Nationella riktlinjer för
tjock- och ändtarmscancer
Vetenskapligt underlag
Bilaga
2
Förord
Socialstyrelsen har i detta dokument samlat det vetenskapliga underlaget för
Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer. Underlaget hör samman
med Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancer – stöd för styrning och ledning. De fullständiga riktlinjerna
finns på www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer. Där är det också möjligt att söka efter enskilda rekommendationer via sökverktyget Sök i riktlinjerna.
Vi vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har
medverkat i arbetet med att ta fram det vetenskapliga underlaget för dessa
riktlinjer.
Lars-Erik Holm
Generaldirektör
3
Innehåll
Förord
3
Innehåll
4
Läsanvisning
5
Diagnostik vid tjock- och ändtarmscancer
6
Därför belyser vi området
6
Detta ingår i området
6
Tillstånd och åtgärder
7
Kirurgi vid tjock- och ändtarmscancer
54
Därför belyser vi området
54
Detta ingår i området
54
Tillstånd och åtgärder
55
Strålbehandling vid ändtarmscancer
160
Därför belyser vi området
160
Detta ingår i området
160
Tillstånd och åtgärder
161
Läkemedelsbehandling vid tjock- och ändtarmscancer
186
Därför belyser vi området
186
Detta ingår i området
186
Tillstånd och åtgärder
188
Omvårdnad och rehabilitering vid tjock- och ändtarmscancer
280
Därför belyser vi området
280
Detta ingår i området
280
Tillstånd och åtgärder
282
4
Läsanvisning
Figuren nedan visar hur det vetenskapliga underlaget för ett tillstånds- och
åtgärdspar är disponerat.
Figur 1. Exempel på redovisning av det vetenskapliga underlaget för en tillståndsoch åtgärdskombination
Tillstånd och åtgärd
Radnummer:
Använd detta
nummer för att
hitta rätt när du
växlar mellan
Stöd för styrning
och ledning, det
vetenskapliga
underlaget och
tillstånds- och
åtgärdslistan.
Rangordning: Skala
från 1 till 10 där 1 är
lika med högst prioritet
och 10 är lägst.
Slutsatser
om åtgärdens
effekter.
Evidensstyrka: Exempelvis måttlig evidensstyrka.
5
Diagnostik vid tjock- och ändtarmscancer
Därför belyser vi området
Utvecklingen inom diagnostiken vid tjock- och ändtarmscancer går fort.
Metoderna för att diagnostisera en misstänkt tumör i tarmen och upptäcka
eventuell spridning blir allt bättre och mer avancerade. Det är därför viktigt
att vetenskapligt granska nya metoder så att den bästa metoden används i
hela Sverige. När en tumör är diagnostiserad krävs specifika undersökningar
för att bedöma tumörens lokala utbredning och hitta eventuell fjärrmetastasering. Dessa undersökningar är förutsättningar för att kunna ge en
optimal behandling, där kirurgi, cytostatikabehandling och strålbehandling
är viktiga komponenter som ska ges på ett integrerat sätt. Vid diagnostik
kommer olika premaligna polyper att upptäckas, varför detta också har belysts i dessa riktlinjer.
Behovet av multidisciplinära konferenser har ökat och vi belyser därför
det vetenskapliga underlaget för dessa. En annan viktig fråga är hur intensivt patienter som blivit tumörfria ska följas upp efter det initiala behandlingstillfället. Avsikten med ett uppföljningsprogram är förutom att kontrollera att patienten mår bra och inte fått oväntade biverkningar av behandlingen, dels att patienter ska känna till sina resultat (audit), dels att hitta eventuella återfall som går att behandla på ett botande sätt. Diagnostiken vid dessa
fynd är också viktig att belysa, eftersom det saknas tydliga riktlinjer inom
området.
Detta ingår i området
I området ingår diagnostik vid kliniskt misstänkta fall av tjock- och ändtarmscancer samt omhändertagandet av såväl maligna som premaligna fynd
vid diagnostillfället. Vidare ingår användandet av tumörmarkörer och findiagnostik av tumörutbredning vid primärdiagnostik samt i recidivsituationen.
Även behovet av multidisciplinära konferenser och uppföljningsprogram för
kurativt opererade patienter inklusive diagnostik vid recidiv ingår.
6
Tillstånd och åtgärder
Rad: K010
Tillstånd: Tarmsymtom, misstänkt cancer efter klinisk undersökning, ändtarmspalpation och rektoskopi
Åtgärd: MR-kolografi (virtuell koloskopi med MR)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd då
sannolikheten att hitta en cancer som dödar individen är relativt begränsad.
Hög diagnostisk träffsäkerhet avseende symtomgivande tumörer (cancer
och stora adenom) är avgörande för tidig detektion, vilket i sin tur ofta är en
förutsättning för kurativ behandling. Otillräcklig diagnostik kan leda till
försenad diagnos av cancer, vilket i sin tur kan leda till tillväxt av tumören
med akut tarmobstruktion eller till spridning av sjukdomen (metastaser),
vilket i sin tur kan omöjliggöra kurativ behandling.
Traditionell kolonröntgen utrangeras av detta skäl för närvarande, till
förmån för DT-kolografi (virtuell koloskopi) och koloskopi. Koloskopi och
DT-kolografi har jämförbar diagnostisk tillförlitlighet för upptäckt av cancer
och stora polyper. Även i ett scenario med primär utredning av en symtomatisk patient med koloskopi behövs kompletterande metoder, till exempel vid
ofullständig koloskopi, eller när patienten är ovillig att genomgå koloskopi,
eller på grund av att annan sjuklighet inte är lämplig för koloskopi. I dessa
fall är DT-kolografi lämpligt som alternativ eller komplement.
Magnetkameraundersökning har i dag en etablerad roll vid stadieindelning av cancer i ändtarmen, men MR-kolografi har ingen klar roll vid primär diagnostik av cancer i tjocktarmen. Metoden är likväl av visst intresse
eftersom den inte medför någon joniserande strålning till patienten, vilket
kan vara av värde särskilt för yngre patienter.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tarmsymtom och med misstänkt cancer efter klinisk
undersökning, ändtarmspalpation och rektoskopi har MR-kolografi (virtuell
koloskopi med MR)
7
en genomsnittlig sensitivitet på 88 procent (konfidensintervall
(KI): 63–97 procent) för diagnostik av tumörer 10 mm eller
större jämfört med koloskopi (låg evidensstyrka)
en genomsnittlig specificitet på 99 procent (KI: 95–100 procent)
för diagnostik av tumörer 10 mm eller större jämfört med koloskopi (låg evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekterna av MRkolografi på överlevnad och livskvalitet.
Enligt aktuell metaanalys [1] har MR-kolografi en genomsnittlig sensitivitet på 88 procent (KI: 63–97 procent) för diagnostik av tumörer 10 mm
eller större, enstaka studier anger 100 procent sensitivitet. Publicerade
material är i de flesta fall små och MR-tekniken varierar mellan studierna. I
nuläget saknas konsensus om lämplig undersökningsteknik. Studier som
direkt jämför MR-kolografi med DT-kolografi eller tjocktarmsröntgen (på
samma patienter) saknas.
Fler studier med större material krävs för ställningstagande till MRkolografins roll, i förhållande till koloskopi och DT-kolografi, vid utredning
av patienter med symtom.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
MR-undersökningen i sig har inga biverkningar. Däremot kan bland annat
klaustrofobi och magnetiskt metallmaterial i kroppen utgöra hinder för
undersökningen. Vid MR-kolografi ges tarmrelaxerande medel och eventuellt intravenöst kontrastmedel, som i sig kan ge väl kända biverkningar. En
fördel är att metoden inte innebär någon joniserande strålning till patienten.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en aktuell systematisk översikt med metaanalys, publicerad 2010 [1], som omfattar studier publicerade från 1997 fram till februari
2009. Tretton prospektiva studier, omfattande totalt 1 285 patienter, inkluderades i denna systematiska översikt respektive metaanalys efter kvalitetsgranskning enligt the quality assessment of diagnostic accuracy studies
(QUADAS). I samtliga studier användes koloskopi som referenstest, dock
användes inte generellt ”segmental unblinding” vid koloskopin. Detta innebär att referenstestet (koloskopiresultatet) betraktades som sant oavsett fynden vid MR-kolografin, det vill säga (sanna) fynd på MR-kolografi som inte
påvisas vid koloskopin betraktas som falska positiva vid MR-kolografin.
Därmed kan den relativa tillförlitligheten av koloskopin inte bedömas. Den
egna litteratursökningen identifierar samma studier som inkluderats eller
angetts exkluderade i metaanalysen, någon ytterligare relevant studie publicerad under samma tidsperiod identifieras inte.
Den systematiska översikten och metaanalysen inkluderar prospektiva
studier på patienter med genomsnittlig eller ökad risk för tjock- eller ändtarmscancer, undersökta med MR-kolografi (i de flesta fall 1,5 Tesla) och
koloskopi. Metaanalysen förefaller metodologiskt adekvat genomförd och är
således användbar som underlag i denna litteraturgenomgång. Patient-
8
materialen är med få undantag små (6 av 13 studier har < 50 patienter), och
antalet patienter med stora polyper (≥ 10 mm) eller cancer, som är de diagnostiskt mest relevanta förändringarna hos patienter med symtom, är
mycket begränsat (4–20 patienter per studie, median 12 patienter).
Mellan studierna finns en betydande variation i typ av tarmförberedelse
(laxering/inte laxering) och användning av fecal tagging (ingen/barium/gadolinium/gastrografin). Som intraluminalt kontrastmedel (och
för distension av tarmen) användes vatten i 8 studier, vatten och gadoliniumblandning i 4 studier och luft i 1 studie. Även MR-parametrarna (typ av
sekvenser, snittjocklek, kroppsläge) uppvisade betydande variationer mellan
studierna. Detta torde vara bidragande orsaker till den betydande heterogeniteten i sensitivitet som redovisas för metoden (MR-kolografi), särskilt när
det gäller medelstora och små polyper. Av de 13 inkluderade studierna utgår
4 från en och samma institution, och ytterligare två institutioner bidrar med
vardera 2 studier i metaanalysen. Inga studier från Sverige har hittats i litteratursökningen.
Sammanfattningsvis visar metaanalysen sensitivitet på 88 procent (konfidensintervall (KI): 63–97 procent) och specificitet på 99 procent (KI: 95–
100 procent) för lesioner 10 mm eller större. Data betraktades i metaanalysen som alltför heterogena för beräkning av sensitivitet och specificitet för
medelstora och små lesioner.
Vid litteratursökningen hittas tre ytterligare studier som publicerats efter
metaanalysens inklusionsdatum [2-4]. Dessa har närmast karaktären av följsamhets- (feasibility) eller pilotstudier.
Sambrook med flera (2011) [4] jämförde fynden vid MR-kolografi utförd
med lufttillförsel i ändtarmen och fecal tagging (barium), men utan föregående laxering, med fynden vid koloskopi (segmental unblinding) hos 29
patienter, av vilka 13 hade någon tjock- och ändtarmslesion (totalt 25
lesioner). MR-kolografin identifierade 4 av 9 lesioner ≥ 10 mm (sensitivitet
44 procent), och endast 1 av 16 lesioner mätande 5–9 mm. Studien kan
närmast betraktas som följsamhets- (feasibility) eller pilotstudie avseende
laxeringsfri MR-kolografi.
Keeling [2] jämförde 2012 i en prospektiv jämförande studie MRkolografi med lufttillförsel i ändtarmen med koloskopi på 46 patienter, av
vilka hälften hade symtom. Koloskopin visade att 18 patienter hade någon
tjock- eller ändtarmslesion (totalt 24 polyper, av vilka endast 5 var ≥ 10
mm). MR-kolografin identifierade samtliga 5 polyper ≥ 10 mm och samtliga
4 medelstora polyper (6–9 mm).
En kinesisk studie, av Luo med flera (2010) [3], jämförde MR-kolografi
(efter laxering och tillförsel av luft i ändtarmen) med koloskopi på 30 patienter med symtom. Undersökningen visade sensitivitet på 100 procent
(36/36 lesioner) för lesioner ≥ 10 mm, och 89 procent för lesioner ≥ 6 mm.
Specificiteten anges inte. Ett flertal metodologiska oklarheter noteras i den
studien.
Sammanfattningsvis är antalet studier på området begränsat, de flesta är
små och utförda med varierande MR-teknik. MR-kolografi förefaller lovande för diagnos av cancer och stora polyper, men konsensus saknas om
praktiskt utförande, och flera och större studier krävs innan metodens fulla
potential kan fastställas.
9
Saknas någon information i studierna?
I flera studier med blandade studiepopulationer (lågrisk- och högriskpopulation) saknas redovisning av resultat specifikt för patienter med symtom.
Detta hänger sannolikt samman med de relativt små patientmaterial som
analyserats. Studier som direkt jämför diagnostisk tillförlitlighet med MRkolografi mot alternativa radiologiska metoder (DT-kolografi, tjocktarmsröntgen) saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser1.
Zijta, FM, Bipat, S, Stoker, J. Magnetic resonance (MR)
colonography in the detection of colorectal lesions: a systematic
review of prospective studies (Provisional abstract). European
radiology; 2010. p. 1031-46.
2.
Keeling An Fau - Morrin, MM, Morrin Mm Fau - McKenzie, C,
McKenzie C Fau - Farrell, RJ, Farrell Rj Fau - Sheth, SG, Sheth Sg
Fau - Ngo, L, Ngo L Fau - Bloch, BN, et al. Intravenous, contrastenhanced MR colonography using air as endoluminal contrast. Eur J
Radiol. 2012; 81(1):31-8.
3.
Luo My Fau - Liu, L, Liu L Fau - Yan, F-h, Yan Fh Fau - Shen, J-z,
Shen Jz Fau - Yao, L-q, Yao Lq Fau - Zhou, K-r, Zhou, KR.
Preliminary study on MR colonography with air enema in detection
of colorectal. Chin Med J (Engl). 2010; 123(18):2527-31.
4.
Sambrook A Fau - Mcateer, D, McAteer D Fau - Yule, S, Yule S
Fau - Phull, P, Phull, P. MR colonography without bowel cleansing
or water enema: a pilot study. Br J Radiol. 2012; 85(1015):921-4.
Rad: K011
Tillstånd: Polyp, hyperplastisk, i distala tjock- eller ändtarm
Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi för
att diagnostisera proximal kolonneoplasi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en liten
påverkan på livskvalitet och ingen påverkan på livslängd. Betydelsen av att
10
diagnostisera proximala neoplasier är att förebygga död i tjocktarmscancer.
Risken för detta är dock begränsad i denna grupp av patienter.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med fynd av hyperplastisk polyp i distala tjock- och ändtarmen ger kartläggning med koloskopi för att diagnostisera proximal kolonneoplasi
en lätt ökad risk för att finna proximala neoplasier, jämfört med
normalt distalt fynd, odds ratio (OR) cirka 1,8 (intervall 1,3–2,5)
i de båda metaanalyserna (mycket låg evidensstyrka)
ingen ökad risk för att finna proximala avancerade neoplasier,
jämfört med normalt distalt fynd, OR cirka 1,2 (intervall 0,80–
2,0) i de båda metaanalyserna (mycket låg evidensstyrka).
Den relativa risken för proximal neoplasi är cirka hälften vid fynd av hyperplastisk polyp jämfört med fynd av distalt adenom.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår 32 prospektiva och retrospektiva observationsstudier
beskrivande polypfynd vid koloskopier [1-4]. De distala polyperna är antingen neoplastiska (det vill säga adenom) eller hyperplastiska (sågtandade
polyper). I granskade studier har hänsyn tagits till små hyperplastiska polyper (en eller flera) i distala tjock- och ändtarmen. Övriga sågtandade polyper
är inte medtagna.
Selektionen av patienter varierar i studierna och en betydande exkludering
är vanlig. En viktig faktor är om enbart asymtomatiska individer är med
eller om även symtombärande individer är medtagna. I de flesta studier är
bara asymtomatiska individer medtagna, med en åldersfördelning 50–75 år,
median kring 60 år. Screeningspatienter med hereditär belastning har ibland
medtagits eller är inte separat redovisade. Könsfördelningen har i allmänhet
en övervikt av män och i ett fåtal fall är männen helt dominerande (distala
neoplasier är vanligare hos män än hos kvinnor). Räckvidden för sigmoideoskopin skattades till rekto-sigmoideum eller descendens, det vill säga cirka
50 cm upp i tarmen, men det framgår inte alltid hur stor del av descendens
som skoperades.
Resultaten från inkluderade studier redovisas som andelen personer med
proximala neoplasier och som odds ratio (riskkvot) mellan risken att finna
en avancerad neoplasi proximalt vid hyperplastisk polyp i distala tjock- och
ändtarmen mot om inga polyper identifierades distalt. Motsvarande odds
11
ratio vid tubulära adenom i distala tjock- och ändtarmen rapporteras som
jämförelse.
Studierna har sammanfattats i en metaanalys av Lin med flera, publicerad
2005 [2] (21 studier, varav 12 positiva) och en av Dodou med flera, publicerad 2012 [1] (9 studier med hyperplastisk polyp, 32 studier med polyper
eller adenom och ytterligare 8 studier för att bedöma sannolikheten för att
en proximal neoplasi inte har någon patologi distalt). I granskningen fanns
ytterligare 2 studier av Binda med flera från 2007 och av Collins med flera
2010 utan ökad risk [3, 4].
Saknas någon information i studierna?
Litteraturen är svårbedömd eftersom de studier som hittills genomförts har
haft olika design. De två metaanalyserna täcker delvis olika tidsperioder och
når något olika resultat. Den största och den senast gjorda konkluderar att
hyperplastisk polyp i ändtarmen eller distala tjocktarmen predikterar för
förekomst av proximal neoplasi. Båda metaanalyserna finner dock inget
samband mellan hyperplastisk polyp i ändtarmen eller distala tjocktarmen
och avancerad neoplasi i proximala tjocktarmen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and
proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med.
2012; 27(3):361-70.
2.
Lin, OS, Gerson, LB, Soon, MS, Schembre, DB, Kozarek, RA. Risk
of proximal colon neoplasia with distal hyperplastic polyps: a metaanalysis. Arch Intern Med. 2005; 165(4):382-90.
3.
Binda, V, Pereira-Lima, J, Nunes, CA, Falkemberg, LT, Azambuja,
DB, Cruz, JV. Is there a role for sigmoidoscopy in symptomatic
patients? Analysis of a study correlating distal and proximal colonic
neoplasias detected by colonoscopy in a symptomatic population.
Arq Gastroenterol. 2007; 44(1):2-7.
4.
Collins, BD. Risk of proximal colonic neoplasms in asymptomatic
adults older than 50 years found to have distal hyperplastic polyps
on routine colorectal cancer screening. Perm J. 2010; 14(2):11-6.
12
Rad: K014
Tillstånd: Adenom i ändtarmen, 1 cm eller större
Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Ändrar handläggningen hos var tredje patient.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Syftet
med att diagnostisera proximala neoplasier är att förebygga död i tjocktarmscancer, vilket har mycket stor svårighetsgrad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med fynd av adenom i ändtarmen, 1 cm eller större, visar
tjock- och ändtarmskartläggning med koloskopi
en absolut risk på 1,9–14,5 procent för proximalt avancerad neoplasi utan distal polyp (måttlig evidensstyrka)
en absolut risk på 14,8–32,8 procent för proximal neoplasi utan
distal polyp (måttlig evidensstyrka).
Den absoluta risken av att finna proximalt avancerad neoplasi utan distal
polyp var 1,9 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 5,2 procent,
vid adenom 8,3 procent och vid avancerat adenom 14,5 procent. Dessa data
baseras på 11–17 studier.
Den absoluta risken av att finna proximal neoplasi utan distal polyp var
14,8 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 27,2 procent, vid adenom 28,1 procent och vid avancerat adenom 32,8 procent. Dessa data baseras på 11–17 studier.
Sextioen procent av proximala neoplasier och 58 procent av proximalt
avancerade neoplasier uppvisade inga distala polyper och är därför inte möjliga att prediktera vid en sigmoideoskopi (32 respektive 19 studier).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer.
13
Vilka studier ingår i granskningen?
De studier som belyser vilka polyper i distala tjock- och ändtarmen som
indikerar att det kan föreligga ökad risk för neoplastisk förekomst i proximala tjocktarmen är av två slag. Det är dels studier där en flexibel sigmoideoskopi diagnostiserat en eller flera polyper som senare kompletterats med
en koloskopi, antingen enbart de med adenom vid flexibel sigmoideoskopi
eller alla oavsett fynd distalt, dels studier där en koloskopi är gjord primärt
med en arbiträrt definierad rektum–sigmoideum (rektum sigmoideumdescendens) motsvarande räckvidden för flexibel sigmoideoskopi. Hälften
av studierna är retrospektiva där man analyserat data i ett lokalt register och
hälften är prospektiva studier med protokoll.
Det är olikheter i hur polypfynden klassificerats, men i stort sett delar
samtliga studier upp polyperna i adenom, cancer och övriga polyper. Adenomen delas vanligen upp efter storlek: diminutiva mindre än 5 mm, små 5–
9 mm samt 10 mm och större. De diminutiva är inte alltid separat redovisade. Histologiskt delas adenomen upp i tubulära, tubulovillösa och villösa.
Dessutom noteras svår dysplasi och om invasiv cancer föreligger. De övriga
polyperna uppdelas mycket heterogent, men vanligen redovisas hyperplastiska polyper separat. Avancerat adenom har bedömts som adenom 10 mm
eller större, tubulovillöst–villöst, 3 eller fler adenom eller svår dysplasi.
Avancerad neoplasi utgör antingen ett avancerat adenom eller en cancer.
Selektionen av individerna varierar i studierna men en betydande exkludering är vanlig. Viktigt är om individen är symtomatisk eller symtombärande, till exempel har blödningar, anemi eller smärta. Medelåldern i studierna varierar 52–71 år. Screeningspatienter med hereditär belastning har
ibland medtagits, men ofta är detta inte redovisat. Könsfördelningen visar en
överrepresentation av män, vilket är naturligt med hänsyn till den högre förekomsten av adenom och cancer i ändtarmen hos män.
Data i studierna anges som andelar i procent och där huvudjämförelsen är
fynd i proximala tjocktarmen mellan olika typer av adenom i ändtarmen–
distala tjocktarmen eller avsaknad av adenom. Alla fynd i proximala tjocktarmen klassificeras som neoplasier eller enbart avancerade neoplasier.
Proximalt avancerade adenom (neoplasier) har störst risk för utveckling mot
malignitet.
Den relativa risken för proximal neoplasi eller avancerad proximal neoplasi presenteras som odds ratio mellan adenomfynd i ändtarmen–distala
tjocktarmen och avsaknad av adenom på denna plats.
Den absoluta risken är viktig för bedömning av vad en skopiinsats kan resultera i för att förebygga uppkomst av cancer i proximala tjocktarmen och
död i tjocktarmscancer.
Genomgången av studier före 2001 sammanfattas i en systematisk översikt och metaanalys av Lewis med flera (2003) [1]. I denna studie ingår 13
publicerade studier mellan 1990 och 2000. Fyra studier är flexibel sigmoideoskopi med senare koloskopi medan de andra 9 är koloskopi primärt.
Odds ratio mellan något adenom (alla klasser) i distala tjock- och ändtarmen
och proximal neoplasi är 2,7 och för proximal avancerad neoplasi 2,8 (3
studier). Underlag saknas för att beräkna samma kvoter om ett avancerat
adenom förelegat i ändtarmen–distala tjocktarmen.
14
En metaanalys av Dodou med flera, publicerad 2012 [2], omfattar totalt
40 studier från 1987 fram till 2009. Trettiotvå studier utgör underlag för
klassifikation av distala polyper och association till proximala neoplasier.
Inkluderade studier var oselekterade, vilket gav möjlighet till analys av urvalsfaktorer både av studiepopulationen och av studiemetodiken. Om det är
en retrospektiv eller prospektiv studie har mindre betydelse. Proximalt
avancerad neoplasi predikterades av distala adenom bättre hos asymtomatiska individer, i yngre åldrar och i grupper med låg prevalens av proximalt
avancerad neoplasi.
Baserat på resultaten i metaanalysen ovan krävs det 7 koloskopier för att
upptäcka en proximal avancerad neoplasi hos personer med avancerat distalt
adenom jämfört med 12 om individer med alla adenom undersöks. Om man
antar en population med 70 procent utan distala fynd, 25 procent med icke
avancerade adenom och 5 procent med avancerade adenom skulle 26 koloskopier behövas för att upptäcka en proximalt avancerad neoplasi.
Betydelsefullt är hur avlägsnande av proximala adenom förändrar incidensen av proximala cancertumörer. Från UK Flexible Sigmoidoscopy Trial
[3] kan man utläsa att reduktionen av proximal tjocktarmscancer var obefintlig när man borttagit 386 adenom varav 107 proximalt avancerade neoplasier vid 2 051 koloskopier i en population på 40 674 personer med 11
års uppföljning. I NORCAP-studien [4] med 6–8 års uppföljning rapporteras
inte data för incidensminskning av proximala cancertumörer.
Saknas någon information i studierna?
Eventuell påverkan på överlevnaden saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lewis, JD, Ng, K, Hung, KE, Bilker, WB, Berlin, JA, Brensinger, C,
et al. Detection of proximal adenomatous polyps with screening
sigmoidoscopy: a systematic review and meta-analysis of screening
colonoscopy. Arch Intern Med. 2003; 163(4):413-20.
2.
Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and
proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med.
2012; 27(3):361-70.
3.
Atkin, WS, Edwards, R, Kralj-Hans, I, Wooldrage, K, Hart, AR,
Northover, JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in
prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled
trial. Lancet. 2010; 375(9726):1624-33.
4.
Hoff, G, Grotmol, T, Skovlund, E, Bretthauer, M, Norwegian
Colorectal Cancer Prevention Study, G. Risk of colorectal cancer
seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised
controlled trial. BMJ (Clinical Research Ed). 2009;Sect. b1846.
15
Rad: K015
Tillstånd: Adenom i ändtarmen, mindre än 1 cm
Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med tillstånd med större polyper
(K014).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Den absoluta risken av proximalt avancerad neoplasi utan distal
polyp var 1,9 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt)
5,2 procent, vid adenom 8,3 procent och vid avancerat adenom
14,5 procent. Dessa data baseras på mellan 11–17 studier (måttlig evidensstyrka).
Den absoluta risken av proximal neoplasi utan distal polyp var
14,8 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 27,2 procent, vid adenom 28,1 procent och vid avancerat adenom 32,8
procent. Dessa data baseras på mellan 11–17 studier (måttlig
evidensstyrka).
Sextioen procent av proximala neoplasier och 58 procent av
proximalt avancerade neoplasier uppvisade inga distala polyper
och är därför inte möjliga att prediktera vid en sigmoideoskopi
(32 respektive 19 studier).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer.
Vilka studier ingår i granskningen?
De studier som belyser vilka polyper i distala tjock- eller ändtarmen som
indikerar att det kan föreligga ökad risk för neoplastisk förekomst i proxi-
16
mala tjocktarmen är av två slag. Dels studier där en flexibel sigmoideoskopi
(FS) diagnostiserat en eller flera polyper som senare kompletterats med en
koloskopi (KS), antingen enbart de med adenom vid FS eller alla oavsett
fynd distalt, dels studier där en KS är gjord primärt med en arbiträrt definierad rektum-sigmoideum (rektum sigmoideum-descendens) motsvarande
räckvidden för FS. Hälften av studierna är retrospektiva där man analyserat
data i ett lokalt register och hälften är prospektiva studier med protokoll.
Det är olikheter i hur polypfynden klassificerats, men i stort sett delar
samtliga studier upp polyperna i adenom, cancer och övriga polyper. Adenomen delas vanligen upp efter storlek diminutiva mindre än 5 mm, små 5–
9 mm och 10 mm och större. De diminutiva är inte alltid separat redovisade.
Histologiskt delas adenomen upp i tubulära, tubulovillösa och villösa. Dessutom noteras svår dysplasi och om invasiv cancer föreligger. De övriga polyperna uppdelas mycket heterogent, men vanligen redovisas hyperplastiska
polyper separat. Avancerat adenom har bedömts som adenom 10 mm eller
större, tubulovillöst–villöst, 3 eller fler adenom eller svår dysplasi. Avancerad neoplasi utgör antingen ett avancerat adenom eller en cancer.
Selektionen av individerna varierar i studierna, men en betydande exkludering är vanlig. Viktigt är om individen är asymtomatisk eller symtombärande, till exempel har blödningar, anemi eller smärta. Medelåldern i studierna varierar från 52–71 år. Screeningspatienter med hereditär belastning
har ibland medtagits, men ofta är detta inte redovisat. Könsfördelningen
visar en övervikt av män, vilket är naturligt med hänsyn till den högre förekomsten av adenom och cancer i vänster tjock– eller ändtarm hos män.
Data i studierna anges som andelar i procent, och där huvudjämförelsen är
fynd i proximala tjocktarmen mellan olika typer av adenom i ändtarmen–
distala tjocktarmen eller avsaknad av adenom. Fynden i proximala tjocktarmen klassificeras som alla neoplasier eller enbart avancerade neoplasier.
Proximalt avancerade adenom (neoplasier) har störst risk för utveckling mot
malignitet.
Den relativa risken för proximal neoplasi eller avancerad proximal neoplasi presenteras som odds ratio mellan adenomfynd i ändtarmen–distala
tjocktarmen och avsaknad av adenom på denna plats.
Den absoluta risken är viktig för bedömning av vad en skopiinsats kan resultera i för att förebygga uppkomst av cancer i proximala tjocktarmen och
död i tjocktarmscancer.
Genomgången av studier före 2001 sammanfattas i en systematisk översikt och metaanalys av Lewis med flera publicerad 2003 [1]. I denna studie
ingår 13 publicerade studier mellan 1990 och 2000. Fyra studier är FS med
senare KS medan de andra 9 är KS primärt. Odds ratio mellan något adenom (alla klasser) i ändtarmen-distala tjocktarmen och proximal neoplasi är
2,7 och för proximal avancerad neoplasi 2,8 (3 studier). Underlag saknas för
att beräkna samma kvoter om ett avancerat adenom förelegat i ändtarmen
och distala tjocktarmen [1].
En metaanalys av Dodou med flera publicerad 2012 [2] omfattar totalt 40
studier från 1987 fram till 2009. Trettiotvå studier utgör underlag för klassifikation av distala polyper och association till proximala neoplasier. Inkluderade studier var oselekterade vilket gav möjlighet till analys av urvalsfaktorer både av studiepopulationen och av studiemetodiken. Om det är en ret-
17
rospektiv eller prospektiv studie har mindre betydelse. Proximalt avancerad
neoplasi predikterades av distala adenom bättre hos symtomfria individer, i
yngre åldrar och i grupper med låg prevalens av proximalt avancerad neoplasi.
Baserat på resultaten i metaanalysen ovan [2] krävs det 7 koloskopier
(KS) för att upptäcka en proximal avancerad neoplasi hos personer med
avancerat distalt adenom jämfört med 12 om individer med alla adenom
undersöks. Om man antar en population med 70 procent utan distala fynd,
25 procent med icke avancerade adenom och 5 procent med avancerade
adenom skulle 26 KS behövas för att upptäcka en proximalt avancerad neoplasi.
Betydelsefullt är hur avlägsnande av proximala adenom förändrar incidensen av proximala cancertumörer. Från UK Flexible Sigmoidoscopy Trial
[3] kan man utläsa att reduktionen av proximal tjocktarmscancer var obefintlig när man borttagit 386 adenom varav 107 proximalt avancerade neoplasier vid 2 051 koloskopier i en population på 40 674 personer med 11
års uppföljning. I NORCAP-studien [4] med 6–8 års uppföljning rapporteras
inte data för incidensminskning av proximala cancertumörer.
Saknas någon information i studierna?
Eventuell påverkan på överlevnaden saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lewis, JD, Ng, K, Hung, KE, Bilker, WB, Berlin, JA, Brensinger, C,
et al. Detection of proximal adenomatous polyps with screening
sigmoidoscopy: a systematic review and meta-analysis of screening
colonoscopy. Arch Intern Med. 2003; 163(4):413-20.
2.
Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and
proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med.
2012; 27(3):361-70.
3.
Atkin, WS, Edwards, R, Kralj-Hans, I, Wooldrage, K, Hart, AR,
Northover, JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in
prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled
trial. Lancet. 2010; 375(9726):1624-33.
4.
Hoff, G, Grotmol, T, Skovlund, E, Bretthauer, M, Norwegian
Colorectal Cancer Prevention Study, G. Risk of colorectal cancer
seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised
controlled trial. BMJ (Clinical Research Ed). 2009;Sect. b1846.
18
Rad: K018
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, nydiagnostiserad
Åtgärd: Preoperativ kartläggning med tumörmarkören Carcinoembryonalt antigen (CEA)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Carcinoembryonalt antigen (CEA) med svar oftast samma dag. Postoperativt när tumörstadium är känt kan det preoperativa CEA-värdet ha prognostisk information utöver den som ges av tumörstadiet och andra patologisk–
anatomiska faktorer.
Cirka 60 procent överlever sin cancersjukdom, och det är av stor klinisk
vikt att kunna prognostisera vilka personer som har stor risk att ha spridd
sjukdom och vilka som inte har det.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer har preoperativ
mätning av serum-CEA prognostisk betydelse (måttlig
evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma det
kliniska värdet av att mäta CEA preoperativt i tillägg till att utföra andra metoder för att utvärdera fjärrspridning, exempelvis
olika radiologiska metoder, och för att postoperativt kunna bedöma prognostiska faktorer på patologisk anatomisk diagnos
(PAD).
Riskskattningarna skiljer sig mycket mellan olika studier, men i den största
studien, som inkluderar 9 083 patienter, har högt preoperativt CEA prognostiskt värde hazard ratio (HR) 1,60 i alla stadier, men inom stadium II och III
var HR 3,28 respektive 2,04 [1].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Mätning av tumörmarkörer i serum innebär ingen eller väldigt liten risk för
biverkningar.
19
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas randomiserade kontrollerade studier, systematiska översikter
eller metaanalyser avseende det prognostiska värdet av CEA vid preoperativ
kartläggning av tjock- eller ändtarmscancer. Däremot finns en stor mängd
studier av mycket varierande storlek och kvalitet som både prospektivt och
retrospektivt [2-16] bedömt om CEA-värdet är prognostiskt. I granskningen
ingår en stor retrospektiv studie [1] innehållande 9 083 patienter, och patienterna är väsentligen handlagda efter moderna riktlinjer. Här har liksom i
majoriteten andra studier högt preoperativt CEA prognostiskt värde (se nedan).
För att bedöma det preoperativa CEA-värdets betydelse postoperativt för
prognos och styrande av uppföljning och tilläggsbehandlingar saknas också
randomiserade kontrollerade studier eller systematiska översikter.
Saknas någon information i studierna?
Flertalet studier är genomförda längre tillbaka i tiden då handläggningen av
personer med tjock- eller ändtarmscancer delvis var annorlunda jämfört med
dagens handläggning. Detta medför att överförbarheten är låg.
Cut-off värde för CEA framgår inte alltid, och cut-off-värdena varierar
mellan studierna.
Ofta redovisas inte relativa risker i överlevnadsanalyser. Dessutom saknas
ibland multivariata analyser.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet
Referenser
1.
Thirunavukarasu, P, Sukumar, S, Sathaiah, M, Mahan, M,
Pragatheeshwar, KD, Pingpank, JF, et al. C-stage in colon cancer:
implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging,
prognosis, and management. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(8):68997.
2.
Carpelan-Holmstrom, M, Haglund, C, Lundin, J, Jarvinen, H,
Roberts, P. Pre-operative serum levels of CA 242 and CEA predict
outcome in colorectal cancer. Eur J Cancer. 1996; 32A(7):1156-61.
3.
Carriquiry, LA, Pineyro, A. Should carcinoembryonic antigen be
used in the management of patients with colorectal cancer? Dis
Colon Rectum. 1999; 42(7):921-9.
4.
Chen, CC, Yang, SH, Lin, JK, Lin, TC, Chen, WS, Jiang, JK, et al.
Is it reasonable to add preoperative serum level of CEA and CA19-9
to staging for colorectal cancer? J Surg Res. 2005; 124(2):169-74.
5.
Harrison, LE, Guillem, JG, Paty, P, Cohen, AM. Preoperative
carcinoembryonic antigen predicts outcomes in node-negative colon
cancer patients: a multivariate analysis of 572 patients. J Am Coll
Surg. 1997; 185(1):55-9.
20
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Heinzerling, JH, Anthony, T, Livingston, EH, Huerta, S. Predictors
of distant metastasis and mortality in patients with stage II colorectal
cancer. Am Surg. 2007; 73(3):230-8.
Katoh, H, Yamashita, K, Kokuba, Y, Satoh, T, Ozawa, H, Hatate, K,
et al. Diminishing impact of preoperative carcinoembryonic antigen
(CEA) in prognosis of Dukes' C colorectal cancer. Anticancer Res.
2008; 28(3B):1933-41.
Kosmider, S, Stella, DL, Field, K, Moore, M, Ananda, S, Oakman,
C, et al. Preoperative investigations for metastatic staging of colon
and rectal cancer across multiple centres--what is current practice?
Colorectal Dis. 2009; 11(6):592-600.
Lindmark, G, Bergstrom, R, Pahlman, L, Glimelius, B. The
association of preoperative serum tumour markers with Dukes' stage
and survival in colorectal cancer. Br J Cancer. 1995; 71(5):1090-4.
Louhimo, J, Carpelan-Holmstrom, M, Alfthan, H, Stenman, UH,
Jarvinen, HJ, Haglund, C. Serum HCG beta, CA 72-4 and CEA are
independent prognostic factors in colorectal cancer. Int J Cancer.
2002; 101(6):545-8.
Moertel, CG, O'Fallon, JR, Go, VL, O'Connell, MJ, Thynne, GS.
The preoperative carcinoembryonic antigen test in the diagnosis,
staging, and prognosis of colorectal cancer. Cancer. 1986;
58(3):603-10.
Park, YJ, Park, KJ, Park, JG, Lee, KU, Choe, KJ, Kim, JP.
Prognostic factors in 2230 Korean colorectal cancer patients:
analysis of consecutively operated cases. World J Surg. 1999;
23(7):721-6.
Reiter, W, Stieber, P, Reuter, C, Nagel, D, Lau-Werner, U, Lamerz,
R. Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA 199 serum levels in colorectal cancer. Anticancer Res. 2000;
20(6D):5195-8.
Wanebo, JH, Stearns, M, Schwartz, MK. Use of CEA as an indicator
of early recurrence and as a guide to a selected second-look
procedure in patients with colorectal cancer. Ann Surg. 1978;
188(4):481-93.
Wiggers, T, Arends, JW, Volovics, A. Regression analysis of
prognostic factors in colorectal cancer after curative resections. Dis
Colon Rectum. 1988; 31(1):33-41.
Wolmark, N, Fisher, B, Wieand, HS, Henry, RS, Lerner, H, LegaultPoisson, S, et al. The prognostic significance of preoperative
carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer. Results from
NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)
clinical trials. Ann Surg. 1984; 199(4):375-82.
21
Rad: K019
Tillstånd: Tjocktarmscancer, nydiagnostiserad
Åtgärd: Preoperativ kartläggning av lokal utbredning med radiologiska metoder
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden skiljer stadium T1-T2 från T3-T4 och ger stor
vägledning inför kommande operation.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Det är av stor vikt att tjocktarmscancer är rätt stadieindelad inför
beslut om behandlingsstrategi.
Standardbehandlingen vid nydiagnostiserad tjocktarmscancer är operation. Det är av mycket stor vikt att före operationen veta var tumören är belägen och om den tekniskt är möjlig operera bort i sin helhet, det vill säga
inte växer över på organ eller strukturer som inte lätt opereras bort eller som
kräver speciell kompetens eller speciella åtgärder. Frånsett dessa mest avancerade tumörer (vissa T4) har det lokala tumörstadiet inte varit av stor betydelse att känna till före operationen.
Ett multidisciplinärt handläggande kommer i framtiden att få allt större
betydelse, varför det är nödvändigt att förbättra den lokala tumörstadieindelningen. Rutinmässigt ges 2013 ännu inte någon preoperativ behandling,
men studier planeras i Sverige.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer kan datortomografi
skilja patienter med tidiga tumörstadier (T1/T2) från de som har
mer avancerade tumörer (T3/T4) med hög sensitivitet poolat
värde 86 procent (spridning 55–100 procent) och specificitet
poolat värde 78 procent (spridning 48–94 procent) (måttlig evidensstyrka).
22
Hos personer med nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer är datortomografi
mer begränsad när det gäller att förutse lokal lymfkörtelmetastasering (sensitivitet poolat värde 70 procent (26–90 procent), specificitet poolat värde 78 procent (55–96 procent)) (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Inga kända biverkningar eller negativa effekter finns beskrivna. Tillägg av
undersökning med joniserande strålning ska alltid värderas avseende berättigande. Intravenösa kontrastmedel används vid undersökningen vilket förutsätter kännedom om patientens allmänstatus, njurfunktion, peroral antidiabetikamedicinering för att förhindra uppkomst av kontrastmedelsorsakad
njurskada (kontrastmedelsinducerad nefropati).
Vilka studier ingår i granskningen?
Följande utfall har granskats:
a) Sensitivitet för klassificering av T-stadium (utbredning i och utanför
tarmväggen).
b) Specificitet för klassificering av T-stadium.
c) Sensitivitet för klassificering av N-stadium (förekomst av regionala
lymfkörtelmetastaser).
d) Specificitet för klassificering av N-stadium.
En systematisk översikt omfattande 19 studier publicerade 1986–2008 med
sammanlagt 1 232 patienter i granskningen [1].
a) Den poolade sensitiviten för T-stadium var 86 procent (konfidensintervall (KI) 78–92 procent).
b) Den poolade specificiteten var 78 procent (KI: 71–84 procent).
c) Den poolade sensitiviteten för N-stadium var 70 procent (KI: 63–73
procent).
d) Den poolade specificiteten var 78 procent (KI: 73–82 procent).
De bättre resultaten i analysen uppnåddes med de studier som var utförda
med multidetektordatortomografi (6 studier) [1].
Saknas någon information i studierna?
Det har skett en stor teknisk utveckling av metoden under den studerade
perioden och därför finns det begränsat underlag med dagens undersökningskvalitet.
23
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Dighe, S, Purkayastha, S, Swift, I, Tekkis, PP, Darzi, A, A'Hern, R,
et al. Diagnostic precision of CT in local staging of colon cancers: a
meta-analysis. Clin Radiol. 2010; 65(9):708-19.
Rad: K020
Tillstånd: Ändtarmscancer, nydiagnostiserad
Åtgärd: Preoperativ kartläggning av lokal utbredning med radiologiska metoder
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden skiljer olika stadier enligt TN-klassifikationen
och ger stor vägledning inför kommande operation.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med nydiagnostiserad ändtarmscancer ger preoperativ kartläggning av den lokala utbredningen med endoskopiskt ultraljud (EUS)
en poolad sensitivitet på 81–96 procent och en poolad specificitet
på 91–98 procent för att diagnostisera T-stadiet (måttlig
evidensstyrka)
en poolad sensitivitet på 73 procent för att upptäcka lokal
lymfkörtelmetastasering
(N)
vid
ändtarmscancer
24
(konfidensintervall (KI) 71–76), och den poolade specificiteten
var 76 procent (KI: 74–78) (måttlig evidensstyrka).
