Genetik, nivåer och mönster av könshormon hos flickor med
kvarstående bröstutveckling efter 18 månaders kontrollen på
BVC.
Prevalens, kliniskt förlopp och behandling av flickor med premature
thelarche på barn och ungdomskliniken NÄL
Ensio Norjavaara¹, spec.läk,docent, Hans Fors¹,²,överläk. MD, Martin Österbrant²
spec.läk, ¹ Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet. Institutionen för kliniska
vetenskaper, Avdelning för pediatrik/Växthuset, Drottning Silvias barn- och
ungdomssjukhus, SU/Östra, 416 85 GÖTEBORG, ²Barn och Ungdomsklin. NÄL, 461
85 Trollhättan
Prematur thelarche
Med prematur thelarche menas isolerad ensidig eller dubbelsidig bröstkörtelförstorning
utan andra symptom på pubertetsutveckling (1-3). Tillståndet ses vanligast hos flickor
under första levnads året (4) och incidensen har rapporterats vara upp till 6 per 1000
födda flickor under de två första levnads åren (5). Tillståndet är för det mesta ofarligt och
brukar gå tillbaka efter några månader till något år. Prematur thelarche har associerats
med ökad risk för tid pubertet i vissa studier (6,7) medan andra studier inte har kunnat
bekräfta detta (4,8).
Äggstockarnas funktion under fosterlivet och första 2-3 åren.
Under fosterlivet och de första 6-9 månaderna av livet är både hypofysen och
äggstockarna aktiva, vilket resulterar i att hypofysen insöndrar höga nivåer av
follikelstimulerande hormon (FSH) och luteniserande hormon (LH) som i sin tur
stimulerar äggstockarna till produktion av kvinnliga könshormoner estrogener (9). Man
brukar benämna denna period för en mini pubertet med hormon nivåerna har rapporterats
högst runt 3 månaders ålder (9) Det är denna ökning av östradiol som orsakar
bröstutvecklingen och det finns ett samband mellan bröststorlek och 17-estradiol vid 3
månaders åder. Normalt brukar insöndringen av FSH/LH minska spontant efter 6-9
månader för att vara mycket låg vid 3-6 års ålder med låga nivåer av estradiol och ökar
först igen när den normala puberteten kommer igång. Orsaken till att insöndringen av
FSH/LH minskar spontant efter 6-9 månader är okänd men man vet att det dels beror på
en negativ feedback (hämmning) av det bildade estradiol på FSH/LH insöndringen och en
central estradiol oberoende CNS hämning av FSH/LH insöndring.
Vad orsakar prematur thelarche
Den troliga orsaken till prematur thelarche är en försening av ned regleringen av
hypofysens aktivitet eller en ökad FSH insöndring från hypofysen (2,10-12). FSH kan
påverka äggstockarna till estrogen produktion indirekt genom att stimulera äggblåsor
(follicklar) att mogna och öka produktion av hormonet Inhibin B i äggstockarna. Inhibin
B kan i sin tur kan stimulera äggstockarna till ökad androgen produktion. Androgener är
förstadier till estrogen och aromatiseras till estrogen. Det finns en studie som visar på
ökade nivåer av inhibin B hos flickor med prematur thelarche (12). Andra tänkbara
orsaker till prematur thelarce är ökad känslighet i bröstkörteln för estrogen eller intag av
estrogener i kosten, dels naturliga eller syntetiska estrogener i bröstmjölk, mjölk, kött.
Phyto-estrogener från växter eller miljögifter, ”xenoestrogens” med estrogenstimulerande
och androgen hämmande effekt ex.vis pesticider, herbicider, polystyrener (9, 13).
Premature thelache som kvarstår efter 3 års ålder
Om premature thelache kvarstår efter 3 års ålder är risken stor att det inte rör sig om
beskedlig prematur thelarche. Det kan då orsakas av en äkta tidig pubertet som vid denna
låga ålder orsakas av en sjuklig process som kräver snabb utredning och behandling
exempelvis hjärntumör, hjärnmissbildningar, tumör i lever eller steroidproducerande
körtlar. Prematura thelarchen som kvarstår vid 3 årsålder kan också vara en mindre farlig
tidig pubertet dvs. normal tidig pubertet men med ett långsamt förlopp av
pubertetsutveckling en så kallad ”thelarche variant” (7,14,15).Ytterligare en annan orsak
till att bröstutveclingen kvarstår efter 3 årsålder är genetiska mutationer som stimulerar
äggstockarna till ökad estrogenprodution (16,17) och som vid dessa åldrar börjar ge
symptom i form av att bröstutveckling kvarstår eller tillkommer. Således om
bröstutvecklingen kvarstår efter 3 års ålder kräver det en klinisk bedömning och eventuell
utredning och behandling.
