas associationer mellan kronisk parodontit och IL1B-, IL1RN-, IL6-, IL10-, VDR-, CD14-, TLR4- och MMP1-polymorfismer. Mot bakgrund av dessa fynd har metoder ut­ vecklats för gentest av patienter i syfte att kunna identifiera individer med ökad benägenhet till att utveckla svåra former av parodontit. I detta sam­ manhang är det viktigt att understryka att det i dag inte finns någon gentest som kan användas för detta syfte [29–32]. Vid studier av speciella gen-polymorfismers samband med parodontit sker en selektion i urva­ let av de undersökta generna och hittills okända polymorfismer kan kanske förbises. Vid screen­ ing av hela det mänskliga genomet har man ge­ nom ytterligare utveckling inom forskningen fått möjlighet att påvisa genetiska samband med flera andra sjukdomar. Dessa undersökningar, beteck­ nade »genome-wide association studies« (gwas), har använts vid studier av flera systemiska sjuk­ domar, bland annat typ 2-diabetes, hjärt–kärl­ sjukdom och osteoporos [33, 34], och förväntas kunna kasta ytterligare ljus över genernas bety­ delse för parodontit. Det finns för närvarande få studier av den här typen inom odontologin och i en gwas på 1 758 individer med aggressiv parodontit eller friska parodontala förhållan­ den identifierades en polymorfism (snp) med koppling till parodontit, lokaliserad i genen för glycosyltransferas, GLT6D1. Den funktionella be­ tydelsen av denna snp är dock okänd [35]. Det är uppenbart att resultat från gwas på stora patient­ grupper ger väsentligt mer information än fynd från traditionella associationsstudier på enskilda tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 polymorfismer i forskningen på frågan om paro­ dontitkänslighet. Som nämnts ovan kan mutationer förekomma i en enstaka gen och uttryckas i monogenetiska syndrom. Flera av dessa sjukdomar manifesteras i munhålan och är kopplade till defekter i de neu­ trofila granulocyternas antal och funktion [36]. Ett exempel är Papillon-Lefèvres syndrom, som karakteriseras av en tidig och mycket svår form av aggressiv parodontit. Bakgrunden till Papil­ lon-Lefèvres syndrom är en mutation i cathepsin c-genen i kromosom 11. Cathepsin c är en viktig lysosomal proteas med specifik betydelse för de neutrofila granulocyternas funktion genom akti­ vering av proenzymer och genom eliminering av patogener och rekrytering av andra leukocyter [37, 38]. Defekten i genen vid Papillon-Lefèvres syndrom medför således en skadad funktion hos de neutrofila granulocyterna, vilket i sin tur inne­ bär en livslång försvagning av infektionsförsva­ ret. Sjukdomen visar sig redan i tidig barnaålder med snabbt progredierande parodontit i mjölk­ tandsbettet och senare även i den permanenta dentitionen (figur i). Prognosen för tänderna hos patienter med Papillon-Lefèvres syndrom är i allmänhet tveksam. Flera andra monogenetiskt betingade former för parodontit finns beskrivna [18]. Då det inte går att behandla den genetiska orsaken till sjukdomarna är behandlingsstrategin även för dessa former av parodontit förstärkta in­ satser med infektionskontroll. etiska överväganden om gentest av patienter med parodontit Som framgår av ovanstående finns det inte någon genetisk test som kan användas för att bedöma den enskilda individens risk för att utveckla 85 VETENSKAP & KLINIK »Skulle en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig uppkommer många etiska frågor …« *Se även Läkemedelsver­ kets rekommendationer för antibiotikaprofylax i tandvården i Tandläkar­ tidningen nummer 13 2012. (Red anm) svår parodontit. Med den kunskapen är det så­ ledes inte i överensstämmelse med god klinisk