Hos personer med nydiagnostiserad ändtarmscancer ger preoperativ kartläggning av den lokala utbredningen med magnetisk resonanstomografi
(MRT)
högre specificitet för att påvisa engagemang av mesorektal fascia
(MRF) (88–97 procent) jämfört med T-stadium (61–80 procent)
och lokal lymfkörtelmetastasering (59–81 procent) (måttlig
evidensstyrka)
en jämförbar sensitivietet för T-stadium (81–92 procent), Nstadium (69–84 procent) och MRF-engagemang (57–90 procent),
även om en stor spridning i resultat fanns mellan studierna
(måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Endoskopiskt ultraljud är en invasiv procedur som ska utföras med försiktighet på patienter med stenoserande tumör i rektum även om risken för perforation sannolikt är liten. MRT kan inte utföras hos en del patienter med
ferromagnetiska implantat.
Vilka studier ingår i granskningen?
I underlaget identifierades fyra systematiska översikter [1-4]. Den första
utvärderar EUS och omfattar 42 studier med 5 039 patienter [4]. Sensitivitet
för T1-tumörer är 88 procent (85–90), för T2-tumörer 81 procent (79–83)
och för T3-tumörer 96 procent (95–97). Specificiteten är för T1 98 procent
(98–99), för T2 98 procent (98–99) och för T3 91procent (91–92) procent.
Den andra systematiska översikten utvärderar endoskopiskt ultraljud och
omfattar 11 studier publicerade 1994–2008 med sammanlagt 1 791
patienter. Den poolade sensitiviteten för EUS att diagnostisera T0 (tumörer
begränsade till mucosan) var 97 procent (KI: 94–99). Den poolade
specificiteten var 96 procent (KI: 95–97) [1].
En systematisk översikt utvärderar MRT och omfattar 21 studier publicerade 2000–2011 med sammanlagt 1 986 patienter. Översikten visar hög specificitet för att påvisa engagemang av MRF (88–97 procent) och något lägre
för T-stadium (61–80 procent) och lokal lymfkörtelmetastasering (59–
81 procent). Sensitivitet för T-stadium (81–92 procent), N-stadium (69–84
procent) och MRF-engagemang (57–90 procent) var jämförbar även om en
stor spridning i resultat fanns mellan studierna [2].
Den tredje systematiska översikten utvärderar EUS för att upptäcka lokal
lymfkörtelmetastasering (N) vid rektalcancer. Översikten omfattar 35 studier och 2 732 patienter och visar en poolad sensitivitet på 73,2 procent (KI:
70,6–75,6). Den poolade specificiteten var 75,8 procent (KI: 73,5–78,0) [3].
Följande utfall har granskats:
Sensitivitet och specificitet för EUS att klassificera T-stadium.
25
Sensitivitet för MRT att klassificera T- och N-stadium och engagemang av mesorektalfascia (MRF+).
Specificitet för MRT att klassificera T- och N-stadium och engagemang av mesorektalfascia (MRF+).
Sensitivitet för EUS att klassificera N-stadium.
Specificitet för EUS att klassificera N-stadium.
Saknas någon information i studierna?
Det har skett en stor teknisk utveckling av metoden under den studerade
perioden och därför finns det begränsat underlag med dagens undersökningskvalitet. Det gäller särskilt ultraljud där metaanalysen inkluderar mer
än 15 år gamla studier och inte tagit med de nya studierna med tredimensionell teknik.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Puli, SR, Bechtold, ML, Reddy, JB, Choudhary, A, Antillon, MR.
Can endoscopic ultrasound predict early rectal cancers that can be
resected endoscopically? A meta-analysis and systematic review.
Dig Dis Sci. 2010; 55(5):1221-9.
2.
Al-Sukhni, E, Milot, L, Fruitman, M, Beyene, J, Victor, JC,
Schmocker, S, et al. Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T
category, lymph node metastases, and circumferential resection
margin involvement in patients with rectal cancer: a systematic
review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2012; 19(7):2212-23.
3.
Puli, SR, Bechtold, ML, Reddy, JB, Choudhary, A, Antillon, MR,
Brugge, WR. How good is endoscopic ultrasound in differentiating
various T stages of rectal cancer? Meta-analysis and systematic
review. Ann Surg Oncol. 2009; 16(2):254-65.
4.
Puli, SR, Reddy, JB, Bechtold, ML, Choudhary, A, Antillon, MR,
Brugge, WR. Accuracy of endoscopic ultrasound to diagnose nodal
invasion by rectal cancers: a meta-analysis and systematic review.
Ann Surg Oncol. 2009; 16(5):1255-65.
Rad: K022
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, nydiagnostiserad, lokalt
avancerad (cT4), vid ändtarmscancer också cT3 mrf+, kurativ
behandlingsindikation
Åtgärd: Preoperativ kartläggning av tumörutbredning, PET-DT
26
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för fortsatt korrekt handläggning.
Kommentar: Åtgärden förändrar handläggningen hos var fjärde patient.
För att den diagnostiska informationen av PET-DT skall vara kliniskt
meningsfull krävs att kurativ behandling är aktuell och den innebär en
risk för en påtaglig belastning för patienten.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Det är av stor vikt att tjock- eller ändtarmscancer är rätt stadieindelad inför beslut om behandlingsstrategi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med nydiagnostiserad lokalt avancerad tjock- eller ändtarmscancer ger preoperativ kartläggning av tumörutbredning med PET-DT
hög sensitivitet (77–100 %) för detektion av metastaser vid primär stadie-indelning av tjock- eller ändtarmscancer (måttlig evidensstyrka)
hög specificitet (98 %) för uteslutande av metastaser vid primär
stadieindelning av tjock- eller ändtarmscancer (måttlig evidensstyrka)
som tillägg till konventionell utredning en förändrad stadieindelning i cirka en tredjedel av patienterna, vilket orsakar förändrad
handläggning i cirka en fjärdedel av patienterna (mycket låg evidensstyrka).
Fluorodeoxyglukos (FDG) PET-DT vid primär stadieindelning förändrar
handläggningen i första hand för patienter med lokalt avancerad sjukdom
(mycket låg evidensstyrka). Någon entydig definition av vilka tumörer som
är lokalt avancerade finns dock inte, men i allmänhet hänförs tumörer vars
kliniska stadium är T4 till dessa. Vid ändtarmscancer räknas också tumörer
som växer mot eller inom 1 mm från den mesorektala fascian (MRF) som
lokalt avancerade. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och evidens
27
för rutinmässigt tillägg av FDG PET-DT är svag. Några studier som visar på
förändrad överlevnad finns inte.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Tillägg
av undersökning med joniserande strålning ska alltid värderas avseende berättigande.
Vilka studier ingår i granskningen?
Följande utfall har granskats:
Sensitivitet för detektion av metastaser.
Specificitet för uteslutande av metastaser.
Förändrad stadieindelning efter tillägg av PET/DT till konventionell utredning.
Förändrad handläggning efter tillägg av PET/DT till konventionell utredning.
I granskningen ingår totalt 11 studier [1-11] (1 135 patienter) i underlaget.
Åtta av dessa är prospektiva [1-4, 6-9], 3 är retrospektiva [5, 10] och 1 [11]
är av oklar design (retrospektiv eller prospektiv). Randomiserade studier
saknas.
Det finns en systematisk översikt vid primär tjock- eller ändtarmscancer.
Den översikten berör huvudsakligen recidiverande och metastaserad tjockeller ändtarmscancer, men tar också upp två japanska studier vid ändtarmscancer där man bedömt värdet av PET-DT för att upptäcka lateralt
körtelengagemang (så kallade japanska körtlar). Sensitiviteten för att upptäcka metastasering i dessa körtlar var begränsad.
Fem studier med 322 patienter visar att sensitiviteten för metastaser
sammantaget är 77–100 procent. För levermetastaser 91–100 procent, för lymfkörtelmetastaser 91–95 procent och för lungmetastaser
80 procent.
Fyra studier med totalt 297 patienter visar att specificiteten för uteslutande av metastaser är 98 procent. För uteslutande av levermetastaser 99–100 procent, för lymfkörtelmetastaser 91–95 procent och
för lungmetastaser 100 procent.
Sex studier med 337 patienter visar ändrad stadieindelning i 17–34
procent och ändrad handläggning i 17–27 procent (fyra studier).
Två studier med totalt 99 patienter har jämfört med MR vid primärt
avancerad ändtarmscancer utan att detta medfört bättre lokal stadieindelning. Strålningsområdet påverkades i en av dessa studier liksom
i ett flertal andra studier som inte granskats.
28
Saknas någon information i studierna?
Studier av enbart tjocktarmscancer saknas. Däremot finns det relativt många
studier av ändtarmscancer, där dock få jämfört med MR för lokal stadieindelning. Merparten av de äldre studierna är gjorda med enbart PET, varför
konklusion om värdet av PET-DT med diagnostisk DT inte med säkerhet
kan göras. Någon entydig definition av lokalt avancerad tjock- eller ändtarmscancer har inte funnits och det kan misstänkas att många tumörer inte
är så lokalt avancerade.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Tsunoda, Y, Ito, M, Fujii, H, Kuwano, H, Saito, N. Preoperative
diagnosis of lymph node metastases of colorectal cancer by FDGPET/CT. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38(5):347-53.
2.
Park, IJ, Kim, HC, Yu, CS, Ryu, MH, Chang, HM, Kim, JH, et al.
Efficacy of PET/CT in the accurate evaluation of primary colorectal
carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2006; 32(9):941-7.
3.
Heriot, AG, Hicks, RJ, Drummond, EG, Keck, J, Mackay, J, Chen,
F, et al. Does positron emission tomography change management in
primary rectal cancer? A prospective assessment. Dis Colon Rectum.
2004; 47(4):451-8.
4.
Nahas, CS, Akhurst, T, Yeung, H, Leibold, T, Riedel, E, Markowitz,
AJ, et al. Positron emission tomography detection of distant
metastatic or synchronous disease in patients with locally advanced
rectal cancer receiving preoperative chemoradiation. Ann Surg
Oncol. 2008; 15(3):704-11.
5.
Akiyoshi, T, Oya, M, Fujimoto, Y, Kuroyanagi, H, Ueno, M,
Yamaguchi, T, et al. Comparison of preoperative whole-body
positron emission tomography with MDCT in patients with primary
colorectal cancer. Colorectal Dis. 2009; 11(5):464-9.
6.
Eglinton, T, Luck, A, Bartholomeusz, D, Varghese, R, Lawrence, M.
Positron-emission tomography/computed tomography (PET/CT) in
the initial staging of primary rectal cancer. Colorectal Dis. 2010;
12(7):667-73.
7.
Capirci, C, Rubello, D, Pasini, F, Galeotti, F, Bianchini, E, Del
Favero, G, et al. The role of dual-time combined 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed
tomography in the staging and restaging workup of locally advanced
rectal cancer, treated with preoperative chemoradiation therapy and
radical surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74(5):1461-9.
8.
Mainenti, PP, Iodice, D, Segreto, S, Storto, G, Magliulo, M, De
Palma, GD, et al. Colorectal cancer and 18FDG-PET/CT: what
about adding the T to the N parameter in loco-regional staging?
World J Gastroenterol. 2011; 17(11):1427-33.
29
9.
10.
11.
Kantorova, I, Lipska, L, Belohlavek, O, Visokai, V, Trubac, M,
Schneiderova, M. Routine (18)F-FDG PET preoperative staging of
colorectal cancer: comparison with conventional staging and its
impact on treatment decision making. J Nucl Med. 2003;
44(11):1784-8.
Kim, DJ, Kim, JH, Ryu, YH, Jeon, TJ, Yu, JS, Chung, JJ. Nodal
staging of rectal cancer: high-resolution pelvic MRI versus (1)(8)FFDGPET/CT. J Comput Assist Tomogr. 2011; 35(5):531-4.
Braendengen, M, Hansson, K, Radu, C, Siegbahn, A, Jacobsson, H,
Glimelius, B. Delineation of gross tumor volume (GTV) for
radiation treatment planning of locally advanced rectal cancer using
information from MRI or FDG-PET/CT: a prospective study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):e439-45.
Rad: K023
Tillstånd: Ändtarmscancer, lokalt avancerad (cT3 MRF+, cT4)
Åtgärd: PET-DT för planering av kurativt syftande preoperativ
strålbehandling med cytostatika
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Korrekt avgränsning av behandlingsområde krävs för framgångsrik behandling av sjukdomen och minimering av behandlingskomplikationerna.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med lokalt avancerad ändtarmscancer (cT3 MRF+, cT4) medför tillägg av PET-DT till DT eller MR för planering av strålbehandling
att gross tumour volume (GTV) förändras hos en andel av studiepopulationen men det går inte att avgöra hur stor denna andel
är (mycket låg evidensstyrka)
att variabiliteten mellan undersökare blir mindre och den tid det
tar för att rita GTV kortas (mycket låg evidensstyrka)
att GTV med fluorodeoxyglukos (FDG)-PET-DT blir i en signifikant andel av patienterna större än GTV planerad med enbart
30
DT. GTV planerad med FDG-PET-DT är tvärtemot vanligen
mindre än vid planering med informationen från MR. Skillnaderna varierar mellan studierna, men uppgår i medeltal som mest
till 25 procent (mycket låg evidensstyrka).
I de ingående studierna har effekter på överlevnad eller tid till progress inte
undersökts. Det går inte att avgöra vilket GTV som är ”mest adekvat” även
om studier vid andra tumörer visat att PET-informationen bättre avgränsar
viabel tumör från inte-tumörinnehållande vävnad.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den extra stråldosen från PET-undersökningen är i sammanhanget försumbar. PET-DT-undersökningen kan användas som underlag för dosberäkning,
varför en särskild dosplanerings-DT inte behöver göras.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår 6 studier [1-6]. En av dessa är en systematisk översikt
som beskriver effekten på planerad strålbehandling [4]. En retrospektiv [1]
och fyra prospektiva studier [2, 3, 5, 6] jämför GTV med olika modaliteter
som underlag (DT, MR eller FDG-PET-DT). Totalt ingår 401 patienter i
studierna.
Avgränsningen av tumörvolymer är gjorda manuellt eller med halvautomatisk programvara som detekterar standardiserat upptagsvärde (SUV) på
FDG-PET-DT-bilder. Avgränsning av GTV görs baserat på anatomiska och
strukturella förändringar på CT- och MR-underlag medan avgränsningen på
FDG-PET-DT-underlag görs på funktionella parameterar, det vill säga
glukosmetabolism visat med FDG-upptag.
Saknas någon information i studierna?
I befintliga studier har man endast studerat effekten av strålbehandlingsplanering med olika underlag (DT, MR eller FDG-PET-DT). Behandlingen är
given enligt klinisk rutin varför studier av förändrad överlevnad vid dosplanering med tillägg av FDG-PET-DT saknas.
Modern strålbehandling med IMRT har inte regelmässigt använts i studierna. Den potentiella nyttan av PET-DT för targetritning kan förväntas vara
större vid IMRT eller motsvarande och vid mer avancerade tumörer än vid
mer konventionell 3D-conformed strålbehandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Paskeviciute, B, Bolling, T, Brinkmann, M, Rudykina, G, Ernst, I,
Stegger, L, et al. Impact of (18)F-FDG-PET/CT on staging and irradi-
31
2.
3.
4.
5.
6.
ation of patients with locally advanced rectal cancer. Strahlenther
Onkol. 2009; 185(4):260-5.
Braendengen, M, Hansson, K, Radu, C, Siegbahn, A, Jacobsson, H,
Glimelius, B. Delineation of gross tumor volume (GTV) for radiation
treatment planning of locally advanced rectal cancer using information
from MRI or FDG-PET/CT: a prospective study. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2011; 81(4):e439-45.
Buijsen, J, van den Bogaard, J, van der Weide, H, Engelsman, S, van
Stiphout, R, Janssen, M, et al. FDG-PET-CT reduces the interobserver
variability in rectal tumor delineation. Radiother Oncol. 2012;
102(3):371-6.
Gwynne, S, Mukherjee, S, Webster, R, Spezi, E, Staffurth, J, Coles, B,
et al. Imaging for target volume delineation in rectal cancer radiotherapy--a systematic review. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;
24(1):52-63.
Roels, S, Slagmolen, P, Nuyts, J, Lee, JA, Loeckx, D, Maes, F, et al.
Biological image-guided radiotherapy in rectal cancer: challenges and
pitfalls. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 75(3):782-90.
Bassi, MC, Turri, L, Sacchetti, G, Loi, G, Cannillo, B, La Mattina, P,
et al. FDG-PET/CT imaging for staging and target volume delineation
in preoperative conformal radiotherapy of rectal cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2008; 70(5):1423-6.
Rad: K024
Tillstånd: Tjocktarmscancer, nydiagnostiserad
Åtgärd: Bedömning vid multidisciplinär konferens (eventuell
preoperativ onkologisk behandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att man ska
kunna bedöma åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden
har en positiv effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
32
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Vid behandling av personer med nydiagnostiserad tjocktarmscancer
ger bedömning vid multidisciplinär konferens (MDT) (eventuellt
preoperativ onkologisk behandling) bättre förutsättning för optimerad behandling och därmed en kliniskt relevant förbättrad effekt jämfört med en bedömning utan MDT (konsensus uppnåddes, 35 av 37
svarande instämde i påståendet).
Allmänna effekter:
Alla relevanta kompetenser fokuserar samtidigt på personens behov.
Kommunikation mellan olika specialiteter underlättas.
Ökad möjlighet till skräddarsydd behandling.
Ökat antal patienter som inkluderas i randomiserade kontrollerade
studier eller vetenskapliga studier.
Förbättrad möjlighet till undervisning och spridning av kunskap.
Tjocktarmscancerspecifika effekter (otillräcklig evidens baserade på framtaget underlag ovan, konsensusbedömning nödvändig):
Optimerad behandling? MDT leder till att rätt grupp patienter erhåller (neo-) adjuvant behandling.
Lokal tumörkontroll? MDT-bedömning leder till att rätt andel patienter kan erhålla preoperativ behandling och/eller erbjudas kirurgi
på ett tertiärt sjukhus.
Överlevnad? MDT-bedömda patienter har en ökad överlevnad sekundärt till optimerad behandling och lokal tumörkontroll.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. För ändtarmscancer instämde 37 av 37 på påståendet att MDT har positiv effekt
(K025). Eftersom behandlingen vid ändtarmscancer är differentierad och
därmed ofta skiljer sig åt från patient till patient är MDT rutin vid alla centra
i Sverige idag. Vid tjocktarmscancer, som är vanligare än ändtarmscancer,
är behandlingen inte lika differentierad och därmed påverkas inte behandlingsbesluten lika ofta av den preliminära bedömningen som kirurgen kunnat göra utifrån tillgänglig information. Trots att en MDT-bedömning innebär en ökad arbetsbelastning på de sjukhus som handlägger patienter med
tjocktarmscancer och som inte tycks ha samma höga värde som vid ändtarmscancer har samma prioritet getts för MDT vid tjocktarmscancer.
Vilka studier ingår i granskningen?
Systematiska översikter och randomiserade kontrollerade studier saknas.
33
Till grund för denna bedömning användes 7 publicerade studier (fallserier
och kohortstudier) [1-7].
Saknas någon information i studierna?
Det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av MDT är otillräckligt. Randomiserade kontrollerade studier och systematiska översikter saknas helt. Det bedöms som mycket svårt att i dag genomföra en randomiserad
kontrollerad studie som studerar effekt av MDT eftersom detta skulle vara
oacceptabelt för såväl behandlande läkare som patienter.
Det vetenskapliga underlaget definierar inte sammansättningen av MDT.
För att i Sverige kvalificera som MDT vid tjock- eller ändtarmscancer krävs
deltagande av tjock- och ändtarmskirurg, onkolog, bilddiagnostiker och patolog med inriktning mot gastrointestinal cancer (åtminstone när patienten
bedöms postoperativt) och kontaktsjuksköterska. MDT kan med fördel ske
via video så att patienter vid alla sjukhus där sådana patienter handläggs ska
kunna bedömas adekvat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Burton, S, Brown, G, Daniels, IR, Norman, AR, Mason, B,
Cunningham, D. MRI directed multidisciplinary team preoperative
treatment strategy: the way to eliminate positive circumferential
margins? Br J Cancer. 2006; 94(3):351-7.
2.
Lordan, JT, Karanjia, ND, Quiney, N, Fawcett, WJ, Worthington,
TR. A 10-year study of outcome following hepatic resection for
colorectal liver metastases - The effect of evaluation in a
multidisciplinary team setting. Eur J Surg Oncol. 2009; 35(3):302-6.
3.
Segelman, J, Singnomklao, T, Hellborg, H, Martling, A. Differences
in multidisciplinary team assessment and treatment between patients
with stage IV colon and rectal cancer. Colorectal Dis. 2009;
11(7):768-74.
4.
Phelip, JM, Molinie, F, Delafosse, P, Launoy, G, Tretarre, B, Bara,
S, et al. A population-based study of adjuvant chemotherapy for
stage-II and -III colon cancers. Gastroenterol Clin Biol. 2010;
34(2):144-9.
5.
Swellengrebel, HA, Peters, EG, Cats, A, Visser, O, Blaauwgeers,
HG, Verwaal, VJ, et al. Multidisciplinary Discussion and
Management of Rectal Cancer: A Population-based Study. World J
Surg. 2011; 35(9):2125-33.
6.
MacDermid, E, Hooton, G, MacDonald, M, McKay, G, Grose, D,
Mohammed, N, et al. Improving patient survival with the colorectal
cancer multi-disciplinary team. Colorectal Dis. 2009; 11(3):291-5.
34
7.
Palmer, G, Martling, A, Cedermark, B, Holm, T. Preoperative
tumour staging with multidisciplinary team assessment improves the
outcome in locally advanced primary rectal cancer. Colorectal Dis.
2011; 13(12):1361-9.
Rad: K025
Tillstånd: Ändtarmscancer, nydiagnostiserad
Åtgärd: Bedömning vid multidisciplinär konferens (eventuell
preoperativ onkologisk behandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att man ska
kunna bedöma åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden
har en positiv effekt. Det är viktigt att åtgärden erbjuds utifrån patientens önskemål.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Vid behandling av personer med diagnostiserad ändtarmscancer ger
bedömning vid multidisciplinär konferens (MDT) en bättre optimerad behandling inklusive val av preoperativ onkologisk behandling
och därmed en kliniskt relevant förbättrad effekt jämfört med en bedömning utan MDT (konsensus uppnåddes, 37 av 37 svarande instämde i påståendet).
Allmänna effekter:
Alla relevanta kompetenser fokuserar samtidigt på personens behov.
Kommunikation mellan olika specialiteter underlättas.
Ökad möjlighet till skräddarsydd behandling.
35
Ökat antal patienter som inkluderas i randomiserade kontrollerade
studier eller vetenskapliga studier.
Förbättrad möjlighet till undervisning och spridning av kunskap.
Ändtarmscancerspecifika effekter (otillräcklig evidens baserade på framtaget underlag ovan, konsensusbedömning nödvändig):
Optimerad behandling? MDT leder till att rätt behandling erbjuds till
patienter med avseende på (neo-) adjuvant behandling.
Lokal tumörkontroll? MDT-bedömning leder till att rätt andel patienter kan erhålla preoperativ behandling och/eller erbjudas kirurgi
på ett tertiärt sjukhus.
Överlevnad? MDT-bedömda patienter har en ökad överlevnad sekundärt till punkt 1 och 2 ovan.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Teoretiskt skulle MDT-bedömningar kunna leda till ökade kostnader för sjukvården på kort sikt och tidsbrist för den enskilda specialisten.
Vilka studier ingår i granskningen?
Systematiska översikter och randomiserade kontrollerade studier saknas.
Till grund för denna bedömning användes 7 publicerade studier (fallserier
och kohortstudier) [1-7].
Saknas någon information i studierna?
Det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av MDT är otillräcklig. Randomiserade kontrollerade studier och systematiska översikter saknas
helt. Det bedöms som näst intill omöjligt att i dag genomföra en randomiserad kontrollerad studie som studerar effekten av MDT eftersom detta skulle
vara oacceptabelt för såväl behandlande läkare som patienter.
Det vetenskapliga underlaget definierar inte sammansättningen av MDT.
För att i Sverige kvalificera som MDT vid tjock- eller ändtarmscancer krävs
deltagande av tjock- och ändtarmskirurg, onkolog, bilddiagnostiker och patolog inriktad på gastrointestinal cancer (åtminstone när patienten bedöms
postoperativt) och kontaktsjuksköterska. Konferensen kan med fördel ske
via video så att patienter vid alla sjukhus där sådana patienter handläggs ska
kunna bedömas adekvat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Burton, S, Brown, G, Daniels, IR, Norman, AR, Mason, B,
Cunningham, D. MRI directed multidisciplinary team preoperative
36
2.
3.
4.
5.
6.
7.
treatment strategy: the way to eliminate positive circumferential
margins? Br J Cancer. 2006; 94(3):351-7.
Lordan, JT, Karanjia, ND, Quiney, N, Fawcett, WJ, Worthington,
TR. A 10-year study of outcome following hepatic resection for
colorectal liver metastases - The effect of evaluation in a
multidisciplinary team setting. Eur J Surg Oncol. 2009; 35(3):302-6.
Segelman, J, Singnomklao, T, Hellborg, H, Martling, A. Differences
in multidisciplinary team assessment and treatment between patients
with stage IV colon and rectal cancer. Colorectal Dis. 2009;
11(7):768-74.
Phelip, JM, Molinie, F, Delafosse, P, Launoy, G, Tretarre, B, Bara,
S, et al. A population-based study of adjuvant chemotherapy for
stage-II and -III colon cancers. Gastroenterol Clin Biol. 2010;
34(2):144-9.
Swellengrebel, HA, Peters, EG, Cats, A, Visser, O, Blaauwgeers,
HG, Verwaal, VJ, et al. Multidisciplinary Discussion and
Management of Rectal Cancer: A Population-based Study. World J
Surg. 2011; 35(9):2125-33.
MacDermid, E, Hooton, G, MacDonald, M, McKay, G, Grose, D,
Mohammed, N, et al. Improving patient survival with the colorectal
cancer multi-disciplinary team. Colorectal Dis. 2009; 11(3):291-5.
Palmer, G, Martling, A, Cedermark, B, Holm, T. Preoperative
tumour staging with multidisciplinary team assessment improves the
outcome in locally advanced primary rectal cancer. Colorectal Dis.
2011; 13(12):1361-9.
Rad: K067
Tillstånd: Tjocktarmscancer, opererad, stadium II, adjuvant cytostatikabehandling möjlig
Åtgärd: MSI-analys (mikrosatellit-instabilitetsanalys)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden möjliggör indelning av vilka patienter som har
olika behov av adjuvant behandling.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
37
Tillståndet är potentiellt livshotande och det finns ett behov av bättre
markörer för att välja ut patienter för adjuvant cytostatikabehandling.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med opererad tjocktarmscancer stadium II som kan komma
ifråga
för
adjuvant
cytostatikabehandling
har
mikrosatellitinstabilitetsanalys (MSI-analys) ett prognostiskt värde eftersom
den totala överlevnaden är bättre vid MSI (hazard ratio (HR) 0,6,
konfidensintervall (KI): 0,53–0,69) (hög evidensstyrka)
analys av MSI möjligen även har ett prediktivt värde för att bedöma
effekt av 5FU-baserad adjuvant terapi vid stadium II och III av
tjock- eller ändtarmscancer (låg evidensstyrka).
Två olika måttligt stora metaanalyser inkluderande delvis olika grundstudier
visar båda på bra behandlingseffekt i MSS-gruppen, men utebliven behandlingseffekt i MSI-gruppen. Den största metaanalysen visar ingen skillnad i
varken relapsfri (RFS) (HR: 0,96, KI: 0,62–1,49) eller total överlevnad för
MSI-patienter som fick 5FU-baserad adjuvans jämfört med enbart kirurgi.
Även cellbiologiska studier stödjer dessa data (låg evidensstyrka).
Den goda prognosen i kombination med möjligen dålig effekt av 5FUbaserad adjuvant behandling indikerar att en icke-adjuvant approach kan
förordas vid MSI-tumörer, speciellt vid stadium II, men möjligen också stadium III. Vid stadium III är risken för recidiv oftast så hög att alla patienter i
skick för sådan behandling rekommenderas denna. Vid stadium II är risken
för recidiv lägre eller cirka 10–40 procent.
Om undergrupper med mycket låg risk för recidiv kan identifieras, exempelvis med MSI-analys, kan risken statistiskt bli så låg (klart under 10–15
procent) att adjuvant cytostatikabehandling innebär en överbehandling av
”för många” individer. Vad gäller eventuell behandlingseffekt av 5FU i
kombination med oxaliplatin (FOLFOX eller motsvarande) eller irinotekan
(FOLFIRI eller motsvarande) är data otillräckliga för säker konklusion. Vid
spridd sjukdom (stadium IV) saknas data avseende prediktion av behandlingseffekt.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Sedan 1990-talet har en rad studier avseende prognos och MSI publicerats.
Dessa återfinns också i systematiska översikter och metaanalyser. Vad gäller prediktivt värde av 5FU-baserad adjuvant behandling finns mestadels
nyare retrospektiva studier som dock kan använda material från något äldre
randomiserade kontrollerade studier.
I den nu aktuella genomgången redovisas särskilt systematiska översikter
och metaanalyser och bara enstaka originalstudier. Sex systematiska över-
38
sikter ingår i granskningen [1-6], varav tre är metaanalyser [2, 3, 6]. Två av
dessa metaanalysstudier gäller specifikt behandlingsprediktion vid stadium
II och III [2, 3]. Den tredje metaanalysen gäller metastatisk sjukdom [6].
Saknas någon information i studierna?
Ofta saknas data och multivariata analyser inkluderande andra tumörbiologiska variabler, att betrakta som förväxlingsfaktorer (exempelvis inflammatorisk respons, KRAS-, BRAF- och p53-mutationer). Likaså skiljer de flesta
studier inte på om MSI-tumörerna uppkommit som del i Lynch syndrom
eller sporadiskt. Sekundär vinst i att identifiera ärftliga fall med tjock- eller
ändtarmscancer redovisas sällan eller aldrig.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Yim, KL. Microsatellite instability in metastatic colorectal cancer: a
review of pathology, response to chemotherapy and clinical
outcome. Med Oncol. 2012; 29(3):1796-801.
2.
Zaanan, A, Meunier, K, Sangar, F, Flejou, JF, Praz, F. Microsatellite
instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic
mechanisms to clinical implications. Cell Oncol (Dordr). 2011;
34(3):155-76.
3.
Guastadisegni, C, Colafranceschi, M, Ottini, L, Dogliotti, E.
Microsatellite instability as a marker of prognosis and response to
therapy: a meta-analysis of colorectal cancer survival data. Eur J
Cancer. 2010; 46(15):2788-98.
4.
Des Guetz, G, Schischmanoff, O, Nicolas, P, Perret, GY, Morere,
JF, Uzzan, B. Does microsatellite instability predict the efficacy of
adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review
with meta-analysis. Eur J Cancer. 2009; 45(10):1890-6.
5.
Anwar, S, Frayling, IM, Scott, NA, Carlson, GL. Systematic review
of genetic influences on the prognosis of colorectal cancer. Br J
Surg. 2004; 91(10):1275-91.
6.
Des Guetz, G, Uzzan, B, Nicolas, P, Schischmanoff, O, Morere, JF.
Microsatellite instability: a predictive marker in metastatic colorectal
cancer? Target Oncol. 2009; 4(1):57-62.
39
Rad: K068
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, inför behandling med EGFR-hämmare ensamt eller i kombination med
cytostatika
Åtgärd: Mutationsanalys av RAS-genen i tumör
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden är en del inför behandling med EGFR-hämmare
(K125, K129, K131, K132).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet är potentiellt livshotande, alternativt innebär kort förväntad
överlevnad. Prediktion av svar på epidermal growth factor receptor (EGFR)hämmande behandling avser endast patienter med spridd sjukdom som
antingen blir föremål för intensiv behandling med syfte att krympa
tumörerna så att de kan opereras bort eller för palliativ behandling i första–
tredje linjen.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Mutationsanalys av RAS-genen i tumör
förbättrar urvalet av patienter till EGFR-hämmande behandling
(måttlig evidensstyrka).
För personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer inför EGFRbehandling är testning för KRAS mutation (exon 2) väletablerad i klinisk
praxis. Studier visar att ytterligare 17 procent av tumörer (vildtyp för KRAS
exon 2) bär andra RAS-mutationer (i KRAS exon 3 och 4 eller i NRAS
exon 2,3,4) [1-3]. Mutationer i KRAS exon 3–4 finns i 6–7 procent av tumörerna och mutationer i NRAS i 7–11 procent.
De studerade subgrupperna är små, men studierna är utförda på väl
balanserade, randomiserade material med hög andel testade tumörer och
visar konsistenta resultat i form av avsaknad av svar på EGFR-hämmande
behandling hos tumörer med muterat RAS (KRAS+NRAS) [1-3].
40
Fullständig RAS-testning ger mervärde genom att förfina selektionen av
de patienter som responderar på EGFR-hämmare, vilket nu avser de totalt
cirka 57 procent av tumörerna som bär RAS-mutation (tidigare testning av
KRAS exon 2 innebar detektion av cirka 40 procent muterade tumörer).
Tilläggsanalys av KRAS exon 3–4 samt NRAS i första linjen tillsammans
med kombinationscytostatika ökar totalöverlevnad med cirka 3 månader och
visar i subgruppsanalyser förlängd totalöverlevnad med 25,8 respektive 33,3
månader. Tumörer med RAS-mutation visar vid EGFR-hämmande behandling ett hazard ratio (HR) på 0,72 för progressionsfri överlevnad och 0,78
för totalöverlevnad.
I en av studierna (PRIME) hade patienter vars tumörer bar RAS-mutation
signifikant sämre överlevnad vid behandling med FOLFOX4 + EGFRhämmaren cetuximab. Man kan idag fastslå att RAS-muterade patienter inte
har nytta av EGFR-tillägg, men huruvida EGFR-hämmare till
patientgruppen är skadligt med försämrad prognos är ännu inte helt klarlagt
även om vissa resultat tyder på detta. Detta kan förklaras av att EGFRhämmaren ökar biverkningarna, vilket medför att den cytostatiska
behandlingen inte kan drivas lika intensivt.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Patienter
vars tumörer har RAS-mutationer och ges EGFR-hämmande behandling
utsätts för onödiga risker och biverkningar, varför indikationen för utvidgad
testning är stark.
Vilka studier ingår i granskningen?
I studieunderlaget finns två publicerade [1, 2], retrospektiva analyser utförda
i randomiserade studier. Ytterligare en studie med likartade resultat (FIRE3) har publicerats som abstract [3]. Denna ger information i form av en liknande effekt för cetuximab som för panitumumab avseende förbättrad PFS
och totalöverlevnad när tumörerna analyseras för hela KRAS och NRAS
jämfört med enbart KRAS exon 2.
En studie har visat signifikant sämre överlevnad vid behandling med
EGFR-hämmare till tumörer med övriga RAS-mutationer, men en skadlig
effekt är inte säkerställd [2], varför tolkningen fortsatt bör vara avsaknad av
effekt av EGFR-hämmare vid RAS-mutation.
Saknas någon information i studierna?
Hazard ratios och multivariata analyser saknas i vissa studier. Vidare saknas
ännu studier i andra linjen och erfarenheten i tredje linjen är begränsad. Med
hänsyn till EGFR-hämmarnas verkningsmekanism(er) är det rimligt att förmoda att samma betydelse av olika RAS-mutationer finns oberoende av när
EGFR-hämmaren ges. I och med att endast en retrospektiv analys av tredje
linjens behandling rapporterats går det inte uttala sig om hur ofta tumörrespons ses vid olika mutationer (vid NRAS-mutation sågs respons hos 0/9
patienter). Vid KRAS-mutation i exon 2 (codon 12,13) är sannolikheten för
respons noll medan den i studierna varit cirka 15–20 procent vid KRAS
41
vildtyp. Om nu ytterligare cirka 17 procent av patienterna kan undantas behandling ökar sannolikheten för respons för populationen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Peeters, M, Oliner, KS, Parker, A, Siena, S, Van Cutsem, E, Huang,
J, et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate
response to panitumumab in a randomized phase III study of
metastatic colorectal cancer. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research. 2013;
19(7):1902-12.
2.
Douillard, JY, Oliner, KS, Siena, S, Tabernero, J, Burkes, R,
Barugel, M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS
mutations in colorectal cancer. The New England journal of
medicine. 2013; 369(11):1023-34.
3.
Stintzing, S, Jung, A, Rossius, L, Modest, D, Fisher von
Weikerstahl, L, Decker, T, et al. Analysis of KRAS/NRAS and
BRAF mutations in FIRE-3: a randomized phase III study of
FOLFIRI plus cetuximan or bevacizumab as first-line treatment for
wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer
(mCRC) patients. Eur Cancer Congress, sep 2013, Amsterdam,
abstract LBA17.
Rad: K069a
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser
Åtgärd: BRAF-mutationsanalys av tumör för att bedöma prognos inför behandling med cytostatika
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden är en del inför behandling med cytostatika vid
metastaserad sjukdom (K121-K132).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
42
Tillståndet är potentiellt livshotande med kort förväntad överlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer inför behandling
med cytostatika ger BRAF-mutationsanalys
negativ prognostisk betydelse, det vill säga ger en ökad risk för lägre
totalöverlevnad, hazard ratio 2,7, och progressionsfri överlevnad,
hazard ratio 2,4 (måttlig evidensstyrka)
efter behandling med cytostatika en progressionsfri överlevnad om
cirka 4 månader och en totalöverlevnad om 10–13 månader bland de
med BRAF-mutation och motsvarande för patienter med ickeBRAF-mutation 7–9 månader respektive 18–24 månader (måttlig
evidensstyrka).
Antalet patienter med BRAF-mutationer är litet, varför det inte finns stark
evidens för hur stor effekten är. God kunskap om prognosen, det vill säga
sannolikheten att överleva en viss tid är betydelsefull för att kunna ge patient och anhöriga rätt information och för att kunna bedöma det meningsfulla
med att starta palliativ behandling. I de studier där man sett sämre överlevnad hos individer med BRAF-muterad tumör har alla patienter fått modern
kombinationsbehandling med cytostatika. De har således alla bedömts vara i
skick för en sådan behandling, det vill säga ha gott allmäntillstånd och inte
ha någon betydande samsjuklighet, som utesluter denna behandling.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I studieunderlaget finns en systematisk översikt [1], men ingen metaanalys.
De flesta studier är underdimensionerade för att svara på frågan gällande
just BRAF-mutationers roll i prognos och prediktion, trots att studierna
ibland inkluderat många patienter. BRAF-mutationer förekommer endast i
cirka 10 procent av tumörerna. Den laborativa mutationstestningen är stabil,
när det rör sig om en singelmutation (V600). Studierna är retrospektiva,
majoriteten baserade på stora randomiserade behandlingsstudier. BRAFmutationsstatus är ibland enbart redovisat i KRAS-vildtyptumörer.
Flertalet studier är gjorda på metastaserande sjukdom. Värdet av BRAFanalyser härrör nästan uteslutande från tjocktarmscancer och inte ändtarmscancer, eftersom BRAF-mutationer är betydligt ovanligare vid ändtarmscancer än vid tjocktarmscancer.
Saknas någon information i studierna?
Hazard ratios och multivariata analyser saknas i vissa studier.
43
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lin, JS, Webber, EM, Senger, CA, Holmes, RS, Whitlock, EP.
Systematic review of pharmacogenetic testing for predicting clinical
benefit to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer.
American journal of cancer research. 2011; 1(5):650-62.
Rad: K069b
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, KRASvildtyp
Åtgärd: BRAF-mutationsanalys av tumör för att bedöma om
patientens tumör har förutsättningar att reagera på EGFRhämmare
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet är potentiellt livshotande, alternativt innebär kort förväntad
överlevnad. Prediktion av svar på epidermal growth factor receptor (EGFR)hämmande behandling avser patienter med spridd sjukdom som antingen
blir föremål för intensiv behandling med syfte att krympa tumörerna så att
de kan opereras bort eller för palliativ behandling.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer inför EGFRbehandling ger BRAF-mutationsstatus oklart prediktivt värde (mycket låg
evidensstyrka).
Ett flertal studier har inte kunnat konkludera för eller emot, 5 studier har
noterat skillnader i tumörrespons, 0–8 procent vid BRAF-muterad tumör
44
jämfört med 17–38 procent vid BRAF vildtyptumör, medan 2 studier av hög
kvalitet konkluderat att BRAF inte har behandlingsprediktivt värde.
Studier av det behandlingsprediktiva värdet av BRAF-mutation har kommit till motstridande konklusioner avseende ett eventuellt värde och flera
studier har inte kunnat dra slutsatser i frågan. Endast BRAF-mutationer i
position V600E har studerats och endast i mindre omfattning har andra mutationer kartlagts och korrelerats till kliniska effektmått. På grund av detta
följer att fokus ligger på just V600E-mutationens roll i testning, och denna
mutation är av aktiverande art som leder till att signalvägen autosignalerar.
Sammanfattningsvis bedöms det vetenskapliga underlaget inte tillåta bedömning av det behandlingsprediktiva värdet av BRAF V600E-mutation.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I studieunderlaget finns en systematisk översikt [1], men ingen metaanalys.
De flesta studierna är underdimensionerade för att svara på frågan gällande
just BRAF-mutationers prediktiva betydelse. BRAF-mutationer förekommer
i bara cirka 10 procent av patienterna. Själva den laborativa mutationstestningen är stabil, när det rör sig om en singelmutation i ett enda codon
(V600). Värdet av BRAF-analyser härrör nästan uteslutande från tjocktarmscancer och inte ändtarmscancer, eftersom BRAF-mutationer är betydligt ovanligare vid ändtarmscancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lin, JS, Webber, EM, Senger, CA, Holmes, RS, Whitlock, EP.
Systematic review of pharmacogenetic testing for predicting clinical
benefit to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer.
American journal of cancer research. 2011; 1(5):650-62.
45
Rad: K095-96
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, stadium II eller III, kurativt syftande operation genomförd
Åtgärd: Rutinmässiga kontroller med bilddiagnostik av lever
och lunga samt kontroll av serumnivåerna av tumörmarkören
Carcinoembryonalt antigen (CEA) tätare än efter 12 och 36
månader
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär måttlig påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
En cirka 30-procentig risk föreligger för återfall eller recidiv av cancersjukdomen i form av metastasering eller lokalrecidiv. I nuläget är endast
10–20 procent av recidiven åtkomliga för kurativt syftande terapi, med en
långtidsöverlevnad på cirka 30 procent. I absoluta tal motsvarar det således
3–6 procent av populationen av tjock- eller ändtarmscancerpatienter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår 3 studier [1-3] varav 2 randomiserade studier [1, 2] och
1 är en kohortstudie med kontrollgrupp [3]. Sammanlagt 899 patienter inkluderade mellan 1988 och 2001 är följda 4–5 år efter operation.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som opererats för tjock- eller ändtarmscancer i kurativt syfte
ger rutinmässiga kontroller med röntgen av lever och lunga samt kontroll av
serumnivåerna av tumörmarkören Carcinoembryonalt antigen (CEA) tätare
än efter 12 och 36 månader
0–5 procentenheters ökning av femårsöverlevnad av kontroller jämfört med ingen kontroll (låg evidensstyrka)
5–15 procentenheters ökning av femårsöverlevnad av tätare
kontroller än vid 12 och 36 månader (låg till måttlig evidensstyrka)
46
5–15 procentenheters ökning i upptäckt av recidiv som är behandlingsbara med kurativ intention av tätare kontroller än 12 + 36 månader respektive kontroller mot inga kontroller (låg till måttlig evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekterna på överlevnad
och recidiv för recidiv som inte är intraluminala eller nya (metakrona) tumörer.
