Genetik II
Jessica Abbott
Nukleosid
• Sockergrupp
+ kvävebas
• Kvävebaser:
– Puriner
(adenin,
guanin)
– Pyrimidiner
(cytosin,
thymin i DNA,
uracil i RNA)
Basparning
• A=T
• G≡C
Packning av DNA i eukaryot
cellkärna
Nukleosom
Histoner
Solenoid
Domän
Heterokromatin och
eukromatin
• Kromosom, kromatid
•
•
•
•
•
Replikation
• Origin of
replication
• Initieringsprotein
• Helikas
• Topoisomeras
• SSB
• Primas
• RNA-primer
Transkription
1. RNA-polymeras
Promotor
2. Initiering
3. Elongering
4. Terminering
Translation
Cellcykeln
INTERFAS
• G1 – förberedelser
inför S-fas
• S-fas – DNA-syntes
• G2 – förberedelser
inför mitos
• G0
M-fas
• Mitos
–
–
–
–
Profas
Metafas
Anafas
Telofas
• Cytokines
Meios
• DNA replikation
• Meios I
– Delas homologerna från
varandra
• Meios II
– Delas
systerkromatiderna från
varandra
Meios contra Mitos
• Föregås av DNA
replikation
2n, 4c
• Meios
–
–
–
–
Könsceller
Kromosomer parvis
Rekombination
Resultat: 4 haploida celler
• Mitos
– Kromosomer självständigt
– Resultat: 2 diploida celler
Allel och lokus
• Allel = variant av samma gen
• Lokus = platsen på kromosomen
där informationen för en viss
gen lagras
MHC,
många
varianter
Örsnibb, två
varianter
Heterozygositet och
homozygositet
• Homozygot = två kopior av samma
allel
(Homo = lika)
eller
• Heterozygot = två olika alleler
(Hetero = olika)
Fenotyp
• Genotyp = den genetiska koden
• Fenotyp = den fysiska skepnaden
Genotyp
Utveckling och
miljöpåverkan
Fenotyp
Fenotyp
• Alltid ett resultat av gener i samspel
med miljön!
Samma genotyp
Bra förhållanden
Dåliga förhållanden
Mutationer
• Mutationsfrekvens
• Mutationsvarians
• Mutational bias—
mutationer oftare
skadliga än
fördelaktiga
• Evolution av
mutationsfrekvens
Fitness landscape
Selektion
• Fixering av
fördelaktiga
alleler
• Mutationselection
balance
Genetisk drift
• Viktig:
– i små populationer
– för sällsynta alleler
– för neutrala alleler
• Flaskhalsar
Flaskhals
Effekten av en mutation?
• En bit saknas
• Felaktig veckning
• Aktiviteten försämras
Mutationer
• Punktmutation
Mutationer
• Punktmutation: sickle cell anemi
Mutationer
• Frameshift
Mutationer
• Frameshift: Huntingtons sjukdom
Mutationer
• Invertering
• Duplicering
Mutationer
• Invertering: In(3R)Payne
mel
sub
Mutationer
• Duplicering
Rekombination
• Leder till snabbare evolution
Rekombination
• Utnyttjar den stående genetiska variansen
Dominans
• När heterozygoten har samma
fenotyp som ena homozygot
Dominans
• Gröna ögon då?
Dominans
• Egentligen flera olika faktorer
Dominanta markörer
• Ögonfärg kan användas som en
dominant markör hos bananflugor
X
Dominanta markörer
• Ögonfärg kan användas som en
dominant markör hos bananflugor
Typer av genetisk variation
2
• Dominant
• Additativ
– Heterozygot
mittemellan
• Epistatisk
– Icke-linjär interaktion
mellen flera loci
0
2
Egenskap
– Ingen skillnad mellan
heterozygot och
dominant homozygot
1
1
0
2
1
0
aa
Aa
Genotyp
AA
Hur många loci?