praxis eller förenligt med god affärssed att er­ bjuda patienterna gentest, eftersom testen inte levererar det man utlovar [39]. Mot bakgrund av den komplexitet som karakteriserar genernas möjliga betydelse för parodontit är det tveksamt om det någonsin kommer en sådan test. Skulle en test för sjukdomsbenägenhet ändå bli möjlig uppkommer många etiska frågor, särskilt som ett positivt fynd kan medföra oro hos de undersökta patienterna. Det skulle också uppstå betydande risk för att vi med en test sjukförklarar friska in­ divider, vilket är i konflikt med den nyttoetiska principen, det vill säga den princip som innebär att resultatet av en handling bör överstiga de negativa konsekvenserna. Samtidigt som det är viktigt att som tandläkare inte skapa onödig oro för patienter [40] är det också ett etiskt problem som inte bara gäller de undersökta patienterna, utan också deras släktingar [1, 2]. Sjukliggörande och rädsla är negativa effekter och man kan fråga sig vilken den positiva effekten skulle vara med en gentest. Under alla omstän­ digheter måste de kliniska fynden bilda underlag för behandlingsplanering. Med aktuell kunskap betyder det att en gentest knappast kan tillföra något som ändrar på behandlingsstrategier före eller under en behandling eller vid planering av stödbehandling och uppföljning. Därmed är det svårt att se den positiva effekten av en gentest. Den fortsatta forskningen på genetiska fakto­ rer som kan spela en roll för förståelsen av pa­ togenesen vid svåra former av parodontit är vik­ tig och det kan tänkas att det med tiden innebär ökade möjligheter för effektiv behandling. gentest av subgingivala bakterier hos patienter med parodontit: etiska överväganden Det går att bestämma förekomsten och mängden av bakteriearter genom genetisk analys av sub­ gingivalt plack. Dessa metoder är uteslutande baserade på analys av bakteriernas dna och re­ sultaten påverkas således inte av att endast cirka 50 procent av bakterierna är odlingsbara. Undersökningen kan vara riktad 86 mot att erhålla en total bild av sammansättning­ en eller mot identifikation av enskilda bakterie­ arter. I några få fall har man dessutom möjlighet att testa förekomsten av en enskild bakterieklon inom en art. Intresset för dessa undersökningar är förknippad med hypotesen att vissa bakterier i särskild grad bidrar till utveckling av parodontit och i vissa fall eventuellt inverkar på ett aggres­ sivt sjukdomsförlopp. Dessa bakteriers identi­ tet och verkan har varit föremål för omfattande forskning [41, 42] och kommer inte gås igenom i detalj här. Hypotetiskt har det hävdats att exakta bestäm­ ningar om biofilmens sammansättning skulle kunna leda till optimalt val av behandling. Detta förhållningssätt motsvarar vad som gäller vid behandling av exogena infektioner med klas­ siskt patogena mikroorganismer, där isolation, identifikation och test av antibiotikaresistens är standard [43, 44]. Berättigandet av denna analogi är dock långtifrån självklart. För det första tillhör nästan alla kända parodontit-patogena bakterier munhålans normala mikroflora, varför antibioti­ kabehandling med den tillhörande oundvikliga störningen av mikroflorans balans så långt som möjligt bör undvikas. Antibiotikabehandling kan dock i vissa fall vara indicerad* (för detaljer, se [45]), men riktas sällan mot enstaka, identifiera­ de arter av mikrofloran. Inte ens ett resistenstestbaserat val av antibiotikabehandling kan göras på grundval av en genetisk analys. För det andra finns det ingen generell grund att anta att par­ odontit med en bestämd sammansättning av den lokala subgingivala floran