Patienter opererade i kurativt syfte för tjock- eller ändtarmscancer som
följs upp postoperativt med datorröntgen av lever och lungor (alternativt
slätröntgen av lungor) samt kontroll av serumnivåerna av tumörmarkören
CEA uppvisar en måttligt förbättrad långtidsöverlevnad på 7 procent i absoluta tal, vilket motsvarar 12 procent i relativa tal. Skillnaden är statistiskt
mycket osäker. Endast en av studierna uppvisar statistisk signifikans (5 procent i absoluta tal) och här finns en skev riskfördelning till fördel för uppföljning. Patientunderlagen är också små. Mer högfrekvent uppföljning är
förenat med tidigare detektion av recidiv och antal upptäckta asymtomatiska
recidiv samt också i antalet operabla recidiv. Däremot kan bara en mindre
del av skillnaden i överlevnad förklaras av fler långtidsöverlevande efter
kurativt syftande behandling av recidiv.
Orsaken till den övriga, största delen av effekten är oklar. I studierna förekommer höga recidivsiffror som gör att det finns tveksamheter när det
gäller överförbarheten till modern svensk standard på kirurgin. I en av de
randomiserade studierna finns det dessutom en skev fördelning av tumörstadium liksom riskfaktorn högt CEA.
Vidare finns det ingen studie som endast utvärderar CEA samt lever- och
lungavbildning som undersökningsmetoder och en förvånande stor incidens
av metakrona tumörer respektive lokalrecidiv finns i studierna. I kohortstudien [3] har kontrollgruppen ingen rutinuppföljning, men inte heller här kan
någon säker överlevnadsvinst påvisas av uppföljningsprogrammet. Studien
har dock dålig statistisk styrka och mycket höga frekvenser av lokoregionala
recidiv gör den än mer svårtolkad.
En stor pågående multicenterstudie, COLOFOL (NCT00225641), med
2 500 personer har jämfört uppföljning med CEA och bilddiagnostik av lever och lunga efter ett och tre år med samma uppföljning efter 6, 12, 18, 24
och 36 månader. Patientintaget har avslutats. Överlevnadsdata förväntas
tidigast under 2014 och femårsöverlevnad under 2015. Ytterligare en pågående randomiserad kontrollerad studie med 1 200 personer (GILDA;
Gruppo Italiano di Lavoro per la Diagnosi Anticipata) kan förväntas rapporteras något senare.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information i studierna om följande:
Överlevnadstiden påverkas av att palliativ behandling kan sättas
in tidigare (symtomfri patient) vid upptäckt av icke botbara recidiv?
47
Livskvaliteten påverkas negativt av att icke botbara recidiv upptäcks?
Resultat av uppföljning med endast CEA samt lever- och lungavbildning – se ovan.
Inverkan av modern kemoterapi, både adjuvant och neoadjuvant.
Påverkan på livskvaliteten av att kallas till rutinmässiga kontroller.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Oro hos patienter där oklara fynd påträffas är en oönskad effekt. Sänkt livskvalitet kan befaras hos de symtomfria patienter där icke behandlingsbara
recidiv detekteras. Teoretiskt kan en mycket marginellt ökad incidens av
strålinducerad cancer befaras, men sannolikt av försvinnande liten betydelse
med hänsyn till ålderskategorin avseende patienter med tjock- eller ändtarmscancer och induktionstiden för utvecklandet av malignitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Rodriguez-Moranta, F, Salo, J, Arcusa, A, Boadas, J, Pinol, V,
Bessa, X, et al. Postoperative surveillance in patients with colorectal
cancer who have undergone curative resection: a prospective,
multicenter, randomized, controlled trial. J Clin Oncol. 2006;
24(3):386-93.
2.
Secco, GB, Fardelli, R, Gianquinto, D, Bonfante, P, Baldi, E,
Ravera, G, et al. Efficacy and cost of risk-adapted follow-up in
patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized
and controlled trial. Eur J Surg Oncol. 2002; 28(4):418-23.
3.
Komborozos, VA, Skrekas, GJ, Pissiotis, CA. The contribution of
follow-up programs in the reduction of mortality of rectal cancer
recurrences. Dig Surg. 2001; 18(5):403-8.
48
Rad: K098
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, levermetastaser, annan
begränsad metastasering eller lokalrecidiv, försök till kurativ
metastaskirurgi möjlig direkt eller efter onkologisk förbehandling
Åtgärd: PET-DT innan start av onkologisk behandling inkluderande kirurgi för metastas eller lokalrecidiv
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för fortsatt korrekt handläggning.
Kommentar: Åtgärden förändrar handläggningen hos var fjärde patient.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Levermetastaser, men också metastaser i andra organ, är tecken på spridd
sjukdom och medför mycket hög risk för progress och död. Lokala recidiv
av tjock- eller ändtarmscancer är mycket svårbehandlade och har dålig prognos.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med lokalrecidiv eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer
som kan komma ifråga för metastaskirurgi ger utredning med PET-DT som
tillägg till sedvanlig utredning information om
förändrad behandling hos 20–66 procent (måttlig evidensstyrka)
förändrad tumörutbredning hos 1/3, 30–33 procent till att fler
tumörer upptäcks, 3–25 procent till färre tumörer (måttlig evidensstyrka vid levermetastasering och mycket låg evidensstyrka
vid andra områden).
Hos personer med levermetastasering av tjock- eller ändtarmscancer som
kan komma ifråga för metastaskirurgi ger utredning med PET i tillägg till
sedvanlig utredningsinformation som gör att onödig kirurgi av levermetastas
kan undvikas med en absolut riskreduktion på 6,8–38 procent och med en
relativ riskreduktion på 55–84 procentenheter (måttlig evidensstyrka).
49
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår 8 vetenskapliga artiklar [1-8] som tillsammans omfattar 3 923 patienter med tjock- eller ändtarmscancer och levermetastater och
som utreds inför metastaskirurgi. Tre systematiska översikter [1, 7], metaanalyser [6] (studier ingående i dessa ingår inte som enskilda studier i underlaget), 2 små randomiserade kontrollerade studier [2, 5] och 2 retrospektiva [3, 4] studier. Studierna är i allmänhet av låg kvalitet. I flertalet studier
har PET enbart använts men i senare studier har PET-DT gjorts.
Randomiserade studier saknas nästan helt. Påverkan på överlevnaden har
inte undersökts i någon studie. Den sedvanliga utredningen har utvecklats
med tiden och har inte genomgående varit standardiserad eller av hög kvalitet. Därför finns det en stor risk för att vinsten av PET-tillägget är övervärderat. Med modern imaging av levern är det inte troligt att PET-DT finner
fler eller färre levermetastaser utan vinsten ligger i att bättre kartlägga eventuell annan metastasering.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Wiering, B, Krabbe, PF, Jager, GJ, Oyen, WJ, Ruers, TJ. The impact
of fluor-18-deoxyglucose-positron emission tomography in the
management of colorectal liver metastases. Cancer. 2005;
104(12):2658-70.
2.
Ruers, TJ, Wiering, B, van der Sijp, JR, Roumen, RM, de Jong, KP,
Comans, EF, et al. Improved selection of patients for hepatic surgery
of colorectal liver metastases with (18)F-FDG PET: a randomized
study. J Nucl Med. 2009; 50(7):1036-41.
3.
Pawlik, TM, Assumpcao, L, Vossen, JA, Buijs, M, Gleisner, AL,
Schulick, RD, et al. Trends in nontherapeutic laparotomy rates in
patients undergoing surgical therapy for hepatic colorectal
metastases. Ann Surg Oncol. 2009; 16(2):371-8.
4.
Kochhar, R, Liong, S, Manoharan, P. The role of FDG PET/CT in
patients with colorectal cancer metastases. Cancer Biomark. 2010;
7(4):235-48.
5.
Wiering, B, Adang, EM, van der Sijp, JR, Roumen, RM, de Jong,
KP, Comans, EF, et al. Added value of positron emission
tomography imaging in the surgical treatment of colorectal liver
metastases. Nucl Med Commun. 2010; 31(11):938-44.
6.
Maas, M, Rutten, IJ, Nelemans, PJ, Lambregts, DM, Cappendijk,
VC, Beets, GL, et al. What is the most accurate whole-body imaging
modality for assessment of local and distant recurrent disease in
50
7.
8.
colorectal cancer? A meta-analysis : imaging for recurrent colorectal
cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38(8):1560-71.
Patel, S, McCall, M, Ohinmaa, A, Bigam, D, Dryden, DM. Positron
emission tomography/computed tomographic scans compared to
computed tomographic scans for detecting colorectal liver
metastases: a systematic review. Ann Surg. 2011; 253(4):666-71.
Engledow, AH, Skipworth, JR, Pakzad, F, Imber, C, Ell, PJ, Groves,
AM. The role of 18FDG PET/CT in the management of colorectal
liver metastases. HPB (Oxford). 2012; 14(1):20-5.
Rad: K099
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastasering begränsad till 1–2 organ
Åtgärd: Bedömning vid multidisciplinär konferens
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att man
ska kunna bedöma åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Patienter med obehandlad sjukdom med lever- eller andra metastaser dör
vanligen inom 6–9 månader, men enstaka patienter med begränsad sjukdom
kan behandlas och uppnå långtidsöverlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Vid behandling av personer med begränsad metastasering av tjock- eller
ändtarmscancer ger en bedömning vid multidisciplinär konferens (MDT)
innefattande leverkirurg, onkolog och bilddiagnostiker förutsättning för
bättre optimerad behandling och därmed en kliniskt relevant förbättrad effekt jämfört med en bedömning av behandlingsalternativ utan MDT (konsensus uppnåddes, 38 av 38 svarande instämmer i påståendet).
51
Underlag för konsensus
Studierna behandlar inte specifikt nyttan av diskussion av varje enskild
patient i MDT, utan mer användandet av kombinationen av olika
behandlingsmodaliteter för att behandla varje enskild patient på ett optimalt
sätt. Man kan då till exempel peka på att kriterierna för att behandla
patienter kan vidgas utan att mortaliteten ökas.
Det finns stöd för att individuell bedömning av patienter i multidisciplinära team innefattande leverkirurg, onkolog och bildiagnostiker ger
bättre optimerad behandling och förbättrade resultat [1-5]. I teamets avvägning diskuteras prognostiska faktorer, möjlighet för operation och tumörfria
resektionsmarginaler, användande av cytostatika, tidsplan, eventuella försök
till att krympa tumören (downstaging eller downsizing), eventuell lokalablativ behandling eller transarteriell lokoregional behandling samt eventuell tvåstegsoperation efter portavensembolisering.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
De studier som ingår i det slutligen utvalda materialet är två översikter som
baseras på samtidiga publikationer [2, 3]. Dessa artiklar diskuterar olika
behandlingsmodaliteter och vikten av att diskutera varje enskild patient med
avseende på optimal multimodal behandling. Man diskuterar också prognostiska faktorer för att bättre kunna avstyra behandlingar som inte ger effekt. I
materialet ingår också 3 observationsstudier med patientmaterial på 1 394
[1], 382 [2], respektive 40 [5] patienter. Det vetenskapliga underlaget definierar inte sammansättningen av MDT. För att i Sverige kvalificera som
MDT vid tjock- eller ändtarmscancer krävs deltagande av tjock- och ändtarmskirurg, onkolog, bilddiagnostiker och patolog med inriktning mot gastrointestinal cancer och kontaktsjuksköterska. MDT kan med fördel ske via
video så att patienter vid alla sjukhus där sådana patienter handläggs ska
kunna bedömas adekvat.
Saknas någon information i studierna?
Uppskattning av effekten bygger på jämförelse med historiska kontroller.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
de Haas, RJ, Wicherts, DA, Andreani, P, Pascal, G, Saliba, F, Ichai,
P, et al. Impact of expanding criteria for resectability of colorectal
metastases on short- and long-term outcomes after hepatic resection.
Ann Surg. 2011; 253(6):1069-79.
52
2.
3.
4.
5.
Settmacher, U, Dittmar, Y, Knosel, T, Schone, U, Heise, M, Jandt,
K, et al. Predictors of long-term survival in patients with colorectal
liver metastases: a single center study and review of the literature.
Int J Colorectal Dis. 2011; 26(8):967-81.
Abdel-Misih, SR, Schmidt, CR, Bloomston, PM. Update and review
of the multidisciplinary management of stage IV colorectal cancer
with liver metastases. World J Surg Oncol. 2009; 7:72.
Nesbitt, C, Glendinning, RJ, Byrne, C, Poston, GJ. Factors that
influence treatment strategies in advanced colorectal cancer. Eur J
Surg Oncol. 2007; 33 Suppl 2:S88-94.
Noguera Aguilar, JF, Vicens Arbona, JC, Morales Soriano, R, Ibarra
de la Rosa, J, Arrivi Garcia-Ramos, A, Cuadra Coll, M, et al. Liver
resection in metastatic colorectal cancer: a multidisciplinary
approach. Rev Esp Enferm Dig. 2005; 97(11):786-93.
53
Kirurgi vid tjock- och ändtarmscancer
Därför belyser vi området
Pre-, intra- och postoperativa åtgärder som är anpassade för patienten är av
största betydelse för att den kirurgiska behandlingen av tjock- eller ändtarmscancer ska vara framgångsrik och för att minimera komplikationer
efter operationen. Nyare bukkirurgiska tekniker används nu även inom
tjock- och ändtarmscancerkirurgi samtidigt som beprövade resektions-,
anastomos- och stomistrategier revideras. Kunskapen om de kirurgiska behandlingsmöjligheterna av lokalt avancerade primärtumörer och tumörer
med fjärrmetastaser ökar, liksom kunskapen om lokala behandlingsmöjligheter av primärtumörer.
En del av de patienter som tidigare har bedömts vara i palliativ fas kan
numera behandlas effektivt med en multimodal kirurgisk eller onkologisk
behandlingsstrategi. Det ställer dock ökade krav på kunskap om rätt behandling i rätt ordning till rätt patient och vid rätt tidpunkt.
Detta ingår i området
I området ingår rökstopp, nutritionsstöd, ERAS-program (från engelskans
”enhanced recovery after surgery”), intraoperativ restriktiv vätskebehandling och trombosprofylax i syfte att optimera behandlingen för patienten.
Vidare ingår central kärlligatur och standardiserade patologisk-anatomiska
diagnossvar (PAD-svar). Dessutom tar vi upp laparoskopisk kirurgi och
robotkirurgi vid tjock- eller ändtarmscancer samt kirurgisk behandling av
lever- och lungmetastaser och peritonealcarcinos. Även tidiga och sena
anastomosläckage vid ändtarmscancer ingår samt stentbehandling som
”bridge to surgery” och som palliativ åtgärd vid strikturerande cancer.
54
Tillstånd och åtgärder
Rad: K027
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, begränsad metastasering, relativt lång förväntad kvarvarande livstid, inga specifika
tumörsymtom
Åtgärd: Förebyggande palliativ resektion av primärtumör
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Det är mycket stor risk för förtida död. Tillståndet är obotligt men den
förväntade överlevnaden är i sammanhanget relativt lång.
Metastaserad tjock- eller ändtarmscancer är ett mycket allvarligt tillstånd
som i stor utsträckning leder till förtida död. Cirka 10–20 procent av patienterna kan behandlas med kurativ intention och av dessa överlever 30–40
procent i 5 år. För övriga patienter kan en medianöverlevnad på cirka 20
månader uppnås med modern kemoterapi. En stor andel av patienterna är
emellertid för sjuka för att tåla kemoterapibehandling och har en betydligt
kortare överlevnad (6–12 månader).
I gruppen som inte kan behandlas med kurativ intention men som är i tillräckligt gott skick för att kunna genomgå en tarmoperation har palliativ resektion av primärtumör gjorts på patienter med symtom från primärtumören
(obstruktion, blödning och smärtor), men också ofta på patienter utan symtom för att undvika komplikationer från primärtumören och för att om möjligt förlänga överlevnaden. Om förebyggande palliativ resektion inte utförs
är risken för komplikationer från primärtumören omkring 15 procent.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med begränsad metastaserad tjock- eller ändtarmscancer utan
lokala tumörsymtom med relativt lång förväntad överlevnad ger förebyggande palliativ resektion av primärtumören
oklar effekt på överlevnad jämfört med ingen behandling (mycket låg evidensstyrka)
55
cirka 15 procents riskreduktion avseende behandlingskrävande
komplikationer från primärtumören jämfört med ingen behandling (låg evidensstyrka)
cirka 3 procents postoperativ mortalitet (låg evidensstyrka)
cirka 25 procents risk för postoperativa komplikationer (låg evidensstyrka).
I metaanalysen av Scheer med flera, 2008 [1], fanns ingen säker skillnad i
överlevnad mellan resecerade och inte resecerade patienter. Postoperativ
mortalitet uppgick till 2,7 procent, allvarliga postoperativa komplikationer
till 11,8 procent, mindre postoperativa komplikationer till 20,6 procent och
risk för framtida obstruktion för inte resecerade till 13,9 procent. Man konkluderade att förebyggande palliativ resektion av primärtumören inte är indikerad på grund av risken för postoperativa komplikationer och försenad
start av kemoterapi.
I metaanalysen av Eisenberg med flera, 2008 [2], fanns en överlevnadsskillnad till förmån för förebyggande resektion av primärtumör, men en
postoperativ mortalitet på 4,6 procent och postoperativa komplikationer på
cirka 20 procent. Risken för framtida obstruktion hos inte resecerade varierade mellan 8,7 och 30 procent. Konklusionen blev att förebyggande resektion av primärtumören kan förlänga överlevnaden men att systematiska fel
(bias) föreligger och att risken för postoperativ mortalitet och postoperativa
komplikationer är hög.
I metaanalysen av Stillwell med flera, 2010 [3], fanns en överlevnadsskillnad på 6 månader till förmån för förebyggande resektion av primärtumören, en postoperativ mortalitet på 1,7 procent och postoperativa komplikationer på 23 procent. Risk för framtida obstruktion för inte resecerade var
18,3 procent. Konklusionen blev att förebyggande resektion av primärtumören förlänger överlevnaden och minskar risken för framtida komplikationer
från en kvarlämnad primärtumör.
Ytterligare en systematisk översikt har publicerats efter sökningen, Anwar
med flera, 2012 [4], som baseras på delvis samma studier som ovanstående.
Någon sammanställning av resultaten görs inte, och inget nytt framkommer
i översikten. Konklusionen är att det verkar som om patienter utan omfattande metastasering och med rimligt gott allmäntillstånd kan ha nytta av
resektion följd av kemoterapi om det tolereras.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden har bieffekter i form av postoperativ mortalitet (cirka 3 procent)
och morbiditet (cirka 25 procent). Förebyggande palliativ resektion försenar
också starten av kemoterapibehandling och vid allvarliga komplikationer
kan kemoterapibehandling inte genomföras.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår tre metaanalyser från 2008–2010 [1-3] som delvis baseras på samma underlag. I underlaget ingår endast retrospektiva, inte randomiserade studier av olika storlek och olika design. Patientmaterialen
56
sträcker sig från 1973–2005. I underlaget ingår retrospektiva singelcenterstudier [1] med 24–362 patienter samt kohortstudier [2] med 9 011 och
26 754 patienter.
Saknas någon information i studierna?
Studierna saknar till stor del information om jämförbarheten mellan de som
har genomgått förebyggande resektion av primärtumören och de som fått
enbart kemoterapi. Uppgifter om livskvalitet saknas helt.
Vid tidpunkten för genomgången av litteraturen och bedömningen av prioriteringsgruppen pågick en svensk randomiserad studie, vilken dock avslutades på grund av dålig patientrekrytering. Två liknande studier har också
avslutats i förväg. Det är inte troligt att någon ny studie kommer att initieras
och genomföras inom en överskådlig tid. Varje enskild läkare får tillsammans väga för- och nackdelar med att i förebyggande syfte operera bort
primärtumören eller att påbörja palliativ cytostatika behandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Scheer, MG, Sloots, CE, van der Wilt, GJ, Ruers, TJ. Management
of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous
irresectable metastases. Ann Oncol. 2008; 19(11):1829-35.
2.
Eisenberger, A, Whelan, RL, Neugut, AI. Survival and symptomatic
benefit from palliative primary tumor resection in patients with
metastatic colorectal cancer: a review.Int J Colorectal Dis. 2008;
23(6):559-68.
3.
Stillwell, AP, Buettner, PG, Ho, YH. Meta-analysis of survival of
patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical
resection versus chemotherapy alone. World J Surg. 2010;
34(4):797-807.
4.
Anwar, S, Peter, MB, Dent, J, Scott, NA. Palliative excisional
surgery for primary colorectal cancer in patients with incurable
metastatic disease. Is there a survival benefit? A systematic review.
Colorectal Dis. 2012; 14(8):920-30.
57
Rad: K028
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, utbredd metastasering,
inga eller begränsade tumörsymtom, kort förväntad kvarvarande livstid, inga specifika tumörsymtom från primärtumören
Åtgärd: Förebyggande palliativ resektion av primärtumör
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Metastaserad tjock- eller ändtarmscancer är ett mycket allvarligt tillstånd
som i stor utsträckning leder till förtida död. Cirka 10–20 procent av patienterna kan behandlas med kurativ intention och av dessa överlever 30–40
procent i 5 år. För övriga patienter kan en medianöverlevnad på cirka 20
månader uppnås med modern kemoterapi. En stor andel av patienterna är
emellertid för sjuka för att tåla kemoterapibehandling och har en betydligt
kortare överlevnad.
I gruppen som inte kan behandlas med kurativ intention men som är i tillräckligt gott skick för att kunna genomgå en tarmoperation har palliativ resektion av primärtumör gjorts på patienter med symtom från primärtumören
(obstruktion, blödning och smärtor), men också ofta på patienter utan symtom för att undvika framtida komplikationer från primärtumören och för att
om möjligt förlänga överlevnaden. För patienter med utbredd metastasering
är överlevnadsvinsten mindre, risken för postoperativa komplikationer
större och risken för framtida komplikationer från kvarlämnad primärtumör
mindre än om metastaseringen är mer begränsad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med utbredd metastaserad tjock- eller ändtarmscancer utan
specifika tarmsymtom med förväntad kort överlevnad ger förebyggande
palliativ resektion av primärtumören
ingen positiv effekt på överlevnad (mycket låg evidensstyrka)
signifikant sämre överlevnad vid utbredd levermetastasering, peritonealcarcinos och lymfkörtelmetastasering (mycket låg evidensstyrka)
58
ökad risk för postoperativa komplikationer vid utbredd levermetastasering (över 50 procent) och metastasering till mer än ett organ (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden har bieffekter i form av postoperativ mortalitet och morbiditet.
Förebyggande palliativ resektion försenar också starten av kemoterapibehandling och vid mortalitet eller allvarliga komplikationer kan kemoterapibehandling inte genomföras.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt från 2011 [1]. I underlaget för
den ingår 14 retrospektiva, inte randomiserade studier. Patientmaterialet
sträcker sig från 1971–2007. I underlaget ingår retrospektiva singelcenterstudier med 65–398 patienter samt en multicenterstudie med 366 patienter
[1].
I den systematiska översikten [1] fann man signifikant sämre överlevnad
vid utbredd levermetastasering (över 50 procent) med hazard ratio (HR) på
5 i en studie. Signifikant sämre överlevnad fann man också vid peritonealcarcinos, ascites och lymfkörtelmetastasering, framför allt till proximala
lymfkörtlar. Ökad postoperativ komplikationsfrekvens fanns vid utbredd
levermetastasering (över 50 procent) och vid metastaser till mer än ett organ.
Ytterligare en systematisk översikt har publicerats efter sökningen, Anwar
med flera 2012 [2]. Några av studierna i denna översikt ingår, men ingen
sammanställning av resultaten.
Saknas någon information i studierna?
Studierna saknar uppgifter om överlevnad och komplikationsfrekvens i absoluta tal och till stor del information om jämförbarheten mellan dem som
har genomgått förebyggande resektion av primärtumören och de som fått
enbart kemoterapi. Det finns ingen studie som specifikt jämför resektion och
lämnad primärtumör hos patienter med utbredd metastasering.
Uppgifter om livskvalitet saknas helt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Stillwell, AP, Ho, YH, Veitch, C. Systematic review of prognostic
factors related to overall survival in patients with stage IV colorectal
cancer and unresectable metastases. World J Surg. 2011; 35(3):68492.
2.
Anwar, S, Peter, MB, Dent, J, Scott, NA. Palliative excisional
surgery for primary colorectal cancer in patients with incurable
59
metastatic disease. Is there a survival benefit? A systematic review.
Colorectal Dis. 2012; 14(8):920-30.
60
Rad: K030
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, inför operation
Åtgärd: Rökstoppsintervention genom kvalificerat rådgivande
samtal
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: För mer information om rökstoppsintervention genom kvalificerat rådgivande samtal, se Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder 2011.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med diagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer inför operation
ger intensiv rökstoppsintervention genom kvalificerat rådgivande samtal
58 procents lägre risk (relativ risk (RR): 0,42, konfidensintervall
(KI): 0,27–0,65) för postoperativa komplikationer (måttlig evidensstyrka)
69 procents lägre risk (RR: 0,31, KI: 0,16–0,62) för utveckling
av sårkomplikationer (måttlig evidensstyrka).
Intensiv rökstoppsintervention ger nästan 11 gånger (RR: 10,76, KI: 4,55–
25,46) större sannolikhet att uppnå rökstopp än standardinformation. Kortvarig rökstoppsintervention ger större sannolikhet att uppnå rökstopp (RR:
1,41, KI:1,22–1,63) än standardinformation.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Till grund för denna bedömning ligger en nyligen publicerad systematisk
översikt av randomiserade kontrollerade studier som studerat effekten av två
61
olika preoperativa rökstoppsinterventioner på rökstopp och postoperativa
komplikationer [1].
Sju av de randomiserade kontrollerade studier som ingick i den systematiska översikten [2-8] utvärderade effekten av preoperativ rökstoppsintervention på uppnått rökstopp inför elektiv kirurgi. Totalt ingick 1 015 personer i studierna. Interventionen klassificeras som intensiv i två studier
(n = 210) [2, 7]. I resterande fem studier, [3-6, 8] var interventionen kortvarig (n = 805). Intensiv intervention innebar veckovis kontakt med en sjuksköterska som är utbildad i rökstoppsintervention. Interventionen påbörjades
4–8 veckor före planerad operation. Kortvarig intervention innebar information om riskerna med rökning och vikten av preoperativt rökstopp, och
detta förmedlades på ett möte eller via telefonrådgivning och via interaktiv
databaserad rådgivning eller i ett brev.
Fem av de randomiserade kontrollerade studier som ingick i den systematiska översikten [2, 6-9] utvärderade effekten av preoperativ rökstoppsintervention på risken att utveckla postoperativa komplikationer. Totalt ingick
535 personer som skulle genomgå höft- eller knäplastik [2, 7], tjock- eller
ändtarmskirurgi [9], ljumsk- eller ärrbråcksoperation [6], laparoskopisk
galloperation (cholecystektomi) [7] och bröstcancerkirurgi [1].
Saknas någon information i studierna?
Inga biverkningar eller negativa effekter finns beskrivna i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Thomsen, T, Villebro, N, Moller, AM. Interventions for preoperative
smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2010;
(7):CD002294.
2.
Moller, AM, Villebro, N, Pedersen, T, Tonnesen, H. Effect of
preoperative smoking intervention on postoperative complications: a
randomised clinical trial. Lancet. 2002; 359(9301):114-7.
3.
Ratner, PA, Johnson, JL, Richardson, CG, Bottorff, JL, Moffat, B,
Mackay, M, et al. Efficacy of a smoking-cessation intervention for
elective-surgical patients. Res Nurs Health. 2004; 27(3):148-61.
4.
Wolfenden, L, Wiggers, J, Knight, J, Campbell, E, Spigelman, A,
Kerridge, R, et al. Increasing smoking cessation care in a
preoperative clinic: a randomized controlled trial. Prev Med. 2005;
41(1):284-90.
5.
Andrews, K, Bale, P, Chu, J, Cramer, A, Aveyard, P. A randomized
controlled trial to assess the effectiveness of a letter from a
consultant surgeon in causing smokers to stop smoking preoperatively. Public Health. 2006; 120(4):356-8.
62
6.
7.
8.
9.
Sorensen, LT, Hemmingsen, U, Jorgensen, T. Strategies of smoking
cessation intervention before hernia surgery--effect on perioperative
smoking behavior. Hernia. 2007; 11(4):327-33.
Lindstrom, D, Sadr Azodi, O, Wladis, A, Tonnesen, H, Linder, S,
Nasell, H, et al. Effects of a perioperative smoking cessation
intervention on postoperative complications: a randomized trial. Ann
Surg. 2008; 248(5):739-45.
Thomsen, T, Tonnesen, H, Okholm, M, Kroman, N, Maibom, A,
Sauerberg, ML, et al. Brief smoking cessation intervention in
relation to breast cancer surgery: a randomized controlled trial.
Nicotine Tob Res. 2010; 12(11):1118-24.
Sorensen, LT, Jorgensen, T. Short-term pre-operative smoking
cessation intervention does not affect postoperative complications in
colorectal surgery: a randomized clinical trial. Colorectal Dis. 2003;
5(4):347-52.
Rad: K031
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer inför operation
Åtgärd: Accelererad perioperativ vård (Fast track, ERAS – enhanced recovery after surgery)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Medelåldern för insjuknande i tjock- eller ändtarmscancer är hög och en stor
andel av patienterna har samsjuklighet. De flesta patienter med tjock- eller
ändtarmscancer genomgår stor kirurgi, och risken för postoperativa komplikationer och långa vårdtider är stor om den perioperativa vården bedrivs
enligt traditionella rutiner.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer inför operation medför accelererad perioperativ vård (enhanced recovery after surgery – ERAS)
ingen effekt på 30-dagarsmortalitet jämfört med traditionell perioperativ vård (måttlig evidensstyrka)
63
oklar effekt på 30-dagarsmorbiditet jämfört med traditionell perioperativ vård (låg evidensstyrka)
förkortad vårdtid jämfört med traditionell perioperativ vård i
medeltal 2,5–3 dagar (måttlig evidensstyrka)
ingen effekt på återinläggningar jämfört med traditionell perioperativ vård (låg evidensstyrka).
30-dagarsmortalitet
Mortaliteten bland patienter opererade inom ett ERAS-program var 0,4
procent och bland patienter opererade inom en traditionell perioperativ vård
var den 1,3 procent. Skillnaden var inte signifikant, relativ risk (RR): 0,53
(konfidensintervall (KI): 0,12–2,38) [1], RR: 0,53 (KI: 0,09–2,15) [2]. Mortaliteten i den kontrollerade randomiserade studien [3] var högre i samtliga
fyra grupper men skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt säkerställd
(måttlig evidensstyrka).
30-dagarsmorbiditet
Morbiditeten bland patienter opererade inom ett ERAS-program var 21,0–
47,4 procent och bland patienter opererade inom traditionell perioperativ
vård var den 30,3–75,0 procent. Skillnaden var signifikant med en relativ
riskreduktion för postoperativ morbiditet bland patienter opererade inom ett
ERAS-program på 48 procent, RR: 0,52 (KI: 0,38–0,71) [1] respektive 47
procent, RR: 0,53 (KI: 0.41-0.69) [2].
Morbiditeten i den kontrollerade randomiserade studien [3] var 34,0–46,2
procent bland patienter opererade inom ett ERAS-program och 33,9–40,8
procent bland patienter opererade inom traditionell perioperativ vård.
Skillnaden var inte signifikant. I multivariata analyser föll laparoskopisk
kirurgi ut som enda signifikanta prediktor för minskad risk för postoperativ
morbiditet (RR: 53 procent) (låg evidensstyrka).
Förkortad sjukhustid/length of stay (LOS):
Vårdtiden efter kirurgi var signifikant kortare bland patienter opererade
inom ett ERAS-program jämfört med patienter opererade inom traditionell
perioperativ vård, -2,94 dagar (-3,92 – -2,19) [1], -2,51 dagar (-3,54 – -1,47)
[2]. I den kontrollerade randomiserade studien [3] föll både ERASprogrammet och laparoskopisk kirurgi ut som prediktorer för förkortade
vårdtider efter kirurgi. Multivariat analys visade en reduktion av förkortad
sjukhustid (LOS) på 14 procent (10–20 procent) respektive 20 procent (9–
30 procent) (måttlig evidensstyrka).
Återinläggningar inom 30 dagar
Återinläggningar bland patienter opererade inom ett ERAS-program var
3,3–4,4 procent jämfört med 4,2–5,7 procent hos patienter opererade inom
en traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant, RR: 0,87
(KI: 0,08–9,39) [1], RR: 0,80 (KI: 0,32–1,98) [2]. Andelen återinläggningar
i den kontrollerade randomiserade studien [3] var högre i samtliga fyra
64
grupper men skillnaden mellan grupperna var inte signifikant (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Bedömningen av effekten av perioperativ behandling enligt ERASprogrammet baseras på två systematiska översikter, Spanjersberg med flera
(2011) och Varadhan med flera (2010) [1, 2] samt en randomiserad kontrollerad studie, Vlug med flera (2011) [3].
I den första systematiska översikten [1] ingår fyra randomiserade kontrollerade studier [4-7] (n = 237). Samtliga studier jämförde ERAS mot traditionell perioperativ vård hos patienter planerade för stor ileo- eller tjock- och
ändtarmskirurgi (öppen eller laparoskopisk kirurgi). ERAS-vård definierades som ≥ 7 ERAS-interventioner (n = 119) och traditionell vård som < 2
ERAS-interventioner (n = 118). Ingen av studierna var blindad. I interventionsarmarna genomfördes 8–12 olika ERAS-interventioner, men följsamheten till dessa rapporterades inte.
I den andra systematiska översikten [2] ingår sex randomiserade kontrollerade studier [4-9] (n = 452). Samtliga studier jämförde ERAS mot traditionell perioperativ vård hos patienter planerade för stor ileo- eller tjock- och
ändtarmskirurgi (öppen eller laparoskopisk kirurgi). ERAS-vård definierades som ≥ 4 ERAS-interventioner (n = 226) men kriterier för så kallad traditionell vård har inte definierats (n = 226). Ingen av studierna var blindad. I
interventionsarmarna genomfördes 4–12 olika ERAS-interventioner men
följsamheten till dessa rapporterades inte.
Två studier [8, 9], utöver de fyra studier som också analyserades i den
första översikten, ingick således i den andra metaanalysen. I den ena [8]
användes 4 ERAS-interventioner i den traditionella perioperativa gruppen. I
den andra studien [9] användes endast 4 ERAS-interventioner i ERASgruppen.
Den tredje studien är en randomiserad kontrollerad studie [3] som publicerades efter de två nämnda systematiska översikterna. Den inkluderade 427
(400 efter exkludering) planerade elektiva höger- och vänstersidiga hemikolektomier randomiserade till fyra grupper:
a) laparoskopi och ERAS (n = 100)
b) öppen kirurgi och ERAS (n = 93)
c) laparoskopi och konventionell perioperativ vård (n = 109)
d) öppen kirurgi och konventionell perioperativ vård (n = 98).
Samtliga patienter (ASA 1–3) hade diagnosen adenocarcinom eller adenom
och hade inte genomgått tidigare bukkirurgi. Operationsmetoden var i det
65
postoperativa förloppet blindad för både vårdpersonal och patienter. Följsamheten till ERAS-interventionerna i de två ERAS-grupperna (A, B) var
11 av 15 (73 procent) och i de två grupperna med traditionell perioperativ
vård (C, D) 6 av 15 (40 procent).
Saknas någon information i studierna?
Graden av följsamhet till ERAS-interventionerna är endast beskriven i en
studie [3]. Denna information har sannolikt stor betydelse för tolkningen av
resultaten. Det saknas homogena definitionskriterier för komplikationer i
olika studier liksom för vad som menas med traditionell vård, vilket skiljer
sig mellan olika sjukhus och länder. Detta försvårar tolkningen av resultaten.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Spanjersberg, WR, Reurings, J, Keus, F, van Laarhoven, CJ. Fast
track surgery versus conventional recovery strategies for colorectal
surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2:CD007635.
2.
Varadhan, KK, Neal, KR, Dejong, CH, Fearon, KC, Ljungqvist, O,
Lobo, DN. The enhanced recovery after surgery (ERAS) pathway
for patients undergoing major elective open colorectal surgery: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2010;
29(4):434-40.
3.
Vlug, MS, Wind, J, Hollmann, MW, Ubbink, DT, Cense, HA, Engel,
AF, et al. Laparoscopy in combination with fast track multimodal
management is the best perioperative strategy in patients undergoing
colonic surgery: a randomized clinical trial (LAFA-study). Ann
Surg. 2011; 254(6):868-75.
4.
Anderson, AD, McNaught, CE, MacFie, J, Tring, I, Barker, P,
Mitchell, CJ. Randomized clinical trial of multimodal optimization
and standard perioperative surgical care. Br J Surg. 2003;
90(12):1497-504.
5.
Gatt, M, Anderson, AD, Reddy, BS, Hayward-Sampson, P, Tring,
IC, MacFie, J. Randomized clinical trial of multimodal optimization
of surgical care in patients undergoing major colonic resection. Br J
Surg. 2005; 92(11):1354-62.
6.
Khoo, CK, Vickery, CJ, Forsyth, N, Vinall, NS, Eyre-Brook, IA. A
prospective randomized controlled trial of multimodal perioperative
management protocol in patients undergoing elective colorectal
resection for cancer. Ann Surg. 2007; 245(6):867-72.
7.
Serclova, Z, Dytrych, P, Marvan, J, Nova, K, Hankeova, Z, Ryska,
O, et al. Fast-track in open intestinal surgery: prospective
randomized study (Clinical Trials Gov Identifier no.
NCT00123456). Clin Nutr. 2009; 28(6):618-24.
66
8.
9.
Muller, S, Zalunardo, MP, Hubner, M, Clavien, PA, Demartines, N.
A fast-track program reduces complications and length of hospital
stay after open colonic surgery. Gastroenterology. 2009; 136(3):8427.
Delaney, CP, Zutshi, M, Senagore, AJ, Remzi, FH, Hammel, J,
Fazio, VW. Prospective, randomized, controlled trial between a
pathway of controlled rehabilitation with early ambulation and diet
and traditional postoperative care after laparotomy and intestinal
resection. Dis Colon Rectum. 2003; 46(7):851-9.
Rad: K032
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, inför operation, med
näringsbrist och minst 10 procents viktförlust
Åtgärd: Preoperativt nutritionsstöd (enteralt om möjligt, annars
parenteralt) där tiden för behandling är individuellt anpassad
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Preoperativ malnutrition och viktnedgång är vanlig hos patienter med
cancersjukdom som opereras med gastrointestinal kirurgi (40–60 procent).
Grav malnutrition är korrelerad med ökad risk för postoperativ mortalitet
och morbiditet jämfört med välnärda patienter som opereras med gastrointestinal kirurgi, framförallt inom övre GI-kanalen.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid näringsbrist och med minst 10 procents viktförlust inför operation kan
perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
minska risken för postoperativ 30-dagarsmortalitet (mycket låg
evidensstyrka)
minska risken för 30-dagarsmorbiditet (låg evidensstyrka)
minska den postoperativa vårdtiden (mycket låg evidensstyrka).
30-dagarsmortalitet
67
Perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
kan minska risken för postoperativ 30-dagarsmortalitet hos malnutrierade
patienter (samtliga grader av malnutrition) (låg evidensstyrka).
Två studier visar ingen skillnad i mortalitet [1, 2]. En studie visar gränssignifikant skillnad i mortalitet [3]. En studie visar signifikant skillnad i
mortalitet [4].
Andel mortalitet i procent i kontrollgrupp jämfört med interventionsgrupp:
10,6 jämfört med 0 procent (p = 0,05) [3]
6,0 jämfört med 2,2 procent (p = 0,003) [4].
30-dagarsmorbiditet
Perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
kan minska risken för 30-dagarsmorbiditet hos en heterogen grupp (samtliga grader av malnutrition) av malnutrierade patienter (måttlig evidensstyrka).
Andel komplikationer
Kontrollgrupp: 57 procent
Interventionsgrupp: 37 procent
Skillnad:
o Alla komplikationer: p = 0,03
o Inte infektiösa: p = 0,01
o Infektiösa: p = 0,11 [2].
Andel komplikationer
Kontrollgrupp: 33 procent
Interventionsgrupp: 18,3 procent
Skillnad: p = 0,012 [4].
Perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
kan minska risken för inte infektiösa komplikationer hos gravt malnutrierade patienter: RR: 0,12 (KI: 0,02–0,91) [1].
Två subanalyser i två studier [2, 4] visade ingen skillnad i totala komplikationer eller septiska komplikationer mellan pre- eller perioperativ parenteral och enteral nutrition.
Förkortad sjukhustid/length of stay (LOS):
Perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
kan reducera den postoperativa vårdtiden hos en heterogen grupp malnutrierade patienter (mycket låg evidensstyrka):
Antal vårddagar i Kontroll- (K) kontra Interventionsgrupp (I1):
68
K: 14 dagar (6–59)
I:1 14 dagar (7–143)
Inte signifikant [3].
Antal vårddagar i Kontroll- kontra Interventionsgrupp
K: 23 dagar
I:1 12 dagar
p < 0,0001 [4].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd
kan öka risken för postoperativa infektioner hos patienter med mild eller
borderline malnutrition (RR: 3,86, KI:1,48–10,08).
Vilka studier ingår i granskningen?
Trots att man sedan länge känt till riskerna med kirurgi på malnutrierade
patienter har det varit svårt att i vetenskapliga studier påvisa att preoperativ
nutritionsbehandling förbättrar utfallet efter kirurgi för denna patientgrupp.
De senaste årens publicerade riktlinjer rekommenderar preoperativ (7–10
dagar före operation) nutrition (peroral om möjligt) till gravt malnutrierade
patienter som planeras för kirurgi. Det vetenskapliga underlagets höga grad
av heterogenitet förhindrar emellertid meningsfulla systematiska översiktsundersökningar och metaanalyser i ämnet.
1. Det finns ingen gemensamt accepterad definition av tillståndet malnutrition. Således definieras graden av malnutrition (mild–borderline–
måttlig–grav) på olika sätt i olika studier och är inte direkt jämförbar.
Viktnedgång med 10–20 procent sex månader före operation är sannolikt ett osäkert mått på malnutrition och kan vara påverkat av cancersjukdomen i sig. Uppgifter om viktnedgång är också troligen förenade
med en hög grad av systematiska fel vid rapportering (bias).
2. Både den preoperativa och den postoperativa nutritionsbehandlingen
varierar i längd mellan olika studier. Det är således svårt att jämföra utfallet av nutritionsbehandling i olika studier men också att utvärdera utfallet av enbart preoperativ nutritionsbehandling.
3. Näringsinnehållet i den perioperativa behandlingen varierar mellan olika
studier. Exempelvis har på senare tid så kallad immunonutrition (peroral
eller intravenös behandling med olika kombinationer av tillsatser med
glutamin, arginin, n-3-fettsyror och RNA) i flera metaanalyser visats
minska risken för morbiditet hos både välnutrierade och malnutrierade
patienter som genomgår kirurgi. Det finns dock ingen konsensus om vilken kombination av immunonutrition som ska användas och när det ska
ges.
69
Sammanfattningsvis finns alltså inga studier som endast undersöker preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter. I samtliga studier
pågår också postoperativ nutritionsbehandling med varierande duration. Det
finns inga studier som separat undersöker effekten av pre- och perioperativ
enteral nutritionsbehandling (till exempel näringsdrycker) till malnutrierade
patienter. Det finns inga metaanalyser eller systematiska översikter i ämnet.
Bedömningen av effekten av preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter baseras på fyra randomiserade kontrollerade studier [1-4].
I den första studien [1] randomiserades 395 malnutrierade patienter planerade för torakotomi eller laparotomi (125 tjock- eller ändtarmscancerpatienter) till två armar. Interventionsgruppen (n = 192): Behandling med 7–15
dagars preoperativ total parenteral nutrition (TPN) intravenöst med ett kalorimål på 1 000 kilokalorier (kcal) över basal metabolisk omsättning. Fritt
peroralt födointag registrerades men inkluderades inte i analysen. TPN fortsatte postoperativt i minst 72 timmar. Kontrollgruppen (n = 203): Ingen behandling med TPN eller påtvingad oral föda inom 7 dagar före operation
eller inom de första 72 postoperativa timmarna. Därefter behandling med
TPN vid behov.