Varför viktigt att studera premature thelache
En försenad nedreglering är i sig själv ej farlig, men kan vara oroande för man har
samma kliniska fynd som vid allvarliga åkommor som hjärntumörer, steroidproducerande
tumörer och genetiska mutationer som stimulerar äggstockarna. Tumörer kräver snabb
behandling för att rädda liv. Hos barn med genetiska mutationer som stimulerar
äggstockarna till könshormon produktion måste estrogenets effekter blockeras med
läkemedel (sk aromatshämmare) för att hindra mycket tidig pubertet och kortvuxenhet
som följd. Därför är det viktigt med förbättrad diagnostik och ökad kunskap inom detta
område. Kunskapen om genetiska mutationer som stimulerar äggstockarna är relativt ny
och det har rapporterats att vid 3-5 års ålder har 15-30 % av flickor med thelarche
genetiska mutationer (16).
Vilka metoder har vi för att studera premature thelache
Vi har laboratoriefunktioner att mäta LH/FSH, Inhibin B och estradiol i blod hos flickor
från födseln till puberteten och diagnostiska metoder att hitta tumörer och genmutationer.
Vi saknar dock kunskap om hur vanligt det är med genetiska mutationer som stimulerar
äggstockarna, hur man skiljer kliniskt och diagnostiskt dessa från så kallade friska barn
med ”försenad nedreglering av LH/FSH”. Vi saknar även grundläggande kunskap om
detta verkligen beror på en försenad nedreglering eller om flickorna men prematur
thelarche har ökad känslighet för estrogener.
Målsättning:
Del A:
Primärt mål:
Undersöka prevalensen av de genetiska mutationer som stimulerar äggstockarna genom
att studera två års cohorter av flickor födda på NÄL med thelarche.
Sekundära mål:
1) Undersöka prevalensen av prematur thelarche genom att studera två års cohorter av
flickor födda på NÄL som utvecklar thelarche.
2) Bestämma om olika varianter, metaboliter och nivåer av androgener och estrogener
med hjälp av mass-spectrografi, kan prediktera kliniskt förlopp.
3) Studera kliniskt förlopp hos de flickor som har thelarche med målsättning att komma
fram till vilka kliniska faktorer såsom tillväxtdata, estradiol (fritt och totalt) och Inhibin B
som är nödvändiga för att skilja mellan ofarlig försenad nedreglering av LH/FSH och vad
som är patologiskt och leder till sjukdom.
4) Bestämma om estradiol och testosteron analyserad med vår känsliga metod korrelerar
till estradiol och testosteron analyserad med mass-spectroskopi som är ”golden standard”
för steroidbestämningar.
Del B
Primärt mål:
Vår hypotes är att prematur thelarche är tecken på en svagare ”CNS inhibition” av
FSH/LH insöndringen och därmed risk för tidig pubertet och inte pga en ökad känslighet
till estrogener. Detta studeras med följande delstudier.
1) Studera tiden för pubertet start. Detta studeras med förfrågan via telefon eller brev om
när den pubertala bröstutvecklingen startade och ta del av BVC och skolans tillväxtkurva
för bestämning av ålder för när den maximala tillväxtspurten skedde.
2) Studera om prematur thelarche är ett tecken på ökad lokalkänslighet till estrogener i
brösten. Det studeras dels med förfrågan via telefon eller brev när den pubertala
bröstutvecklingen var färdig genom att fråga om bröststorleken (A-D kupa på BH) och
ålder för första mens (menarche)
Studieupplägg:
Ordinarie 18 månaders kontroll vid BVC:
Alla flickor födda på NÄL (”tillhörande Trollhättans, Vänersborgs och Uddevallas
kommun) undersöks vid BVC vid ordinarie 18 månaders kontroll under perioden 20082009. De flickor som upptäcks ha thelarche erbjuds en extra kontroll hos studieläkaren
på NÄL/Uddevalla sjukhus vid 2 års ålder för att studera om bröstutvecklingen gått
tillbaka. Om familjen tackar nej till uppföljning följs de på sedvanligt sätt på BVC och
registreras som prematur thelarce för incidensstudien. Vid samma BVC kommer vid 18
månaders kontrollen föräldrar till flickor som ej har thelarche erbjudas extra kontroll vid
2 års ålder. Vi planerar erbjuda 2 flickor utan thelarce som kontrollbarn för varje flicka
med thelarce.