bäst behandlas med en metod anpassad till de mikrobiologiska fynden. De senaste årens forskningsresultat har dock identifierat en parodontitform där infektion med en bestämd bakterie tycks spela en domineran­ de roll. Det rör sig om aggressiv parodontit hos unga individer med en mikroflora som innehål­ ler den så kallade jp2-klonen av bakterien Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a.). Denna klon, som nästan uteslutande koloniserar barn och unga av afrikanskt ursprung – bland andra afroamerikaner – karakteriseras av sin produk­ tion av särskilt stora mängder av ett leukotoxin som har förmåga att döda fagocyterande celler och därmed minska vävnadens infektionsförsvar. Bakteriens ökade produktion av toxin beror på en mutation inom det genområde som reglerar tox­ inproduktionen. Detta utnyttjas i en dna-baserad identifiering av bakterien genom en så kallad polymerase chain reaction, som kan utföras direkt på ett mikrobiologiskt prov [46]. Det har nyligen ut­ vecklats apparatur för att utföra denna test även utan laboratoriefaciliteter [47]. Förhoppningen är att testen kan spela en viktig roll i diagnos­ tiken av denna sjukdom och i utvärderingen av den efterföljande behandlingen. Det har ännu inte gjorts systematiska behandlingsstudier av sjukdomen, men det förefaller sannolikt att en tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter optimal behandling bland annat skulle omfatta administration av antibiotikum med verkan på jp2-klonen. Samtidigt måste man omvänt un­ derstryka att genetisk analys av mikrobiologiska prov från andra än individer med risk för infek­ tion med jp2-klonen av A.a. tycks sakna veten­ skaplig grund. Totalt sett tillför en genetisk test av subgin­ givala bakterier som huvudregel endast måttlig information, vars nytta är mycket begränsad. Det etiska problemet i detta sammanhang är framför allt knutet till kostnader. Vill man belasta patien­ ten med denna kostnad när nyttan är tveksam? »Vill man belasta patienten med denna kostnad när nyttan är tveksam?« sammanfattning Det tycks inte finnas tillräcklig vetenskaplig grund för att erbjuda genetisk test av patienter. Undantagsvis kan test av subgingival mikroflora för identifiering av jp2-klonen av A.a. vara indi­ cerat vid fall av aggressiv parodontit hos unga i speciella befolkningsgrupper av afrikanskt ur­ sprung. De etiska problemen med genetisk test är kopplade till risken att sjukförklara friska per­ soner, till skapande av oro och till kostnad för en analys som saknar vetenskaplig grund. english summary Genetic tests in dentistry? Palle Holmstrup, Tord Berglundh and Jesper Reinholdt Tandläkartidningen 2013; 105 (5): 82–8 The possible significance of genetic variations as a risk for severe forms of periodontitis is briefly reviewed and it is concluded that there is no genetic test available for the clinical pur­ pose of evaluating an individual’s periodontal disease susceptibility. Therefore, based on pre­ sent knowledge, it is not considered good clinical practice to offer a genetic test to patients. More­ over, genetic test of the subgingival microflora adds only little information, the utility of which for the clinical handling of periodontitis patients is insignificant, with the possible exception of certain populations of an African origin. The re­ lated ethical issues are particularly the possible creation of morbidity and fear among healthy in­ dividuals and the requirement to pay for a test without sufficient professional support. REFERENSER 1. Kaare Skovmand. Genetisk test hos tandlægen. Politi­ ken 1999; 116, 1. oktober: 1–2. 