I analysen jämfördes grupperna som helhet, men patienterna stratifierades
även i tre grupper av malnutrition (borderline malnutrition, mild malnutrition, grav malnutrition) enligt dels Nutrition Risk Index-skalan (NRI), dels
enligt Subjective Global Assessment (SGA). I interventionsgruppen och i
kontrollgruppen hade 15 respektive 9 procent svår malnutrition enligt SGA.
I den andra studien [2] inkluderades 200 patienter med cancer i magsäcken eller tjock- eller ändtarmscancer planerade för kirurgi. Av dessa randomiserades 151 malnutrierade patienter till tre grupper (I1-I3) och 49 välnutrierade patienter utgjorde en fjärde kontrollgrupp. I1 (n = 50): Behandling
med > 10 dagars intravenös preoperativ TPN. Kalorimålet var 150 procent
över basal metabolisk omsättning. TPN fortsatte postoperativt tills peroralt
födointag nådde 120 procent basal metabolisk omsättning. I2 (n = 50): Behandling med > 10 dagars preoperativ enteral nutrition. Kalorimålet var 150
procent över basal metabolisk omsättning. Postoperativ enteral föda gavs
när möjligt. Behandling med TPN endast vid stor komplikation. I3 (n = 50):
Ingen preoperativ nutritionsbehandling gavs. Kirurgi utfördes så snart som
det var möjligt. Postoperativ enteral föda gavs när möjligt. Behandling med
TPN gavs endast vid stor komplikation.
I analysen jämfördes grupperna som helhet, men patienterna stratifierades
även i två grupper av malnutrition enligt viktförlust före kirurgi (mer än och
mindre än 15 procents preoperativ viktförlust).
I den tredje studien (3) randomiserades 90 patienter med tumörer i magsäcken alternativt tjocktarmen eller ändtarmen (16 tjock- och ändtarmstumörer) planerade för kirurgi till två armar. Interventionsgruppen (n = 43):
Tio dagars preoperativ behandling med TPN och nio postoperativa dagar
med TPN. Kalorimålet var 150 procent över basal metabolisk omsättning.
Kontrollgruppen (n = 47): Behandling med preoperativ standard enteral föda
och postoperativt hypokalorisk parenteral lösning (940 kcal) tills enteral
föda var möjlig.
I analysen jämfördes grupperna som helhet, men patienterna stratifierades
även efter ålder, tumörtyp och grad av malnutrition.
70
I den fjärde studien (4) randomiserades 468 måttligt till gravt malnutrierade patienter planerade för magsäcks- eller tjock- eller ändtarmscancer operation på grund av tumör till två armar. Interventionsgruppen (n = 235):
Preoperativ nutrition gavs 8–10 dagar preoperativt och minst 7 dagar postoperativt, antingen parenteralt eller enteralt alternativt en kombination av
båda beroende av klinisk lämplighet (68 procent fick parenteral nutrition, 32
procent enteral nutrition) och fri tillgång till peroral föda. Kontrollgruppen
(n = 233): Behandling med preoperativ standard sjukhusdiet och postoperativ hypokalorisk parenteral nutrition (600 kcal) fram till dess att matintag
genom munnen var möjligt.
I analysen jämfördes grupperna som helhet. I en subanalys jämförde man
parenteral och enteral nutrition.
Saknas någon information i studierna?
I samtliga studier saknas uppgifter om absoluta effekter och riskmått med
konfidensintervall (KI). Endast en studie redovisar riskmått med KI i en
subanalys av stratifierade patienter [1]. Randomiseringsförfarandet framgår
inte i studien av von Meyenfeldt med flera [2] och den av Wu med flera [4].
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. The
Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study
Group. N Engl J Med. 1991; 325(8):525-32.
2.
Von Meyenfeldt, MF, Meijerink, WJ, Rouflart, MM, Builmaassen,
MT, Soeters, PB. Perioperative nutritional support: a randomised
clinical trial. Clin Nutr. 1992; 11(4):180-6.
3.
Bozzetti, F, Gavazzi, C, Miceli, R, Rossi, N, Mariani, L, Cozzaglio,
L, et al. Perioperative total parenteral nutrition in malnourished,
gastrointestinal cancer patients: a randomized, clinical trial. JPEN J
Parenter Enteral Nutr. 2000; 24(1):7-14.
4.
Wu, GH, Liu, ZH, Wu, ZH, Wu, ZG. Perioperative artificial
nutrition in malnourished gastrointestinal cancer patients. World J
Gastroenterol. 2006; 12(15):2441-4.
71
Rad: K033
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer inför operation
Åtgärd: Trombosprofylax från dagen före operation och 30 dagar framåt jämfört med under cirka 10 dagar
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Om venös tromboembolism medför en ökad dödlighet på 5
procentenheter så innebär det en låg till måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid operation för tjock- eller ändtarmscancer ger förlängd trombosprofylax
(från dagen före operation och 30 dagar framåt)
en relativ riskreduktion (RR) på cirka 60 procent, motsvarande
en absolut riskreduktion från i medeltal 13–5 procent för venös
tromboembolism (VTE) en månad efter operation jämfört med
trombosprofylax från dagen före operation och 10 dagar framåt,
samtidigt som blödningsrisken är oförändrad (hög evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av förlängd
trombosprofylax på dödlig lungembolism samt total dödlighet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden ger ingen ökad risk för blödningar jämfört med kortare trombosprofylax.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fem randomiserade, kontrollerade studier [1-5] med
totalt cirka 1 600 patienter, där förlängd trombosprofylax (cirka en månad)
har jämförts med trombosprofylax i cirka en vecka. I studierna undersöks
om förlängning av trombosprofylaxen minskar risken för venös tromboem-
72
bolism. I samtliga studier ingår även andra patientgrupper än de som opereras för tjock- eller ändtarmscancer, men dessa utgör en majoritet i studierna.
Resultat för tjock- eller ändtarmscancerpatienterna har dock inte särredovisats. Fyra av studierna är sammanfattade i systematiska översikter [6-8] med
metaanalyser.
Bergqvist med flera [2] genomförde en dubbelblind randomiserad studie
på 332 patienter som opererades för cancer, varav drygt 80 procent var
tjock- och ändtarmsmalignitet. Efter 1 veckas enoxaparin randomiserades
patienterna till placebo eller fortsatt enoxaparin. Flebografisk trombosfrekvens var 12 respektive 4,8 procent (p = 0,02). Effekten kvarstod efter 3
månader. Inga blödningsskillnader förelåg.
Jørgensen med flera [1] är en placebokontrollerad studie som avbröts i
förtid av finansiella skäl. Av planerade 328 patienter blev 108 inkluderade.
De opererades för malignitet i buk och/eller bäcken. De randomiserades till
tinzaparin i 1 eller i 4 veckor, och 23 respektive 8 procent (p = 0,09) utvecklade flebografiskt prövad trombos. Ingen skillnad i blödningar förelåg.
Lausen med flera [3] jämförde i en öppen studie på 118 patienter tinzaparin under 4 veckor respektive 1 vecka. Bilateral flebografi fastställde trombosfrekvensen till 5,2 respektive 10 procent (p = 0,49).
Rasmussen med flera [4] genomförde också en öppen studie där 427 patienter randomiserades till dalteparinprofylax under 1 respektive 4 veckor. Av
patienterna opererades 65 procent för tjock- och ändtarmsmalignitet. Flebografi användes för trombosdiagnostik på dag 28. Frekvensen VTE reducerades från 16,3 till 7,1 procent (p = 0,012). Ingen skillnad i blödning eller
mortalitet förelåg.
Kakkar med flera [5] studerade cancerkirurgi i buk och bäcken på 626 patienter (66 procent tjock- och ändtarmsmalignitet). Efter 8 dagar Bemiparin
randomiserades patienterna till fortsatt Bemiparin eller placebo. Primärt
utfall (flebografisk trombos, inte dödlig lungembolism och mortalitet) var
10,1 respektive 13,3 procent (p = 0,26). Så kallade major thromboembolism
(enligt EMEA) (symtomatisk och asymtomatisk proximal djup ventrombos,
DVT), inte fatal lungembolism (så kallad pulmonellembolism, FPE) och
VTE-relaterad död var signifikant skild mellan grupperna, 0,8 respektive 4,6
procent (p = 0,01). Någon skillnad i blödning förelåg inte.
Studier som inte utgör underlag för slutsatserna
Det finns tre metaanalyser. Kakkars studie [5] är inte inkluderad, eftersom
den publicerades efter litteratursökningen.
Metaanalyserna inkluderar samma två originalstudier [2, 4] medan Bottaro med flera har adderat Lausen [3], Akl med flera [7] har adderat Jørgensen med flera [9] och Rasmussen med flera har med alla fyra studierna. I
Lausens studie [3] var cirka 70 procent av patienterna opererade för malignitet. Övriga hade enbart operationer för buk- eller bäckenmalignitet.
Lausens och Rasmussens studier [3, 4] var öppna medan Bergqvists [2]
var dubbelblind. I samtliga metaanalyser fanns det en relativ riskreduktion
avseende VTE på 60–70 procent. Antalet patienter var för litet för att konkludera om det finns en effekt på dödlig lungembolism. Det fanns inga
blödningsskillnader mellan de båda regimerna.
73
Kakkars studie [5], som publicerades efter metaanalyserna, stöder konklusionerna. Om förlängd profylax påverkar mortaliteten är oklart. Bottaro
med flera [6] och Rasmussen med flera [4] konkluderar att förlängd profylax bör övervägas, medan Akl med flera [7] menar att fler studier behövs,
framför allt avseende effekt på 3 månaders dödlighet. Att frekvensen VTE
reduceras signifikant med förlängd profylax torde vara klart. Huruvida 3månadersdödligheten påverkas är oklart, och en studie med målsättning att
studera detta skulle kräva åtminstone 4 000 patienter (om man antar att riskreduktionen är ungefär densamma som avseende en månads VTE).
När det gäller studier av venös tromboembolism, djup venös trombos
(DVT) och fatal lungembolism i samband med tjock- eller ändtarmscancerkirurgi finns det ett par principiella svårigheter. Ofta ingår dessa operationer
som en väsentlig del i det som brukar betecknas som stor kirurgi, och det är
oftast inte möjligt att separat analysera tjock- eller ändtarmscancer. Det är
också svårt att i efterhand få fram uppgifter för enbart tjock- eller ändtarmscancer genom att kontakta författarna [9].
De placebokontrollerade studier som gjorts ligger förhållandevis långt
tillbaka i tiden, men att profylax mot VTE har en effekt torde vara svårt att
ifrågasätta [9-13]. Detta gäller såväl ofraktionerat heparin som lågmolekylära hepariner. Effekten tycks öka om kombination sker med graderad
kompressionsstrumpa [9], och i samband med bukkirurgi för malign sjukdom är den högre dosen lågmolekylärt heparin (som används vid stor ortopedisk kirurgi) signifikant bättre än en lägre dos utan att blödningsrisken
ökar [14].
Denna hitintills varande kunskap har också godtagits av professionen och
finns praktiskt rekommenderad i olika riktlinjer [15-17]. De patofysiologiska speciella förhållanden som gör att patienter som opereras för tjockeller ändtarmscancer har en hög risk för trombosutveckling har nyligen
sammanfattats [18].
Sammanfattningsvis förebygger farmakologisk profylax med hepariner
(ofraktionerat heparin, lågmolekylärt heparin) vid kirurgi för tjock- eller
ändtarmscancerutveckling av postoperativ DVT och FPE.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av förlängd
trombosprofylax på dödlig lungembolism samt total dödlighet.
Hälsoekonomisk bedömning
Om venös tromboembolism efter resektion av tjock- eller ändtarmscancer
inte leder till någon överdödlighet så innebär 30 dagars profylaxduration en
kostnadsökning, beroende på antagandet om andel patienter som själva kan
administrera subkutana injektioner. Om venös tromboembolism medför en
ökad dödlighet på 1 procentenhet så innebär 30 dagars profylax en måttlig
till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår. Om venös tromboembolism medför en ökad dödlighet på 2 procentenhet eller 5 procentenheter så innebär det en måttlig till hög kostnad respektive en låg till måttlig
kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
74
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Jorgensen, L, Lausen, I, Rasmussen , M, Setal, M. Prolonged
thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (tinzaparin)
following major general surgery primarily for cancer: an individual
patient data metaanalysis. J Thromb Haemost. 2003; 1
(suppl1):1870.
2.
Bergqvist, D, Agnelli, G, Cohen, AT, Eldor, A, Nilsson, PE, Le
Moigne-Amrani, A, et al. Duration of prophylaxis against venous
thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J
Med. 2002; 346(13):975-80.
3.
Lausen, I, Jensen, R, Jorgensen, LN, Rasmussen, MS, Lyng, KM,
Andersen, M, et al. Incidence and prevention of deep venous
thrombosis occurring late after general surgery: randomised
controlled study of prolonged thromboprophylaxis. Eur J Surg.
1998; 164(9):657-63.
4.
Rasmussen, MS, Jorgensen, LN, Wille-Jorgensen, P, Nielsen, JD,
Horn, A, Mohn, AC, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to
prevent late thromboembolic complications in patients undergoing
major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label
study. J Thromb Haemost. 2006; 4(11):2384-90.
5.
Kakkar, VV, Balibrea, JL, Martinez-Gonzalez, J, Prandoni, P.
Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous
thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the
CANBESURE randomized study. J Thromb Haemost. 2010;
8(6):1223-9.
6.
Bottaro, FJ, Elizondo, MC, Doti, C, Bruetman, JE, Perez Moreno,
PD, Bullorsky, EO, et al. Efficacy of extended thrombo-prophylaxis
in major abdominal surgery: what does the evidence show? A metaanalysis. Thromb Haemost. 2008; 99(6):1104-11.
7.
Akl, EA, Terrenato, I, Barba, M, Sperati, F, Muti, P, Schunemann,
HJ. Extended perioperative thromboprophylaxis in patients with
cancer. A systematic review. Thromb Haemost. 2008; 100(6):117680.
8.
Rasmussen, MS, Jorgensen, LN, Wille-Jorgensen, P. Prolonged
thromboprophylaxis with Low Molecular Weight heparin for
abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2009;
(1):CD004318.
9.
Wille-Jorgensen, P, Rasmussen, MS, Andersen, BR, Borly, L.
Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in
colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2003;
(4):CD001217.
10.
Clagett, GP, Reisch, JS. Prevention of venous thromboembolism in
general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg. 1988;
208(2):227-40.
75
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Jorgensen, LN, Wille-Jorgensen, P, Hauch, O. Prophylaxis of
postoperative thromboembolism with low molecular weight
heparins. Br J Surg. 1993; 80(6):689-704.
Leizorovicz, A, Haugh, MC, Chapuis, FR, Samama, MM, Boissel,
JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative
thrombosis. BMJ. 1992; 305(6859):913-20.
Collins, R, Scrimgeour, A, Yusuf, S, Peto, R. Reduction in fatal
pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative
administration of subcutaneous heparin. Overview of results of
randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N
Engl J Med. 1988; 318(18):1162-73.
Bergqvist, D, Burmark, US, Flordal, PA, Frisell, J, Hallbook, T,
Hedberg, M, et al. Low molecular weight heparin started before
surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus
5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg. 1995; 82(4):496-501.
Practice parameters for the prevention of venous thromboembolism.
The Standards Task Force of the American Society of Colon and
Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum. 2000; 43(8):1037-47.
Geerts, WH, Bergqvist, D, Pineo, GF, Heit, JA, Samama, CM,
Lassen, MR, et al. Prevention of venous thromboembolism:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl):381S453S.
Bergqvist, D, Eriksson, B, Eriksson, H, Nyman, U, Ljungsröm, K-G,
Schulman, S, et al. Socialstyrelsens riktlinjer för vård av
blodpropp/venös tromboembolism 2004. Faktadokument och
beslutsstöd för prioriteringar. Socialstyrelsen 2004-102-3. 2004:3147.
Bergqvist, D. Venous thromboembolism: a review of risk and
prevention in colorectal surgery patients. Dis Colon Rectum. 2006;
49(10):1620-8.
Rad: K038a
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, under operation
Åtgärd: Vätskemonitorering med esofagus-Doppler
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
76
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som opereras med öppen kirurgi för tjock- eller ändtarmscancer ger vätskemonitorering med esofagus-Doppler
färre komplikationer (låg evidensstyrka)
kortare tid tills intag av oral föda (måttlig evidensstyrka)
förkortad sjukhustid cirka 2 dagar (låg evidensstyrka).
Några positiva effekter har inte noterats i de studier där patienterna opererats laparoskopiskt.
Komplikationer
Vätskemonitorering innebär färre komplikationer enligt Noblett med fleras
studie [1] och troligen även enligt Conway med fleras studie [2], mindre
postoperativt illamående och färre kräkningar enligt Cowan med fleras studie [3], fler komplikationer enligt Senagore med fleras studie [4] och fler
transfusioner i Challand med fleras studie [5].
Tid till intag av oral föda
Tiden till intag av oral föda förkortas med cirka 2 dagar enligt de tre studier
[1, 3, 6] som innefattar öppen kirurgi (underlag totalt 340 patienter). Motsvarande förkortning fås inte vid laparoskopisk kirurgi [5].
Sjukhustid/length of stay (LOS)
Åtgärden innebär förkortad sjukhustid (LOS) på cirka 2 dagar [1, 3, 6] (340
patienter), 10 timmar längre LOS enligt Senagore [4], och 2 dagar längre
enligt Challand med flera [5]. Inga fördelar med esofagus-Doppler rapporteras i de två studierna med laparoskopiska ingrepp [4, 5] medan de med enbart öppen kirurgi [1-3, 6] redovisar fördelar.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden visar försämrat utfall i en del studier (enligt ovan).
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår sex randomiserade kontrollerade studier där esofagusDoppler har använts för att optimera patientens blodvolym under bukkirurgi, framför allt på grund av tjocktarmscancer [1-6]. Dessutom finns det
en systematisk översiktsartikel [7] från 2011 där fem av de sex randomiserade kontrollerade studierna ingår.
77
Saknas någon information i studierna?
Man har sällan beskrivit om volymsoptimeringen harupprepats under kirurgin. Kontrollerna har fått vätskeprogram av varierande kvalitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Noblett, SE, Snowden, CP, Shenton, BK, Horgan, AF. Randomized
clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid
management on outcome after elective colorectal resection. Br J
Surg. 2006; 93(9):1069-76.
2.
Conway, DH, Mayall, R, Abdul-Latif, MS, Gilligan, S, Tackaberry,
C. Randomised controlled trial investigating the influence of
intravenous fluid titration using oesophageal Doppler monitoring
during bowel surgery. Anaesthesia. 2002; 57(9):845-9.
3.
Gan, TJ, Soppitt, A, Maroof, M, el-Moalem, H, Robertson, KM,
Moretti, E, et al. Goal-directed intraoperative fluid administration
reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology.
2002; 97(4):820-6.
4.
Senagore, AJ, Emery, T, Luchtefeld, M, Kim, D, Dujovny, N,
Hoedema, R. Fluid management for laparoscopic colectomy: a
prospective, randomized assessment of goal-directed administration
of balanced salt solution or hetastarch coupled with an enhanced
recovery program. Dis Colon Rectum. 2009; 52(12):1935-40.
5.
Challand, C, Struthers, R, Sneyd, JR, Erasmus, PD, Mellor, N,
Hosie, KB, et al. Randomized controlled trial of intraoperative goaldirected fluid therapy in aerobically fit and unfit patients having
major colorectal surgery. Br J Anaesth. 2012; 108(1):53-62.
6.
Wakeling, HG, McFall, MR, Jenkins, CS, Woods, WG, Miles, WF,
Barclay, GR, et al. Intraoperative oesophageal Doppler guided fluid
management shortens postoperative hospital stay after major bowel
surgery. Br J Anaesth. 2005; 95(5):634-42.
7.
Srinivasa, S, Taylor, MH, Sammour, T, Kahokehr, AA, Hill, AG.
Oesophageal Doppler-guided fluid administration in colorectal
surgery: critical appraisal of published clinical trials. Acta
Anaesthesiol Scand. 2011; 55(1):4-13.
78
Rad: K038b
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, under operation
Åtgärd: Restriktiv vätskebehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Interventionen är preventiv och syftar främst till att minska antalet kirurgiska komplikationer. Prospektiva registreringsformulär visar komplikationer på 30–
50 procent beroende på patientens allmänna hälsotillstånd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som opereras för tjock- eller ändtarmscancer ger restriktiv
vätskebehandling
färre komplikationer (låg evidensstyrka)
kortare tid till tarmrörelser eller defekation (låg evidensstyrka).
Det är osäkert om restriktiv vätskebehandling under operation påverkar
sjukhustid (mycket låg evidensstyrka).
Komplikationer
Restriktiv vätsketerapi under tjocktarmskirurgi har i ett fåtal väldesignade
prospektiva studier visats minska antalet postoperativa komplikationer med
upp emot 50 procent (färre komplikationer) (313 patienter) [1-3], men inte
enligt Holte med flera (32 patienter) [4] och von Heymann (136 patienter
retrospektiv analys) [5]. Resultatet har inte alltid kunnat bekräftas i mindre
studier.
Tid tills intag av oral föda
Kortare tid tills tarmrörelser eller defekation med 2 dagar enligt två studier
(172 patienter) [2, 3] men inte enligt en studie av MacKay med flera (80
patienter) [6].
Sjukhustid
79
Åtgärden innebär förkortad sjukhustid (LOS) med cirka 1–2 dagar enligt två
studier (172 patienter) [2, 3], ingen skillnad enligt två andra (336 patienter)
[6, 7] och förlängd vårdtid enligt en femte (32 patienter) [4]. Någon systematisk reduktion av vårdtiden till följd av restriktiv vätskebehandling finns
inte dokumenterad.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tänkbara symtom på undervätskning (såsom kreatininstegring) har inte påvisats.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår åtta randomiserade kontrollerade studier [1-4, 6-9], en
retrospektiv observationsstudie [5] och en metaanalys [10].
Saknas någon information i studierna?
Ett besvärande faktum är att olika protokoll och definitioner har använts för
att klargöra vad som avses med ”restriktiv vätsketerapi” och ”komplikation”.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Brandstrup, B, Tonnesen, H, Beier-Holgersen, R, Hjortso, E, Ording,
H, Lindorff-Larsen, K, et al. Effects of intravenous fluid restriction
on postoperative complications: comparison of two perioperative
fluid regimens: a randomized assessor-blinded multicenter trial. Ann
Surg. 2003; 238(5):641-8.
2.
Lobo, DN, Bostock, KA, Neal, KR, Perkins, AC, Rowlands, BJ,
Allison, SP. Effect of salt and water balance on recovery of
gastrointestinal function after elective colonic resection: a
randomised controlled trial. Lancet. 2002; 359(9320):1812-8.
3.
Nisanevich, V, Felsenstein, I, Almogy, G, Weissman, C, Einav, S,
Matot, I. Effect of intraoperative fluid management on outcome after
intraabdominal surgery. Anesthesiology. 2005; 103(1):25-32.
4.
Holte, K, Foss, NB, Andersen, J, Valentiner, L, Lund, C, Bie, P, et
al. Liberal or restrictive fluid administration in fast-track colonic
surgery: a randomized, double-blind study. Br J Anaesth. 2007;
99(4):500-8.
5.
von Heymann, C, Grebe, D, Schwenk, W, Sander, M, Hensel, M,
Muller, JM, et al. [The influence of intraoperative fluid therapy on
the postoperative outcome in "fast track" colon surgery]. Anasthesiol
Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2006; 41(6):E1-7.
6.
MacKay, G, Fearon, K, McConnachie, A, Serpell, MG, Molloy, RG,
O'Dwyer, PJ. Randomized clinical trial of the effect of postoperative
80
7.
8.
9.
10.
intravenous fluid restriction on recovery after elective colorectal
surgery. Br J Surg. 2006; 93(12):1469-74.
Kabon, B, Akca, O, Taguchi, A, Nagele, A, Jebadurai, R, Arkilic,
CF, et al. Supplemental intravenous crystalloid administration does
not reduce the risk of surgical wound infection. Anesth Analg. 2005;
101(5):1546-53.
Arkilic, CF, Taguchi, A, Sharma, N, Ratnaraj, J, Sessler, DI, Read,
TE, et al. Supplemental perioperative fluid administration increases
tissue oxygen pressure. Surgery. 2003; 133(1):49-55.
Vermeulen, H, Hofland, J, Legemate, DA, Ubbink, DT. Intravenous
fluid restriction after major abdominal surgery: a randomized
blinded clinical trial. Trials. 2009; 10:50.
Rahbari, NN, Zimmermann, JB, Schmidt, T, Koch, M, Weigand,
MA, Weitz, J. Meta-analysis of standard, restrictive and
supplemental fluid administration in colorectal surgery. Br J Surg.
2009; 96(4):331-41.
Rad: K039
Tillstånd: Tjocktarmscancer, högersidig
Åtgärd: Operation med central kärlligatur av arteria colica media och total mesokolisk excision
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt för att bedöma postoperativ överlevnad.
Kommentar: Studier pågår. Det råder konsensus om att åtgärden ger
bättre förutsättning för radikalt borttagande av regional tumörspridning
än den alternativa standardresektionen.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Cirka 80 procent av patienterna med tjocktarmscancer är metastasfria vid
diagnos och kan opereras i kurativt syfte. Cirka 20 procent utvecklar dock
metastaser i den postoperativa perioden. I nuläget är endast 10–20 procent
av metastaserna åtkomliga för kurativ terapi med en långtidsöverlevnad på
cirka 30 procent. Vidare drabbas runt 10 procent av lokalrecidiv, varav hälften har samtidig fjärrmetastasering.
Överlevnaden för isolerade lokalrecidiv är sämre kartlagd men tycks ligga
mellan 10 och 20 procent. I absoluta tal motsvarar det att cirka 20 procent
av patienter opererade för tjocktarmscancer i kurativt syfte avlider på grund
81
av återfall i sin cancersjukdom. Detta motsvarar drygt 600 patienter per år i
Sverige, varav 240 till följd av högersidig cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekterna på postoperativ överlevnad, lokalrecidiv eller perioperativ morbiditet eller mortalitet för personer med högersidig tjocktarmscancer, som opererats med central kärlligatur och total
mesokolisk excision.
Vid högersidig tjocktarmscancer medför central kärlligatur och
total mesokolisk excision att ett större antal lymfkörtlar i tarmkäxet avlägsnas jämfört med standardoperation (måttlig evidensstyrka).
Konsensuspåstående:
Vid högersidig tjocktarmscancer medför central kärlligatur och total mesokolisk excision bättre förutsättning för radikalt borttagande av regional tumörspridning än den alternativa standardresektionen (konsensus uppnådd,
12 av 15 svarande anger att de instämmer i påståendet).
Ingen randomiserad studie finns, och inte heller någon kohortstudie med
matchade kontroller. De fyra studier med överlevnad som effektmått är motstridiga. Den singelcenterstudie som ligger till grund för konceptet har inte
någon form av kontrollgrupp. Överlevnadssiffrorna som presenteras här är
bättre jämfört med tidigare litteratur men risk för såväl en eller flera länkade
störfaktorer (confounders) som systematiska fel vid urval (selektionsbias)
föreligger.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Metoden medför ett större kirurgisk trauma, vilket torde medföra högre
komplikationsrisk. Särskilt kan man befara blödningskomplikation i samband med friläggande av kärlavgångarna i mesenteriroten. Det finns också
anledning att befara ökad risk för tarmischemi (kritiskt låg blodcirkulation) i
kvarlämnad grovtarm i samband med att arteria colica media delas centralt.
Andra komplikationer är buksmärtor på grund av att innervationen till tunntarmen påverkas vid alltför stor dissektion runt de centrala kärlen. Tillgänglig litteratur är otillräcklig för att belysa dessa frågeställningar.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår studier [1-6] med sammanlagt 2 854 patienter, varav
ingen är randomiserad. Följande urvalskriterier är tillämpade i granskningen: randomiserade jämförande studier, observationsstudier med eller utan
kontrollgrupp, total mesokolisk excision (TME) eller motsvarande åtgärd
har använts vid operation för högersidig tjocktarmscancer i kurativt syfte
82
och utfall redovisat för effektmåtten överlevnad, lokoregionala recidiv eller
perioperativ morbiditet eller mortalitet.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas adekvata jämförelsegrupper för alla effektmått. Inga uppgifter
finns beträffande sena effekter, såsom funktionella sequelen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
West, NP, Sutton, KM, Ingeholm, P, Hagemann-Madsen, RH,
Hohenberger, W, Quirke, P. Improving the quality of colon cancer
surgery through a surgical education program. Dis Colon Rectum.
2010; 53(12):1594-603.
2.
West, NP, Hohenberger, W, Weber, K, Perrakis, A, Finan, PJ,
Quirke, P. Complete mesocolic excision with central vascular
ligation produces an oncologically superior specimen compared with
standard surgery for carcinoma of the colon. J Clin Oncol. 2010;
28(2):272-8.
3.
Hashiguchi, Y, Hase, K, Ueno, H, Mochizuki, H, Shinto, E,
Yamamoto, J. Optimal margins and lymphadenectomy in colonic
cancer surgery. Br J Surg. 2011; 98(8):1171-8.
4.
Hohenberger, W, Weber, K, Matzel, K, Papadopoulos, T, Merkel, S.
Standardized surgery for colonic cancer: complete mesocolic
excision and central ligation--technical notes and outcome.
Colorectal Dis. 2009; 11(4):354-64; discussion 64-5.
5.
Pramateftakis, MG. Optimizing colonic cancer surgery: high ligation
and complete mesocolic excision during right hemicolectomy. Tech
Coloproctol. 2010; 14 Suppl 1:S49-51.
6.
Tagliacozzo, S, Tocchi, A. Extended mesenteric excision in right
hemicolectomy for carcinoma of the colon. Int J Colorectal Dis.
1997; 12(5):272-5.
83
Rad: K040
Tillstånd: Tjocktarmscancer, vänstersidig, eller ändtarmscancer
Åtgärd: Operation med central kärlligatur av arteria mesenterica och total mesokolisk excision
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Cirka 80 procent av patienterna med tjock- eller ändtarmscancer är metastasfria vid diagnos och kan opereras i kurativt syfte. Cirka 20 procent utvecklar dock metastaser i den postoperativa perioden. I nuläget är endast
10–20 procent av recidiven åtkomliga för kurativ terapi med en långtidsöverlevnad på cirka 30 procent. I absoluta tal motsvarar det 3–6 procent av
populationen av tjock- eller ändtarmscancerpatienter.
Vidare drabbas cirka 10 procent av tjocktarmscancerfallen och 8 procent
av ändtarmscancerfallen av lokalrecidiv, varav hälften har samtidig fjärrmetastasering. Överlevnaden för isolerade lokalrecidiv är sämre kartlagd men
tycks ligga mellan 10 och 20 procent. I absoluta tal motsvarar det att cirka
20 procent av patienter opererade för tjock- eller ändtarmscancer i kurativt
syfte avlider på grund av återfall i sin cancersjukdom, motsvarande över
1 000 patienter per år i Sverige.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med vänstersidig tjock- eller ändtarmscancer ger operation
med central kärlligatur av arteria mesenterica inferior och total mesokolisk
excision
ingen skillnad i överlevnad i jämförelse med låg ligatur (låg evidensstyrka)
ingen skillnad i perioperativ morbiditet i jämförelse med låg ligatur (låg evidensstyrka)
ingen skillnad i perioperativ mortalitet i jämförelse med låg ligatur (låg evidensstyrka)
ingen skillnad i anastomosinsufficiens i jämförelse med låg ligatur (låg evidensstyrka).
84
Det finns bara en randomiserad studie, men ett flertal kohortstudier är samstämmiga med denna. Endast ett undantag finns men här är resultatet svårtolkat eftersom man har stor effekt även vid stadium II-tumörer och minskad
frekvens anastomosrecidiv, vilka förmodas ha en helt annan genes. Materialet är också insamlat ända sedan 1948.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den randomiserade studien påvisar en övergående försämrad tarmfunktion i
form av ökad avföringsfrekvens under första året. Enstaka studier har påvisat försämrad blåsfunktion och sexualfunktion. Motstridiga resultat finns när
det gäller anastomosläkning. Försämrad blodcirkulation har påvisats, men
det är oklart om det avspeglas i högre läckagefrekvens. Den stora populationsbaserade registerstudien talar dock mot att det är någon ökad risk för
anastomosinsufficiens.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår 11 studier [1-11] med sammanlagt 9 306 patienter med
följande inklusionskriterier:
randomiserade kontrollerade studier eller kohortstudier med kontrollgrupp som jämför ligaturnivåer för mesenterica inferiorkärlen, publicerade efter 1980
operation för vänstersidig tjocktarmscancer eller ändtarmscancer
med vänstersidig hemikolektomi, sigmoideumresektion eller
främre resektion där nivån för kärlligatur angivits
utfall redovisat för effektmåtten överlevnad, perioperativ morbiditet och mortalitet samt anastomosinsufficiens.
Saknas någon information i studierna?
Incidensen av tumörspridning till apikala eller centrala körtlar är låg, endast
1,5–4 procent. Teoretiskt är det dessa patienter som borde ha störst effekt av
hög ligatur med radikal excision av lymfdränaget – om sådan effekt finns.
Det låga antalet patienter medför att det finns ett otillräckligt antal av denna
subgrupp i samtliga studier för att kunna utvärdera denna effekt. I den stora
registerstudien föreligger inte information angående engagemang av de centrala körtlarna.
En brist i samtliga material är att adjuvant behandling har använts i
mycket mindre omfattning (oftast inte alls) än vad som är standard i dag.
Teoretiskt torde dock ökad adjuvant behandling minska behovet av radikal
lymfkörtelutrymning, varför resultaten får anses vara överförbara till dagens
situation. Det anatomiska underlaget är oförändrat.
I studierna finns det sparsam information om förekomst av sena sequelen
som funktionell påverkan avseende tarmfunktion, blåsfunktion och sexualfunktioner. I viss mån ses sparsam information om perioperativ morbiditet,
inklusive påverkan på anastomosläkning.
85
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Kawamura, YJ, Umetani, N, Sunami, E, Watanabe, T, Masaki, T,
Muto, T. Effect of high ligation on the long-term result of patients
with operable colon cancer, particularly those with limited nodal
involvement. Eur J Surg. 2000; 166(10):803-7.
2.
Pezim, ME, Nicholls, RJ. Survival after high or low ligation of the
inferior mesenteric artery during curative surgery for rectal cancer.
Ann Surg. 1984; 200(6):729-33.
3.
Rouffet, F, Hay, JM, Vacher, B, Fingerhut, A, Elhadad, A, Flamant,
Y, et al. Curative resection for left colonic carcinoma:
hemicolectomy vs. segmental colectomy. A prospective, controlled,
multicenter trial. French Association for Surgical Research. Dis
Colon Rectum. 1994; 37(7):651-9.
4.
Slanetz, CA, Jr., Grimson, R. Effect of high and intermediate
ligation on survival and recurrence rates following curative resection
of colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 1997; 40(10):1205-18;
discussion 18-9.
5.
Uehara, K, Yamamoto, S, Fujita, S, Akasu, T, Moriya, Y. Impact of
upward lymph node dissection on survival rates in advanced lower
rectal carcinoma. Dig Surg. 2007; 24(5):375-81.
6.
Zong, XY, Shi, YQ. An audit of outcomes in colorectal cancer in
China. Eur J Surg Oncol. 2007; 33(2):169-73.
7.
Fazio, S, Ciferri, E, Giacchino, P, Papadia, F, Mariani, F, Rovida, S,
et al. Cancer of the rectum: comparison of two different surgical
approaches. Chir Ital. 2004; 56(1):23-30.
8.
Ikeda, Y, Shimabukuro, R, Saitsu, H, Saku, M, Maehara, Y.
Influence of prophylactic apical node dissection of the inferior
mesenteric artery on prognosis of colorectal cancer.
Hepatogastroenterology. 2007; 54(79):1985-7.
9.
Secco, GB, Ravera, G, Gasparo, A, Percoco, P, Zoli, S. Segmental
resection, lymph nodes dissection and survival in patients with left
colon cancer. Hepatogastroenterology. 2007; 54(74):422-6.
10.
Surtees, P, Ritchie, JK, Phillips, RK. High versus low ligation of the
inferior mesenteric artery in rectal cancer. Br J Surg. 1990;
77(6):618-21.
11.
Rutegard, M, Hemmingsson, O, Matthiessen, P, Rutegard, J. High
tie in anterior resection for rectal cancer confers no increased risk of
anastomotic leakage. Br J Surg. 2012; 99(1):127-32.
86
Rad: K043a
Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi
Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Öppen eller laparoskopisk kirurgi ger helt jämförbara resultat när det gäller chansen till bot och risker för komplikationer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Vid ändtarmscancer utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi ger
elektiv operation med laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi
ingen skillnad i cancerspecifik 5-årsöverlevnad, total 5årsöverlevnad, 30-dagarsmortalitet eller 30-dagarsmorbiditet,
men en kortare vårdtid (måttlig till hög evidensstyrka).
De studerade effektmåtten var cancerspecifik 5-årsöverlevnad, total 5årsöverlevnad, 30-dagarsmortalitet, 30-dagarsmorbiditet, vårdtid samt andel
med circumferentiell
resektionsmarginal (CRM) ≤ 1 mm i
operationspreparatet (positiv CRM).
För öppen operation av ändtarmscancer var dessa utfall för cancerspecifik
5-årsöverlevnad 52–78 procent, för total 5-årsöverlevnad 53–73 procent, för
30-dagarsmorbiditet 23–41 procent, för 30-dagarsmortalitet 1–5 procent, för
vårdtid 9–13,6 samt för positiv CRM 2,6–14 procent.
För cancerspecifik och total 5-årsöverlevnad sågs ingen skillnad mellan
öppen och laparoskopisk operation. För tidig morbiditet och mortalitet sågs
inte heller några signifikanta skillnader. Vårdtiden var signifikant längre för
öppen operation i alla studier utom i en där det fanns en numerisk skillnad
till nackdel för öppen kirurgi som dock inte nådde statistisk signifikans (9,9
dagar jämfört med 8,2 dagar: p = 0,106) [1]. För CRM påvisades inte heller
några skillnader mellan öppen och laparoskopisk operation. Dock sågs en
högre andel CRM ≤ 1 mm hos patienter med ändtarmscancer i rektums
nedre tredjedel, definierat som 0–5 cm ovan anus (anal verge) som opererats
87
öppet i den pågående COLOR II-studien (19,8 procent jämfört med 7,7
procent; p = 0,005). Eftersom inga andra studier i denna sammanställning
redovisade data i relation till tumörhöjd i rektum finns inga jämförelser att
tillgå vad gäller denna variabel bland de inkluderade studierna i denna
sammanställning. Även i resultaten från Svenska kolorektalcancerregistret
[2] sågs en numerisk skillnad till nackdel för öppen kirurgi vad gäller
positiv CRM: 4,0 procent jämfört med 1,4 procent. I denna publikation har
dock inte p-värden redovisats och anledningen till det är enligt författarna
att registrets uppgifter inte är formellt validerade. Det finns dock anledning
att anta att de i allt väsentligt är korrekta, och med tanke på det stora antalet
patienter (4 000 jämfört med 210) är det rimligt att anta att denna skillnad
(4,0 procent jämfört med 1,4 procent) är höggradigt signifikant. En svaghet i
denna studie är den stora skillnaden i gruppstorlek, medan det stora totala
antalet patienter däremot är en styrka, liksom det faktum att en betydande
andel av dessa patienter är randomiserade till öppen eller laparoskopisk
operation (inom ramen för den pågående COLOR II-studien).
Breukink med fleras metaanalys publicerad i Cochrane (2008) [3] undersökte 48 studier med sammalagt 4 224 patienter. Kvaliteten på de inkluderade studierna var genomgående låg. Totalt 3 studier var grad 1b (randomiserade studier), 12 var grad 2b (kohortstudier), 5 var grad 3b (fallkontrollstudier) och 28 grad 4 (fallstudier). Endast en randomiserad kontrollerad
studie beskrev 5 års sjukdomsfri överlevnad. Inga signifikanta skillnader
sågs vad gäller sjukdomsfri överlevnad, lokalrecidiv, tidig mortalitet, total
morbiditet, anastomosläckage, positiva resektionsmarginaler och antal
lymfkörtlar i operationspreparatet. Dessa data ger stöd för att laparoskopisk
total mesorektal excisionskirurgi (TME-kirurgi) medför lägre intraoperativ
blodförlust, tidigare återgång till peroral diet, mindre postoperativ smärta
och mindre behov av postoperativ analgetika samt är associerad med längre
operationstider och högre kostnader [3].
En annan metaanalys [4] undersökte 12 randomiserade studier som jämförde laparoskopisk och öppen kirurgi vid ändtarmscancer som sammanlagt
omfattade 2 095 patienter med ändtarmscancer, varav 1 096 laparoskopiskt
opererade och 999 öppet opererade. Tretton variabler avseende utfall på kort
sikt och åtta variabler avseende utfall på lång sikt analyserades, de senare
med avseende på onkologi, sen morbiditet samt urogenital funktion. Laparoskopisk kirurgi för ändtarmscancer var associerad med en reduktion vad
gäller intraoperativ blödning och behovet av blodtransfusioner, tidigare start
av peroral försörjning och kortare sjukhusvårdtid. Vad gäller samtliga långtidsvariabler fanns det inga skillnader.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De bieffekter, oönskade effekter och komplikationer på kort och längre sikt
som beskrivs i de presenterade studierna är sådana som kan förväntas vid
denna typ av kirurgi.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår sex studier, varav en randomiserad multicenterstudie
CLASSIC [5, 6], tre randomiserade singelcenterstudier [1, 7, 8], en rando-
88
miserad multicenterstudie som presenterades i september 2011 i abstractform och ännu inte är publicerad (COLOR II, ECCO, Stockholm 2001-0926, abstract), en singelcenterjämförande observationsstudie [9], samt en
publikation i en inte referentgranskad tidskrift med uppgifter från det
svenska nationella populationsbaserade kolorektalcancerregistret [2].
Den randomiserade multicenterstudien COLOR II som endast presenterades i abstractform har tagits med eftersom dessa uppgifter med största sannolikhet kommer att publiceras i en högt rankad medicinsk tidskrift under
2012, och därigenom få stor genomslagskraft. Uppgifter från Svenska kolorektalcancerregistret [2] har tagits med eftersom de representerar en nationell populationsbaserad kohort med hög täckningsgrad (98 procent). Dessutom har två metaanalyser inkluderats [3, 4], som här presenteras endast som
sammanfattningar.
Saknas någon information i studierna?
Uppgifter som gäller risken att på lång sikt utveckla ärrbråck eller bråck i
porthål saknas eller är otillräckligt studerade.
Hälsoekonomisk bedömning
Effekten av laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi är likvärdig på lång sikt
och ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller metoderna vara likvärdiga. Den
kortsiktiga effekten på livskvaliteten är osäker. Om effekten på livskvalitet
vid ändtarmscancer är snarlik effekten vid tjocktarmscancer så framstår laparoskopisk kirurgi som ett kostnadseffektivt alternativ. Detta resultat bör
emellertid tolkas med försiktighet.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Lujan, J, Valero, G, Hernandez, Q, Sanchez, A, Frutos, MD, Parrilla,
P. Randomized clinical trial comparing laparoscopic and open
surgery in patients with rectal cancer. The British journal of
surgery; 2009. p. 982-9.
2.
Syk, I, Matthiesen, P. Laparoscopic colorectal cancer surgery - what
is the status today? Svensk Kirurgi. 2011; 69(3):120-3.
3.
Breukink, S, Pierie, J, Wiggers, T. Laparoscopic versus open total
mesorectal excision for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev.