Läkarbesök hos studieläkare vid 2 års ålder:
Läkarundersökning, längd och vikt. Om thelarche kvarstår eller tillkommit hos
kontrollgruppen görs en klinisk bedömning om orsaken. Om klinik talar emot något
sjukligt tas blodprov för att bekräfta att totalt och fritt estradiol är låga och
LH/FSH/Inhibin B ej förhöjda. Dessutom tas prov för bestämning av testosteron med
RIA (forskningsprov) och könshormoner med mass-spectrografi senare (forskningsprov)
och om det finns estrogen aktivitet som inte härör från könshormon, exempelvis
estrogenaktivitet från föda, miljögifter (forskningsprov). Misstanke om sjukliga orsaker
utreds skyndsamt enligt klinisk praxis på NÄL av barnendokrinolog.
För flickor där prematura thelarchen gått i regress tas blod prov för att bekräfta att totalt
och fritt estradiol är låga och LH/FSH/inhibin B ej förhöjda samt för bestämning av
testosteron med RIA (forskningsprov), könshormoner med mass-spectrografi senare
(forskningsprov) och för senare analys om det finns estrogen aktivitet som inte härör från
könshormon (exempelviss estrogenaktivitet i föda, miljögifter). Om proverna bekräfter
detta avslutas denna del av studien men familjen kommer tillfrågas om vi får kontakta
dem senare med förfrågan om den pubertala bröstutvecklingen, menarche och BVC och
skolans tillväxtkurvor.
För kontroll av flickor utan att bröstutveckling tillkommit avslutas denna del av studien
men familjen kommer tillfrågas om vi får kontakta dem senare med förfrågan om den
pubertala bröstutvecklingen, menarche och BVC och skolans tillväxtkurvor.
Fortsatt handhavande av flickor som hade thelarche vid läkar besök hos studieläkare vid
2 års ålder:
Fortsatt uppföljning, utredning och eventuell behandling styrs av kliniken. Om ingen
misstanke om sjukliga processer och estradiol var lågt, kontroll hos studieläkare var 4
månad tills bröstutvecklingen försvinner spontant. Om prematura thelarchen försvinner
innan 3 års ålder så avslutas denna del av studien men familjen kommer tillfrågas om vi
får kontakta dem senare med förfrågan om den pubertala bröstutvecklingen, menarche
och BVC och skolans tillväxtkurvor.
Läkarbesök hos studieläkare vid 3 års ålder av flickor som har thelarche:
Om thelarche kvarstår vid 3 års ålder kommer blodprov att tas för att undersöka om
patienten har mutationer i G-proteiner som kan orsaka att äggstockarna producerar
estradiol oberoende av LH/FSH. Om så fallet remiteras flickan till barnendokrinolog på
NÄL för fortsatt handhavande. Vid detta tillfälle kommer det ånyo att tas blod prov för
att bekräfta att fritt och bundet estradiol är fortfarand lågt samt LH/FSH/Inhibin B.
Dessutom tas forskningsprov för bestämning av testosteron med RIA, könshormoner med
mass-spectrografi och om det finns estrogen aktivitet som inte härör från könshormon
(exempelvis föda, miljögifter). Flickor som efter detta besök inte hittas ha något sjukligt
men prematura thelarchen kvarstår sedan kontroll hos studieläkare var 4 månad tills
bröstutvecklingen försvinner spontant och då kommer familjen att tillfrågas om vi får
kontakta dem senare med förfrågan om den pubertala bröstutvecklingen, menarche och
BVC och skolans tillväxtkurvor.
Uppföljande kontakter med alla familjer med flickor som deltagit i studien som
kontroller eller flickor med bröstutvecklingen: Familjerna kommer senare att kontaktas
för förfrågan när den pubertala bröstutvecklingen startade vid 7. 9, 11 och 13 års ålder
och vid 15-16 års ålder när pubertalla bröstutveklingen förväntas vara färdig förfråga om
bröststorleken (A-D kupa på BH) och ålder för första mens.
Metoder
LH, FSH, SHBG bestäms med sjukhuset rutinmetod på NÄL
Inhibin B bestäms på Rigshospitalet i Köpenhamn som också har åldersadekvata
referenser.
G-protein mutation med rutinmetod på klinisk genetik i Regionen.
Estradiol och testosteron bestäms på Tillväxtlabet, Avdelning för pediatrik/Växthuset,
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, SU/Östra, Göteborg
Masspectrografi av estrogener och androgener bestäms på professor Labries´s
laboratorium i Qubec i Kanada.
Icke könshormon relaterad estrogen aktivitet kommer att sparas och bestämmas när vi
hittat lämplig samarbetspartner.