2. Politiken. Leder: Genetisk set. Politiken 1999; 116, 2. oktober: 3. sektion, p. 2. 3. Loos BG, van der Velden U, Laine ML. Susceptibility. In: Lindhe J, Lang NP, Karring T, eds. Clinical periodontology and implant dentistry. 5th ed. Oxford: BlackwellMunksgaard, 2008. 4. Renz H, von Mutius E, Brandtzaeg P et al. Geneenvironment interactions in chronic inflammatory di­ sease. Nat Immunol 2011; 12: 273–7. 5. O’Rahilly S. Human genetics illuminates the paths to metabolic disease. Nature 2009; 462: 307–14. 6. Bell JT, Timpson NJ, Rayner NW et al. Genome-wide association scan allowing for epistasis in type 2 diabetes. Ann Hum Genet 2011; 75: 10–9. 7. McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med 2010; 363: 2339–50. 8. Vognsen AS, Hansen CH. Epi­ genetik 2007. (Set 2012 oktober). Tilgængelig fra: URL: http://www.bric.ku. dk/publications/other_ pubs/epigenetik.pdf/ 9. Portela A, Esteller M. Epige­ netic modifications and human disease. Nat Biotech­ nol 2010; 28: 1057–68. dontol 1994; 65: 623–30. 18. Kinane DF, Hart TC. Genes and gene polymorphisms associated with periodontal disease. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 430–49. 19. Loos BG, John RP, Laine ML. Identification of genetic risk factors for periodontitis and possible mechanisms of action. J Clin Periodontol 2005; 32 (Supp 6): S159–79. 20. Havemose-Poulsen A, Søren­ sen LK, Bendtzen K et al. Polymorphisms within the IL-1 gene cluster: effects on cytokine profiles in periphe­ ral blood and whole blood cell cultures of patients with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J Periodontol 2007; 78: 475–92. 21. Nibali L, Griffiths GS, Donos N et al. Association between interleukin-6 promoter haplotypes and aggressive periodontitis. J Clin Peri­ odontol 2008; 35: 193–8. 22. Berglundh T, Donati M, Hahn-Zoric M et al. Associa­ tion of the -1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. J Clin Periodontol 2003; 30: 249–54. 23. Donati M, Liljenberg B, Padyukov L et al. Local expression of interleukin-10 and mCD14 in relation to the -1087IL-10 and the -159CD14 gene polymorph­ isms in chronic periodonti­ 10. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD et al. Persistent epigene­ tic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 17046–9. 11. Eke PI, Dye BA, Wei L et al. Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and 2010. J Dent Res 2012; 91: 914–20. 12. Kornman KS, Crane A, Wang HY et al. The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J Clin Periodontol 1997; 24: 72–7. 13. Holmstrup P, Reinholdt J, Havemose-Poulsen A. As­ pekter af marginal parodon­ titispatogenese. Tandlæge­ bladet 2011; 115: 662–9. 14. Hart TC, Shapira L, Van Dyke TE. Neutrophil defects as risk factors for periodontal diseases. J Periodontol 1994; 65 (Supp 5): S521–9. 15. Michalowicz BS, Aeppli D, Virag JG et al. Periodontal findings in adult twins. J Periodontol 1991: 62: 293–9. 16. Boughman JA, Astemborski JA, Suzuki JB. Phenotypic assessment of early onset periodontitis in sibships. J Clin Periodontol 1992; 19: 233–9. 17. Marazita ML, Burmeister JA, Gunsolley JC et al. Evidence for autosomal dominant inheritance and race-speci­ fic heterogeneity in earlyonset periodontitis. J Perio­ tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013 tis. J Periodontol 2008; 79: 517–24. 24. Larsson L, Rymo L, Berg­ lundh T. Sp1 binds to the G allele of the-1087 polymor­ phism in the IL-10 promoter and promotes IL-10 mRNA transcription and protein production. Genes Immun 2010; 11: 181–7. 