2006; (4):CD005200.
4.
Ohtani, H, Tamamori, Y, Arimoto, Y, Nishiguchi, Y, Maeda, K,
Hirakawa, K. A meta-analysis of the short- and long-term results of
randomized controlled trials that compared laparoscopy-assisted and
open colectomy for colon cancer. Journal of Cancer. 2012; 3:49-57.
5.
Guillou, PJ, Quirke, P, Thorpe, H, Walker, J, Jayne, DG, Smith,
AM, et al. Short-term endpoints of conventional versus
laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer
89
6.
7.
8.
9.
(MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial.
Lancet. 2005; 365(9472):1718-26.
Jayne, DG, Thorpe, HC, Copeland, J, Quirke, P, Brown, JM,
Guillou, PJ. Five-year follow-up of the Medical Research Council
CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for
colorectal cancer. Br J Surg. 2010; 97(11):1638-45.
Leung, KL, Kwok, SP, Lam, SC, Lee, JF, Yiu, RY, Ng, SS, et al.
Laparoscopic resection of rectosigmoid carcinoma: prospective
randomised trial. Lancet. 2004; 363(9416):1187-92.
Braga, M, Frasson, M, Vignali, A, Zuliani, W, Capretti, G, Di Carlo,
V. Laparoscopic resection in rectal cancer patients: outcome and
cost-benefit analysis. Dis Colon Rectum. 2007; 50(4):464-71.
Law, WL, Poon, JT, Fan, JK, Lo, SH. Comparison of outcome of
open and laparoscopic resection for stage II and stage III rectal
cancer. Ann Surg Oncol. 2009; 16(6):1488-93.
Rad: K043b
Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation utan kontraindikation för robotkirurgi
Åtgärd: Robotkirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid ändtarmscancer och elektiv operation utan kontraindikation för robotkirurgi ger robotkirurgi jämfört med konventionell laparoskopisk kirurgi eller
öppen kirurgi
ingen skillnad i 30-dagarsmortalitet, total tidig morbiditet, vårdtid eller circumferentiell resektionsmarginal (CRM) (låg evidensstyrka).
90
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av robotkirurgi
jämfört med öppen kirurgi på cancerspecifik och total 5-årsöverlevnad vid
ändtarmscancer och elektiv operation utan kontraindikation för robotkirurgi.
Genomgående hade dessa studier acceptabla resultat vad gäller effektmåtten
30-dagarsmortalitet (spridning 0–2,8 procent), total morbiditet (spridning
11–41 procent), vårdtid (spridning 5–9 dagar), samt positiv CRM (spridning
0–8,9 procent). Inte i någon av dessa studier redovisades cancerspecifik eller total 5-årsöverlevnad.
Resultaten av robotoperationerna som redovisas är jämförbara med resultaten för öppen kirurgi och konventionell laparoskopisk kirurgi. Det finns
ingenting som talar för att laparoskopisk robotkirurgi skulle vara sämre än
operationer utförda med öppen eller konventionell laparoskopisk teknik vad
gäller resultat i det korta perspektivet. Antalet studier är dock begränsat.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter utöver det
som kan förväntas vid ändtarmscancerkirurgi.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra metaanalyser [1-4], en systematisk översikt [5]
och två jämförande studier [6, 7]. De effektmått som undersöktes var 30dagarsmortalitet, total tidig morbiditet (30-dagar), vårdtid samt positiv
CRM. Inga av de ingående studierna redovisade cancerspecifik eller total 5årsöverlevnad. Majoriteten av de ingående studierna är icke-jämförande
observationsstudier gjorda på ett center. Det saknas randomiserade studier
med tillräckligt antal patienter.
Det genomgående resultatet från de fyra metaanalyserna [1-4] och den
systematiska översikten [5] är att robotlaparoskopisk kirurgi har en lägre
konverteringsfrekvens än konventionell laparoskopi. Tillgängliga data i
dessa studier talar för att detta sannolikt gäller både i en inlärningsfas och
efter det att inlärningsfasen har passerats. En rimlig slutsats av dessa resultat
är att inlärningsfasen är kortare för robotlaparoskopi än för konventionell
laparoskopi vid rektalcancerkirurgi, samt att konverteringsfrekvensen även
på sikt förblir lägre. Samtliga dessa studier [1-5] redovisade likartade korttidsvariabler med avseende på kirurgi, postoperativ mobilisering inklusive
vårdtid samt anatomisk-patologiska onkologiska korttidsresultat. Ingen av
de fem studierna redovisade onkologiska långtidsresultat. Yang med flera
[1] påvisade förutom lägre konverteringsfrekvens även en lägre intraoperativ blodförlust. Den absoluta skillnaden var dock i medeltal endast 47 ml,
och resultatet bedöms sakna klinisk relevans.
De fyra metaanalyserna liksom den systematiska översikten och de två
jämförande singelcenterobservationsstudierna redovisas här mer utförligt
var och en för sig. De två singelcenterstudierna, Park med flera [6] och
Kang med flera [7] utvaldes då dessa båda studier representerar en i detta
fält ny vetenskaplig ansats genom att jämföra såväl robotlaparoskopi som
konventionell laparoskopi med öppen kirurgi. De är således jämförande ob-
91
servationsstudier med tre armar men utan randomisering, samt dessutom
med ett betydande antal patienter. Kang med flera [7] (n = 495) redovisar
matchade patienter med identiska gruppstorlekar medan Park med flera [6]
(n = 263) redovisar ett omatchat material med olika gruppstorlekar. Dessa
studier visar att patienter opererade med robotlaparoskopi liksom med konventionell laparoskopi har de sedan tidigare väl kända generella korttidsvinsterna av laparoskopi såsom mindre postoperativ smärta, kortare tid till
återställd tarmaktivitet och till födointag, samt kortare vårdtid.
Kang med flera [7] påvisade längre operationstid för robotlaparoskopi
jämfört med konventionell laparoskopi och öppen kirurgi, lägre intraoperativ blodförlust för robotlaparoskopi och konventionell laparoskopi jämfört
med öppen kirurgi, samt ett större perioperativt transfusionsbehov hos de
öppet opererade jämfört med robotlaparoskopi och konventionell laparoskopi. Dessutom var andelen med positiv CRM högre vid öppen kirurgi och
lägst vid robotlaparoskopi. Onkologisk långtidsöverlevnad redovisades i
denna studie i form av två års cancerspecifik överlevnad som inte skilde sig
mellan grupperna. Två år är emellertid för kort uppföljningstid för rektalcancer.
Park med flera [6] visade längre operationstid för öppen kirurgi och robotlaparoskopi jämfört med konventionell laparoskopi, och för övrigt redovisades endast de förväntade postoperativa korttidsvinsterna relaterade till
laparoskopi. De presenterade kirurgiska resultaten i de två singelcenterstudierna från Korea [6, 7] är överlag av hög kvalitet, och detta återspeglar en
verksamhet med ett fåtal erfarna och vältränade kirurger med stor vana av
laparoskopisk och öppen kirurgi, samt med stora operationsvolymer. Av
betydelse är också att BMI i båda dessa studier i medeltal var 23, vilket är
lägre än för aktuella svenska förhållanden och av betydande klinisk relevans. Den postoperativa mobiliseringen är också mer försiktig än i Sverige
med något långsammare kirurgisk mobilisering och med något längre vårdtid som följd. Med detta i beaktande kan dock dessa resultat till stor del betraktas som generaliserbara för svenska förhållanden.
Sammanfattning
Trots i grunden positiva ansatser till att utveckla kunskapsläget inom robotlaparoskopisk rektalkirurgi så är detta kunskapsläge fortfarande begränsat
och välgjorda randomiserade studier saknas helt. Den ideala randomiserade
studien skulle vara trearmad och jämföra robotlaparoskopi med konventionell laparoskopi och öppen kirurgi. Någon sådan studie finns inte för närvarande och är såvitt känt inte heller planerad. Däremot pågår två randomiserade studier som avser att jämföra robotlaparoskopi med konventionell laparoskopi. En av dessa är internationell med sitt ursprung i Storbritannien
(ROLARR; RObotic versus LA-paroscopic Resection for Rectal cancer),
startade 2010, och avser att randomisera 400 patienter med rektalcancer.
Den andra är en nationell koreansk studie (COLRAR; Comparison Of Laparoscopic vesus Robot-Assisted surgery for Rectal cancer), som startade
2013 med en likartad design och med planerad randomisering av 540 patienter. Den brittiska (internationella) studien har som primär endpoint konverteringsfrekvens, och den koreanska har operationspreparatets kvalitet som
endpoint. Resultat från den brittiska studien kan med nuvarande inklusions-
92
takt komma att presenteras under 2015, och resultaten från den koreanska
studien tros bli klara till 2018. Vi kan således se fram mot två välgjorda
RCT med korttidsresultat som primära endpoints och med långtidsonkologiska resultat som sekundära endpoints. Dock är båda dessa RCT sannolikt
underdimensionerade med avseende på de onkologiska långtidsresultaten.
Saknas någon information i studierna?
Ingen av studierna redovisar några långtidsresultat. De fyra effektvariablerna 30-dagarsmortalitet, total morbiditet, vårdtid och positiv CRM redovisas
väsentligen tydligt utan nämnvärt bortfall. Det finns inga uppgifter om risken för bråck i operationsärr eller porthål.
Hälsoekonomisk bedömning
Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller öppen eller laparoskopisk kirurgi
vid ändtarmscancer medföra lägre kostnader än robotkirurgi. Då effektmått
saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Yang, Y, Wang, F, Zhang, P, Shi, C, Zou, Y, Qin, H, et al. Robotassisted versus conventional laparoscopic surgery for colorectal
disease, focusing on rectal cancer: a meta-analysis. Ann Sur Oncol.
2012; 19(12):3727-36.
2.
Memon, S, Heriot, AG, Murphy, DG, Bressel, M, Lynch, AC.
Robotic versus laparoscopic proctectomy for rectal cancer: a metaanalysis. Ann Sur Oncol. 2012; 19(7):2095-101.
3.
Ortiz-Oshiro, E, Sanchez-Egido, I, Moreno-Sierra, J, Perez, CF,
Diaz, JS, Fernandez-Represa, JA. Robotic assistance may reduce
conversion to open in rectal carcinoma laparoscopic surgery:
systematic review and meta-analysis. Int J Med Robot. 2012;
8(3):360-70.
4.
Trastulli, S, Farinella, E, Cirocchi, R, Cavaliere, D, Avenia, N,
Sciannameo, F, et al. Robotic resection compared with laparoscopic
rectal resection for cancer: systematic review and meta-analysis of
short-term outcome. Colorectal Dis. 2012; 14(4):e134-56.
5.
Scarpinata, R, Aly, EH. Does robotic rectal cancer surgery offer
improved early postoperative outcomes? Dis Colon Rectum. 2013;
56(2):253-62.
6.
Park, JS, Choi, GS, Lim, KH, Jang, YS, Jun, SH. S052: a
comparison of robot-assisted, laparoscopic, and open surgery in the
treatment of rectal cancer. Surg Endosc. 2011; 25(1):240-8.
7.
Kang, J, Yoon, KJ, Min, BS, Hur, H, Baik, SH, Kim, NK, et al. The
impact of robotic surgery for mid and low rectal cancer: a casematched analysis of a 3-arm comparison--open, laparoscopic, and
robotic surgery. Ann Surg. 2013; 257(1):95-101.
93
Rad: K044a
Tillstånd: Tjocktarmscancer, elektiv operation utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi
Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Öppen eller laparoskopisk kirurgi ger helt jämförbara resultat när det gäller chansen till bot och risker för komplikationer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Tjocktarmscancer är ett allvarligt tillstånd som utan kirurgisk behandling
leder till döden.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid tjocktarmscancer och elektiv operation utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi medför laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi
ingen skillnad i cancerspecifik 5-årsöverlevnad, total 5årsöverlevnad, 30-dagarsmortalitet eller 30-dagarsmorbiditet,
men en kortare vårdtid (hög evidensstyrka).
De studerade effektmåtten var cancerspecifik 5-årsöverlevnad, total 5årsöverlevnad, 30-dagarsmortalitet, 30-dagarsmorbiditet och vårdtid samt,
för laparoskopisk operation, konvertering från laparoskopisk operation till
öppen operation. För laparoskopisk respektive öppen operation var dessa
utfall för cancerspecifik 5-årsöverlevnad 58–69 procent respektive 51–68
procent, för total 5-årsöverlevnad 56–76 procent respektive 66–84 procent,
för 30-dagarsmorbiditet 11–26 procent respektive 20–29 procent, för 30dagarsmortalitet 0–4 procent respektive 0–5 procent, för vårdtid 4–9
respektive 6–9 dagar, samt för laparoskopi en konverteringsfrekvens på 5–
25 procent.
Vid operation med laparoskopisk teknik jämfört med öppen teknik har det
inte påvisats några skillnader när det gäller risk att utveckla lokalt recidiv
eller fjärrmetastaser, eller total och cancerspecifik långtidsöverlevnad. Vad
gäller effekter på kort sikt har den laparoskopiska tekniken uppvisat längre
operationstid, mindre intraoperativ blödning samt kortare vårdtid. Vad
94
gäller det totala antalet komplikationer och andelen patienter med någon
komplikation i det korta perspektivet sågs ingen skillnad.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Initialt
förekom rapporter om maligna recidiv i porthål, så kallade portmetastaser.
Denna problematik har dock studerats i observationsserier och där uppvisat
en risk på i storleksordningen 0,5 procent, vilket inte skiljer sig från risken
att få en metastas i ett buksnitt efter öppen tjocktarmskirurgi. I övrigt ses
inga biverkningar eller oönskade effekter som inte kan förväntas vid tjocktarmsresektion för cancer. En viktig sak som inte tagits i beaktande är inlärningskurvan. Det måste finnas tillräckligt med patienter samt läkare på en
enhet för att man ska kunna ta upp denna operationsmetod. Annars finns det
en risk för att kirurgin inte blir optimal.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fem artiklar [1-5], varav tre [1-3] stora randomiserade
kontrollerade multicenterstudier och två [4, 5] stora randomiserade kontrollerade singelcenterstudier. En publikation från juni 2011 finns i en inte referentgranskad tidskrift [6] och identifierades inte i den initiala sökningen,
men inkluderades trots detta eftersom den beskriver tre års tjocktarmsresektioner för cancer i Sverige (2007–2009) och därigenom bedöms tillföra populationsbaserade data av intresse.
Laparoskopisk tjocktarmsresektion beskrevs för första gången för två decennier sedan. Rapporter om porthålsmetastaser bidrog initialt till en viss
skepsis kring denna metod. Detta hindrade dock inte att den första randomiserade multicenterstudien (COST-studien, USA) [1, 2] startade redan 1994
och inkluderade 872 patienter under perioden 1994–2001 i en ett till ettrandomisering. Denna studie följdes av ytterligare två europeiska multicenterstudier som båda startade 1996 (COLOR, Holland, Sverige, Spanien med
flera, samt CLASSIC, England) [3-5]. COLOR-studien [3, 4] randomiserade
under perioden 1996–2003 i en ett till ett-randomisering. CLASSIC [5, 7]
randomiserade 413 patienter under perioden 1996–2002 i en randomisering
(två laparoskopiska och en öppen). I CLASSIC [5, 7] ingick även operationer för ändtarmscancer som inte redovisas här.
För att inte riskera att dra ut för länge på studiens inklusionsperiod designades samtliga dessa [3-5] tre studier som så kallade non-inferiority-studier.
Detta innebär att de syftade till att bekräfta eller förkasta hypotesen att laparoskopisk teknik inte var sämre än öppen teknik. Detta medförde statistiska styrkeberäkningar (power-beräkningar) som stipulerade i storleksordningen 1 200 randomiserade patienter i stället för närmare 3 000. Dessutom
blev inklusionstiden längre än beräknat i samtliga tre studier. COLOR [3, 4]
hade en högstatistisk styrka enligt stipulerat antal patienter, medan däremot
både COST [1, 2] och CLASSIC [5, 7] avslutades efter att cirka två tredjedelar av patientinklusionen genomförts.
Förutom dessa multicenterstudier har ett stort antal mindre randomiserade
kontrollerade studier, oftast singelcenterstudier, identifierats, varav två medtagits här [8, 9]. Samtliga studier som här presenteras har redovisat långtids-
95
uppföljningar avseende onkologiskt utfall. Generellt kan sägas att dessa studier har ett utfall enligt behandlingsintention (intention-to-treat), har en relativt liten andel patienter som inte fått behandling i enlighet med randomiseringens utfall, samt har ett begränsat bortfall.
Multicenterstudierna stipulerade i storleksordningen 20 egenhändigt genomförda laparoskopiska operationer per kirurg för att få delta i dessa studier, och de deltagande kirurgerna kan anses vara tillräckligt tränade i laparoskopisk teknik när det gäller COST- [1, 2] och COLOR-studierna [3, 4].
Däremot tyder en del av resultaten i CLASSIC [5, 7] på att denna studie
omfattar en inte obetydlig andel kirurger som fortfarande var inne i en fas av
inlärning (inlärningskurva). Tecken på detta är en ökad andel konverteringar
till öppen kirurgi samt högre andel tidig morbiditet och mortalitet (även om
relativt hög tidig mortalitet också förekom i den öppna armen i CLASSIC)
[5, 7]. De medtagna randomiserade kontrollerade singelcenterstudierna [8,
9], och även många andra här inte beskrivna kontrollerade randomiserade
studier, har genomförts av ett litet antal vältränade kirurger med stort intresse för laparoskopisk kirurgi.
Uppgifter från Svenska kolorektalcancerregistret [6] har tagits med eftersom detta är ett populationsbaserat nationellt register med cirka 7 500
öppet och 300 laparoskopiskt opererade patienter under åren 2007–2009. I
denna publikation redovisas deskriptiva data men utan statistiska analyser
såsom p-värden, vilket författarna motiverar med att dessa registerdata ännu
inte i tillräckligt hög grad är formellt externt validerade. Metaanalyser och
systematiska översikter finns publicerade men har inte bedömts tillföra något utöver vad som presenteras här, till viss del beroende på att dessa baseras på vissa av de multicenterstudier som här inkluderats.
Saknas någon information i studierna?
Utfall avseende risken att utveckla ärrbråck saknas i randomiserade studier,
eller är otillräckligt studerat.
Hälsoekonomisk bedömning
Effekten av laparoskopisk och öppen kirurgi är likvärdig på lång sikt och ur
ett rent kostnadsperspektiv förefaller metoderna vara likvärdiga. Om vi även
väger in patientens kortsiktiga livskvalitet efter operationen så framstår laparoskopisk kirurgi som ett kostnadsbesparande eller kostnadseffektivt alternativ.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for
colon cancer. N Engl J Med. 2004; 350(20):2050-9.
2.
Fleshman, J, Sargent, DJ, Green, E, Anvari, M, Stryker, SJ, Beart,
RW, Jr., et al. Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to
96
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
open surgery based on 5-year data from the COST Study Group trial.
Ann Surg. 2007; 246(4):655-62; discussion 62-4.
Veldkamp, R, Kuhry, E, Hop, WC, Jeekel, J, Kazemier, G, Bonjer,
HJ, et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon
cancer: short-term outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol.
2005; 6(7):477-84.
Buunen, M, Veldkamp, R, Hop, WC, Kuhry, E, Jeekel, J, Haglind,
E, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for
colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial.
Lancet Oncol. 2009; 10(1):44-52.
Guillou, PJ, Quirke, P, Thorpe, H, Walker, J, Jayne, DG, Smith,
AM, et al. Short-term endpoints of conventional versus
laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer
(MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial.
Lancet. 2005; 365(9472):1718-26.
Syk, I, Matthiesen, P. Laparoscopic colorectal cancer surgery - what
is the status today? Svensk Kirurgi. 2011; 69(3):120-3.
Jayne, DG, Thorpe, HC, Copeland, J, Quirke, P, Brown, JM,
Guillou, PJ. Five-year follow-up of the Medical Research Council
CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for
colorectal cancer. Br J Surg. 2010; 97(11):1638-45.
Lacy, AM, Garcia-Valdecasas, JC, Delgado, S, Castells, A, Taura, P,
Pique, JM, et al. Laparoscopy-assisted colectomy versus open
colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a
randomised trial. Lancet. 2002; 359(9325):2224-9.
Braga, M, Frasson, M, Zuliani, W, Vignali, A, Pecorelli, N, Di
Carlo, V. Randomized clinical trial of laparoscopic versus open left
colonic resection. Br J Surg. 2010; 97(8):1180-6.
Rad: K044b
Tillstånd: Tjocktarmscancer och elektiv operation utan kontraindikation för robotkirurgi
Åtgärd: Robotkirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
97
Tjocktarmscancer är ett allvarligt tillstånd som utan kirurgisk behandling
leder till döden.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid tjocktarmscancer och elektiv operation utan kontraindikation för robotkirurgi ger robotkirurgi
en cancerspecifik 3-årsöverlevnad på 90 procent och en cancerspecifik överlevnad på 92 procent (mycket låg evidensstyrka)
en kirurgirelaterad morbiditet på 12 procent, en vårdtid på 5,4–7
dagar och 30-dagarsmortalitet på 0 procent (mycket låg evidensstyrka).
Robotkirurgin har endast studerats på två mycket specialiserade centrum i
världen. Dessa två centrum, varav båda även har publicerat serier med robotoperationer för ändtarmscancer, förfogar över uppenbarligen vältränade
kirurger och har stora operationsvolymer. Det framkommer också att robotkirurgin har introducerats på ett systematiskt sätt. De resultat som har presenterats är i det korta perspektivet överlag helt acceptabla jämfört med öppen teknik. D´Annibale med flera redovisar cancerspecifik 3-årsöverlevnad
på 90 procent och en cancerspecifik överlevnad på 92 procent, medan dessa
uppgifter saknas hos Zimmern med flera (2010) [1].
Zimmern med flera redovisar däremot en total tidig morbiditet definierad
som kirurgirelaterad morbiditet på 12 procent [1], medan denna information
saknas i D´Annibale med fleras studie (2010) [2]. Båda studierna redovisar
en tidig mortalitet på 0 procent. Vårdtid och operationstid är 7 dagar respektive 224 minuter [2], och 5,4 dagar respektive 159 minuter [1].
Resultaten av robotoperationerna som redovisas är jämförbara med resultaten för öppen kirurgi och konventionell laparoskopi. Det finns inget som
talar för att laparoskopisk robotkirurgi i dessa centrums händer skulle vara
sämre än operationer utförda med öppen eller konventionell laparoskopisk
teknik vad gäller resultat i det korta perspektivet. Med anledning av detta
begränsade underlag, två singelcenterstudier med totalt 92 patienter utan
kontroller, samt avsaknad av adekvat långtidsuppföljning, är det svårt att dra
någon slutsats.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden har inga andra biverkningar och oönskade effekter än sådana som
kan förväntas vid öppen tjocktarmskirurgi.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår två studier som inkluderades [1, 2], båda singelcenterobservationsstudier publicerade 2010, och beskrivs här nedan. D´Annibale
med flera, Italien, redovisade 50 tjocktarmsresektioner med robotteknik som
opererades under perioden 2001–2009 (drygt 6 operationer per år) [2].
98
Zimmern med flera, USA, beskrev 44 operationer med robotteknik som
opererade under perioden 2005–2009 (11 operationer per år). Dessa två
centrum redovisar sina egna serier utan jämförelse med annan operationsteknik [1].
Saknas någon information i studierna?
Femårsuppföljning saknas i båda studierna, i en studie saknas uppgifter om
30-dagars morbiditet, och i en studie saknas uppgifter om 30dagarsmortalitet. Det finns ingen ansats till undersökning av risken att utveckla ärrbråck i porthålen. Det saknas jämförande studier.
Hälsoekonomisk bedömning
Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller öppen eller laparoskopisk kirurgi
vid tjocktarmscancer medföra lägre kostnader än robotkirurgi. Då effektmått
saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Zimmern, A, Prasad, L, Desouza, A, Marecik, S, Park, J, Abcarian,
H. Robotic colon and rectal surgery: a series of 131 cases. World J
Surg. 2010; 34(8):1954-8.
2.
D'Annibale, A, Pernazza, G, Morpurgo, E, Monsellato, I, Pende, V,
Lucandri, G, et al. Robotic right colon resection: evaluation of first
50 consecutive cases for malignant disease. Ann Surg Oncol. 2010;
17(11):2856-62.
99
Rad: K046
Tillstånd: Tjocktarmscancer, tidig, tumörstadium T1sm1–2 utan
riskfaktorer
Åtgärd: Koloskopisk polypektomi utan efterföljande resektion
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger likvärdig patientnytta som operation.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär stor
påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Kvarlämnande av malign tumörväxt kan orsaka förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med tidig tjocktarmscancer, tumörstadium T1sm1–
2, enligt Kikucki, och utan riskfaktorer uppvisar koloskopisk polypektomi utan efterföljande resektion 1,9 procent kvarvarande
cancer och 0,3 procent risk för död i cancer (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt publicerad 2012 omfattade 13
studier [1]. De enskilda studierna utgörs av prospektiva och retrospektiva
observationsstudier. En stor registerstudie (SEER-registret) publicerades
2013, vilken omfattar 7 378 lokala excisioner och 36 116 resektioner för
cancer i tjock- och ändtarmen [2]. Lokal excision vid tjocktarmscancer stadium T var associerat med en lätt ökning av cancerspecifik död (hazard ratio, HR, 1,31, p = 0,02). Någon uppdelning utifrån förekomst av riskfaktorer
gjordes inte. Studien stödjer metaanalysens resultat att tidig tjocktarmscancer kan opereras lokalt om riskfaktorer saknas. Vid T2-cancer sågs tydligt
sämre resultat efter polypektomi (HR 2,89, p < 0,001).
100
Saknas någon information i studierna?
Sällan anges antalet inte bedömbara patologisk-anatomiska diagnosutlåtanden (PAD) eller död av annan orsak under uppföljningstiden.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Di Gregorio, C, Bonetti, LR, de Gaetani, C, Pedroni, M, Kaleci, S,
Ponz de Leon, M. Clinical outcome of low- and high-risk malignant
colorectal polyps: results of a population-based study and metaanalysis of the available literature. Intern Emerg Med. 2012.
2.
Bhangu, A, Brown, G, Nicholls, RJ, Wong, J, Darzi, A, Tekkis, P.
Survival outcome of local excision versus radical resection of colon
or rectal carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) population-based study. Annals of surgery. 2013;
258(4):563-9.
Rad: K111a
Tillstånd: Ändtarmscancer, nydiagnostiserad, tidig, radikal resektionskirurgi är möjlig att undvika, vilket också önskas av patienten
Åtgärd: Lokal excision med eventuell kompletterande pre- eller
postoperativ extern strålbehandling eller brakyterapi i stället för
resektionskirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger färre biverkningar än operation samtidigt som
den ger samma chans till bot (K055).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Med radikal kirurgi finns det stora möjligheter att bota patienten, dock
med de biverkningar och sequelen det medför (till exempel stomi, vid lågt
belägen tumör). Om man väljer ett mindre lokalt ingrepp kan man riskera
möjligheten till varaktig bot.
101
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tidig nydiagnostiserad ändtarmscancer där radikal resektionskirurgi är möjlig att undvika, vilket också är önskemålet, ger lokal excision, eventuellt kompletterad med extern strålbehandling, given pre- eller
postoperativt eller brakyterapi i stället för resektionskirurgi
ingen skillnad på lokalrecidiv vid små tumörer (pT1, sm1 (och möjligen sm2), jämfört med abdominellt ingrepp (måttlig evidensstyrka)
ingen skillnad på 5-årsöverlevnad vid små tumörer (pT1, sm1(2))
jämfört med abdominellt ingrepp (måttlig evidensstyrka)
cirka 20 procents mindre risk för postoperativa komplikationer jämfört med abdominellt ingrepp (hög evidensstyrka).
Studierna visar att riskerna för recidiv och för tidig död ökar med antalet
riskfaktorer, varför det är viktigt att göra en lokal exicision enbart hos individer där tumören inte uppvisar dessa (exempelvis djupväxt mer än sm2, låg
grad av differentiering, kärlinväxt). Neo-adjuvant (kemo)radioterapi kompenserar för förekomst av riskfaktorer, medan postoperativ behandling verkar vara mindre effektiv.
Vilka studier ingår i granskningen?
Utfall av intresse för denna genomgång är lokalrecidiv och 5-årsöverlevnad,
samt postoperativa komplikationer hos dem som opereras med en lokal excision med transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) jämfört med abdominell resektionskirurgi. Till grund för denna bedömning är tre publicerade
systematiska översikter [1-3], två randomiserade kontrollerade studier [4, 5],
samt en prospektiv observationsstudie [6]. Vidare har tre stora registerstudier publicerade under 2013, två från det Svenska rektalcancerregistret [7,
8] och ett från det amerikanska SEER-registret [9] inkluderats.
Den systematiska översikten [1] studerar bara ostrålade patienter med i
huvudsak benigna tillstånd. Enbart två studier jämför cancer, varav en är en
randomiserad kontrollerad studie [4]. De andra två systematiska översikterna [3, 4] studerar effekten av lokal excision efter genomgången strålbehandling. De baserar sina data på i huvudsak flera observationsstudier samt en
randomiserad kontrollerad studie [5]. Den prospektiva observationsstudien
[6] studerar effekten av ett aktivt val till observation eller ett abdominellt
salvage-ingrepp, beroende på prognostisk anatomisk diagnos (PAD) vid den
lokala resektionen efter preoperativ kort strålbehandling (5 x 5 Gy) eller
klassisk preoperativ radiokemoterapi.
Registerstudierna beskriver resultaten på populationsnivå där det framgår
att den inte är lika bra som de som nås efter en resektion, men som kan förklaras av att patienter vars tumör också visar olika riskfaktorer för recidiv
behandlas med ett lokalt ingrepp [7-9].
102
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tarmfunktionen är bättre och de postoperativa komplikationerna är betydligt mindre efter en lokal excision jämfört med abdominell resektionskirurgi.
Saknas någon information i studierna?
Det är inte klart hur bakgrundspopulationerna ser ut. Det finns ingen säker
kunskap om hur dessa patienter ska följas. Långsiktig biverkningsprofil
saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Middleton, PF, Sutherland, LM, Maddern, GJ. Transanal endoscopic
microsurgery: a systematic review. Dis Colon Rectum. 2005;
48(2):270-84.
2.
Smith, FM, Waldron, D, Winter, DC. Rectum-conserving surgery in
the era of chemoradiotherapy. Br J Surg. 2010; 97(12):1752-64.
3.
Hingorani, M, Hartley, JE, Greenman, J, Macfie, J. Avoiding radical
surgery after pre-operative chemoradiotherapy: a possible therapeutic option in rectal cancer? Acta Oncol. 2012; 51(3):275-84.
4.
Winde, G, Nottberg, H, Keller, R, Schmid, KW, Bunte, H. Surgical
cure for early rectal carcinomas (T1). Transanal endoscopic microsurgery vs. anterior resection. Dis Colon Rectum. 1996; 39(9):96976.
5.
Lezoche, G, Baldarelli, M, Guerrieri, M, Paganini, AM, De Sanctis,
A, Bartolacci, S, et al. A prospective randomized study with a 5-year
minimum follow-up evaluation of transanal endoscopic microsurgery versus laparoscopic total mesorectal excision after neoadjuvant
therapy. Surg Endosc. 2008; 22(2):352-8.
6.
Bujko, K, Richter, P, Kolodziejczyk, M, Nowacki, MP, Kulig, J,
Popiela, T, et al. Preoperative radiotherapy and local excision of
rectal cancer with immediate radical re-operation for poor responders. Radiother Oncol. 2009; 92(2):195-201.
7.
Saraste, D, Gunnarsson, U, Janson, M. Predicting lymph node metastases in early rectal cancer. European Journal of Cancer. 2013;
49(5):1104-8.
8.
Saraste, D, Gunnarsson, U, Janson, M. Local excision in early rectal
cancer-outcome worse than expected: a population based study.
European journal of surgical oncology : the journal of the European
Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical
Oncology. 2013; 39(6):634-9.
103
9.
Bhangu, A, Brown, G, Nicholls, RJ, Wong, J, Darzi, A, Tekkis, P.
Survival outcome of local excision versus radical resection of colon
or rectal carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) population-based study. Annals of surgery. 2013;
258(4):563-9; discussion 9-71.
Rad: K051
Tillstånd: Ändtarmscancer, låg främre resektion samt avlastande loopileostomi genomförd
Åtgärd: Tidig nedläggning av den avlastande loopileostomin
(inom 14 dagar)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier förväntas.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär stor
påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Kvarlämnande av malign tumörväxt kan orsaka förtida död.
Operationen låg främre resektion och avlastande loopileostomi vid ändtarmscancer utförs som kurativt syftande behandling. En del av patienterna
förbehandlas med radioterapi alternativt kemoradioterapi för att minska risken för lokalrecidiv och i vissa fall för att krympa tumören. Patienter där
patologisk anatomisk diagnos (PAD) visar ogynnsamma riskfaktorer, till
exempel tumörpositiva lymfkörtlar, får ofta adjuvant cytostatika, och ibland
kombinationsbehandling som ges i kurer under 5–6 månader. Cirka 5–10
procent av patienterna med en låg ändtarmsanastomos drabbas av läckage
och en loopileostomi anläggs för att förhindra konsekvenserna av ett anastomosläckage.
Flera randomiserade kontrollerade studier har visat värdet av en avlastande stomi, men denna stomi ger också ökat antal komplikationer och viss
ökad risk för förtida död. Normal nedläggning av loopileostomi innebär att
stomin läggs ner tolv veckor eller senare efter låg främre resektion. Nedläggningen sker vid ett nytt vårdtillfälle och föregås av anastomoskontroll.
De patienter som inte drabbas av anastomoskomplikation har därmed en
avlastande stomi under längre tid i onödan med de nackdelar som stomin
medför. Tidig nedläggning skulle kunna minska komplikationer och risk för
förtida död samt öka livskvaliteten hos denna patientgrupp (den period patienten har stomi blir avsevärt kortare).
104
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med ändtarmscancer och som opererats med låg främre resektion har tidig nedläggning (inom 14 dagar) av avlastande loopileostomin
visat
likartad risk (spridning 14–43 procent) för komplikationer jämfört med normal nedläggning (låg evidensstyrka)
likartad effekt på livskvalitet (endast studerad vid 12 månader efter operation) jämfört med normal nedläggning (låg evidensstyrka)
cirka 2 dagar kortare vårdtid jämfört med normal nedläggning
(låg evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av tidig nedläggning av loopileostomin på överlevnad. Hos ändtarmscancerpatienter opererade med låg främre resektion är normal nedläggning av loopileostomin
förknippad med viss risk för förtida död (0–1,6 procent).
Den enskilt största studien [1] visar ingen skillnad i komplikationer (29
respektive 35 procent). En subgruppsanalys visar skillnad beträffande sårkomplikationer (18 respektive 5 procent), som var mer frekventa vid tidig
nedläggning, medan tarmvred (3 respektive 15 procent) och medicinska
komplikationer (5 respektive 14 procent) var vanligare vid sen nedläggning.
Hos ändtarmscancerpatienter opererade med låg främre resektion (LAR)
ger normal nedläggning av loopileostomin en mortalitetsrisk (0–1,6 procent)
och en total morbiditet på omkring 15 procent (0–35 procent). Patienter med
normal stominedläggning har minskad livskvalitet jämfört med patienter
utan stomi. Huvudsaklig morbiditet utgörs av stomarelaterad morbiditet
(12–42 procent) och smärre komplikationer (16–48 procent). Patienter med
normal stominedläggning har minskad livskvalitet under stomitiden jämfört
med före operationen. Förbättring i livskvalitet ses efter stominedläggningen.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tidig nedläggning kräver negativ anastomoskontroll, att patienten är i gott
tillstånd utan immunsuppression och att det direkt postoperativa förloppet är
okomplicerat. I samtliga studier har åtgärden kunnat erbjudas 38–74 procent
av patienterna trots att de i många fall varit yngre och haft lindrigare sjukdomsgrad än personer med ändtarmscancer.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad kontrollerad studie med 256 patienter
som uppfyllde inklusionskriterierna, och 190 randomiserades till tidig nedläggning eller normal nedläggning [2], tre prospektiva studier innehållande
27 [3], 36 [4] respektive 25 [5] patienter samt en planerad randomiserad
kontrollerad studie [6]. Studierna har pågått mellan 2 och 3,5 år.
105
En systematisk översikt (944 patienter) [1] har utvärderat effekten av
normal nedläggning av en avlastande loopileostomi hos patient med ändtarmscancer opererad med låg främre resektion. I översikten ingår fem retrospektiva studier innehållande 214 [7], 120 [8], 93 [9], 119 [10] och 69
patienter [11], en prospektiv studie (24 patienter) [3] och kontrollarmen i en
randomiserad kontrollerad studie (91 patienter) [2]. Studierna är publicerade
mellan 2001 och 2009. Det finns ingen randomiserad studie där man har
jämfört ”normal” nedläggning (efter cirka tre månader) jämfört med annat
tidsintervall än tidig nedläggning.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier som belyser effekten på överlevnad av tidig nedläggning.
Samtidigt är det inte rimligt tro att överlevnaden ska påverkas om komplikationsrisken inte skiljer sig åt.
Materialen i studierna är heterogena, och många av deltagarna är inte personer med ändtarmscancer utan studieunderlaget är yngre personer utan
malign sjukdom som inte har fått någon behandling före operation. TMEkirurgi har inte används konsekvent. Inklusionskriterierna, förutom invändningsfri anastomoskontroll, har varit olika i studierna. Stomirelaterade komplikationer är inte beskrivna i de mindre studierna.
En svensk-dansk randomiserad kontrollerad studie (EASY:
NCT01287637) på personer med ändtarmscancer pågår. Den kan förhoppningsvis ge mer kunskap om denna fråga. Studieprotokollet har komplikationer inom tolv månader efter operation och livskvalitet som effektmått.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Tan, WS, Tang, CL, Shi, L, Eu, KW. Meta-analysis of defunctioning
stomas in low anterior resection for rectal cancer. Br J Surg. 2009;
96(5):462-72.
2.
Alves, A, Panis, Y, Lelong, B, Dousset, B, Benoist, S, Vicaut, E.
Randomized clinical trial of early versus delayed temporary stoma
closure after proctectomy. Br J Surg. 2008; 95(6):693-8.
3.
Bakx, R, Busch, OR, van Geldere, D, Bemelman, WA, Slors, JF, van
Lanschot, JJ. Feasibility of early closure of loop ileostomies: a pilot
study. Dis Colon Rectum. 2003; 46(12):1680-4.
4.
Menegaux, F, Jordi-Galais, P, Turrin, N, Chigot, JP. Closure of
small bowel stomas on postoperative day 10. Eur J Surg. 2002;
168(12):713-5.
5.
Lindgren, R, Andersson, M, Jansson, K, Ljungqvist, O, Matthiessen,
P. Feasibility of early closure of defunctioning stoma and
postoperative monitoring in low anterior resection of the rectum for
cancer. . Örebro University, School of Health and Medical Sciences;
2011.
106
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Danielsen, AK, Correa-Marinez, A, Angenete, E, Skullmann, S,
Haglind, E, Rosenberg, J. Early closure of temporary ileostomy--the
EASY trial: protocol for a randomised controlled trial. BMJ open.
2011; 1(1):e000162.
Hallbook, O, Matthiessen, P, Leinskold, T, Nystrom, PO, Sjodahl, R.
Safety of the temporary loop ileostomy. Colorectal Dis. 2002;
4(5):361-4.
Thalheimer, A, Bueter, M, Kortuem, M, Thiede, A, Meyer, D.
Morbidity of temporary loop ileostomy in patients with colorectal
cancer. Dis Colon Rectum. 2006; 49(7):1011-7.
Perez, RO, Habr-Gama, A, Seid, VE, Proscurshim, I, Sousa, AH, Jr.,
Kiss, DR, et al. Loop ileostomy morbidity: timing of closure matters.
Dis Colon Rectum. 2006; 49(10):1539-45.
Giannakopoulos, GF, Veenhof, AA, van der Peet, DL, Sietses, C,
Meijerink, WJ, Cuesta, MA. Morbidity and complications of
protective loop ileostomy. Colorectal Dis. 2009; 11(6):609-12.
Bakx, R, Busch, OR, Bemelman, WA, Veldink, GJ, Slors, JF, van
Lanschot, JJ. Morbidity of temporary loop ileostomies. Dig Surg.
2004; 21(4):277-81.
Rad: K052
Tillstånd: Ändtarmscancer, dålig sfinkterfunktion eller samsjuklighet
Åtgärd: Hartmanns operation
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden troligen ger en fördel jämfört med standardoperation.
Kommentar: Åtgärden är alternativ till främre resektion med anastomos
om tumören är högre upp eller abdomino perineal rektumexicion om
tumören är längre ned. Det finns inga studier som jämfört den specifika
åtgärden med alternativen, samtidigt som dessa alternativ inte heller ger
goda resultat för den aktuella patientgruppen.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Särskilt allvarligt är det om tumören är avancerad och framförallt
om det finns metastaser. Kirurgin kan innebära allvarliga komplikationer
som bäckensepsis.
107
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid ändtarmscancer med dålig sfinkterfunktion är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att dra säkra slutsatser om för- eller nackdelar med Hartmanns operation. Resultaten visar stor
spridning mellan studierna, vilket sannolikt reflekterar att patientgrupperna inte är jämförbara mellan studierna.
Hos personer med ändtarmscancer och dålig sfinkterfunktion eller hög morbiditet i andra sjukdomar ger låg Hartmanns operation enligt tillgänglig litteratur och resultat från det svenska rektalcancerregistret
postoperativa komplikationer hos 26–72 procent av patienterna
(36 procent enligt statistik från det Svenska rektalcancerregistret)
(låg evidensstyrka)
postoperativ mortalitet hos 0–7,3 procent av patienterna (1–2
procent enligt statistik från det Svenska rektalcancerregistret)
(låg evidensstyrka)
reoperationer hos 0–14 procent (mycket låg evidensstyrka)
lokalrecidiv hos 9,8–12 procent (4–5 procent enligt statistik från
det Svenska rektalcancerregistret) (låg evidensstyrka).
Enligt Svenska rektalcancerregistret har under det senaste decenniet 5–10
procent av patienterna opererats med Hartmann (att jämföras med 25
procent med abdominoperineal rektumexcision, APE, och 40 procent med
låg främre resektion, LAR). Femårsöverlevnaden för denna grupp är enligt
2012 års rapport 40 procent (APE 60 procent och LAR 70 procent). Den
relativa femårsöverlevnaden är för Hartmann 57 procent, för APE 70
procent och för LAR 84 procent. Patienter som opererats med Hartmann är
äldre (aktuell statistik för 2012 saknas) och har oftare fjärrmetastaser
jämfört med APE och LAR (16 procent jämfört med 7–8 procent).
Lokalrecidivrisken är 4–5 procent oberoende av operationstyp.
Andelen patienter som rapporterats ha postoperativa komplikationer är 36
procent efter Hartmann, 48 procent efter APE och 35 procent efter LAR.
Postoperativ mortalitet är 1–2 procent för alla tre operationstyperna. Den
varierar med åldern och stiger kraftigt hos dem över 85 års ålder, även här
oberoende av operationstyp. År 2012 rapporterades dock ingen postoperativ
mortalitet hos dem (n = 34) som opererats med Hartmann och var över 85
år.