• Ju fler loci desto
närmare
normalfördelning
• Polygenisk
egenskap =
många gener
Polygeniska egenskaper
Pleiotropi
• När samma gen har effekter på flera
olika egenskaper
Gen 1
Egenskap 1
”1 to 1
mapping”
Egenskap 2
Gen 2
Egenskap 3
Egenskap 4
Pleiotropi
Kvantitativ genetik
• Beskriver karaktärer vars uttryck är
kvantitativt snarare än kvalitativt
• Använder statisktiska metoder för att
dra slutsatser om genetisk variation
Kvalitativ variation
Kvantitativ variation
Mendeliansk vs. kvantitativ
genetik
• Mendeliansk genetik:
– Få loci och få alleler, oftast kända
– Kvalitativa egenskaper (blå eller röd, ja
eller nej)
– Dominans
• Kvantitativ genetik:
– Många loci och alleler, oftast okända
– Kvantitativa egenskaper (storlek, längd)
– Additativ genetisk varians
Kvantitativ genetik
• Man kan dela upp den fenotypiska
och genetiska variation i olika källor
Fenotyp = gener + miljö
VP = VG + VE
Miljöbetingad
varians
VP = VA + VD + VI +VE
Fenotypisk
varians
Additativ
genetisk
varians
Dominans
varians
Epistatisk
varians
Heritabilitet
• Mått på hur mycket av variansen i en
egenskap styrs av generna
Heritabilitet
• Mått på hur mycket av variansen i en
egenskap styrs av generna
h2 =
Heritabilitet
(”Narrow-sense
heritability”)
VA
Additative
genetisk varians
VP
Fenotypisk variation
= gener + miljön
Heritabilitet
Parent-offspring
regression
Stamtavlor
• Heritabilitet och andra parametrar
kan estimeras från informationen in
en stamtavla
Stamtavlor
• Genetisk släktskap halveras för varje
generation
50%
25%
50%
Stamtavlor
• Helsyskon har i genomsnitt 50% av
genomet gemensamt
• Kusiner 12,5%
50%
12,5%
Stamtavlor
• Kan även skilja ibland mellan
effekten av könskromosomerna och
autosomerna
Färglokus på X
X-länkad recessiv allel
Animal model
• Stora stamtavlor
• Många ”hopp”
mellan
generationer
• Kan användas
till att estimera
genetiska
parametrar i
naturliga
populationer
Länkade gener
• Loci på olika
kromosomer ärvs
helt oberoende av
varandra
• Loci på samma
kromosom ärvs
tillsammans
Länkade gener
• Större sannolikhet
för recombination
mellan B och C än
mellan A och B
• ”Map units” = %
rekombinerade
gameter
Linkage mapping
QTL
• QTL =
quantitative
trait locus
• Använder
markörer till att
hitta relevanta
loci
• Behövs många
markörer
QTL
QTLs för benskörhet
SNP
• SNP = single
nucleotide
polymorphism
• Kan användas
som markörer
• Hittas genom
sekvensering
Sekvensering
Olika långa
fragment
Kort sekvens
Färgmarkerade
nukleotider
Sekvensering
TGACCAAAATATGCGAT
TTCGAAATCGCGTTGACCA
TGACCAAAATAT
Korta
sekvenser
(”contigs”)
AAATCGCGTTGACCAAAATA
ATCGGTTCGAAATCGC
CGATATGGCCAG
AATATGCGATATGGCCAG
...ATCGGTTCGAAATCGCGTTGACCAAAATATGCGATATGGCCAG...
Färdig sekvens
Genuttryck
• DNA transcriberas
tilll mRNA
• mRNA translateras
till protein
• Protein veckas och
skickas vidare
Genuttryck
• Mutationer i
kodande sekvenser
= ändrad protein
Genuttryck
• Mutationer i
kodande sekvenser
= ändrad protein
• Mutationer i
regleringssekvenser
= produktion av
högre eller lägre
koncentration av
samma protein
Genuttryck
Konc. protein
• Olika alleler kan resultera i olika
uttrycksnivåer
• Svårt att mäta proteinnivåer direkt,
så man kan mäta mRNA istället
Egenskap
2
1
0
aa
Aa
Genotyp
AA
8
4
0
aa
Aa
Genotyp
AA
Microarray data
• Bygg en chip med
komplementär
DNA
• Isolera mRNA
från prov och
tillsätt markör
• mRNA binder till
DNA på chip
• Ju mer mRNA
desto mer markör
• Markörintensitet
= indirekt mått
på uttryck
Fenotyp
• Alltid ett resultat av gener i samspel
med miljön!
Samma genotyp
Bra förhållanden
Dåliga förhållanden
GxE
• När samspelet mellan genotyp och
miljö skiljer sig mellan genotyper
Gen. 2
Fenotyp
Gen. 1
Reaktionsnormer
Miljöegenskap
GxE
Fenotyp
Genetisk variation,
ingen miljöpåverkan:
Miljöpåverkan, ingen
genetisk variation:
Skillnader i plasticitet:
Rangordningsskifte:
Miljöegenskap
Hur kan vi använda den här
kunskapern?
• Kvantitativ genetik:
– Är en egenskap genetiskt betingad?
– Vad är den relativa betydelsen av
interaktioner mellan gener, eller mellan
gener och miljön?
• QTL analys:
– Hur många loci spelar in?
– Fysiska lokalisering på kromosomerna?
Hur kan vi använda den här
kunskapern?
• Sekvensering:
– Vilka gener är möjliga kausala
varianter?
• Genuttryck och experiment:
– Vad är det för mekanism som ger
upphov till fenotypiska skillnader?
Astma
• Inflammatoriskt syndrom som
påverkar luftvägarna
• Drabbar ca. 10% av populationen
Heritabilitet
Land
Ålder
h2
Danmark
12-41
0.73
Sverige
46-85
0.63
Sverige
7-9
0.69
Norge
18-25
0.75
Norge
18-35
0.71
Finland
28-80
0.34
Finland
16
0.79
Nederländerna
5
0.91
Nederländerna
25
0.75
4
0.68
18-88
0.68
32
0.53
8-17
0.92
England
Australien
USA
Italien
Heritabilitet
P = 0.02
Miljöpåverkan
Ökar
risken
Sänker
risken
Ratio kvinnor:män
Könsskillnader
QTL och SNP
• Ca. 25 kända loci
• Ju fler alleler desto större risk
Kausala varianter
• Oftast kopplad till inflammation och
allergier
Testande av mekanism hos människor och möss
GxE
GxS
• Olika varianter på TLSP-genen har
könsspecifika effekter
SNP rs2289276:
Astmarisk
SNP rs1837253:
Män
Kvinnor
aa
Aa
Genotyp
AA
aa
Aa
Genotyp
AA