25. Larsson L, Thorbert-Mros S, Rymo L et al. Interleukin-10 genotypes of the -1087 single nucleotide polymor­ phism influence sp1 expres­ sion in periodontitis lesions. J Periodontol 2011; 82: 1376–82. 26. Geismar K, Enevold C, Søren­ sen LK et al. Involvement of interleukin-1 genotypes in the association of coronary heart disease with perio­ dontitis. J Periodontol 2008; 79: 2322–30. 27. Ioannidis JP. Genetic asso­ ciations: false or true? Trends Mol Med 2003; 9: 135–8. 28. Laine ML, Crielaard W, Loos BG. Genetic susceptibility to periodontitis. Periodonto­ logy 2000 2012; 58: 37–68. 29. Sørensen LK, HavemosePoulsen A, Bendtzen K et al. Aggressive periodontitis and chronic arthritis: blood mononuclear cell gene expression and plasma protein levels of cytokines and cytokine inhibitors. J Periodontol 2009; 80: 282–9. 30. Sørensen LK, HavemosePoulsen A, Sønder SU et al. Artikeln är översatt från danska av Nordisk Oversættergruppe, Köpenhamn. ➤ 87 VETENSKAP & KLINIK ➤ Holmstrup et al: Gentest av parodontitpatienter REFERENSER, FORTS 31. 32. 33. 34. Blood cell gene expression profiling in subjects with aggressive periodontitis and chronic arthritis. J Perio­ dontol 2008; 79: 477–85. Laine ML, Loos BG, Crielaard W. Gene polymorphisms in chronic periodontitis. Int J Dent 2010: 324719. Grigoriadou ME, Koutayas SO, Madianos PN et al. Interleukin­1 as a genetic marker for periodontitis: review of the literature. Quintessence Int 2010; 41: 517–25. Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA et al. Potential etiologic and functional implications of genome­ wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 9362–7. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E et al. Genome­ wide meta­analysis identi­ 35. 36. 37. 38. 39. Holmstrup P, Rossel PJH. Tandlægeetik i år 2000 – og fremover. I: Holmstrup P, ed. Odontologi 2000. Køben­ havn: Munksgaard, 2000; 23–38. 40. Holmstrup P. Er der etiske problemer i tandlægens hverdag? Tandlægebladet 1997; 101: 400–10. 41. Colombo AP, Boches SK, Cotton SL et al. Comparisons of subgingival microbial profiles of refractory perio­ dontitis, severe periodonti­ tis, and periodontal health using the human oral mi­ crobe identification micro­ array. J Periodontol 2009; 80: 1421–32. 42. Rylev M, Kilian M. Preva­ lence and distribution of principal periodontal patho­ gens worldwide. J Clin Perio­ dontol 2008; 35 (Supp 8): S346–61. 43. van Winkelhoff AJ, Winkel EG. Systemic antibiotic therapy in severe periodon­ fies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet 2012; 44: 491–501. Schaefer AS, Richter GM, Nothnagel M et al. A geno­ me­wide association study identifies GLT6D1 as a susceptibility locus for periodontitis. Hum Mol Genet 2010; 19: 553–62. Hart TC, Atkinson JC. Men­ delian forms of periodonti­ tis. Periodontol 2000 2007; 45: 95–112. Toomes C, James J, Wood AJ et al. Loss­of­function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat Genet 1999; 23: 421–4. Hart TC, Hart PS, Bowden DW et al. Mutations of the cathepsin C gene are re­ sponsible for Papillon­Lefèv­ re syndrome. J Med Genet 1999; 36: 881–7. 50 000 kronor för bästa översiktsartikel VETENS KAP & Nord 44. 45. 46. 