I publicerade studier där man har jämfört patienter som opererats med
Hartmann med patienter som opererats med APE eller LAR är grupperna
påtagligt heterogena. Hartmann-gruppen bestod av äldre, oftast mer sjukliga
patienter som hade mer avancerade cancerstadier, vilket innebär att påtagliga systematiska fel vid urval (selektionsbias) föreligger. I den grupp som
har opererats med Hartmann ses ofta patienter med dålig sfinkterfunktion
eller samsjuklighet. Detta ses också hos dem som opererats med APE eller
108
LAR, men i betydligt mindre utsträckning. Trots det selektionsproblem som
finns kring studierna av Hartmanns operation så förefaller den enligt det
Svenska rektalcancerregistret inte ha sämre onkologiskt utfall eller leda till
fler komplikationer än APE och LAR.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns en risk för bäckenabscess i 8–19 procent i några studier. Samtidigt
är den perineala infektionsfrekvensen efter APE 20–35 procent och den livsfarliga anastomosinsufficiensen efter främre resektion runt 10 procent eller
högre. Dessa siffror rapporteras också i Svenska rektalcancerregistret. De
gängse alternativen ger således också påtagliga bieffekter hos patienter som
är friskare än de som avses för det här specifika tillståndet.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier och ingen systematisk översikt, utan
enbart små fallstudier som är retrospektivt analyserade. Det finns ingen studie som specifikt har studerat Hartmanns operation på patienter med dålig
sfinkterfunktion eller hög samsjuklighet. I de få studier som publicerats om
Hartmanns operation ingår ofta patienter som är gamla och har andra sjukdomar.
Någon studie där man enbart analyserat dålig sfinkterfunktion och Hartmanns operation har inte identifierats. I de studier som finns har man ofta
jämfört Hartmann med APE eller främre resektion. Studierna är heterogena
och studiepopulationerna [1-6] är inte balanserade.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas rapporter om livskvalitet efter Hartmanns operation. I de olika
studierna är det oklart hur patienterna valts ut för denna operation. Mycket
lite finns rapporterat om onkologiska resultat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Molina Rodriguez, JL, Flor-Lorente, B, Frasson, M, Garcia-Botello,
S, Esclapez, P, Espi, A, et al. Low rectal cancer: abdominoperineal
resection or low Hartmann resection? A postoperative outcome
analysis. Dis Colon Rectum. 2011; 54(8):958-62.
2.
Frye, JN, Carne, PW, Robertson, GM, Frizelle, FA.
Abdominoperineal resection or low Hartmann's procedure. ANZ J
Surg. 2004; 74(7):537-40.
3.
Jung, B, Pahlman, L, Johansson, R, Nilsson, E. Rectal cancer
treatment and outcome in the elderly: an audit based on the Swedish
Rectal Cancer Registry 1995-2004. BMC Cancer. 2009; 9:68.
109
4.
5.
6.
Anderin, C, Martling, A, Hellborg, H, Holm, T. A population-based
study on outcome in relation to the type of resection in low rectal
cancer. Dis Colon Rectum. 2010; 53(5):753-60.
Togsverd-Bo, M, Gogenur, I, Harvald, T, Fischer, A. [Good results
after Hartmann's operation for rectal cancer in high risk patients].
Ugeskr Laeger. 2010; 172(39):2675-8.
Töttrup, A, Frost, L,. Pelvic sepsis after extended Hartmann's
procedure, Dis Colon Rectum. 2005;48(12):251-5.
Rad: K053
Tillstånd: Ändtarmscancer, mellersta och övre rektum, väl fungerande sfinkter, utan riskfaktorer eller hög samsjuklighet
Åtgärd: Hartmanns operation i kurativt syfte
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta jämfört med standardoperation såsom främre resektion.
Kommentar: Vid främre resektion är det vanligt med besvärliga tillstånd
som trängningar, frekvent tarmtömning eller fekalt läckage.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Särskilt allvarligt är det om tumören är avancerad och framför allt om det
finns metastaser. Kirurgi kan vara behäftad med allvarliga komplikationer
såsom bäckensepsis.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid ändtarmscancer i övre och mellersta rektum hos personer
med väl fungerande sfinkterfunktion, utan riskfaktorer eller hög
samsjuklighet, är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att
dra säkra slutsatser om huruvida Hartmanns operation medför
några fördelar framför att göra en sedvanlig främre resektion.
Hos personer med ändtarmscancer i mellersta och övre ändtarmen utan dålig
sfinkterfunktion, riskfaktorer eller hög morbiditet i andra sjukdomar ger
Hartmanns operation i kurativt syfte
110
postoperativa komplikationer hos upp till 19 procent av patienterna (mycket låg evidensstyrka)
postoperativ mortalitet hos 0–11 procent av patienterna (mycket
låg evidensstyrka)
lokalrecidiv i upp till 14 procent (mycket låg evidensstyrka)
en 5-årsöverlevnad som inte går att bedöma.
Det finns begränsad information om kurativ resektion enligt Hartmanns
operation. Mest jämförelser finns med rektumexcision eller låg främre
resektion. Det finns även en påtaglig selektion av patienter med hög
samsjuklighet och avancerat cancerstadium till Hartmanns operation.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns risk för bäckenabscess (8 procent) i en studie. Samtidigt är den
perineala infektionsfrekvensen efter rektumexcision 20–30 procent och den
livsfarliga anastomosinsufficiensen efter främre resektion runt 10 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier och ingen systematisk översikt, utan
enbart fallstudier som oftast är små och retrospektivt analyserade. Det finns
ingen studie som specifikt har studerat Hartmanns operation i kurativt syfte
på patienter med ändtarmscancer i mellersta eller övre rektum. I de få studier som finns på Hartmanns operation ingår ofta patienter som är gamla
och har andra sjukdomar [1, 2].
Saknas någon information i studierna?
Ingenting finns beskrivet om livskvalitet vid Hartmanns operation.
Ingenting framkommer om hur patienterna ska väljas ut för denna operation.
Mycket lite finns rapporterat om onkologiska resultat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Harling, H, Bulow, S, Kronborg, O, Moller, LN, Jorgensen, T.
Survival of rectal cancer patients in Denmark during 1994-99.
Colorectal Dis. 2004; 6(3):153-7.
2.
Buhre, LM, Plukker, JT, Mehta, DM, Verschueren, RC, Oldhoff, J.
The extended Hartmann operation as an elective procedure for rectal
cancer. A forgotten operation. Eur J Surg Oncol. 1991; 17(5):502-6.
111
Rad: K054
Tillstånd: Ändtarmscancer, obotlig, fjärrmetastasering
Åtgärd: Hartmanns operation i palliativt syfte
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden inte säkert ger några fördelar jämfört med
standardoperation.
Kommentar: Åtgärden är ett alternativ till främre resektion om cancern
sitter högre upp eller som alternativ till abdominoperinealrektumexcision
om cancern sitter längre ned.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Kirurgi oberoende av typ kan vara behäftad med allvarliga komplikationer. Strävan efter att minimera dessa finns för alla patienter. För dem som har
en kort förväntad överlevnad är det särskilt viktigt att minimera det postoperativa traumat med så kort vårdtid och så liten risk för komplikationer som
möjligt. Hartmanns operation uppfattas som en operation med färre komplikationer än övriga standardoperationer och ett onkologiskt resultat som inte
väsentligt skiljer sig från andras.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med obotlig ändtarmscancer och med fjärrmetastasering är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att dra
säkra slutsatser om Hartmanns operation i palliativt syfte i jämförelse med rutinoperationerna.
För personer med obotlig ändtarmscancer och med fjärrmetastasering ger
Hartmanns operation
postoperativa komplikationer hos 0–11 procent av patienterna
(mycket låg evidensstyrka)
postoperativ mortalitet hos 11 procent av patienterna (mycket låg
evidensstyrka).
112
Samtidigt finns det ingen anledning att tro att resultaten hos patienter som
har metastaser skiljer sig från dem som opereras med Hartmanns operation
på grund av dålig sfinkterfunktion eller samsjuklighet. Resultaten efter
operationen hos patienterna (n = 168, varav 27 hade metastaser vid
operation) i det Svenska rektalcancerregistret under 2012 finns beskrivna i
rad K052. I en studie av Heah med flera [1] betonas fördelen med
Hartmanns operation i form av avsaknad av perineal sårinfektion och
perineal smärta. Inga bäckenabscesser rapporteras.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden ger bäckenabscess hos 0–11 procent. Postoperativ komplikationsfrekvens är svårbedömd (18–53 procent). Det finns en studie med till synes
mycket hög postoperativ mortalitet (11 procent), vilket dock rapporterats
även efter andra standardoperationer hos patienter med kända metastaser vid
operationen. Denna höga postoperativa mortalitet ses dock inte i det svenska
registret, där den inte skiljer sig från den vid APE eller LAR.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier och ingen systematisk översikt, utan
enbart små fallstudier som är retrospektivt analyserade. Det finns två studier
[1, 2] som specifikt har studerat Hartmanns operation på patienter med ändtarmscancer och fjärrmetastaser (TxNxM1). Även här har Hartmanns operation jämförts med abdominoperinealrektumexcision.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas redovisning om livskvalitet efter Hartmanns operation. I de olika
studierna är det oklart hur patienterna valts ut för denna operation. Mycket
lite finns rapporterat om onkologiska resultat för denna patientgrupp, som
har en kort överlevnad på grund av förekomsten av fjärrmetastaster.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Heah, SM, Eu, KW, Ho, YH, Leong, AF, Seow-Choen, F.
Hartmann's procedure vs. abdominoperineal resection for palliation
of advanced low rectal cancer. Dis Colon Rectum. 1997;
40(11):1313-7.
2.
Adams, WJ, Mann, LJ, Bokey, EL, Chapuis, PH, Koorey, SG,
Hughes, WJ. Hartmann's procedure for carcinoma of the rectum and
sigmoid colon. Aust N Z J Surg. 1992; 62(3):200-3.
113
Rad: K055
Tillstånd: Ändtarmscancer, lågt belägen, utan hotande eller
påvisat engagemang av levatorerna
Åtgärd: Abdominoperineal excision av rektum (APE), klassisk
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K056.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Det finns risk för icke-radikal kirurgi med lokalrecidiv samt risk för
postoperativa perineala komplikationer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid lågt belägen ändtarmscancer ger abdominoperineal excision av rektum
(APE) med total mesorektumexcision (TME) och så kallad klassisk operation av anorektum utan utvidgad extralevator abdominoperineal excision av
rektum (ELAPE)
postoperativa komplikationer hos 13–28 procent (hög evidensstyrka)
postoperativ mortalitet hos 0–4,3 procent (hög evidensstyrka)
lokalrecidiv hos 5–37 procent (hög evidensstyrka)
överlevnad hos 50–87 procent, uppföljning 25–56 månader (hög
evidensstyrka)
intraoperativa tarmperforationer hos 2,3–37,5 procent och lateral
resektionsmarginal mindre än 1 mm hos 2,5–58,1 procent av
preparaten (låg evidensstyrka).
Resultaten presenterade enligt ovan är mest av historiskt intresse eftersom
de reflekterar situationen för ett stort antal centrum under en lång tidsperiod.
Enligt det Svenska rektalcancerregistret för 2012 rapporterades postoperativt komplikationer hos 48 procent av patienterna (stabila siffror sedan
1990-talet), 30-dagarsmortalitet hos 2 procent (sjunkit med tiden), lokalrecidiv hos 4 procent (sjunkit med tiden), total överlevnad efter 5 år på 60
114
procent (stigit med tiden), relativ överlevnad efter 5 år på 70 procent (stigit
med tiden), tarmperforationer hos 7 procent (sjunkit något med tiden) och
icke-radikal operation hos 11 procent.
APE är den viktigaste komponenten i ett multidisciplinärt handläggande
av låg ändtarmscancer och en förutsättning för bot hos många patienter. Stor
variation rapporteras i behandlingsresultat mellan olika studier.
Resultaten i Svenska kvalitetsregistret, som återspeglar situationen för
alla ändtarmscancerpatienter i Sverige sedan 1995, ligger inom ovanstående
intervall men i alla avseenden åt det bättre hållet. Eftersom resultaten
reflekterar den totala populationen har de en hög evidensgrad. Jämförelsen
med en utvidgad dissektion, vilket diskuteras i rad K056, har däremot en låg
till mycket låg evidensstyrka.
Grupperna i den systematiska översikten är mycket heterogena avseende
utredning med preoperativ MR, neoadjuvant onkologisk behandling, och det
saknas demografi, till exempel tumöravstånd från anus samt cancerstadium.
Definitionen av circumferentiell resektionsmarginal (CRM) är inte enhetlig.
Den definieras både som 1 mm eller mindre än 1 mm. Få av patienterna i
den så kallade standardgruppen utreddes med MR (14 jämfört med 42 procent i de studier där det rapporterades).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden ger hög frekvens postoperativa sårinfektioner, framför allt perinealt, samt hög frekvens preoperativa tarmperforationer och lokalrecidiv.
Vilka studier ingår i granskningen?
Många observationsstudier där ingreppet utförts med TME har rapporterats
sedan 1995. Dessa har sammanställts i en stor systematisk översikt där alla
studier som utfördes 1995–2010 har inkluderats [1]. Författarna till den
systematiska översikten har utifrån artiklarnas beskrivning av den operativa
tekniken grupperat studierna till ”standard”, vad som här benämts klassisk
APE eller så kallad ”extended APE” (ELAPE), definierad som resektion av
levatormuskeln nära dess fästen.
Saknas någon information i studierna?
Förvånansvärt lite eller ingen information alls finns om postoperativa komplikationer samt reoperationer.
Ingen information finns heller om livskvalitet eller åtgärdens kostnad och
effekt. Av 8 151 patienter i 50 studier med klassisk dissektion kunde data
från 4 147 patienter användas för analys.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
115
Referenser
1.
Stelzner, S, Koehler, C, Stelzer, J, Sims, A, Witzigmann, H.
Extended abdominoperineal excision vs. standard abdominoperineal
excision in rectal cancer-a systematic overview. Int J Colorectal Dis.
2011; 26(10):1227-40.
Rad: K056
Tillstånd: Ändtarmscancer, lågt belägen utan hotande eller påvisat engagemang av levatorerna
Åtgärd: Extralevator abdominoperineal excision av rektum –
ELAPE
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier förväntas. Åtgärden har jämförts med K055.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Det finns risk för lokalrecidiv och risk för postoperativa perineala komplikationer och senkomplikationer till den perineala rekonstruktionen.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med lågt belägen ändtarmscancer opererade med
abdominoperinealexcision med extralevatordissektion (ELAPE),
är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att dra säkra slutsatser om huruvida detta ger bättre onkologiskt utfall än klassisk
abdominoperinealexcision (APE). Om cancern växer på sådant
sätt att det inte går att genomföra en radikal operation utan att
göra en utvidgad extralevatordissektion är det självklart att detta
ska göras eftersom radikal excision är en förutsättning för att bli
botad.
Underlaget är otillräckligt för att bedöma de onkologiska fördelarna med
ELAPE, såsom mindre ofta positiv circumferentiell resektionsmarginal
(CRM-positiv), färre tarmperforationer, lägre frekvens lokalrecidiv eller
116
bättre överlevnad jämfört med en klassisk APE där man undviker att göra en
midja genom att dissekera utanför puborektalismuskulaturen, men inte långt
lateralt utefter bäckenbotten under förutsättning att cancern inte växer så att
en ELAPE måste utföras för att nå radikalitet (exempelvis engagemang av
levatorn). Detta gäller trots att den systematiska översikten antyder att så är
fallet då den rapporterar färre tarmperforationer (4,1 mot 10,4 procent),
mindre ofta CRM-positivitet (9,6 mot 15,4 procent) och färre lokalrecidiv
(6,6 mot 11,9 procent) (mycket låg evidensstyrka).
Det är heller inte möjligt bedöma om de postoperativa komplikationerna
ökar eller om livskvaliteten påverkas negativt av den mer radikala kirurgin
vid ELAPE (mycket låg evidensstyrka).
Följande specifika resultat redovisas utifrån en systematisk översikt [1]
och eventuell spridning mellan studierna redovisas i de fall detta är aktuellt:
Den totala postoperativa komplikationsfrekvensen är inte bedömbar (mycket låg evidensstyrka).
Perineal komplikationsfrekvens anges till 23 procent (mycket låg
evidensstyrka).
Postoperativ mortalitet ligger på 0,9 procent (låg evidensstyrka).
Lokalrecidiv förekommer hos 6,6 procent efter ELAPE mot 11,9
procent efter klassisk APE (låg evidensstyrka).
Den totala överlevnaden (OS) är 58–77 procent, uppföljning 16–
98 månader (inte bedömbart till mycket låg evidensstyrka).
Intraoperativa tarmperforationer är 4,1 procent vid ELAPE mot
10,4 procent opererade med klassisk APE. Den laterala resektionsmarginalen är på mindre än 1 mm hos 9,6 procent vid
ELAPE mot 15,4 procent opererade vid klassisk APE (låg evidensstyrka).
I den första sammanställningen av de studier där man specifikt definierat
extensiv excision med ELAPE [1] går det inte att dra några säkra slutsatser
angående effekten av denna i relation till den klassiska resektionen.
Studierna är heterogena och studiepopulationerna i de fall där man jämför
med klassisk APE är inte balanserade.
Den systematiska översikten [1] visar minskad frekvens av peroperativa
tarmperforationer och CRM-positivitet vid ELAPE. Evidensen för detta är
mycket låg. Även en lägre frekvens lokalrecidiv konstaterades efter ELAPE
(mycket låg evidens). Inga slutsatser kunde dras angående överlevnad. I den
systematiska översikten är grupperna mycket heterogena avseende preoperativ MR och neoadjuvant onkologisk behandling, och det saknas väsentlig
demografi, till exempel tumöravstånd från anus och cancerstadium. Även
det sätt på hur den klassiska operationen gjordes varierade påtagligt mellan
studierna. Definitionen av circumferentiell resektionsmarginal (CRM) är
inte heller enhetlig, utan definieras både som till och med 1 mm eller mindre
än 1 mm. Få av patienterna i standardgruppen utreddes med MR (14 procent
jämfört med 42 procent i de studier där det rapporterades).
Tre [2-4] av de sex [2-7] studier som specifikt redogör för ELAPE (observationsstudier) kommer delvis från samma författare. Data talar för något
117
bättre onkologiskt resultat och lägre frekvens av intraoperativa tarm- eller
tumörperforationer och av involverad CRM, någonting som indirekt (surrogat parameter) talar för bättre onkologiskt slutresultat. I dessa studier (som
huvudsakligen publicerats under de senaste åren) har upp till 100 procent
fått preoperativ onkologisk behandling, varav många med cytostatika och
långtidsradioterapi (CRT) med väntan i 6–8 veckor på kirurgi, till skillnad
från de oftast äldre studierna med klassisk APE. Det finns också data i dag
som visar att CRM-positivitet inte har en klar korrelation till lokalrecidiv
när patienterna fått adekvat neoadjuvant onkologisk behandling. I den näst
största studien [5] jämförs APE med extralevatorexcision utförda under
2008 vid elva specialistcentra, med ett klart äldre patientmaterial från Leeds
med klassisk APE, där patienterna var signifikant äldre och signifikant
mindre ofta fick cytostatika och radioterapi preoperativt, samt sannolikt vad
som i dag bör betecknas som undermålig kirurgi. Den klassiska dissektionen
i den studien uppvisar den högsta frekvensen av alla de 50 studier som inkluderats i den systematiska översikten avseende tarmperforation på 37,5
procent och CRM-positivitet i 58,1 procent av fallen. I den största studien
från Bebenek med flera [7] är uppföljningen av patienterna mycket tveksam.
Det diskuteras ofta att huvudproblemet vid APE är den främre
dissektionen (där nästan hälften av tarm- eller tumörperforationerna sker),
vilket emellertid denna dissektionsmetod i sig inte löser eftersom tarmen
ventralt ligger dikt an mot prostata eller vagina. Det finns endast en studie
med uppföljning där den kirurgiska ventrala dissektionen specifikt har
studerats och med lokalrecidiv på 1,7 procent [8]. Den studien finns med
bland de 14 artiklarna i den systematiska översikten [1] i gruppen med utvidgad eller extralevatorexcision.
Det har nyligen kommit två artiklar i ämnet. En gäller en svensk retrospektiv observationsstudie där man 2004–2009 opererade med endera av
operationsmetoderna med 79 patienter i varje grupp [9]. Ingen skillnad sågs
i cancerhöjd, TNM-stadier eller preoperativ neoadjuvant behandling. I den
studien fann man inga fördelar med ELAPE jämfört med klassisk APE.
Intraoperativa perforationer sågs i 13 procent av ELAPE fallen jämfört med
10 procent med klassisk APE. Perineala sårkomplikationer sågs efter
ELAPE i 46 procent av fallen jämfört med 28 procent för klassisk APE.
Vårdtiden var längre och det var ingen skillnad i lokalrecidivfrekvens (10
procent för båda metoderna). Här kan man ifrågasätta den kirurgiska tekniken med tanke på den höga recidivfrekvensen trots att cirka 80 procent fått
preoperativ strålbehandling i båda grupperna. Dessutom var uppföljningstiden för ELAPE-gruppen enbart 26 månader i median jämfört med 45 månader för den klassiska APE-gruppen.
En randomiserad studie från Kina har nyligen publicerats [10] där 35 patienter opererade med ELAPE och 32 patienter med klassisk APE jämfördes. Knappt 30 procent fick preoperativ neoadjuvant behandling i grupperna. Uppföljningstiden är kort, 22 respektive 29 månader. Man fann lokalrecidiv hos 2,8 procent efter ELAPE jämfört med 19 procent efter klassisk
APE, vilket avspeglar undermålig kirurgi i den klassiska dissektionen. Hälften av patienterna opererade med ELAPE hade smärtor efter 12 månader
jämfört med endast 2 av 32 patienter i gruppen som opererats med klassisk
APE.
118
En viktig aspekt är emellertid att det fokus som nu ligger på APE och
dissektionsteknik kommer att förbättra resultaten, och extralevatordissektion
har definitivt sin plats vid cancer lokaliserad bakåt och åt sidorna och som
växer in mot bäckenbotten. Det är i dag inte klarlagt vilka långtidseffekter
eller vilken morbiditet som excision av coccyx och lambåer, till exempel
gluteus maximus-lambå, har för patienten. En annan aspekt är att det är
lättare att lära ut den perinela dissektionen med patienten i bukläge jämfört
med i benstöd, eftersom man får bättre assistans och bättre ergonomi.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Frekvensen av perineala sårinfektioner verkar ligga på samma nivå som vid
klassisk dissektion enligt den systematiska översikten [1], men några studier
talar för högre perineal komplikationsfrekvens och även högre frekvens av
perinealt bråck efter rekonstruktion med gluteus maximus lambå. En studie
visar hög frekvens av kronisk perineal smärta under det första postoperativa
året.
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen baseras huvudsakligen på en systematisk översikt [1], publicerad 2011, som bygger på observationsstudier där man gått igenom de studier på APE som utfördes och publicerades med TME 1995–2010. I de
flesta av dessa studier framgår det inte i vare sig titel eller abstract att en
utvidgad resektion eller en ELAPE har utförts.
Författarna till den systematiska översikten har utifrån artiklarnas beskrivning av den operativa tekniken grupperat studierna till standard eller
mer extensiv (utökad) APE, som är definierad som resektion av m. levator
ani nära dess fästen. I redovisningen ingår de studier från senare år där man
explicit har definierat utvidgad resektion som ELAPE, vilken har genomförts på ett standardiserat sätt. Det finns också en artikel som studerat bäckenbottenrekonstruktionen [6]. Två nyligen publicerade jämförande studier,
bland annat en randomiserad studie, ingår också [9, 10].
Saknas någon information i studierna?
Förvånansvärt lite eller ingen information alls om postoperativa komplikationer samt reoperationer finns beskrivet. Det finns ingen information om
livskvalitet eller kostnad och effekt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Stelzner, S, Koehler, C, Stelzer, J, Sims, A, Witzigmann, H.
Extended abdominoperineal excision vs. standard abdominoperineal
excision in rectal cancer-a systematic overview. Int J Colorectal Dis.
2011; 26(10):1227-40.
119
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Holm, T, Ljung, A, Haggmark, T, Jurell, G, Lagergren, J. Extended
abdominoperineal resection with gluteus maximus flap
reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J Surg. 2007;
94(2):232-8.
Dehni, N, McFadden, N, McNamara, DA, Guiguet, M, Tiret, E,
Parc, R. Oncologic results following abdominoperineal resection for
adenocarcinoma of the low rectum. Dis Colon Rectum. 2003;
46(7):867-74; discussion 74.
Martijnse, IS, Dudink, RL, West, NP, Wasowicz, D,
Nieuwenhuijzen, GA, van Lijnschoten, I, et al. Focus on extralevator
perineal dissection in supine position for low rectal cancer has led to
better quality of surgery and oncologic outcome. Ann Surg Oncol.
2012; 19(3):786-93.
West, NP, Anderin, C, Smith, KJ, Holm, T, Quirke, P. Multicentre
experience with extralevator abdominoperineal excision for low
rectal cancer. Br J Surg. 2010; 97(4):588-99.
Christensen, HK, Nerstrom, P, Tei, T, Laurberg, S. Perineal repair
after extralevator abdominoperineal excision for low rectal cancer.
Dis Colon Rectum. 2011; 54(6):711-7.
Bebenek, M. Abdominosacral amputation of the rectum for low
rectal cancers: ten years of experience. Ann Surg Oncol. 2009;
16(8):2211-7.
Smedh, K, Khani, MH, Kraaz, W, Raab, Y, Strand, E.
Abdominoperineal excision with partial anterior en bloc resection in
multimodal management of low rectal cancer: a strategy to reduce
local recurrence. Dis Colon Rectum. 2006; 49(6):833-40.
Asplund, D, Haglind, E, Angenete, E. Outcome of extralevator
abdominoperineal excision compared with standard surgery: results
from a single centre. Colorectal Dis. 2012; 14(10):1191-6.
Han, JG, Wang, ZJ, Wei, GH, Gao, ZG, Yang, Y, Zhao, BC.
Randomized clinical trial of conventional versus cylindrical
abdominoperineal resection for locally advanced lower rectal cancer.
Am J Surg. 2012; 204(3):274-82.
120
Rad: K060
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, tarmvred, utan metastaser, resektabel tumör, operabel patient
Åtgärd: Stentinläggning (som bridge to surgery)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt men att det finns risker för
komplikationer och spridning av tumörceller.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Akut insjuknande i tjock- eller ändtarmscancer ger ökad dödlighet
i tjock- eller ändtarmscancer jämfört med inte akut insjuknande. Akut tarmvred måste hävas, annars löper patienten mycket stor risk att dö av det akuta
tillståndet. Det är en akut situation som måste hävas antingen med akut resektionskirurgi, med avlastande stomi och senare resektion eller med stentinläggning såsom bridge to surgery.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med resektabel tjock- eller ändtarmscancer utan känd metastasering som har tarmvred ger stentinläggning (såsom bridge to surgery)
sämre hävande av tarmvred (70–90 jämfört med 100 procent)
(måttlig evidensstyrka)
ingen skillnad i tumörfri långtidsöverlevnad (mycket låg evidensstyrka)
risk för stentrelaterad perforation (0–13 procent) (hög evidensstyrka)
låg procedurrelaterad mortalitet (upp till cirka 1 procent) (låg
evidensstyrka)
potentiellt kortare vårdtid (låg evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma hur mycket kortare vårdtiden blir.
Vid tarmvred orsakad av resektabel tjock- eller ändtarmscancer krävs att
man häver tarmvredstillståndet för att patienten inte ska riskera att dö i akutskedet. En stentinläggning har god chans att häva tarmvredstillståndet. För-
121
hoppningen är att därmed kunna göra om resektionskirurgin till en elektiv
operation med lägre komplikationsrisk och bättre överlevnad.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Stentning kan orsaka perforation av tarmen, vilket då det inträffar är akut
livshotande, och på lång sikt skulle kunna försämra patientens cancerrelaterade överlevnad. Det finns också risk för att stentet flyttar sig i tarmen (så
kallad stentmigration), vilket kan orsaka en ny obstruktion. Vid neoadjuvant
strålbehandling eller cytostatikabehandling finns data som talar för att risken
för perforation är ökad om patienten har ett stent. Risken för stentmigration
tycks också öka under neoadjuvant behandling. Vid anläggande av stent i
rektum finns risk för smärta av stentet.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns tre randomiserade studier som jämför stent såsom bridge to surgery och efterföljande elektiv operation med akut kirurgi för vänstersidig
tjocktarmscancer [1-3]. Cheung med flera [1] jämför stentinläggning och
efterföljande laparoskopisk tjocktarmsresektion med akut öppen kirurgi och
noterade framgångsrikt hävande av tarmvred med hjälp av stent hos 20 av
24 patienter (83 procent). Man fann att samtliga patienter i stentgruppen
sedan genomgick laparoskopisk enseansoperation med primär anastomos,
varav en konvertering till öppen kirurgi. Totalt 4 patienter fick en tillfällig
avlastande stomi som lades ned under studietiden. Man såg inga postoperativa komplikationer i denna grupp. I akutkirurgigruppen fick 13 patienter av
24 stomi i akutskedet och ytterligare 2 fick stomi på grund av anastomosläckage. Av dessa 15 stomier lades 9 ned under studietiden. Utöver
detta såg man ingen skillnad i total operationstid mellan grupperna, men
signifikant mindre blödning i stentgruppen (50 mot 200 ml), och färre
postoperativa komplikationer i stentgruppen [1].
Till skillnad från detta såg man i en fransk randomiserad studie en lyckad
stentinläggning hos endast 14 av 30 patienter (47 procent). Stentinläggningen följdes av öppen elektiv resektion. Man såg ingen skillnad avseende
postoperativa komplikationer, vårdtid eller andel patienter med stomi. Däremot såg man i stentgruppen en hög andel stent- eller procedurrelaterade
perforationer; 2 akuta kliniskt uppenbara medan patologen såg tecken till
stentperforationer hos ytterligare 8 patienter vid histologisk undersökning.
Dessa faktorer gjorde att studien stängdes prematurt av säkerhetsskäl, när
endast 60 av planerade 80 patienter hade inkluderats [2]
En holländsk studie avsåg att jämföra komplikationer, mortalitet och livskvalitet mellan stent såsom bridge to surgery med påföljande öppen resektion och akut kirurgi. I denna studie lyckades man häva patientens tarmvred
med hjälp av stent i 33 av 47 fall (70 procent), och elektiv öppen resektion
utfördes. Man såg här en skillnad i andel stomier initialt postoperativt, med
fler stomier i akutkirurgigruppen, men ingen statistiskt signifikant skillnad i
andel stomier vid studiens slut efter sex månaders uppföljning. Dock såg
man en ökad andel komplikationer i stentgruppen vid interimsanalyser efter
30 och 60 dagar. Man såg stent- eller procedurrelaterade perforationer hos 6
patienter och histopatologiska tecken till perforationer hos ytterligare 3, var-
122
för studien stängdes prematurt av säkerhetsskäl efter att 98 av planerade 120
patienter hade inkluderats. I såväl den franska som holländska studien var
andelen patienter med total obstruktion av tarmen hög (100 procent respektive 70 procent), vilket kan ha bidragit till såväl den höga andelen tekniska
misslyckanden med att anlägga stent som den höga andelen perforationer.
Till skillnad från dessa avbrutna randomiserade studier finns flera retrospektiva kohortstudier som beskriver att man kan anlägga ett stent genom en
obstruerande tumör med hög teknisk genomförbarhet och med god effekt på
de kliniska symtomen. Tre systematiska genomgångar av litteraturen innefattar totalt 3 879 patienter, varav 1 036 har karaktäriserats som bridge to
surgery [4-6]. Dessa studier innefattar till stor del samma patientkohorter
och rapporterar tekniskt framgångsrik stentinläggning i 92–96,2 procent av
patienterna, perforation hos 3,8–4,5 procent, stentmigration hos 10–11,8
procent och procedurrelaterad mortalitet på 0,7–1 procent, där Watt med
flera [6] dock inte rapporterar mortalitet eftersom man anger att man ur de
inkluderade studierna inte kan uttolka vilken mortalitet som är relaterad till
stentinläggning respektive till sjukdomsprogress. Studierna skiljer inte specifikt ut de palliativa patienterna från de potentiellt kurativa i alla analyser,
varför det är svårt att dra slutsatser kring de potentiellt botbara patienterna.
Dessutom innehåller en del av studierna patienter med benign diagnos, och
en del av de maligna tjocktarmsobstruktionerna orsakas av annan cancer än
tjock- eller ändtarmscancer. I en metaanalys från Tilne med flera [7] har
man jämfört resultaten av stent och akut kirurgi vid malignitet avseende
undvikande av stomi och överlevnad i kort och långt perspektiv. I metaanalysen noteras lägre postoperativ mortalitet, signifikant lägre andel komplikationer och kortare vårdtider i stentgruppen jämfört med akutkirurgigruppen. Man såg ingen skillnad i långtidsöverlevnad mellan grupperna, men
påpekar att den stora heterogeniciteten i studierna gör att detta resultat ska
tolkas med försiktighet. Martinez-Santos jämförde stent med akut operation
i en prospektiv icke-randomiserad studie som visade kortare vårdtid och
lägre andel allvarliga komplikationer samt lägre frekvens stomier i stentgruppen [8].
Det finns ett fåtal retrospektiva kohortstudier som specifikt har studerat
långtidsresultat avseende cancerspecifik överlevnad efter stent såsom bridge
to surgery med efterföljande resektion jämfört med akut kirurgi, och i dessa
har inte kunnat påvisas någon skillnad i långtidsöverlevnad mellan de två
grupperna [9, 10].
Saknas någon information i studierna?
Den slutförda randomiserade studien innehåller mycket få patienter och de
andra två avbröts i förtid av säkerhetsskäl, varför säkra slutsatser av dessa
knappast kan dras. Dessutom finns mycket få långtidsresultat vid stentning.
De flesta studier tar endast upp genomförbarhet och korttidsresultat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
123
Referenser
1.
Cheung, HY, Chung, CC, Tsang, WW, Wong, JC, Yau, KK, Li,
MK. Endolaparoscopic approach vs conventional open surgery in the
treatment of obstructing left-sided colon cancer: a randomized
controlled trial. Arch Surg. 2009. p. 1127-32.
2.
Pirlet, IA, Slim, K, Kwiatkowski, F, Michot, F, Millat, BL.
Emergency preoperative stenting versus surgery for acute left-sided
malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled
trial. Surg Endosc. 2011; 25(6):1814-21.
3.
van Hooft, JE, Bemelman, WA, Oldenburg, B, Marinelli, AW,
Holzik, MF, Grubben, MJ, et al. Colonic stenting versus emergency
surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a
multicentre randomised trial. Lancet Oncol. 2011; 12(4):344-52.
4.
Khot, UP, Lang, AW, Murali, K, Parker, MC. Systematic review of
the efficacy and safety of colorectal stents (Structured abstract). Br J
Surg. 2002;89(9):1096-102.
5.
Sebastian, S, Johnston, S, Geoghegan, T, Torreggiani, W, Buckley,
M. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding
metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J
Gastroenterol. 2004; 99(10):2051-7.
6.
Watt, AM, Faragher, IG, Griffin, TT, Rieger, NA, Maddern, GJ.
Self-expanding metallic stents for relieving malignant colorectal
obstruction: a systematic review. Ann Surg. 2007; 246(1):24-30.
7.
Tilney, HS, Lovegrove, RE, Purkayastha, S, Sains, PS, WestonPetrides, GK, Darzi, AW, et al. Comparison of colonic stenting and
open surgery for malignant large bowel obstruction. Surg endosc;
2007;21(2):225-33.
8.
Martinez-Santos, C, Lobato, RF, Fradejas, JM, Pinto, I, OrtegaDeballon, P, Moreno-Azcoita, M. Self-expandable stent before
elective surgery vs. emergency surgery for the treatment of
malignant colorectal obstructions: comparison of primary
anastomosis and morbidity rates. Dis Colon Rectum. 2002;
45(3):401-6.
9.
Saida, Y, Sumiyama, Y, Nagao, J, Uramatsu, M. Long-term
prognosis of preoperative "bridge to surgery" expandable metallic
stent insertion for obstructive colorectal cancer: comparison with
emergency operation. Dis Colon Rectum. 2003; 46(10 Suppl):S44-9.
10.
Dastur, JK, Forshaw, MJ, Modarai, B, Solkar, MM, Raymond, T,
Parker, MC. Comparison of short-and long-term outcomes following
either insertion of self-expanding metallic stents or emergency
surgery in malignant large bowel obstruction. Tech Coloproctol.
2008; 12(1):51-5.
124
Rad: K064
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, tarmvred, med eller
utan metastaser, inoperabel patient
Åtgärd: Stentinläggning i stället för avlastande stomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger snabb och bra lindring till patienten. Åtgärden är delvis enklare och snabbare för patienten i jämförelse med alternativet stomi, men kan delvis ge sämre effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Att anlägga en stomi häver den akuta ileusepisoden men innebär en laparotomi med åtföljande risk för morbiditet och mortalitet. Akut insjuknande i tjock- eller ändtarmscancer ger ökad dödlighet i tjock- eller ändtarmscancer jämfört med inte akut insjuknande. Akut tarmvred måste hävas,
annars löper patienten mycket stor risk att dö av det akuta tillståndet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer, med tarmvred, med eller
utan metastaser, och som är inoperabla ger stentinläggning i stället för avlastande stomi
hävande av tarmvred (cirka 80–100 procent) (måttlig evidensstyrka)
potentiellt kortare vårdtid än stomioperation (mycket låg evidensstyrka)
risk för perforation (0–10 procent) (måttlig evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma risken för komplikationer på något längre sikt jämfört med avlastande stomi.
Vid tarmvred orsakad av resektabel tjock- eller ändtarmscancer krävs att
man häver tarmvredtillståndet för att patienten inte ska riskera att dö i akutskedet. En stentinläggning har god chans att häva tarmvredtillståndet och
innebär inte ett bukingrepp. Stentläggning är dock behäftad med biverk-
125
ningar eller komplikationer och det kan inte anses bevisat att fördelarna med
stent jämfört med stomi överväger nackdelarna. Samtidigt är patienternas
ålder, tumörutbredning och förekomst av komplicerande sjukdomar mycket
varierande och därför kan det vara uppenbart att fördelarna överväger för
vissa individer men inte för andra.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Stentning kan orsaka perforation av tarmen, vilket när det inträffar är akut
livshotande för patienten. Det finns också risk för att stenten flyttar sig i
tarmen eller att tumören växer in i stentet, vilket kan orsaka en ny obstruktion som ibland kan lösas genom att man lägger ett nytt stent, men ibland
kräver operation. Det finns data som talar för att risken för perforation och
migration är ökad om patienten framgångsrikt behandlas med cytostatika.
Vilka studier ingår i granskningen?
Två randomiserade studier jämför stent med stomi vid malign tjock- och
ändtarmsobstruktion vid irresektabel cancer [1, 2]. Fiori med flera [1] inkluderade 22 patienter som bedömdes ha obotlig sjukdom, varav 9 på grund av
lokalt irresektabel tumör och övriga på grund av metastatisk sjukdom. Totalt
11 patienter randomiserades till stent, vilket framgångsrikt anlades hos alla,
och 11 patienter randomiserades till stomi så att alla fick en transversostomi.
Man konstaterade att man hade kortare operationstid i stentgruppen (36,8
minuter) jämfört med stomigruppen (75,4 minuter), kortare tid till att magen
kom igång i stentgruppen (1 dag jämfört med 3,1 dagar) samt kortare vårdtid (2,6 jämfört med 8,1 dagar). Man såg inga perforationer i stentgruppen.
Det framgår inte hur länge man följde upp patienterna [1]. Xinopoulos med
flera [2] inkluderade 30 patienter som samtliga hade fjärrmetastaserande
sjukdom och den lokala resektabiliteten framgår inte. Totalt 15 patienter
randomiserades till stent, varav man kunde lägga sådan på 14 (93 procent).
Man beskriver ingen perforation. Vidare var det 15 patienter som randomiserades till kolostomi, vilket utfördes komplikationsfritt. Det framgår inte av
studien om några patienter fick palliativ cytostatikabehandling och samtliga
avled inom 60 veckor. Vårdtiden för stentgruppen var 28 dagar och för
stomigruppen 60 dagar. Man kan notera att i denna studie hade 24 patienter
tjock- eller ändtarmscancer medan 6 hade ovarialcancer [2].
Young med flera presenterade 100 konsekutiva fall av tjocktarmsstent där
89 stycken var i en palliativ situation, 74 patienter hade tjock- eller ändtarmscancer medan 19 hade annan cancer och 7 benign sjukdom. Man konstaterade en teknisk framgång hos 88 av 100 och en klinisk lösning av obstruktionen hos 84 av 100 patienter. Totalt 10 patienter exkluderades ur studien, 4 när de genomgick akut oplanerad kirurgi och 6 på grund av att de
avled i något författarna bedömde som orelaterat till stentet. Dessutom avled
1 patient efter perforation. Sammanlagt såg man 5 perforationer, 5 stentmigrationer, 5 reobstruktioner och 6 övriga komplikationer [3].
En holländsk randomiserad studie startade 2004 [4] och randomiserade
mellan palliativ stent och palliativ kirurgi hos patienter med vänstersidig
tjock- eller ändtarmscancer stadium IV. Denna studie stängdes prematurt i
mars 2006, då 21 patienter hade inkluderats, på grund av en oväntat hög
126
andel komplikationer i stentgruppen, med 6 perforationer hos 9 patienter
med stent, varav 4 perforationer inträffade > 30 dagar efter stentanläggandet
[4]. Man får notera att patienter med ileus exkluderades ur denna studie samt
att det inte framgår i vad mån primärtumören var icke-resektabel, utan patienterna hade metastatisk icke-resektabel sjukdom.
En spansk prospektiv kohortstudie undersökte resultaten efter stent vid
obstruerande tjock- eller ändtarmscancer [5]. Av 47 patienter hade 24 metastatisk sjukdom, men det framgår inte om några tumörer var lokalt irresektabla. Man lyckades tekniskt och kliniskt med stentinläggningen i 44 (94
procent) av fallen. Två patienter fick perforation i samband med stentinläggningen (4 procent). Hos 36 av patienterna bedömdes stentet vara permanent, palliativt. Hos dessa 36 såg man 17 (51 procent) komplikationer, 8
migrationer, 4 reobstruktioner, 3 perforationer och 2 patienter med smärta.
Totalt 5 patienter (15 procent) avled till följd av komplikation. Av de 17
patienterna med komplikationer hade 14 behandlats med cellgifter [5].
Cennamo med flera studerade 28 patienter med stent, varav 9 behandlats
med cellgifter [6]. De 2 patienter som behandlades med Capecitabin,
Oxaliplatin och bevacizumab fick perforation [6]. Small med flera noterade
att 8 av 23 patienter som fick palliativ bevacizumab efter att de fått ett tjocktarmsstent drabbades av en komplikation, varav 4 perforationer (17,4 procent). Samtidigt sågs perforation hos 11 av 145 (7,6 procent) av patienterna
som inte behandlats med bevacizumab [7].
Saknas någon information i studierna?
De slutförda randomiserade studierna innehåller mycket få patienter och den
tredje avbröts i förtid av säkerhetsskäl, varför säkra slutsatser av dessa
knappast kan dras. De flesta studier tar endast upp genomförbarhet och resultat i ett mycket kort tidsperspektiv.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Fiori, E, Lamazza, A, De Cesare, A, Bononi, M, Volpino, P,
Schillaci, A, et al. Palliative management of malignant
rectosigmoidal obstruction. Colostomy vs. endoscopic stenting. A
randomized prospective trial. Anticancer Res. 2004; 24(1):265-8.
2.
Xinopoulos, D, Dimitroulopoulos, D, Theodosopoulos, T,
Tsamakidis, K, Bitsakou, G, Plataniotis, G, et al. Stenting or stoma
creation for patients with inoperable malignant colonic obstructions?
Results of a study and cost-effectiveness analysis. Surg Endosc.
2004; 18(3):421-6.
3.
Young, CJ, Suen, MK, Young, J, Solomon, MJ. Stenting large bowel
obstruction avoids a stoma: consecutive series of 100 patients.
