Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré) Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken Den motoriska enheten och pyramidbanan Motoriska nervfibrer är myeliniserade v=80-120 m/s Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet Övre motor-neuronskada • Typ-exempel: Cerebral pares, stroke Pares (svaghet) med -Hyperreflexi -Spasticitet Nedre motorneuronskada Fascikulationer (akut reaktion) Atrofi Myastenia Gravis • 1/100 000 insjuknar/år • 10-15/100 000 prevalens Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhet Olika grupper av muskler kan drabbas (bulbär, oculär, generaliserad) Diagnos • Elektrofysiologi – Repetitiv nervstim – ”single fiber EMG” – jitter • Lab: Antikroppar mot postsynaptiska receptorstrukturer • Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare) Patofysiologi • Oftast autoimmun – AntiAChR – AntiMuSK • Thymus-tumör (Lambert Eaton) Farmakologi • Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin) Pyridostigmin (Mestinon) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. - T½ = 2-4h Farmakologi • Edrophonium (Tensilon) – Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC) • Neostigmin – AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn • Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil) Immunmodulering • IVIG* • Steroider • Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin) • Thymectomi * Mekanism diskuteras separat Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner • Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person) – Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande), Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer) – Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, – Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner – Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin (hämmar alla katjontransport – Na, Ca++) 28 årig kvinna Söker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre. Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan. Guillain-Barré (AIDP) • Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy - Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller) - 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza. - Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000) Klinik + = AIDP - symptom • Perifer muskelsvaghet (hur vet man?) • Känselstörning/domning • Autonoma reflexbortfall – Blodtryck, rytmrubbning. – Blåspares, tarmpares. • Progredierande förlopp! – Men kan gå fort! Behandling • Understödjande • Remission kan påskyndas med intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes • >90% blir helt återställda • 10% får återfall efter månader eller flera år. IVIG • Poolad plasma från 3-10 000 donatorer – I vissa fall 100 000 • Omfattande reningsprocess – Cohn-fraktionering (EtOH) – Jonbytar-kromatografi – Nanofiltration – Inkubation lågt pH + värmebehandling IVIG • Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG • IgA ≤0,2mg/ml • IgG – IgG1 – IgG2 – IgG3 – IgG4 ≈60% ≈ 32% ≈ 7% ≈ 1% • Låga halter av cytokiner m.m. Verkningsmekanism • IVIG – Immunomodulering via Fcreceptor? • Fc receptor stimulerar fagocytsvar mm – Antikroppsbindning/komplement aktivering? – Andra membranreceptorer på immunkompetenta celler? Tre modeller: – IVIG binder Fcreceptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler – Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar) – Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller Doser, effekter och biverkningar • Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar. • Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr. Viskositetsökning 10 ggr • Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr förändr • Cerebral / kardiell ischemi • Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk anemi/hemolys • Njursvikt • Anafylaxi (ssk IgA brist) • Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika Amyotrofisk Lateral Skleros Övre och nedre motorneuronskada Degenerativ sjukdom 3/100 000 och år?? Ökar. Överlevnad oftast 2-3 år. Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom. Patofysiologi • 10% familjär variant – Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43 (RNA-hanterande protein) • Excitotoxicitet delmekanism? • Derangerad RNA-metabolism? – Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam, Behandling • Ventilator, PEG i rätt tid. • Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin) • Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism – Na-kanalhämmare – Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat – Neuroprotektivt? – Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.