47. titis. Curr Opin Periodontol 1997; 4: 35–40. Van Winkelhoff AJ, Boutaga K. Transmission of periodon­ tal bacteria and models of infection. J Clin Periodontol 2005; 32 (Supp 6): S16–27. Havemose­Poulsen A. Be­ handling af aggressiv margi­ nal parodontitis. Tandlæge­ bladet 2011; 115: 734–41. Poulsen K, Ennibi OK, Hau­ bek D. Improved PCR for detection of the highly leukotoxic JP2 clone of Actinobacillus actinomyce­ temcomitans in subgingival plaque samples. J Clin Microbiol 2003; 41: 4829– 32. Seki M, Poulsen K, Haubek D et al. Novel loop­mediated isothermal amplification method for detection of the JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in subgingival plaque. J Clin Microbiol 2008; 46: 1113–5. KLINIK ISKT TE Att rest aure bra med ra en tan icin? d mA 20 11 – är det Några ericson nik och reflektioner et al: TeMA kring kari ATT resTA till pass livslängd hos es, fylln urerA fylln när man en TAnD är bra med funderar ingar kan komingstekicin vid på behand huruvida fyllnma väl ling av Om fylln ingar karies. Övrigt inga Anlednin r och deras över en i en gen till att utfö levnad: tand är ra den sekundä karies. Nästa gånförsta fyllningr kari n Vid g är det preparat es (figur ii) oftast ion av klas [3, 4, 5, 6]. tandssky s ii-kavit de tand dd inte används eter (då ytan skad Primär ), grannkaries fallen. ad i cirk blir den intil Om a två tred ligganleras kari tandytan är jedelar av ytan inte esrisken vid enfrisk från börj skadas skada jäm an dubbn En utbyte vid prep fylln av fyllni fört ng lingen ing har inge arationen [7]. med om av n patiente primär eller påverkan på seku ndär kari utveckfyllningar med förhöjd es [8], kari r i snab n Fyll bare takt esrisk förlorar och ningars [6]. livsläng sina tuggbela d är cirka femstade komposi begränsad. Häl som nenta fyllntill sju år [9, tfyllningar ersä ften av patiente och erialege lj- och kvalitet ner för att 10]: rna. Ibla som får livsl vi tar flera tts nska ingar« ett steg upp n Tan nd existera Begreppet »pe efter Figur ång dläk restaura kommer att vara nå optimal per. Kliför II. Orsa r inte. plement att främja kan restaura a följder rmaniska tid are spendera ker till oral tion särskild tion av rotkarie ett centralt fyllningsr fyllnings handlin till orsaksinrikt hälsa, då som en vara tänder till att behand merparten av terapi [6]. mest releuppmärksam s hos äldre komämne, och g. I de [11]. la tidig såklart nordiska ad och förebygg ett kommer vant, kom het. Slutlige are rest sin kliinte med i mun länderna and aurerade REFER n, och att få mer fylln Om prog tersom håller vi e be- serie nen att analyser kanske ENSE ress tonvikte uttalandena i inge ions ns över 1. Oral R av i dag och icke att inte nämnda health: levnad -invasiv hastighet hos restaure n på förebygg rebygganartiklar omfattaas och diskuter ledare, Preve the key 1370– karies lett till and n Kar (editorial).ntion is 8. Black 3. ies utve behandling: en dramra tidiga kariessk e åtgärder ef- omfatta de av dentala r inte behand as. Denna Lance The GV. lensen. ckla ling och nde slita och atisk min erosione 2. Hancot, 2009;373:1 ador hos [12, 13] 15. SBU. operative A work on . handlin Res cks och vi s i allmänhet Preve oss har dentistry. let fortfara taurering av skning av kari gsmetod ge som kan krävr eller bett föhealth andS. Are oral Medic har stop gan tal Caries ntion of Den­ o­Den ska täm pa prog er. Vi vet esprevaa särskild med compatible dentistry Co, Chica tal Publis fyllnings nde en vikt kariesskado ressione ligen lång tid långsamt review. . A Systematic [14]. The Swedi a ber ig 9. Delige go, 1908. hing att före alla att en frisk n och min 2009;206:1? Br Dent J. på Council sh mindre material har behandling ochär självfalorgi dra n Före 13. on ska kari oss att 3. Manhart Wilson NH. V, Mjör IA, skap frisk tand och att met , icke restaure invasiv bygg Assessmen Technology J, esrisken mekanis An overv reparativ at förutsät adhesiva rad tand Hamm G, Chen H, densen ande åtgärder of reaso Care. SBU t in Health iew vi inte lyckfrisk finns tillgoder för att bibe tnin ka håll ns är [15]. kan min BuonocoreHickel R. ning. ment and for the place­ barheten vård som tord gar för In Swedi repor t No161. ska kari replacemen våra pati as förebygg ängliga. Vi vet hålla en 16. Frank sh. 2002. e öka den Lecture. Memorial hos båd restorations esinciOm vikt a t of Review enberger De sepa e tand of clinical en av fylln ta till, närenter. Reparat och stoppa kari också att Care. 2001; . Prim Dent R, Reine C, Petsc och fyllsurvival the lt helt A, Kräme att följa rata artiklarn 8:5–11. 