Evolutionär genetik, könskonflikter och mänskliga sjukdomar Jessica Abbott Forskare Evolutionär ekologi Varför blir vi sjuka? • Parasiter och patogener • Miljögifter • Genmutationer ”Den centrala dogmen” • Från och med 1950-talet DNA Transkription mRNA Translation Protein Loci och alleler • Allel = variant av samma gen • Locus = platsen på kromosomen där informationen för en viss gen lagras MHC, många varianter Örsnibb, två varianter Olika typer av genetisk variation 2 • Dominant • Additativ – Heterozygot mittemellan • Epistatisk – Icke-linjär interaktion mellen flera loci 0 2 Egenskap – Ingen skillnad mellan heterozygot och dominant homozygot 1 1 0 2 1 0 aa Aa Genotyp AA Fenotyp och genotyp • Genotyp = den genetiska koden • Fenotyp = den fysiska skepnaden Genotyp Utveckling och miljöpåverkan Fenotyp Fenotyp och genotyp • Alltid ett resultat av gener i samspel med miljön Samma genotyp Bra förhållanden Dåliga förhållanden Sjukdomars samspel mellan gener och miljön Vilka gener? Vilka gener? Könsskillnader i sjukdomar Beteende Könsspecifika vävnader Könskromosomerna Hormoner Komplexa sjukdomar Tid Varför könsskillnader? Hane Hona En genetisk dragkamp Sexuell antagonism Egenskap • Fitness är kontextberoende • Motverkar utarmning av den stående genetiska variansen Rice & Chippindale (2001) J. Evol. Biol. 14(5):685-693 Fitness Fitness Förutsättningar Storlek Exempel från djurvärlden Exempel från djurvärlden MLX evolution OSV MLX evolution Hannar paras med DX-honor Males Females MLX evolution Vi färglägger kromosomerna Males Females MLX evolution Autosomerna överförs som vanligt Males Females MLX evolution DX-honorna överför DX till döttrar och Y till söner Males Females MLX evolution Hannarna överför sina X och Y till avkomman Males Females MLX evolution Dubbel-Y och trippel-X överlever inte Males Females MLX evolution X-kromosomen överförs från far till son utan rekombination Males Females MLX evolution Y-kromosomen överförs från mor till son Males Females MLX evolution Nya DX-honor produceras Males Females MLX evolution OSV Huvudresultat MLX • Gener med ökad aktivitet: Samband med fitness – Nervaktivitet – Muskelutveckling – Metabolism – Rörelseaktivitet • Gener med minskad aktivitet: – Lagning av skador till kromosomerna Gener associerade med Ökat Minskat uttryck uttryck Hanlig fitness + - Honlig fitness - + Sexuell antagonism + NS Mekanismer • • • • • Könsspecifikt uttryck Könsspecifikt dominans Alternativ splicing Cytonukleära interaktioner Genomisk prägling Könsspecifikt uttryck Könsspecifikt dominans AA Aa aa Alternativ splicing Cytonukleära interaktioner Genomisk prägling Genomisk prägling Den evolutionära banan Sexuell antagonism hos människor Heritabilitet • Mått på hur mycket av variansen i en egenskap styrs av generna Heritabilitet • Mått på hur mycket av variansen i en egenskap styrs av generna h2 = Heritabilitet (”Narrow-sense heritability”) VA Additativ genetisk varians VP Fenotypisk variation = gener + miljön Heritabilitet Parent-offspring regression Könsspecifika heritabilitet Egenskap Samma allel ger olika effekter hos könen Män Kvinnor aa Aa Genotyp AA bb Bb Genotyp BB Astma • Inflammatoriskt syndrom som påverkar luftvägarna • Drabbar ca. 10% av populationen Heritabilitet Land Ålder h2 Danmark 12-41 0.73 Sverige 46-85 0.63 Sverige 7-9 0.69 Norge 18-25 0.75 Norge 18-35 0.71 Finland 28-80 0.34 Finland 16 0.79 Nederländerna 5 0.91 Nederländerna 25 0.75 4 0.68 18-88 0.68 32 0.53 8-17 0.92 England Australien USA Italien Heritabilitet P = 0.02 Miljöpåverkan Ökar risken Sänker risken Ratio kvinnor:män Sexuell dimorfism QTL och SNP • Ca. 25 kända loci • Ju fler alleler desto större risk Kausala varianter • Oftast kopplad till inflammation och allergier Testande av mekanism hos människor och möss GxE GxS • Olika varianter på TLSP-genen har könsspecifika effekter SNP rs2289276: Astmarisk SNP rs1837253: Män Kvinnor aa Aa Genotyp AA aa Aa Genotyp AA Populationsskillnader Komplexa sjukdomar GxS GxE En genetisk dragkamp Tack! Medarbetare: Ted Morrow Paolo Innocenti Ekonomiskt stöd: Adam Chippindale Will Gilks