Betydelsen: Med ökad kunskap om prematur thelarche och en förbättrad diagnostik, kan
man differentiera mellan ofarlig och allvarlig bakomliggand orsak och på så sätt undvika
mycket av den oro för familjen som denna diagnos kan innebära och för sjukvården
minska onödiga och kostsamma utredningar.
Referenser.
1) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1990;71:785-78
2) Hormon Research 1994;41,supp2:7-13:
3) Arch Dis Child 1998;79:173-4
4) Pediatr 1990;116:278-90
5) P R Health Sci J.2001 Mar;20(1):13-8
6) J Pediatr 1995;126:11-14
7) J Endocrinol Invest 1998;21:180-3
8) J Pediatr 1995;127:336
9) Pediatr Res 2002;52:682-686
10) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1988;67:474-479,
11) Arch Dis Child 1980;55;941-955,
12) Clinical Endocrinology 2005;62:205-209
13) Human Reprodution Update 2006;12:341-349
14) Arch Dis Child 1989;64 1174 – 6
15) Arch Dis Child 1998;79:173-4,
16) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89:2107-2113,
17) J Pediatr 2004;145:218-21
Patient information del A
Bröstutveckling under de första levnadsåren är ett vanligt tillstånd, som drabbar upp till var 5: e
flicka. Tillståndet är sällan något farligt och brukar försvinna spontant. Med ett enkelt blodprov
där man mäter det kvinnliga könshormonet estradiol och hypofys-hormonerna LH och FSH (som
stimulerar äggstockarna till estradiol produktion), kan man som regel hitta om något är sjukligt
och behöver utredas ytterligare. Höga nivåerna av estradiol resulterar till fortsatt utredning medan
låga nivåerna betyder att tillståndet är ofarligt. När estradiol och LH/FSH nivåerna är lätt förhöjda
vet vi med dagens kunskap hur mycket utredning som krävs.
Målsättning med studien är dels att få kunskap om vilka blodnivåer av estradiol, SHBG
(äggviteämne som binder estradiol och på så vis hämmar aktiviteten av estradiol), testosteron
(förstadium till estradiol), Inhibin B (bildas i äggstockarna och stimulerar till adrogenproduktion)
och FSH/LH som är förenliga med spontan tillbakabildning av bröstutveckling. Allt detta bestäms
med rutin metoder så resultaten är klara till ert nästa läkar besök. Resultaten kommer att användas
för att förbättra diagnostiken med rutinmetoder för handläggning när studien är klar. Dels om en
mycket mer omfattande mätning av alla typer av estrogener och förstadier till estrogener dvs
androgener (sammanlagt 16 olika varianter och metaboliter av könshormoner) som bildas för att
förutsäga om bröstutvecklingen är ofarlig och kommer att gå tillbaka. Denna bestämning sker
med en metod som kallas masspectroskopi som ännu så länge endast finns tillgänglig på
forskningslab. Denna omfattande bestämning kommer att ske först 2010 när alla prov är samlade
och ni kommer därför inte att informeras om denna del av resultaten. Om ni önskar få del av
denna analys när den är klar kommer ni få ta del av den, men vi kan ha svårighet att tolka
resultaten innan studien är klar. Vidare kommer prov att sparas för bestämning av eventuella
andra ämnen i blodet som har estrogen aktivitet (exempelvis miljögifter) förutom
könshormonerna. Var denna analys sker kommer att bestämmas när studien är klar.
Under senare år har det uppmärksammats att flickor med kvarstående bröstutveckling vid 3-5 års
ålder har upp till 15-30 % genetiska mutationer som stimulerar äggstockarna till ökad
estrogenproduktion. Därför kommer detta undersökas vid 3 års ålder om bröstutvecklingen
kvarstår då.
För att korrekt kunna åldersrelaterad er dotters estradiol värde behöver vi också veta hennes
födelsevikt och längd, under vilken graviditetsvecka hon föddes samt aktuell längd och vikt vid
provtagningstillfället. Därför önskar vi att er läkare skickar denna information till oss.
Att vara med i studien är förstås helt frivilligt och påverkar inte behandlingen av ert barn.
Härmed ger vi vårt tillstånd att skicka information om vår/min dotters födelsevikt och längd,
vilken graviditetsvecka hon är född i, längder och vikter från BVC till studieläkaren för analys av
tillväxt före och efter provtagningstillfället, kliniskt förlopp av bröstutvecklingen samt att
analysera blodprover med avseende på LH, FSH, SHBG, Inhibin B, könshormoner och
miljögifter och syntetiska estrogner.
Datum
Målsman för ................................................................... personnr.......................................
...................................................................................................................................
Namn och namnförtydliganden
...................................................................................................................................
Namn och namnförtydliganden