10. iv n Hist es ings of and allt beh Käkile hos direct Operator indire materia andling annat har beslut att oris nedanst alla hto r N. a l: in poste ct restorations är allts Larmas T, Salo S, ående resoi denna seri influence vs. mater ial normalt ka data visar rior M. Data patientk laga är taget, misslyckats å att att fylln permanent teeth of the mining clinical nemang e kommer kan ha outcome on clinical . är När oop of oral det kom dentit inga eration väl ett betydlig (figur i): av stor Oper Dent. blir opti posi ion. r i ama ments for health docu­ ceramic of bonded och bety 2004;29:48 lgam inlays. Dent veckling t [10]. Det har t bättre livsl 508. longevity analysis of the Mater ningens mala för att maxkvaliteten på delse att 1– Figur I. 17. van . 2009; 25: 960–8 livsläng restorativeof different Fokus och imera tand fyllninge rande teknav tandfärgadeskett en bety ängd än 4. Mjör IA, Dahl JE, Meerb . d ningar n head JE. Moor­ begränsFinland. mater ials in mans M, eek B, Peu­ ens och iker. materia dande uti temat The age nu myc Int Poitev fyllrations »Att rest form. 2009; J Med In­ en tand A, Van Ende in A, Mine ket begr Användningen l och tillh at replac of resto­ ATT resTA «. Diag aurera 11. 78:e6 Danmar öänsa A, Neves emen permanent Forss H, 8–74. De Munc urer A nostik och bedömnin A, Widström k, Sverige d, och form av amalgam är teeth in t in en TAnD k general n Mat Reasons between J. Relationshi ellt förb denta och Nor eria for restor E. bond­streng p som bara g är viktiga omr riskActa Odont l practice. therapy juden i ative tests and inverkanlval och bindning ge. th åden and ol Scand 2000; restorations longevity of detta tem delvis berörs inom . comes. clinical out­ på fylln steknike Dent 5. Hicke 58:97–101. skaper restaurerin Acta Odont in adults. ingars 26: e100– Mater. 2010; r har l R, invasiv« a. Termerna »ick hos Diagnostik g ol Scand 21. Paschos Kaaden C, - prepa 2004; klass v-ka patient och överlevnad mindre och »ick e. ration E, används 12. Mejar 62:82–6. e-op än egen Garcia­GodoBuerkle V, - material riskbedöm e I, Stenlu båda, men erativ« än kari viteter gjorda operatör [6, y F, Manh Behandling J. Longe - bondi ning innebörd nd H, Zelezny­Hol es, art har sam ng vity sbeslut ett sam har man eme på andra indi 16]. För . ly­stressed of occlusal­ - fyllni ma Caries incidemlund C. ngsteknik ban restor in poste vitro och d mellan bindllertid nyligenkationer lesion progr nce and rior primaations ession påv klin teeth ning ry adole from isat isk över . Am J Dent. [17]. scenc Prognos/öv Icke-invas 2005; levnad sstyrkor mätt adulthood: e to young erlevnad av restaura in 6. Sunne18:198–211. a prosp - kausa iv behandling 15­year ective gårdh l/preventiv cohor t study tioner Att rest - förse van Dijken ­Grönberg K, Sweden. 