Colorectal Dis. 2011; 13(10):1138-41.
127
4.
5.
6.
7.
van Hooft, JE, Fockens, P, Marinelli, AW, Timmer, R, van Berkel,
AM, Bossuyt, PM, et al. Early closure of a multicenter randomized
clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV leftsided colorectal cancer. Endoscopy. 2008; 40(3):184-91.
Fernandez-Esparrach, G, Bordas, JM, Giraldez, MD, Gines, A,
Pellise, M, Sendino, O, et al. Severe complications limit long-term
clinical success of self-expanding metal stents in patients with
obstructive colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2010;
105(5):1087-93.
Cennamo, V, Fuccio, L, Mutri, V, Minardi, ME, Eusebi, LH, Ceroni,
L, et al. Does stent placement for advanced colon cancer increase the
risk of perforation during bevacizumab-based therapy? Clin
Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(11):1174-6.
Small, AJ, Coelho-Prabhu, N, Baron, TH. Endoscopic placement of
self-expandable metal stents for malignant colonic obstruction: longterm outcomes and complication factors. Gastrointest Endosc. 2010;
71(3):560-72.
Rad: K065
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, inför permanent stomi
Åtgärd: Anläggande av profylaktiskt nät
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det har en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Tillståndet är vanligt och innebär betydande fysisk och psykisk belastning
för patienten. Livshotande komplikation (inklämning) är ovanlig.
Ett parastomalt bråck ger i många fall endast ringa kosmetiska besvär. I
mer uttalade fall förekommer svårigheter att bära normal klädsel samt bandageringsproblem med läckage vid stomiplattan. Mera sällsynt är inklämningsattacker där framför allt tunntarm tränger ut i bråcksäcken bredvid
stomitarmen. Det är framför allt patienter med bandageringsproblem som
blir föremål för korrigerande kirurgi samt patienter med inklämning som
också kan bli föremål för akut kirurgi. Operation av parastomala bråck har i
tidigare litteratur uppvisat höga risker för återfall. Optimala effektmått
128
skulle vara patientupplevelse av stomifunktion samt frekvens av korrektionskrävande kirurgi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer och inför anläggande av
permanent stomi ger profylaktiskt nät
minskad risk för parastomalt bråck, 42 procents riskreduktion,
(mycket låg evidensstyrka)
minskad risk för behov av korrektionskrävande kirurgi, 13
procents riskreduktion (mycket låg evidensstyrka).
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen utgår från två systematiska översikter [1, 2]. Dessa bygger på
tre mindre randomiserade studier med parastomalt bråck som effektmått.
Dessutom beskrivs ett antal serier där profylaktiskt nät lagts in utan randomisering. Hur stort antal patienter som behövt korrigerande kirurgi beskrivs
i några av studierna. Uppföljningen i flera av studierna är relativt kort. De
randomiserade studierna innefattar totalt 129 patienter.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns potentiellt allvarliga biverkningar som innefattar fistel mellan tarm
och bukvägg, erosion av stomitarmen orsakad av nätet och infektion i nätet.
Dessa händelser är ovanliga och inga säkra slutsatser kan dras utifrån det
relativt lilla material som har presenterats. Detta gäller även om de studier
som skett utan randomisering medräknas.
Saknas någon information i studierna?
Det viktiga effektmåttet patientupplevelse av stomifunktion saknas. Antalet
händelser med korrektionskrävande kirurgi är mycket lågt, varför detta effektmått är mycket osäkert i dessa studier. Beskrivningen av randomiseringsförfarandet är ofullständigt i åtminstone två av studierna liksom beskrivningen av kontroll av effektmått där blindningen är tveksam. Studier
pågår, bland annat i Sverige, varför ytterligare information kommer att erhållas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Tam, KW, Wei, PL, Kuo, LJ, Wu, CH. Systematic review of the use
of a mesh to prevent parastomal hernia. World J Surg. 2010;
34(11):2723-9.
129
2.
Wijeyekoon, SP, Gurusamy, K, El-Gendy, K, Chan, CL. Prevention
of parastomal herniation with biologic/composite prosthetic mesh: a
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
J Am Coll Surg. 2010; 211(5):637-45.
Rad: K066
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, operationspreparat
Åtgärd: Strukturerat omhändertagande av operationspreparat
med standardiserad svarsmall enligt TNM7/WHO 2010
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden ger bättre kvalitetet utan att det tar mer resurser i
anspråk.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det har
stor påverkan på livskvalitet eller mycket stor påverkan på livslängd.
Tjock- eller ändtarmscancer har en relativ överlevnad (5 år) på cirka 60
procent. Denna är dock beroende av tumörstadium, varför korrekt klassifikation är central för riskgruppering och beslut om eventuell adjuvant terapi
och uppföljningsrutiner.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer ger strukturerat omhändertagande av operationspreparat med standardiserad svarsmall enligt
TNM7/WHO 2010
en mer komplett och säker histopatologisk bedömning (hög
evidensstyrka).
Med standardiserade svar baserade på nationella riktlinjer visade studier att
man uppnår en klar förbättring av rapporterade data, och i en studie påvisade man en närmast 100-procentig rapportering av mikroskopiska data. Om
riskvariabler inte rapporteras leder detta till en överlevnad som ligger mel-
130
lan dem med rapporterad förekomst av en riskvariabel och dem utan någon
sådan.
Vilka studier ingår i granskningen?
Inom området finns inga randomiserade kontrollerade studier. I brist på
detta har tre retrospektiva beskrivande analyser [1-3] och två interventionsstudier valts [4, 5]. Dessa innefattar 1 761 patologisk anatomisk diagnos
(PAD) besvarade i fritext och 759 PAD besvarade med standardiserad
svarsmall. I en av studierna framgår det inte om det är fritext eller svarsmall.
Den studien omfattar 5 947 PAD som utvärderades med avseende på förekomst eller avsaknad av uppgifter om kända riskfaktorer, och detta jämfördes med uppgift om 5 års överlevnad.
Bull med flera [1] ger en jämförande bild av hur man tidigare rapporterade enligt en minimistandard som var en överenskommelse mellan patologer. Denna minimistandard var baserad på standardlitteratur och uppgifter
från olika expertgrupper. En överenskommen standard i Wales från 1992
[1], från vilken 11 variabler för tjocktarmscancer och 13 för rektumcancer
utvärderades på PAD från 17 laboratorier, jämfördes med den minimistandard som användes. För hela studiepopulationen hade endast 11,3 procent
för tjocktarmscancer och 4 procent för rektumcancer kompletta svar avseende de rekommenderade rapporteringsvariablerna. För minimistandard var
78,1 procent för tjocktarmscancer och 46,6 procent för rektumcancer uppfyllda.
Inget av de 17 laboratorierna uppfyllde standarden med kompletta svar i
> 20 procent för tjocktarmscancer och i > 10 procent för rektumcancer. För
minimistandard var resultatet bättre men inget laboratorium nådde 100 procent vare sig för tjocktarmen eller för ändtarmen. Totalt 6 av laboratorierna
hade kompletta svar i mer än 80 procent för tjocktarmen och mer än 50 procent för ändtarmen.
Dessa resultat medförde att författarna förslog förbättringar med standardiserade svar enligt nationella rekommendationer.
Cross med flera [4] jämförde PAD-utlåtanden under en period där man introducerade riktlinjer och standardiserad svarsmall. Av de 272 PAD som
ingick i studien var 143 narrativa och 129 synoptiska. Synoptiska svar gav
en 100-procentig täckning av data.
Beattie med flera [6] jämförde svar utifrån publicerat ”minimum data set”
i riktlinjer för tjock- eller ändtarmscancer från 1996, The Royal College of
Pathologists of England (CAP). En standardiserad mall gav signifikanta
skillnader i rapportering av avstånd till distal resektionsrand: 94–100 procent, p > 0,05. Differentiering 86–100 procent, p < 0,01. Kärlinvasion
(EMVI) 68–100 procent, p < 0,001. För rektum angavs circumferentiell resektionsmarginal (CRM) initialt i 79 procent och efter införande av svarsmall i 95 procent av fallen.
Medianantal lymfkörtlar ökade från 9 (5–12) till 12 (8–17), p < 0,001.
Sammanfattningsvis visade Beattie med flera en signifikant förbättring av
svar vad gäller kompletta rapporteringsdata vid användandet av svarsmall
[6].
131
Maughan med flera [2] analyserade 5 947 patientrapporter avseende förekomst eller avsaknad av uppgifter på kända riskfaktorer såsom lokal invasion, invasionsdjup (T-stadium), antal lymfkörtlar, lymfkörtelstatus (Nstadium) ≥ 12, extramural kärlinvasion och serosaengagemang, och för ändtarmscancer även CRM < 1 mm.
I relation till 5-årsöverlevnad associerades avsaknad av T-stadium med en
hazard ratio (HR) på 1,92 (konfidensintervall (KI): 1,24–2,98), avsaknad av
N-stadium HR: 1,57 (KI: 1,31–1,88), avsaknad av extramural kärlinväxt
HR: 0,55 (KI: 0,50–0,60), avsaknad av information om serosaengagemang
HR: 0,52 (KI: 0,46–0,59), avsaknad av information om perforation HR: 0,56
(KI: 0,47–0,67) och avsaknad av information om circumferentiell
resektionsmarginal, HR: 0,51 (KI: 0,41–0,63). Sammanfattningsvis visade
Maughan med flera att avsaknad av rapporterade uppgifter oftast leder till
en överlevnad som ligger mellan dem med rapporterad förekomst av en
riskvariabel och dem utan en sådan. När variablerna signifikant påverkar
hazard ratio för överlevnad ger studien god evidens för att faktorerna ska
rapporteras [2].
Chan med flera [5] analyserade PAD-svar före och efter införande av
standardiserat svar inkluderande de prognostiska variabler som rekommenderas av College of American Pathologists – tumörlokalisation, avstånd till
proximal och distal resektionsrand, bedömning av serosaytan, avstånd till
lateral resektionsyta, djupinvasion, lymfkörtelstatus samt mikroskopiska
data med resektionsytor, lymfinvasion, vaskulär invasion och perineural
växt, histologisk typ och differentieringsgrad. En uppföljning gjordes 15
månader efter införandet av svarsmallar för att försäkra sig om att förbättringen kvarstod.
Makroskopiska uppgifter som helhet förbättrades från 64 till 84 procent.
Signifikanta skillnader uppnåddes med standardiserade svar av makroskopiska variabler, bland annat serosaengagemang, från 22 till 84 procent, p
< 0,001, och vid uppföljning hade en ökning skett till 92 procent. Avstånd
till lateral marginal visade 14–64 procent, p < 0,001, och vid 15 månader 78
procent. Djupväxt i mesokolisk eller mesorektal fettväv 9–64 procent, p
< 0,001, och 94 procent vid uppföljningen.
Före införandet av standardiserat svar hade 39 procent, eller 11 av fallen
(standard deviation 7, SD), 12 eller fler lymfkörtlar undersökta jämfört med
68 procent, eller 16 av fallen (SD: 8) (p < 0,001). Även här sågs en förbättring efter 15 månader där antalet ökat till 81 procent 18 (SD: 10).
Mikroskopiska data som helhet förbättrades från 88 till 99 procent.
Uppgift om lymfovaskulär invasion ökade från 81 till 97 procent,
(p < 0,002), lateral marginal eller CRM från 50 till 99 procent (p < 0,001),
extramural veninvasion från 18 till 88 procent (p < 0,001) och perineural
invasion från 7 till 88 procent (p < 0,001).
Samtliga variabler hade vid uppföljningen efter 15 månader en 100procentig täckning.
Sammanfattningsvis visar denna studie att man med standardiserade
svarsmallar når en närmast optimal täckning av såväl makroskopiska som
mikroskopiska data.
I en studie med 491 personer med ändtarmscancer undersökte Messenger
med flera [3] dels effekten av patologisvar i fritext jämfört med standardise-
132
rad svarsmall, dels skillnaden mellan subspecialiserad patolog och allmänpatolog. Svaren bedömdes utifrån förekomst eller avsaknad av 10 rekommenderade prognostiska variabler (tumörstorlek, TNM-stadium, histologisk
typ, grad, CRM eller lateral resektionsmarginal, lymfkärlsinvasion, vaskulär
invasion, perineural växt och fria tumörinfiltrat). Oavsett om preparaten
undersöktes av subspecialiserad patolog eller allmänpatolog förbättrades
resultatet (avseende komplett rapportering) om standardiserad mall användes med komplett rapportering av 7 av 10 variabler.
Signifikant förbättrat resultat sågs avseende TNM-stadium (24 jämfört
med 96,2 procent), histologisk grad (91,8 jämfört med 97,5 procent), lymfkärlsinväxt (39,3 jämfört med 98,1 procent), vaskulär invasion (41 jämfört
med 96,8 procent), perineural växt (13,7 jämfört med 94 procent) samt fria
tumörinfiltrat (13,1 jämfört med 83 procent). Studien indikerar således
starkt att kompletta svar avseende en rad centrala faktorer uppnås i signifikant högre grad med standardiserad mall.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Bull, AD, Biffin, AH, Mella, J, Radcliffe, AG, Stamatakis, JD,
Steele, RJ, et al. Colorectal cancer pathology reporting: a regional
audit. J Clin Pathol. 1997; 50(2):138-42.
2.
Maughan, NJ, Morris, E, Forman, D, Quirke, P. The validity of the
Royal College of Pathologists' colorectal cancer minimum dataset
within a population. Br J Cancer. 2007; 97(10):1393-8.
3.
Messenger, DE, McLeod, RS, Kirsch, R. What impact has the
introduction of a synoptic report for rectal cancer had on reporting
outcomes for specialist gastrointestinal and nongastrointestinal
pathologists? Arch Pathol Lab Med. 2011; 135(11):1471-5.
4.
Cross, SS, Feeley, KM, Angel, CA. The effect of four interventions
on the informational content of histopathology reports of resected
colorectal carcinomas. J Clin Pathol. 1998; 51(6):481-2.
5.
Chan, NG, Duggal, A, Weir, MM, Driman, DK. Pathological
reporting of colorectal cancer specimens: a retrospective survey in
an academic Canadian pathology department. Can J Surg. 2008;
51(4):284-8.
6.
Beattie, GC, McAdam, TK, Elliott, S, Sloan, JM, Irwin, ST.
Improvement in quality of colorectal cancer pathology reporting
133
with a standardized proforma--a comparative study. Colorectal Dis.
2003; 5(6):558-62.
Rad: K101
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, exstirpabla levermetastaser
Åtgärd: Operation av levermetastaser
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Det finns prognostiska faktorer som pekar på vilka patienter som är mest lämpliga att operera. Åtgärden har högre evidens för
effekt än operation av lungmetastaser (K103).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Naturalhistorien för tjock- eller ändtarmscancerpatienter med levermetastasering innebär en medianöverlevnad på 4–8 månader om ingen behandling
ges [1, 2]. Palliativ cytostatika givet i olika kombinationer och i flera linjer
innebär att medianöverlevnaden under senare år är 20–24 månader i de
flesta studierna [3].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med resektabel levermetastasering av tjock- eller ändtarmscancer som bedömts möjlig att operera ger operation av levermetastaser
cirka 30 procents chans till 5-årsöverlevnad (måttlig evidensstyrka)
cirka 20 procents chans till 10-årsöverlevnad (måttlig evidensstyrka).
Det är mycket ovanligt med 5-årsöverlevnad hos patienter med tjock- eller
ändtarmscancer med levermetastaser som inte opereras och enbart får cytostatika [4]. Efter leverresektion hos patienter med tjock- eller
ändtarmscancer med levermetastaser nås en 5-årsöverlevnad på cirka 30
134
procent, och av de patienter som lever efter 5 år är 60 procent tumörfria.
Överlevnaden efter 10 år är i medeltal 20 (12–36) procent. Faktorer som är
förenade med bättre prognos är fria resektionsränder, låga CEA-värden,
unilateral metastasering och färre än 4 levermetastaser. I en systematisk
översikt beskrevs att om det finns > 3 levermetastaser är 5-årsöverlevnaden
sämre, median 17 procent, än om antalet metastaser är 1–3, median 39 procent [5]. Det är också visat att om den största metastasen är > 5 cm är prognosen sämre. Andra prognostiska faktorer med ett negativt utfall på överlevnaden är ett värde på CEA större än 200.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De allvarliga komplikationer som är vanligast är postoperativa abdominella
infektioner (5–15 procent), galläckage (1–5 procent) och blödning (1–3 procent) [1]. Postoperativ leversvikt förekommer mer sällan (< 1 procent). Eftersom patientgruppen har en relativt hög ålder är det också vanligt med
allmänna operationskomplikationer från hjärta och lungor. De allra flesta
patienter är dock tillbaka i den funktionsnivå och livskvalitet de hade före
operationen inom någon månad efter ingreppet. Den perioperativa mortaliteten vid leverresektion har sjunkit de senaste åren, men är enligt litteraturen
3–6 procent [1 ]
Den perioperativa mortaliteten anges till 1,5 procent och morbiditeten till
26 procent under 2000-talet på olika levercentra.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår sex systematiska översikter och metaanalyser publicerade 2006–2012, vilka omfattar de studier som var
tillgängliga vid respektive tidpunkt [1, 5-9], samt en studie med
929 patienter som genomgått leverresektion på grund av tjockoch ändtarmsmetastaser [10].
I granskningen ingår också ett konsensusdokument från 2013
[11].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade kontrollerade studier där man jämför resektion
och inte resektion. Kontrollerna är historiska eller studier där man inte gjort
resektion men har noterat förloppet av sjukdomen om cytostatikabehandling
getts. Samtidigt har cytostatikabehandlingen markant förbättrats under det
senaste decenniet.
I enstaka studier av patienter med enbart levermetastasering har efter start
av kombinationscytostatika med eller utan biologiskt läkemedel under de
senaste åren rapporterats en medianöverlevnad på upp emot 30 månader.
Långtidsöverlevnaden utan efterföljande leverkirurgi anges vara någon enstaka procent av patienterna i dessa studier.
135
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Simmonds, PC, Primrose, JN, Colquitt, JL, Garden, OJ, Poston, GJ,
Rees, M. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal
cancer: a systematic review of published studies. Br J Cancer. 2006;
94(7):982-99.
2.
Seymour, MT, Stenning, SP, Cassidy, J. Attitudes and practice in the
management of metastatic colorectal cancer in Britain. Colorectal
Cancer Working Party of the UK Medical Research Council. Clin
Oncol (R Coll Radiol). 1997; 9(4):248-51.
3.
Golfinopoulos, V, Salanti, G, Pavlidis, N, Ioannidis, JP. Survival and
disease-progression benefits with treatment regimens for advanced
colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2007; 8(10):898911.
4.
Glimelius, B, Cavalli-Bjorkman, N. Metastatic colorectal cancer:
current treatment and future options for improved survival. Medical
approach--present status. Scand J Gastroenterol. 2012; 47(3):296314.
5.
Smith, MD, McCall, JL. Systematic review of tumour number and
outcome after radical treatment of colorectal liver metastases. Br J
Surg. 2009; 96(10):1101-13.
6.
Abbas, S, Lam, V, Hollands, M. Ten-year survival after liver
resection for colorectal metastases: systematic review and metaanalysis. ISRN oncology. 2011; 2011:763245.
7.
Dhir, M, Lyden, ER, Wang, A, Smith, LM, Ullrich, F, Are, C.
Influence of margins on overall survival after hepatic resection for
colorectal metastasis: a meta-analysis. Ann Surg. 2011; 254(2):23442.
8.
Chua, TC, Saxena, A, Liauw, W, Chu, F, Morris, DL. Hepatectomy
and resection of concomitant extrahepatic disease for colorectal liver
metastases--a systematic review. Eur J Cancer. 2012; 48(12):175765.
9.
Jones, RP, Jackson, R, Dunne, DF, Malik, HZ, Fenwick, SW,
Poston, GJ, et al. Systematic review and meta-analysis of follow-up
after hepatectomy for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2012;
99(4):477-86.
10.
Rees, M, Tekkis, PP, Welsh, FK, O'Rourke, T, John, TG. Evaluation
of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal
cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg. 2008;
247(1):125-35.
11.
Abdalla, EK, Bauer, TW, Chun, YS, D'Angelica, M, Kooby, DA,
Jarnagin, WR. Locoregional surgical and interventional therapies for
advanced colorectal cancer liver metastases: expert consensus
statements. HPB. 2013; 15(2):119-30.
136
Rad: K102
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, exstirpabla levermetaser
Åtgärd: Neoadjuvant och adjuvant cytostatika
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden ger måttlig effekt på recidivfri överlevnad och
liten effekt på totalöverlevnad jämfört med enbart operation (K101)
samtidigt som komplikationsrisken ökar.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tjock- eller ändtarmscancer med levermetastaser är ett allvarligt tillstånd
som ger förkortad överlevnad. Om ingen behandling ges är medianöverlevnaden 4–8 månader utan chans till långtidsöverlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med resektabel levermetastasering av tjock- eller ändtarmscancer som bedömts möjlig att operera ger neoadjuvant och adjuvant
cytostatika
en förlängd sjukdomsfri treårsöverlevnad med 8 procent (måttlig
evidensstyrka)
en icke-statiskt säkerställd ökning av femårsöverlevnaden med 4
procent (låg evidensstyrka)
en ökning av postoperativa komplikationer med 9 procent (hög evidensstyrka).
Det förefaller inte vara någon skillnad i överlevnad om cytostatika ges som
perioperativ behandling, det vill säga både neoadjuvant behandling före operation och adjuvant efter operation eller enbart adjuvant efter operationen.
Detta är visat endast i små studier med litet antal patienter, varför stor osäkerhet föreligger.
137
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Preoperativ neoadjuvant behandling ökar antalet postoperativa reversibla
komplikationer men påverkade inte mortaliteten i den randomiserade studien där sex kurer (tre månaders behandling) gavs före resektionen.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra studier, en systematisk översikt [1] av tre randomiserade studier (två enbart adjuvant behandling sammanfattade i [2] och en
både neoadjuvant och adjuvant behandling [3, 4]) och en kohortstudie [5].
Saknas någon information i studierna?
Det finns bara en studie [3, 4] som direkt jämfört neoadjuvant och adjuvant
behandling med enbart kirurgisk behandling. Studien var dimensionerad för
att påvisa skillnad i sjukdomsfri överlevnad, men inte total överlevnad.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Ciliberto, D, Prati, U, Roveda, L, Barbieri, V, Staropoli, N,
Abbruzzese, A, et al. Role of systemic chemotherapy in the
management of resected or resectable colorectal liver metastases: a
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Oncol Rep. 2012; 27(6):1849-56.
2.
Mitry, E, Fields, AL, Bleiberg, H, Labianca, R, Portier, G, Tu, D, et
al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of
metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two
randomized trials. J Clin Oncol. 2008; 26(30):4906-11.
3.
Nordlinger, B, Sorbye, H, Glimelius, B, Poston, GJ, Schlag, PM,
Rougier, P, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and
surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from
colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised
controlled trial. Lancet. 2008; 371(9617):1007-16.
4.
Nordlinger, B, Sorbye, H, Glimelius, B, Poston, GJ, Schlag, PM,
Rougier, P, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and
surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from
colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a
randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2013;
14(12):1208-15.
5.
Lubezky, N, Geva, R, Shmueli, E, Nakache, R, Klausner, JM, Figer,
A, et al. Is there a survival benefit to neoadjuvant versus adjuvant
chemotherapy, combined with surgery for resectable colorectal liver
metastases? World J Surg. 2009; 33(5):1028-34.
138
Rad: K103
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, exstirpabla lungmetastaser
Åtgärd: Operation av lungmetastaser
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden har lägre evidens för effekt än operation av levermetastaser (K101).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med lungmetastaser av tjock- eller ändtarmscancer som
bedömts operabla ger operation av lungmetastaser
en 5-årsöverlevnad på 16–65 procent (medel 40 procent) (låg
evidensstyrka)
en 10-årsöverlevnad på 20–40 procent (medel 30 procent) (låg
evidensstyrka)
en låg perioperativ mortalitet (i medeltal 0,8 procent) (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den perioperativa dödligheten i samband med ingreppet är i medeltal 0,8
procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier inom området. Det finns inte heller
några kohortstudier, vare sig prospektiva eller retrospektiva, som jämför
patienter som genomgått operativ behandling med någon form av kontrollgrupp. Det finns dock över 100 fallserier publicerade, ofta från enskilda
centrum, där man retrospektivt redovisar utfallet i form av 1–10årsöverlevnad för de patienter som har opererats. Ofta har man även angivit
perioperativ mortalitet.
139
Dessa fallserier finns granskade och redovisade i två systematiska översikter av Pfannschmidt med flera (2007) [1] och Fiorentino med flera (2010)
[2]. Pfannschmidt med flera inkluderar 17 fallserier (1 684 patienter), till
följd av striktare inklusionskriterier bland annat avseende ålder och storlek
på studierna (40 patienter eller fler). Denna översikt utgörs av studier som är
fokuserade på överlevnad, perioperativ mortalitet, prognostiska faktorer och
andra perioperativa data [1]. Fiorentino med flera [2] är publicerad senare
och har vidare inklusionskriterier och inkluderar därför 51 fallserier (3 504
patienter) och därmed även de studier som analyserats av Pfannschmidt med
flera [1].
Fiorentiono med fleras [2] översikt utgörs dock av en mer grafiskt inriktad kvantitativ syntes av resultaten från de inkluderade studierna och exakta
siffror är inte alltid lätta att utläsa. Båda översikterna ingår därför i granskningen. Gemensamt för båda är att de konstaterar att väldigt lite data finns
publicerat om morbiditet i samband med ingreppen. Båda författarna konstaterar även att det inte finns några studier alls om livskvalitet.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om morbiditet eller biverkningar till följd av operation. Ingen information finns om livskvalitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Pfannschmidt, J, Dienemann, H, Hoffmann, H. Surgical resection of
pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of
published series. Ann Thorac Surg. 2007; 84(1):324-38.
2.
Fiorentino, F, Hunt, I, Teoh, K, Treasure, T, Utley, M. Pulmonary
metastasectomy in colorectal cancer: a systematic review and
quantitative synthesis. J R Soc Med. 2010; 103(2):60-6.
140
Rad: K105
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, bukhålemetastaser, gott
allmäntillstånd, möjlig att operera
Åtgärd: Operation av metastaser i bukhålan med intraperitoneal cytostatika
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det finns få alternativ för patientgruppen. Åtgärden ger
möjlighet till långtidsöverlevnad.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet leder till förtida död. Prognosen för patienter inkluderade i
randomiserade studier om värdet av generell cytostatika som har peritonealt
engagemang är sämre än för dem utan sådant peritonealt engagemang [1].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid bukhålemetastaser av tjock- eller ändtarmscancer hos patienter som har
gott allmäntillstånd och som bedömts möjliga att operera ger operation av
metastaser i bukhålan med intraperitoneal cytostatika
längre medianöverlevnad jämfört med standardbehandling med generell cytostatika (median 22–63 månader jämfört med 9–24 månader) (måttlig evidensstyrka)
bättre 5-årsöverlevnad jämfört med standardbehandling (30–51 procent jämfört med 0–13 procent (måttlig evidensstyrka)
betydande postoperativ morbiditet (grad 3–4 cirka 40–50 procent)
(måttlig evidensstyrka)
låg postoperativ mortalitet (cirka 3 procent) (måttlig evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av operationer av metastaser i bukhålan med intraperitonealt cytostatika på effektmåttet livskvalitet vid metastaser av tjock- eller ändtarmscancer som
bedömts möjlig att operera. Det vetenskapliga underlaget är också otillräck-
141
ligt för att bedöma hur och med vilka läkemedel intraperitoneal cytostatika
ges (HIPEC, vanligast, eller EPIC).
En observation är att majoriteten studier om operation av metastaser till
peritoneum med intraperitoneal cytostatika kommer från högspecialiserade
och erfarna peritonealcarcinoscentrum. Slutsatserna av studierna är dock
samstämmiga. För den aktuella behandlingen krävs noggrann patientselektion avseende patientens allmäntillstånd samt utbredningen av peritonealcarcinosen. Behandlingen är förenad med betydande men oftast övergående
morbiditet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Flera studier redovisar morbiditetsdata. Det finns en systematisk översikt [2]
av resultaten från 24 institutioner, varav 9 är så kallade högvolymscentrum.
Dessa omfattar 2 787 patienter, varav 523 hade tjock- eller ändtarmscancer.
Både kirurgisk och icke-kirurgiska komplikationer ses. Operationstiderna
var i medeltal 4–11 timmar, antalet dygn på intensivvårdsavdelning var 1–5
dygn och vårdtiden var 7–48 dygn.
Morbiditeten av cytoreduktiv kirurgisk (CRS) åtgärd, det vill säga CRS
och intraperitoneal cytostatika är betydande (grad 3–4 hos 12–52 procent).
Mortalitet och morbiditet sjunker när erfarenheten hos de behandlande teamen ökar och mortaliteten är på flertalet stora centrum cirka 3 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Vetenskapligt underlag av 49 studier som ingår i granskningen
3 systematiska översikter [2-4]
2 randomiserade kontrollerade studier [5, 6] (Elias med flera, avbröts i förtid) [6]
4 kontrollstudier [6-9]
41 kohortstudier
4 multicenterstudier [6, 8, 10, 11]
Sammanfattning av Cao med fleras metaanalys [3].
En metaanalys av Cao med flera [3] inkluderar två randomiserade kontrollerade studier och två matchade fallkontrollstudier. Totalt ingår 136 patienter
behandlade med operation av metastaser till peritoneum (CRS eller cytoreduktiv kirurgi) och intraperitoneal cytostatika ip jämfört med 135 patienter
behandlade med standardbehandling.
Överlevnadsfördelen för lokoregionalt behandlade patienter är 45 procent,
hazard ratio (HR): 0,55, konfidensintervall (KI): 0,40–0,75].
Sammanfattning av Weber med fleras systematiska översikt [4]
1 randomiserad kontrollerad studie [5], 95 patienter
3 fallkontrollstudier [6, 8, 9], 495 patienter
4 multicenterstudier [6, 8, 10, 12], 1 231 patienter
142
14 fas II-studier, 17–33 patienter
I samtliga studier var medianöverlevnaden 13–38 månader hos alla patienter
(intention-to-treat). Femårsöverlevanden var 11–36 procent. Om enbart patienter som nådde komplett CRS eller maximalt 2 mm stora härdar var kvar,
var medianöverlevnaden 60 månader (och femårsöverlevnaden 48 procent
enligt Elias med flera [6]).
I multicenterstudierna var medianöverlevanden 19–38 månader och
femårsöverlevnaden 19–27 procent. I samtliga fallkontrollstudier sågs bättre
resultat med CRS och ip-behandling än i kontrollgruppen som fick generell
cytostatika.
Saknas någon information i studierna?
Betydelsen av de olika komponenterna i konceptet, det vill säga att åstadkomma komplett resektion av synlig peritonealcarcinos och efterföljande
intraperitoeala cytostatika (såsom HIPEC eller EPIC) är inte studerad. Det
pågår en fransk randomiserad studie (PRODIGE-7) [13] som jämför CRS
med eller utan HIPEC.
Data över livskvalitet är mycket osäkra. Det saknas studier som enskilt
har analyserat livskvalitet hos patienter med peritoneal tjock- eller ändtarmscancer. De livskvalitetspublikationer som finns omfattar flera diagnoser (appendixcancer, mesoteliom, ovarial-, tjock- eller ändtarmscancer),
vilket försvårar slutsatser om livskvalitet efter CRS och ip-behandling vid
tjock- eller ändtarmscancer. Vid 4–8 månader efter operationen har patienterna återgått till den livskvalitet de hade före operationen [14]. Jämfört med
en bakgrundspopulation har patienterna 3–4 år efter ingreppet i medeltal en
något lägre livskvalitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Franko, J, Shi, Q, Goldman, CD, Pockaj, BA, Nelson, GD,
Goldberg, RM, et al. Treatment of colorectal peritoneal
carcinomatosis with systemic chemotherapy: a pooled analysis of
north central cancer treatment group phase III trials N9741 and
N9841. J Clin Oncol. 2012; 30(3):263-7.
2.
Chua, TC, Yan, TD, Saxena, A, Morris, DL. Should the treatment of
peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and
hyperthermic intraperitoneal chemotherapy still be regarded as a
highly morbid procedure?: a systematic review of morbidity and
mortality. Ann Surg. 2009; 249(6):900-7.
3.
Cao, C, Yan, TD, Black, D, Morris, DL. A systematic review and
meta-analysis of cytoreductive surgery with perioperative
intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of
colorectal origin. Ann Surg Oncol. 2009; 16(8):2152-65.
143
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Weber, T, Roitman, M, Link, KH. Current status of cytoreductive
surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients
with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Clin
Colorectal Cancer. 2012; 11(3):167-76.
Verwaal, VJ, Bruin, S, Boot, H, van Slooten, G, van Tinteren, H. 8year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in
patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann
Surg Oncol. 2008; 15(9):2426-32.
Elias, DM, Pocard, M. Treatment and prevention of peritoneal
carcinomatosis from colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am.
2003; 12(3):543-59.
Mahteme, H, Hansson, J, Berglund, A, Pahlman, L, Glimelius, B,
Nygren, P, et al. Improved survival in patients with peritoneal
metastases from colorectal cancer: a preliminary study. Br J Cancer.
2004; 90(2):403-7.
Chua, TC, Morris, DL, Saxena, A, Esquivel, J, Liauw, W, Doerfer, J,
et al. Influence of modern systemic therapies as adjunct to
cytoreduction and perioperative intraperitoneal chemotherapy for
patients with colorectal peritoneal carcinomatosis: a multicenter
study. Ann Surg Oncol. 2011; 18(6):1560-7.
Franko, J, Ibrahim, Z, Gusani, NJ, Holtzman, MP, Bartlett, DL, Zeh,
HJ, 3rd. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemoperfusion versus systemic chemotherapy alone for colorectal
peritoneal carcinomatosis. Cancer. 2010; 116(16):3756-62.
Glehen, O, Gilly, FN, Boutitie, F, Bereder, JM, Quenet, F, Sideris,
L, et al. Toward curative treatment of peritoneal carcinomatosis from
nonovarian origin by cytoreductive surgery combined with
perioperative intraperitoneal chemotherapy: a multi-institutional
study of 1,290 patients. Cancer. 2010; 116(24):5608-18.
da Silva, RG, Sugarbaker, PH. Analysis of prognostic factors in
seventy patients having a complete cytoreduction plus perioperative
intraperitoneal chemotherapy for carcinomatosis from colorectal
cancer. J Am Coll Surg. 2006; 203(6):878-86.
Cavaliere, F, Valle, M, De Simone, M, Deraco, M, Rossi, CR, Di
Filippo, F, et al. 120 peritoneal carcinomatoses from colorectal
cancer treated with peritonectomy and intra-abdominal
chemohyperthermia: a S.I.T.I.L.O. multicentric study. In Vivo.
2006; 20(6A):747-50.
Elias, D, Gilly, F, Boutitie, F, Quenet, F, Bereder, JM, Mansvelt, B,
et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and
perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of
523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010;
28(1):63-8.
Macri, A, Maugeri, I, Trimarchi, G, Caminiti, R, Saffioti, MC,
Incardona, S, et al. Evaluation of quality of life of patients submitted
to cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy for peritoneal carcinosis of gastrointestinal and
144
ovarian origin and identification of factors influencing outcome. In
Vivo. 2009; 23(1):147-50.
Rad: K106
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, resektabla metastaser i
flera organ
Åtgärd: Operation av metastaser i flera organ (huvudsakligen
lever och lunga)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Patienturvalet är ytterst viktigt. För ett fåtal patienter är
åtgärden botande.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tjock- eller ändtarmscancer med metastaser i mer än ett organ är ett tillstånd som obehandlat ger kort överlevnad. Med cystostatikabehandling förlängs medianöverlevnaden, men långtidsöverlevnad är mycket ovanlig.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med resektabla metastaser av tjock- eller ändtarmscancer i
flera organ ger operation av metastaser i flera organ (huvudsakligen lever
och lunga)
26–43 procents 5-årsöverlevnad (mycket låg evidensstyrka)
24–39 månaders medianöverlevnad (mycket låg evidensstyrka).
Det finns anledning att tro att kirurgisk resektion av metastaser hos patienter
med tjock- eller ändtarmscancer spridd i mer än ett organ ger
överlevnadsfördelar. Det är inte möjligt att nå så hög 5-årsöverlevnad med
enbart cytostatika. Resektion av lever- och lungmetastaser är således förenad med långtidsöverlevnad i starkt selekterade fall. I studierna har cytosta-
145
tikabehandling getts till majoriteten av patienterna, vilket också kan ha bidragit till överlevnaden.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns en risk för morbiditet och mortalitet hos de patienter som opereras.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier. Karaktärerna av studierna är retrospektiva analyser av små patientserier. Det finns dock jämförelser mellan
patientgrupper med enbart levermetastaser, lever- och lungmetastaser och
mer avancerad extrahepatisk sjukdom [1-5].
Saknas någon information i studierna?
Studierna saknar kontroller annat än av historiskt slag. Det kan vara svårt att
utvärdera effekten av operationerna i sig när det samtidigt har skett en
utveckling i övrig behandling av tumörsjukdomen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Adam, R, de Haas, RJ, Wicherts, DA, Vibert, E, Salloum, C,
Azoulay, D, et al. Concomitant extrahepatic disease in patients with
colorectal liver metastases: when is there a place for surgery? Ann
Surg. 2011; 253(2):349-59.
2.
Byam, J, Reuter, NP, Woodall, CE, Scoggins, CR, McMasters, KM,
Martin, RC. Should hepatic metastatic colorectal cancer patients
with extrahepatic disease undergo liver resection/ablation? Ann Surg
Oncol. 2009; 16(11):3064-9.
3.
Pulitano, C, Bodingbauer, M, Aldrighetti, L, de Jong, MC, Castillo,
F, Schulick, RD, et al. Liver resection for colorectal metastases in
presence of extrahepatic disease: results from an international multiinstitutional analysis. Ann Surg Oncol. 2011; 18(5):1380-8.
4.
Suemitsu, R, Takeo, S, Kusumoto, E, Hamatake, M, Ikejiri, K,
Saitsu, H. Results of a pulmonary metastasectomy in patients with
colorectal cancer. Surg Today. 2011; 41(1):54-9.
5.
Mise, Y, Imamura, H, Hashimoto, T, Seyama, Y, Aoki, T,
Hasegawa, K, et al. Cohort study of the survival benefit of resection
for recurrent hepatic and/or pulmonary metastases after primary
hepatectomy for colorectal metastases. Ann Surg. 2010; 251(5):9029.
146
Rad: K107
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, primärt irresektabla levermetastaser, god effekt av pågående kemoterapi
Åtgärd: Operation av levermetastaser
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Rekommendationen avser de patienter som fått goda resultat av cytostatika som syftar till att krympa tumören (downsizing, konvertering).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med primärt irresektabel levermetastaserad tjock- eller ändtarmscancer, med god effekt av tidigare kemoterapi, ger operation av levermetastaser
en 5-årsöverlevnad på 30 procent (måttlig evidensstyrka)
en 10-årsöverlevnad på cirka 20 procent (låg evidensstyrka).
Hos personer med primärt irresektabel levermetastaserad tjock- eller ändtarmscancer ger krympning av tumören (downsizing, konvertering) med
cytostatika
möjlighet till R0-resektion av levermetastas i 19–58 procent om metastaserna enbart är lokaliserade till levern (låg evidensstyrka).
Selekterade fall som primärt bedöms inte kunna opereras med en R0resektion kan efter cytostatikabehandling få en storleksminskning av tumörerna och efterföljande R0-resektion med en överlevnad som nästan kan
jämföras med primärt resecerbara metastaser, det vill säga cirka 30 procent
efter 5 år och cirka 20 procent efter 10 år. Så hög 5- och 10-årsöverlevnad
har inte rapporterats med enbart cytostatika.
147
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Perioperativ mortalitet förkommer men är lägre än 3 procent. Peroperativ
morbiditet är vanlig och högre än om cytostatika inte hade getts (se också
rad 102 där dessa beskrivs utförligare).
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår tre kohortstudier [1-3], en studie som jämför två olika
adjuvanta behandlingar [4] samt en systematisk översikt [5].
Saknas någon information i studierna?
Kontrollerade studier saknas och jämförelserna sker med historiska kontroller. Balansen mellan de positiva effekter som uppstår om patienten kan bli
tumörfri och därmed potentiellt botad, och de negativa effekter som den ofta
intensivt drivna cytostatikabehandlingen ger, är inte studerad. Klinisk erfarenhet visar att patienterna starkt efterfrågar intensiv behandling om kirurgi
potentiellt kan göras, och att denna också görs om tillräcklig tumörregress
har uppnåtts. Även om radikal kirurgi inte blir möjlig har cytostatikabehandlingen medfört förlängd medianöverlevnad för gruppen av patienter.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Masi, G, Loupakis, F, Pollina, L, Vasile, E, Cupini, S, Ricci, S, et al.
Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal
cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin,
and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of
metastases. Ann Surg. 2009; 249(3):420-5.
2.
Adam, R, Wicherts, DA, de Haas, RJ, Ciacio, O, Levi, F, Paule, B,
et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases:
is there a possibility of cure? J Clin Oncol. 2009; 27(11):1829-35.
3.
Homayounfar, K, Liersch, T, Schuetze, G, Niessner, M, Goralczyk,
A, Meller, J, et al. Two-stage hepatectomy (R0) with portal vein
ligation--towards curing patients with extended bilobular colorectal
liver metastases. Int J Colorectal Dis. 2009; 24(4):409-18.
4.
Folprecht, G, Gruenberger, T, Bechstein, WO, Raab, HR, Lordick,
F, Hartmann, JT, et al. Tumour response and secondary resectability
of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy
with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol.
2010; 11(1):38-47.
5.
Folprecht, G. Neoadjuvant chemotherapy for non-/resectable
metastases. Eur J Cancer. 2011; 47 Suppl 3:S52-60.
148
Rad: K108b
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, en eller fåtal levermetastaser
Åtgärd: Lokal tumördestruerande behandling i levern, som alternativ till resektionskirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger sämre effekt än enbart operation. Åtgärden har likvärdig effekt som operation vid metastaser som är solitära och
mindre än 3 centimeter.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med kirurgi (K101, K107).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer och med en eller ett fåtal levermetastaser ger lokal tumördestruerande behandling i levern
en jämförbar 5-årsöverlevnad för personer med solitära levermetastaser som är mindre än 3 cm (mycket låg evidensstyrka)
en sämre 5-årsöverlevnad än kirurgisk resektion i övriga fall
(mycket låg evidensstyrka).
Lokal tumördestruerande behandling (RFA), kan ge en jämförbar 5årsöverlevnad hos patienter med solitära levermetastaser mindre än 3 cm.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
En vanlig biverkan är postablationssyndrom med feber och smärta men allvarliga biverkningar är ovanliga. Komplikationsfrekvensen vid RFA skiljer
sig mellan perkutan och öppen RFA. Mortaliteten har angetts till 1,8–3,7
och morbiditeten till 13–27 procent. Vid perkutan RFA är motsvarande siffror nära 0 för mortalitet och 1,8–13 procent för morbiditet.
149
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en metaanalys [1], en kohortstudie [2], en Cochranerapport [3], en Markovanalys [4] och en jämförande studie [5].
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade kontrollerade studier saknas helt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Weng M, Zhang Y, Zhou D et al. radiofrequency ablation versus
resection for colorectal cancer liver metastases: A meta-analysis.
Plos One, 2012, 7, (9).
2.
Otto, G, Duber, C, Hoppe-Lotichius, M, Konig, J, Heise, M, Pitton,
MB. Radiofrequency ablation as first-line treatment in patients with
early colorectal liver metastases amenable to surgery. Ann Surg.