62 gling aurera Caries Res. in U, Lindb JW, Funegård 2004; förfaran en tand erg 13. Lith 38:130–41. Selection A, Nilsson M. A, Linds medicin de och därm är ibland ett mater ials of dental Grondahl trand C, ed nöd men och«, förutsatt att en ingredie vändigt of replac and longevity developmeHG. Caries 4 Art 0 ed Intro_s62-6 in Public restorations detta är gör en adekvat vi kontrollerans i »god population nt in a young 3.indd Dental Healt klart, kan r sjukdorest 62 clinics in restrictive managed by första artik northern h a det vara auration. Nu attitude den. J Dent. radiog Swe­ to eln raphy en tand under dett dags att njut när allt 2009; tive interv and opera­ tandl äkart «. a a tema 7. Qvist 37:673–8. idnin gen study at ention: II. A Trevlig V, Johan »Att rest av den the årg 103 nesse läsning! Bruun M. level. Dento surface aurera nr 1 2011 Progressionn L, maxil appro Radio Dan Erics prof, avd on för cariol Odontologis ogi, ten, Malm ka fakulte­ Sverige ö universitet, ➤ Att rest tandvård aurera en tand ifrågasät en som sällan är en vardagsr elle ta, utin n E-post: r aldrig dan.ericson inom ket. Inom skulle berö @mah.se ifråg Efter att Leo Tjäde tiskt över professione ra själva kärn asätts. Att ha diag an inom n reflekter essk begrepp prof, avd rhane nost det gör ar vi sälla yr- beh ador hos en pati iserat kari et »dri kariologi för pedodonti, esrisk andling ent n krioch endod beskrevsandra; I en leda lling and fillin Odontologis onti, förebygg . Den kan omfmåste vi ta ett eller karig«. Men ka instit jande sättden odontol re i The Lan tet, Oulu besl atta orsa universitet u­ ogiska och med ande behand Oulu, Finlan ksinrikt ut om professi cet 2009 [1] , rest in oral: »Dentists ling, extrakti have onen i en Nils Roar d on. En restauration ad och health, prevent eller natu preferri also taken littl på föl- slut serie artiklar prof, Inst Gjerdet oral sfat for ng e dise inte rade Brit to treat tande och om tandrestrlig utgångsp till odontologi, klinisk ase.« En unkt rather than- att rest aura analys sinsk­odont Det medi­ aurera att fråg ish Dental Jour månad sena av kon tioner är bekon a om oral rest re fakultet, ologiske nal prov tra sekv aure [2] sina kon liga. Och ocehälsa Bergen, Universitetet i läsa behand ra, med speciell sekvensernaenserna av Norge fokusera nu publicerar och tandvård re genom ling. Då Preben av att inte hänsyn Hørstedtat, vi r var ett på en till kom förenBindslev besl seri rest icke rent vans kavitet mer fokus att ut att restaure -invasiv inne? auration av ene av artiklar som lektor, Afdeli som pass ligga på Nej, det ra är fattand. Är Tandsygdom ng for let, prep ar är det och det aktu aration detta restaure Tandlægesk slære, inte. ella av dentinb helst även till universitet olen, Aarhus gånger ra är ett klinisktAtt restaure onding kariessk fyllningsmateriaen , Danmark ra nisk varje dag, sam adan eller beslut a ruti t mat , ema för icke Vem skriver bästa översikts­ artikeln i Tandläkar tidningen? Styrelsen för Sveriges Tand­ läkar förbund delar vartannat år ut ett stipendium på 50 000 kronor till författaren/ för fattarna av en veten­ Bästa skaplig översiktsartikel som översiktsartikel 2011. publicerats i Tandläkar­ tidningen under de senaste två åren. tandl äkart 2012-01-12 09.16 4 Art 0 Intro_s62-6 3.indd idnin gen årg 103 nr 1 2011 of ximal caries relation in to preparationiatrogenic J Dent Res. damage. 1992;71: 63 lofac 14. Ericso l. 2002;31:23 2–9. n D. minimally The concept of tistry. Dentinvasive den­ 2007;34:9– Update. 17–8. Revie 10, 12–4, w. Artikeln är från engel översatt Thomas ska av Jacobsen 63 2012-01-12 09.16 Upp till fem kandidater utses, som ska representera olika aspekter inom odontologin och ha gott vetenskapligt underlag. Särskilt beaktas författarnas skicklighet att pedagogiskt sammanfatta ett vetenskapligt område så att det blir användbart för tandläkarkåren som helhet, både kliniker och forskare. Stipendiet delas ut nästa gång i samband med förbundsmötet i december. 88 tandläkartidningen årg 105 nr 5 2013