2010; 251(5):796-803.
3.
Cirocchi R, Trastulli S, Boselli C, et al. Radiofrequency ablation in
the treatment of liver metastases from colorectal cancer. Cochrane
database of Systematic Reviews 2012, 6, Art. No. CD006317.
4.
Khajanchee, YS, Hammill, CW, Cassera, MA, Wolf, RF, Hansen,
PD. Hepatic resection vs minimally invasive radiofrequency ablation
for the treatment of colorectal liver metastases: a Markov analysis.
Arch Surg. 2011; 146(12):1416-23.
5.
Kim, KH, Yoon, YS, Yu, CS, Kim, TW, Kim, HJ, Kim, PN, et al.
Comparative analysis of radiofrequency ablation and surgical
resection for colorectal liver metastases. J Korean Surg Soc. 2011;
81(1):25-34.
150
Rad: K109
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, nydiagnostiserad, inför
kurativ operation
Åtgärd: Synkron detektion av fria tumörceller i bukhålan, före
resektion respektive efter resektion
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid kurativ operation av nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att
värdera patientnyttan av synkron detektion av fria tumörceller i
bukhålan, såväl före som efter resektion.
Vid kurativ operation av nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer medför synkron detektion av fria tumörceller i bukhålan
en signifikant ökad risk för såväl totalt återfall som lokalt återfall
om dessa upptäcktes före resektionen (totalt 46 procents risk
jämfört med 25 procents risk, lokalt 21 jämfört med 12 procents
risk) (låg evidensstyrka)
en signifikant ökad risk för återfall om dessa upptäcktes efter resektion (53 jämfört med 17 procent) (låg evidensstyrka)
en ökad risk för återfall oavsett om förekomsten av fria tumörceller är före eller efter resektionen (måttlig evidensstyrka). Den
praktiska konsekvensen av denna kunskap är oklar.
Före resektionen upptäcktes fria tumörceller hos i medeltal 15 procent av
patienterna. Efter resektionen upptäcktes detta hos 12 procent av patienterna.
Studierna som ingick vid denna granskning använder sig av olika metoder
för att analysera förekomsten av fria tumörceller i bukhålan efter kurativ
tjock- eller ändtarmscanceroperation. Studiernas bristande redovisning av
151
sjukdomsstadier och data över eventuellt givna behandlingar bidrar också
till oprecisa data, vilket försvårar möjligheten att dra slutsatser kring det
potentiella värdet av detektion av fria tumörceller i bukhålan i samband med
kurativ tjock- eller ändtarmscanceroperation. Förekomsten av fria tumörceller i bukhålan efter kurativ tjock- eller ändtarmscanceroperation är förenad
med ökad risk för sjukdomsåterfall.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt [1] som inkluderar nio observationsstudier, med 1 182 patienter. Den systematiska översikten utvärderar
förekomsten av fria tumörceller (preresektion och postresektion) i samband
med kurativ resektion för tjock- eller ändtarmscancer. Totalt och lokalt
sjukdomsåterfall har också studerats.
Saknas någon information i studierna?
Förekomst av fria tumörceller i buken har prognostisk information. Det är
inte studerat om den informationen ger mer än den information man kan få
på enklare sätt. Potentiellt kan förekomsten av fria tumörceller innebära
andra terapeutiska åtgärder, men detta återstår att studera.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Rekhraj, S, Aziz, O, Prabhudesai, S, Zacharakis, E, Mohr, F,
Athanasiou, T, et al. Can intra-operative intraperitoneal free cancer
cell detection techniques identify patients at higher recurrence risk
following curative colorectal cancer resection: a meta-analysis. Ann
Surg Oncol. 2008; 15(1):60-8.
152
Rad: K113
Tillstånd: Ändtarmscancer, anastomosläckage efter kirurgi
Åtgärd: Vakuumassisterad förslutning för att undvika annan
kirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
mycket stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Viss mortalitet (risk för bäckensepsis) och betydande morbiditet i form av
försämrad anorektal funktion vid konservativ behandling och till följd av
permanent stomi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om vakuumassisterad förslutning med svamp vid anastomosläckage efter ändtarmscancerkirurgi (jämfört med konventionell behandling) kan
leda till att annan kirurgi kan undvikas.
Det saknas också vetenskapligt underlag för att bedöma om sådan behandling vid anastomosläckage efter ändtarmscancerkirurgi (jämfört med konventionell behandling) har någon effekt
på livskvalitet.
Det är osäkert om sårläkning vid anastomosläckage efter ändtarmscancerkirurgi förbättras jämfört med konventionell behandling (mycket låg evidensstyrka).
Vid anastomosläckage efter ändtarmscancerkirurgi finns det på grund av
avsaknad av kontrollgrupper i granskade studier inte underlag för slutsatser
om vakuumassisterad förslutning leder till läkning oftare eller snabbare än
traditionell behandling. Det är inte heller möjligt att dra slutsatser kring om
stominedläggning permanent kan göras i högre utsträckning. Det eftersökta
effektmåttet att undvika annan kirurgi har inte studerats.
Vakuumassisterad förslutningsbehandling är en intressant möjlig terapeutisk åtgärd som inte förefaller vara skadlig även om tunntarmsskada är en
möjlig risk som dock inte rapporterats i någon av studierna. Möjligen kan
den snabbare läkningen leda till bättre ändtarmsfunktion om mindre fibros
blir resultatet.
153
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Teoretiskt finns risk för utveckling av tunntarmsfistel men denna komplikation finns inte beskriven i någon av studierna. Vakuumassisterad förslutningsbehandling är tidskrävande och personalkrävande (initialt narkosbehov).
Vilka studier ingår i granskningen?
Inga studier har identifierats som svarar på om vakuumassisterad läkning
med vakuumassisterad förslutningsbehandling leder till att annan kirurgi
kan undvikas. Sex observationsstudier [1-6] och en retrospektiv studie [7]
genomgång har använts i denna granskning. Fem av studierna beskriver
andel läkta efter vakuumassisterad förslutningsbehandling, sex studier tid
till läkning, och fyra andel permanent stominedläggning. En studie beskriver
andelen patienter som drabbades av återkommande abscess efter vakuumassisterad förslutningsbehandling. Egentliga kontrollgrupper saknas. Historisk
kontrollgrupp finns i vissa av studierna i form av så kallad konventionell
behandling.
Saknas någon information i studierna?
Studierna saknar information om livskvalitet. Det finns allvarliga brister i
uppföljningstiderna i flertalet studier. Det primära effektmåttet att undvika
annan kirurgi permanent är inte studerat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Nagell, CF, Holte, K. Treatment of anastomotic leakage after rectal
resection with transrectal vacuum-assisted drainage (VAC). A
method for rapid control of pelvic sepsis and healing. Int J
Colorectal Dis. 2006; 21(7):657-60.
2.
Mees, ST, Palmes, D, Mennigen, R, Senninger, N, Haier, J,
Bruewer, M. Endo-vacuum assisted closure treatment for rectal
anastomotic insufficiency. Dis Colon Rectum. 2008; 51(4):404-10.
3.
Weidenhagen, R, Gruetzner, KU, Wiecken, T, Spelsberg, F, Jauch,
KW. Endoscopic vacuum-assisted closure of anastomotic leakage
following anterior resection of the rectum: a new method. Surg
Endosc. 2008; 22(8):1818-25.
4.
Glitsch, A, von Bernstorff, W, Seltrecht, U, Partecke, I, Paul, H,
Heidecke, CD. Endoscopic transanal vacuum-assisted rectal
drainage (ETVARD): an optimized therapy for major leaks from
extraperitoneal rectal anastomoses. Endoscopy. 2008; 40(3):192-9.
5.
van Koperen, PJ, van Berge Henegouwen, MI, Rosman, C, Bakker,
CM, Heres, P, Slors, JF, et al. The Dutch multicenter experience of
the endo-sponge treatment for anastomotic leakage after colorectal
surgery. Surg Endosc. 2009; 23(6):1379-83.
154
6.
7.
Riss, S, Stift, A, Kienbacher, C, Dauser, B, Haunold, I, Kriwanek, S,
et al. Recurrent abscess after primary successful endo-sponge
treatment of anastomotic leakage following rectal surgery. World J
Gastroenterol. 2010; 16(36):4570-4.
Chopra, SS, Mrak, K, Hunerbein, M. The effect of endoscopic
treatment on healing of anastomotic leaks after anterior resection of
rectal cancer. Surgery. 2009; 145(2):182-8.
Rad: K114
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, opererad, inför nedläggning av loopileostomi, symtomfri från anastomosområdet
Åtgärd: Kontrastingjutning av rektum
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad och att åtgärden har oklar effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
mycket liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Ett missat anastomosläckage är ett allvarligt tillstånd med viss mortalitet
och betydande morbiditet till följd hotande bäckensepsis och funktionella
problem.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Före nedläggning av loopileostomi hos symtomfri patient leder tillägg av
kontrastingjutning
till ändrad hantering av ett fåtal individer (måttlig evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av kontrastingjutning av rektum som tillägg till digital ändtarmsundersökning och endoskopi på
säkerheten i bedömningen av anastomosen före nedläggning av
loopileostomi hos symtomfri patient
livskvalitet inför nedläggning av loopileostomi hos symtomfri
patient.
155
Förutsättningen är att anastomosen är möjlig att undersöka adekvat med
fingret och endoskopiskt alternativt enbart endoskopiskt (blindänden).
Sensitiviteten för patologi i anastomosen är 50–98 procent vid digital
undersökning kombinerat med endoskopi, i jämförelse med 25–90 procent
vid kontrastingjutning.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Inga randomiserade studier finns som belyser om tillägg av kontrastingjutning ökar säkerheten i bedömningen av anastomosen före nedläggning av
loopileostomin. Inte heller finns kohortstudier.
Det finns endast ett antal fallstudier (utan kontrollgrupper) där jämförelser
mellan utfallet hos samma patient av digital ändtarmsundersökning kombinerat med endoskopi och kontrastingjutning har gjorts. Tio studier har
granskats [1-10]. Kvaliteten på studierna är varierande, framför allt beroende på att storleken är olika och att alla inte jämför kontrastingjutning med
palpation och endoskopi. Ingen studie är en korrekt jämförande studie mellan en grupp patienter som genomgår digital ändtarmsundersökning och
endoskopi, och en annan som dessutom genomgår kontrastingjutning. Inga
studier ger säkra uppgifter om frekvensen bäckensepsis efter nedläggning.
Några av studierna är strikt radiologiska och saknar uppgifter om operationstyp.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
da Silva, GM, Wexner, SD, Gurland, B, Gervaz, P, Moon, SD,
Efron, J, et al. Is routine pouchogram prior to ileostomy closure in
colonic J-pouch really necessary? Colorectal Dis. 2004; 6(2):117-20.
2.
Cowan, T, Hill, AG. Ileostomy closure without contrast study is safe
in selected patients. ANZ J Surg. 2005; 75(4):218-9.
3.
MacLeod, I, Watson, AJ, Hampton, J, Hussey, JK, O'Kelly, TJ.
Colonic pouchography is not routinely required prior to stoma
closure. Colorectal Dis. 2004; 6(3):162-4.
4.
Tang, CL, Seow-Choen, F. Digital rectal examination compares
favourably with conventional water-soluble contrast enema in the
assessment of anastomotic healing after low rectal excision: a cohort
study. Int J Colorectal Dis. 2005; 20(3):262-6.
5.
Lim, M, Akhtar, S, Sasapu, K, Harris, K, Burke, D, Sagar, P, et al.
Clinical and subclinical leaks after low colorectal anastomosis: a
156
6.
7.
8.
9.
10.
clinical and radiologic study. Dis Colon Rectum. 2006; 49(10):16119.
Khair, G, Alhamarneh, O, Avery, J, Cast, J, Gunn, J, Monson, JR, et
al. Routine use of gastrograffin enema prior to the reversal of a loop
ileostomy. Dig Surg. 2007; 24(5):338-41.
Jeyarajah, S, Sutton, C, Miller, A, Hemingway, D. Colo-anal
pouches: lessons from a prospective audit. Colorectal Dis. 2008;
10(6):599-604.
Kalady, MF, Mantyh, CR, Petrofski, J, Ludwig, KA. Routine
contrast imaging of low pelvic anastomosis prior to closure of
defunctioning ileostomy: is it necessary? J Gastrointest Surg. 2008;
12(7):1227-31.
Karsten, BJ, King, JB, Kumar, RR. Role of water-soluble enema
before takedown of diverting ileostomy for low pelvic anastomosis.
Am Surg. 2009; 75(10):941-4.
Arumainayagam, N, Chadwick, M, Roe, A. The fate of anastomotic
sinuses after total mesorectal excision for rectal cancer. Colorectal
Dis. 2009; 11(3):288-90.
Rad: K116
Tillstånd: Ändtarmscancer, opererad, radiologiskt anastomosläckage men utan symtom, inför nedläggning av loopileostomi
Åtgärd: Nedläggning av loopileostomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier förväntas.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
mycket måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Tillståndet medför bestående stomi, vilken kan påverka livskvaliteten mer
hos vissa individer. Anastomosinsufficiens är förknippat med viss mortalitet
och hög morbiditet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
157
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av nedläggning
av loopileostomi på
mortalitet vid sent radiologiskt anastomosläckage vid ändtarmscancer inför nedläggning av loopileostomi jämfört med att
avstå från nedläggning
morbiditet vid sent radiologiskt anastomosläckage vid ändtarmscancer inför nedläggning av loopileostomi jämfört med att
avstå från nedläggning
livskvalitet vid sent radiologiskt anastomosläckage vid ändtarmscancer inför nedläggning av loopileostomi jämfört med att
avstå från nedläggning.
Inga randomiserade studier finns som kan användas för rekommendation av
åtgärd när det finns kvarstående sinus efter upprepad kontrastingjutning. I
litteraturen redovisas fall med goda resultat efter loopileostominedläggning
efter asymtomatiska läckage som kvarstått efter upprepad kontrastingjutning
förutsatt att ingen kavitet funnits bakom sinuset. Samma patientserier
redovisar också enstaka patienter som utvecklat bäckensepsis efter
loopnedläggning vid kvarstående sinus. Patientserierna är alltför små för att
slutsatser ska kunna dras kring säkerheten i åtgärden.
Under hösten 2012 startade en retrospektiv studie i Södra sjukvårdsregionen med kirurgi och radiologi för att granska radiologiskt utseende av
sena läckage och åtgärder, samt hur det går för patienterna efter en eventuell
kirurgi i jämförelse med dem som inte hade radiologiska läckage.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Bäckensepsis och dålig funktion av neorektum är möjliga risker. Det kan i
sin tur innebära ett behov av reoperation med permanent stomianläggning.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fem retrospektiva genomgångar med små patientgrupper (20 eller färre) [1-5]. Patientgrupperna är i något fall heterogena bestående av både ändtarmscancerfall och bäckenreservoiropererade patienter. I
gruppen opererade med främre rektumresektion finns individer med både
symtomatiska och asymtomatiska läckage. I vissa av artiklarna finns det
svårigheter med avgränsningen mellan läckage och sinusbildning.
Saknas någon information i studierna?
Se slutsatserna ovan.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
158
Referenser
1.
Khair, G, Alhamarneh, O, Avery, J, Cast, J, Gunn, J, Monson, JR, et
al. Routine use of gastrograffin enema prior to the reversal of a loop
ileostomy. Dig Surg. 2007; 24(5):338-41.
2.
Kalady, MF, Mantyh, CR, Petrofski, J, Ludwig, KA. Routine
contrast imaging of low pelvic anastomosis prior to closure of
defunctioning ileostomy: is it necessary? J Gastrointest Surg. 2008;
12(7):1227-31.
3.
Arumainayagam, N, Chadwick, M, Roe, A. The fate of anastomotic
sinuses after total mesorectal excision for rectal cancer. Colorectal
Dis. 2009; 11(3):288-90.
4.
van Koperen, PJ, van der Zaag, ES, Omloo, JM, Slors, JF,
Bemelman, WA. The persisting presacral sinus after anastomotic
leakage following anterior resection or restorative proctocolectomy.
Colorectal Dis. 2011; 13(1):26-9.
5.
Fong, SS, Chen, K, Sim, R. Chronic anastomotic sinus after low
anterior resection: when can the defunctioning stoma be reversed?
Colorectal Dis. 2011; 13(6):644-9.
159
Strålbehandling vid ändtarmscancer
Därför belyser vi området
Strålning är en viktig del av behandlingen vid ändtarmscancer eftersom
strålbehandling minskar risken för lokalrecidiv efter en operation. Lokalrecidiv ger annars svåra symtom och har hög dödlighet.
Samtidigt ger strålbehandlingen ökad risk för sena komplikationer. Det är
därför viktigt att den ges selektivt, det vill säga att nyttan i form av minskad
risk för lokalrecidiv (om lokalrecidivrisken är hög) och bättre överlevnad
inte motverkas av sena komplikationer.
Vid den mest avancerade ändtarmscancern förbättras resultaten av samtidig cytostatikabehandling, vilket dock ökar risken för framför allt akuta biverkningar. Många äldre personer och personer med andra sjukdomar tål
inte dessa behandlingar. Även här är det viktigt att väga för- och nackdelar
mot varandra.
Risken för lokalrecidiv har successivt sjunkit i Sverige sedan mitten av
1990-talet. Det finns fortfarande smärre regionala skillnader i användningen
av strålbehandling och lokalrecidivrisk.
Detta ingår i området
Vi har delat upp ändtarmscancer i tre prognosgrupper utifrån risken för lokalrecidiv: tidig, intermediär och lokalt avancerad. Denna uppdelning utgår
från resultat från bilddiagnostik med magnetkameraundersökning (MRT).
MRT användes dock inte som diagnostisk metod i de studier som visar på
strålbehandlingens värde.
I området ingår också handläggningen av personer som inte bedöms tåla
referensbehandling. Vidare ingår fall där preoperativ behandling inte har
getts, men där undersökning av tumören (patologisk anatomisk diagnos,
PAD) visar en mer avancerad tumör än vad den inledande stadieindelningen
med MRT eller annan bilddiagnostik antydde. Slutligen berörs de tumörer
som reagerar ovanligt bra på strålbehandling och där möjligheterna att undvika operation kan diskuteras.
160
Tillstånd och åtgärder
Rad: K070
Tillstånd: Ändtarmscancer, tidig (flertalet cT1-2, om höga tumörer cT3abN0, eventuellt även vissa N1, MRF-)
Åtgärd: Preoperativ strålning 5x5 Gy
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden innebär risk för biverkningar, men patientnyttan
överväger inte dessa då absolutrisken för återfall är liten. Åtgärden är
jämförd med K071.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har måttlig sammanvägd svårighetsgrad. Ett lokalrecidiv innebär
mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Lokalrecidiv efter operation av ändtarmscancer är ett tillstånd med svåra symptom
och hög mortalitet. Risken för lokalrecidiv är begränsad (mindre än 10 procent och i medeltal 7 procent) efter total mesorectal excisions-kirurgi (TME)
vid tidig rektalcancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid tidig ändtarmscancer (cT1-2, oberoende av läget, cT3abN0/N1 MRFför tumörer i övre rektum) ger preoperativ strålning(5x5 Gy)
minskad risk för lokalrecidiv med omkring fyra procentenheter
jämfört med enbart TME-kirurgi (från i medeltal 7 procent till
3 procent efter 5 år). Den relativa minskningen är 60–70 procent
(hög evidensstyrka)
inte någon effekt på den totala överlevnaden jämfört med TMEkirurgi. Positiv påverkan på överlevnaden sågs däremot i studierna gjorda innan TME-kirurgin infördes (hög evidensstyrka)
ökad risk för perineala postoperativa komplikationer, däremot
ökar inte risken för postoperativ mortalitet (hög evidensstyrka)
troligen fördubblad risk för analinkontinens (måttlig evidensstyrka)
161
nästan fördubblad risk för sekundär cancer jämfört med enbart
kirurgi (låg evidensstyrka).
Den positiva effekten på risk för lokalrecidiv och canceröverlevnad måste
balanseras mot de negativa effekterna. Därför går det inte att dra slutsatser
för all ändtarmscancer tillsammans. I stället görs en uppdelning i riskgrupper baserat på risken för lokalrecidiv. För att vara meningsfull för sjukvården måste den vara baserad på dagens möjlighet att stadieindela tumörerna
och inte på den som användes i studierna. Ett övergripande problem i analysarbetet är alltså att studierna inkluderat patienter med resektabel ändtarmscancer, det vill säga inte bara de situationer som beskrivs i denna rad.
Uppdelning per stadium och tumörläge har utförts som subgruppsanalyser i
studierna.
Kombinerad analys av stadium och tumörläge är inte redovisad i någon av
studierna, varför den bedömningen blir en extrapolering av data. Det som
ändå stärker evidensgraden är att alla studier visar en liknande relativ vinst
beträffande reduktion av risken för lokalrecidiv, oavsett tumörstadium, lokalisation, kirurgisk teknik och strålteknik.
En metaanalys har visat en hazard ratio (HR) på 0,43 (konfidensintervall
(KI): 0,37–0,50) och denna faktor har därför använts vid beräkning av risken för lokalrecidiv. Angående bieffekter av radioterapi (båda akuta och
sena) är dessa inte uppdelade per stadium. Det finns heller ingen anledning
att tro att de skulle vara beroende av tumörens läge eller storlek, varför de
uppgifterna baseras på utfallet ur hela studierna.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden leder till ökad risk för analinkontinens, sexuell påverkan och utveckling av sekundära maligniteter. Dessa risker är i vissa studier ökade
med 50–100 procent, det vill säga upp till fördubblade [1]. Risken för någon
form av inkontinens ökar alltså från cirka 40 procent med enbart kirurgi upp
till cirka 60 procent. Risken för svårare inkontinens ökar från cirka 8 procent till cirka 12 procent. Den strålbehandling som gavs i studierna var mer
omfattande än den som ges i dag, varför riskerna för biverkningar på kort
och lång sikt sannolikt är lägre än den som rapporterats.
Risken för sekundär malignitet i anslutning till strålbehandlat område var
i en studie ökad med 1,8 gånger. Den absoluta risken för strålinducerad malignitet efter 10–20 år var i den studien [2] klart mindre än minskningen av
antalet individer som fick ett lokalt recidiv.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget består av fyra stora randomiserade kontrollerade studier [3-9],
samt uppföljande publikationer som analyserar sena effekter. Sena effekter
är också baserade på ett stort antal tidigare randomiserade kontrollerade
studier med lång uppföljning [1, 2]. Studierna har samtliga visat att risken
för lokalrecidiv minskar signifikant, men att tilläggsbestrålningen också
medför risk för negativa effekter. Canceröverlevnaden har också förbättrats.
I vissa studier har dödligheten av andra orsaker varit högre i strålbehandlad
162
grupp än i enbart opererad grupp, varför påverkan på totalöverlevnaden är
osäker i tidiga stadier.
Saknas någon information i studierna?
Analyser av ett specifikt kliniskt stadium kombinerat med ett specifikt läge
saknas i artiklarna därför att studierna gjordes innan det var möjligt att kliniskt undergruppera tumörerna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Late
adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic
overview. Acta Oncol. 2007; 46(4):504-16.
2.
Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Adverse
effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term
follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol. 2005;
23(34):8697-705.
3.
Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal
cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997;
336(14):980-7.
4.
Kapiteijn, E, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Putter, H, Steup, WH,
Wiggers, T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total
mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med.
2001; 345(9):638-46.
5.
Sebag-Montefiore, D, Stephens, RJ, Steele, R, Monson, J, Grieve, R,
Khanna, S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective
postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer
(MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial.
Lancet. 2009; 373(9666):811-20.
6.
Peeters, KC, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EK, Putter,
H, Wiggers, T, et al. The TME trial after a median follow-up of 6
years: increased local control but no survival benefit in irradiated
patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;
246(5):693-701.
7.
Folkesson, J, Birgisson, H, Pahlman, L, Cedermark, B, Glimelius, B,
Gunnarsson, U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits
from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin
Oncol. 2005; 23(24):5644-50.
8.
Cedermark, B, Johansson, H, Rutqvist, LE, Wilking, N. The
Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable
rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Stockholm
Colorectal Cancer Study Group. Cancer. 1995; 75(9):2269-75.
9.
van Gijn, W, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EM, Putter,
H, Wiggers, T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total
163
mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up
of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol.
2011; 12(6):575-82.
Rad: K071
Tillstånd: Ändtarmscancer, intermediär risk för lokalrecidiv
(cT3ab om låg, cT3cd om hög, MRF-, N+, undantaget vissa
höga tumörer med N1)
Åtgärd: Preoperativ strålning 5x5 Gy
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden innebär risk för biverkningar, men patientnyttan
överväger dessa. Åtgärden har jämförts med K072.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Lokalrecidiv efter operation av ändtarmscancer är ett allvarligt tillstånd
med svåra symptom och hög mortalitet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid avancerad ändtarmscancer och intermediär risk för lokalrecidiv (T3ab
om låg, T3cd om hög, MRF-, N+, undantaget vissa höga tumörer med N1)
ger preoperativ strålning (5x5 Gy)
minskad risk för lokalrecidiv med cirka 9 procentenheter (från cirka
15 till cirka 6 procent) (hög evidensstyrka)
inte någon säkerställd vinst på totalöverlevnad (hög evidensstyrka)
ökad risk för perineala postoperativa komplikationer, däremot ökar
inte risken för postoperativ mortalitet (hög evidensstyrka)
troligen fördubblad risk för analinkontinens (måttlig evidensstyrka).
troligen försämrad sexuell funktion (låg evidensstyrka)
nästan fördubblad risk för sekundär cancer jämfört med enbart
kirurgi (låg evidensstyrka).
164
Den positiva effekten på risk för lokalrecidiv och canceröverlevnad måste
balanseras mot de negativa effekterna. Därför går det inte att dra slutsatser
för all ändtarmscancer tillsammans. I stället görs en uppdelning i riskgrupper baserat på risken för lokalrecidiv. För att vara meningsfull för sjukvården måste den vara baserad på dagens möjlighet att stadieindela tumörerna
och inte utifrån den stadieindelning som använts i studierna. Ett övergripande problem i analysarbetet är således att studierna inkluderat patienter
med resektabel ändtarmscancer, det vill säga inte bara de situationer som
beskrivs i denna rad. Uppdelning per stadium och tumörläge har utförts som
subgruppsanalyser i studierna. Kombinerad analys av stadium och tumörläge är inte redovisad i någon av studierna, varför den bedömningen blir en
extrapolering av data.
Det som ändå stärker evidensgraden är att alla studier visar en liknande
relativ vinst beträffande reduktion av risken för lokalrecidiv, oavsett tumörstadium, lokalisation, kirurgisk teknik och strålteknik. En metaanalys har
visat en hazard ratio (HR) på 0,43 (konfidensintervall (KI) 0,37–0,50) och
denna faktor har därför använts vid beräkning av risken för lokalrecidiv.
Angående bieffekter av radioterapi (både akuta och sena) är dessa inte
uppdelade per stadium. Det finns heller ingen anledning att tro att de skulle
var beroende av tumörens läge eller storlek, varför de uppgifterna baseras på
utfallet ur ”hela studierna”. I en studie finns efter lång uppföljning en
signifikant effekt på totalöverlevnad bland patienter i stadium III [1] som
var radikalt opererade (negativ circumferentiell resektionsmarginal, CRM),
men inte i stadium I–II.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden leder till ökad risk för analinkontinens, sexuell påverkan och utveckling av sekundära maligniteter. Dessa risker är i vissa studier ökade
med 50–100 procent [2, 3]. Den strålbehandling som gavs i studierna var
mer omfattande än de som ges i dag, varför riskerna för biverkningar på kort
och lång sikt sannolikt är lägre än den som rapporterats.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget består av fyra stora randomiserade kontrollerade studier [1, 4-9],
samt uppföljande publikationer som analyserar sena effekter. Sena effekter
är också baserade på ett stort antal tidigare randomiserade kontrollerade
studier med lång uppföljning [2, 3]. Studierna har samtliga visat att risken
för lokalrecidiv minskar signifikant, men att tilläggsbestrålningen också
medför risk för negativa effekter. Canceröverlevnaden har också förbättrats.
I vissa studier har dödligheten av andra orsaker varit högre i strålbehandlad
grupp än i enbart opererad grupp, varför påverkan på totalöverlevnaden är
mer osäker. Patienter som preoperativt tillhör gruppen intermediärt avancerade har postoperativt antingen stadium II eller oftast stadium III.
165
Saknas någon information i studierna?
Analyser av ett specifikt stadium kombinerat med ett specifikt läge saknas i
artiklarna. Majoriteten patienter i studierna hade dock ett ”intermediärt”
tumörstadium.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Peeters, KC, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EK, Putter,
H, Wiggers, T, et al. The TME trial after a median follow-up of 6
years: increased local control but no survival benefit in irradiated
patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;
246(5):693-701.
2.
Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Late
adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic
overview. Acta Oncol. 2007; 46(4):504-16.
3.
Birgisson, H, Pahlman, L, Gunnarsson, U, Glimelius, B. Adverse
effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term
follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol. 2005;
23(34):8697-705.
4.
Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal
cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997;
336(14):980-7.
5.
Kapiteijn, E, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Putter, H, Steup, WH,
Wiggers, T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total
mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med.
2001; 345(9):638-46.
6.
Sebag-Montefiore, D, Stephens, RJ, Steele, R, Monson, J, Grieve, R,
Khanna, S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective
postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer
(MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial.
Lancet. 2009; 373(9666):811-20.
7.
Folkesson, J, Birgisson, H, Pahlman, L, Cedermark, B, Glimelius, B,
Gunnarsson, U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits
from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin
Oncol. 2005; 23(24):5644-50.
8.
Cedermark, B, Johansson, H, Rutqvist, LE, Wilking, N. The
Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable
rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Stockholm
Colorectal Cancer Study Group. Cancer. 1995; 75(9):2269-75.
9.
van Gijn, W, Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kranenbarg, EM, Putter,
H, Wiggers, T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total
mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up
of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol.
2011; 12(6):575-82.
166
Rad: K072
Tillstånd: Ändtarmscancer, intermediär risk för lokalrecidiv (cT3ab
om låg, cT3cd om hög, MRF-, N+)
Åtgärd: Kemoradioterapi med 5FU
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden innebär risk för biverkningar som måste vägas
mot patientnyttan. Alternativ behandling har en mer gynnsam balans
(K071).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Lokalrecidiv efter operation av ändtarmscancer är ett allvarligt tillstånd
med svåra symptom och hög mortalitet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med avancerad ändtarmscancer och med intermediär risk för
lokalrecidiv medför tillägg av 5FU till radioterapi (RT) vid 45 Gy
att andelen med patologiskt komplett remission (pCR) ökar med
7 procentenheter (från 5 till 12 procent) jämfört med enbart
strålbehandling (hög evidensstyrka)
att risken för lokalrecidiv minskar med 9 procentenheter (från 17
till 8 procent) jämfört med enbart strålbehandling (hög evidensstyrka)
ingen effekt på överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling
(hög evidensstyrka)
att akuta biverkningar ökar med 2–10 gånger beroende på grad
och typ jämfört med enbart strålbehandling (hög evidensstyrka).
För personer med intermediärt avancerad ändtarmscancer tycks 5FU i kombination med RT vid 50 Gy jämfört med preoperativt 5x5 Gy och direkt
kirurgi
medföra att andelen med pCR ökar från cirka 2 till cirka 15 procent (måttlig evidensstyrka)
167
inte ha någon signifikant effekt på risken för lokalrecidiv (måttlig evidensstyrka)
inte ha någon effekt på överlevnad (måttlig evidensstyrka)
innebära att akuta biverkningar grad 3–4 ökar från 3 till 18 procent (hög evidensstyrka)
innebära att det inte finns någon skillnad i andelen sena biverkningar efter cirka 4 (låg evidensstyrka).
Att lägga 5FU till RT vid 45 Gy leder till bättre tumörkrympning och bättre
lokal kontroll, men påverkar inte överlevnaden. Att ge kemoradioterapi
(CRT) vid 50 Gy och 5FU och vänta med operationen ger bättre respons än
5x5 Gy, det vill säga, short-course radiotherapy (SCRT) med direkt
operation (i en liten studie väntade man 6 veckor), men inte lägre risk för
lokalrecidiv eller bättre totalöverlevnad. Värdet av fler pCR är oklart, men
om pCR ses är prognosen bättre.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Att lägga 5FU till RT vid 45 Gy leder till mer akuta biverkningar (fyrfaldig
ökning enligt metaanalysen), möjligen också till mer sena bieffekter men
detta är ännu preliminärt.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fem randomiserade kontrollerade studier [1-6]. Fyra av
studierna [1-4] är sammanfattade i en metaanalys [7], som även innehåller
en äldre randomiserad kontrollerad studie som inte tagits med i underlaget
därför att den inte är av tillräcklig kvalitet och inte bidrar med tilläggsinformation. Ett övergripande problem i analysarbetet är att studierna inkluderat patienter med lokalt avancerad men resektabel ändtarmscancer, vilket
dock närmast motsvarar gruppen intermediärt avancerad. I studierna har
man inte i detalj beskrivit tumörläge eller tumörstadiets betydelse för effekten, vilket gör att överförbarheten är något begränsad. Denna rad innefattar
två olika jämförelser: CRT jämfört med long-course radiotherapy (LRT) och
CRT jämfört med SCRT.
Saknas någon information i studierna?
Analyser av ett specifikt stadium kombinerat med ett specifikt läge saknas i
artiklarna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Gérard, JP, Conroy, T, Bonnetain, F, Bouché, O, Chapet, O, Closon
Dejardin, MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without
168
2.
3.
4.
5.
6.
7.
concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results
of FFCD 9203. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2006; 24(28):4620-5.
Bosset, JF, Collette, L, Calais, G, Mineur, L, Maingon, P,
Radosevic-Jelic, L, et al. Chemotherapy with preoperative
radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(11):1114-23.
Bosset, JF, Calais, G, Daban, A, Berger, C, Radosevic-Jelic, L,
Maingon, P, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus
preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of
acute toxicity and treatment compliance. Report of the 22921
randomised trial conducted by the EORTC Radiotherapy Group. Eur
J Cancer. 2004; 40(2):219-24.
Bujko, K, Nowacki, MP, Nasierowska Guttmejer, A, Michalski, W,
Bebenek, M, Kryj, M. Long-term results of a randomized trial
comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative
conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. The
British journal of surgery. 2006; 93(10):1215-23.
Latkauskas, T, Pauzas, H, Gineikiene, I, Janciauskiene, R,
Juozaityte, E, Saladzinskas, Z, et al. Initial results of a randomized
controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of
rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or longterm chemoradiotherapy, both with delayed surgery. Colorectal Dis.
2012; 14(3):294-8.
Ngan, SY, Burmeister, B, Fisher, RJ, Solomon, M, Goldstein, D,
Joseph, D, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy
versus long-course chemoradiation comparing rates of local
recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman
Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;
30(31):3827-33.
Ceelen, W, Fierens, K, Van Nieuwenhove, Y, Pattyn, P.
Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and
III resectable rectal cancer: a systematic review and meta-analysis
(Brief record). International Journal of Cancer; 2009. p. 2966-72.
169
Rad: K073
Tillstånd: Ändtarmscancer, lokalt avancerad (cT3MRF+, cT4 eller
förstorade laterala körtlar)
Åtgärd: Kemoradioterapi med 5FU
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger positiv effekt på livskvalitet, lokalrecidiv och
överlevnad men ökar risken för akuta biverkningar. Åtgärden är jämförd med enbart strålning.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Lokal tumörväxt i bäckenet (på grund av att det inte går att operera bort
eller på grund av lokalrecidiv) är förenat med mycket hög mortalitet och
svåra symtom.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med lokalt avancerad ändtarmscancer (cT3MRF+, cT4 eller
förstorade laterala körtlar) leder kemoradioterapi (CRT) med 5FU vid cirka
50 Gy till
bättre respons, andelen patologiskt komplett remission (pCR) ökar
från 7 till 16 procent, jämfört med enbart strålbehandling (hög
evidensstyrka)
bättre lokal kontroll, andelen ökar från 67 till 82 procent, jämfört
med enbart strålbehandling (hög evidensstyrka)
ingen statistiskt signifikant effekt på totalöverlevnad efter fem år
jämfört med enbart strålbehandling (måttlig evidensstyrka)
bättre cancerspecifik överlevnad efter fem år, andelen ökar från 55
till 72 procent jämfört med enbart strålbehandling (måttlig
evidensstyrka)
mer akuta biverkningar, andelen ökar från cirka 6 till cirka
28 procent, jämfört med enbart strålbehandling (hög evidensstyrka).
170
Slutsatserna är baserade på en modern randomiserad kontrollerad studie [3].
Dock kan man extrapolera från två större studier på något mindre
avancerade tumörer [1, 2], där slutsatserna är väl i överensstämmelse med
denna, vilket stärker argumentationen för att 5FU (eller capecitabin) bör
läggas till long-course radiotherapy (LRT) även vid de mest avancerade
tumörerna. Inte i någon av dessa tre randomiserade kontrollerade studier
användes modern staging med magnetisk resonanstomografi (MRT) varför
det finns ett överlapp i vilka patienter som inkluderades. För samtliga
effektmått bedöms evidensgraden som måttlig för att CRT är överlägset
radioterapi (RT) att åstadkomma lokal tumörkontroll. En positiv men inte
signifikant påverkan på femårsöverlevnad (ökning från 53 till 66 procent)
sågs bara i studien [3] vid de mest avancerade tumörerna vilket är ett
naturligt resultat eftersom ökad lokal kontroll inte påverkar risken för
fjärrmetastasering.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den akuta toxiciteten är oberoende av om tumören är mer eller mindre
avancerad. De akuta biverkningarna ökar påtagligt med tillägget av 5FU till
RT. Dessa är dock som regel hanterliga och övergående. Möjligen ökar sena
biverkningar något utifrån resultatet av uppföljande enkätstudier, men detta
har ännu studerats i ganska begränsad omfattning på många patienter med
hänsyn till att dödligheten är hög vid lokalt avancerad ändtarmscancer [3].
Uppföljande studier av långtidseffekt på funktion och livskvalitet har gjorts
i denna studie [4, 5] och i en av studierna i rad 72 [2, 6]. Båda studierna visar mer problem i CRT-armen än i RT-armen.
Vilka studier ingår i granskningen?
För just denna patientgrupp finns bara en modern randomiserad kontrollerad
studie som jämför RT med CRT [3]. Slutsatserna vad gäller värdet av att
lägga till 5FU stöds dock av två studier som redovisas i rad 72 [1, 2], vilka
båda visar bättre tumörkrympning med tillägget av 5FU, om än på något
mindre avancerade tumörer. Det finns sannolikt mycket stort överlapp i
vilka stadier som inkluderades i dessa tre studier därför att möjligheten att
stadieindela patienterna var mycket sämre under inklusionstiden än vad den
är i dag.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Gérard, JP, Conroy, T, Bonnetain, F, Bouché, O, Chapet, O, Closon
Dejardin, MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without
171
2.
3.
4.
5.
6.
concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results
of FFCD 9203. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2006; 24(28):4620-5.
Bosset, JF, Collette, L, Calais, G, Mineur, L, Maingon, P,
Radosevic-Jelic, L, et al. Chemotherapy with preoperative
radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(11):1114-23.
Braendengen, M, Tveit, KM, Berglund, A, Birkemeyer, E,
Frykholm, G, Påhlman, L, et al. Randomized phase III study
comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in
nonresectable rectal cancer. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology; 2008. p.
3687-94.
Braendengen, M, Tveit, KM, Hjermstad, MJ, Johansson, H,
Berglund, A, Brandberg, Y, et al. Health-related quality of life
(HRQoL) after multimodal treatment for primarily non-resectable
rectal cancer. Long-term results from a phase III study. Eur J
Cancer. 2012; 48(6):813-9.
Braendengen, M, Tveit, KM, Bruheim, K, Cvancarova, M,
Berglund, A, Glimelius, B. Late patient-reported toxicity after
preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy in nonresectable
rectal cancer: results from a randomized Phase III study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):1017-24.
Tiv, M, Puyraveau, M, Mineur, L, Calais, G, Maingon, P, Bardet, E,
et al. Long-term quality of life in patients with rectal cancer treated
with preoperative (chemo)-radiotherapy within a randomized trial.
Cancer Radiother. 2010; 14(6-7):530-4.
Rad: K074
Tillstånd: Ändtarmscancer, lokalt avancerad, cT3MRF+, cT4
eller förstorade laterala körtlar
Åtgärd: Kemoradioterapi med kombinationscytostatika
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Åtgärden är jämförd med K073.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
172
Lokal tumörväxt i bäckenet (på grund av att det inte går att operera bort
eller på grund av lokalrecidiv) är förenat med mycket hög mortalitet och
svåra symtom.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med lokalt avancerad ändtarmscancer medför tillägg av
oxaliplatin till radioterapi (RT) med kombinationscytostatika (5FU eller
capecitabin)
ingen positiv effekt på respons jämfört med enbart RT och 5FU eller
RT och capecitabin (måttlig evidensstyrka)
inte någon ökad andel som kan opereras sfinkterbevarande jämfört
med enbart RT och 5FU eller RT och capecitabin (måttlig evidensstyrka)
ökad akut toxicitet grad 3–4 med 3–16 procentenheter jämfört med
enbart RT och 5FU eller RT och capecitabin (hög evidensstyrka)
ökad diarré grad 3–4 med 4–11 procentenheter jämfört med enbart
RT och 5FU eller RT och capecitabin (hög evidensstyrka).
Tillägg av oxaliplatin till 5FU eller capecitabin i kombination med RT leder
inte till någon uppenbar förbättrad respons, i termer av patologiskt komplett
remission (pCR). Däremot ökar den akuta toxiciteten, framförallt diarréer.
Dock har man i studierna använt olika cytostatikaregimer. Framtiden får
utvisa om det kan föreligga någon regimberoende skillnad vad gäller
tumöreffekter och bieffekter. Ett problem med alla studierna är att dessa
patienters tumörer genomgående var mindre avancerade än vad som avses i
denna rad. Dock borde det relativa tilläggsvärdet av oxaliplatin vara ungefär
det samma vid cT3-tumörer som vid cT4.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Klart mer akuta biverkningar med tillägg av oxaliplatin. Ingen kunskap om
långsiktiga effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Olika cytostatika har testats som tillägg till 5FU/capecitabin och RT. Dessa
inkluderar mitomycin C, irinotekan och oxaliplatin. Ett stort antal fas IIstudier har utförts. Slutsatserna som kan dras från dessa är mycket begränsade eftersom resultaten till stor del påverkas av hur avancerade tumörer
som inkluderats i studierna. På senare år har några randomiserade studier på
oxaliplatin i denna situation utförts. Fem [1-4] av dessa studier har presenterats varav tre [2-4] är publicerade medan två [1, 5] hittills bara finns som
abstrakt från ASCO 2011 och 2013. Data från de sistnämnda studierna får
därför ännu betraktas som preliminära. Ett grundproblem är att dessa studier
överlag berör mindre avancerade tumörer än vad som avses i denna rad.
173
Exempelvis sågs tumörstadium T4 hos endast 15 procent av patienterna i
studien av Aschele och medarbetare [2], 8 procent i studien av Schmoll och
medarbetare [5] och 6 procent i studien av Gérard och medarbetare [3].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av tillägg av
oxaliplatin till RT och 5FU eller RT och capecitabin på lokal kontroll, överlevnad och sena effekter. Det saknas information från randomiserade studier
för att bedöma effekterna av att kombinera radioterapi och 5FU med andra
cytostatika än oxaliplatin.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Roh, MS, Yothers, GA, O'Connell, MJ, Beart, RW, Pitot, HC,
Shields, AF, et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the
preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of
the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol. 2011; 29(15 Suppl):3503
(meeting abstract).
2.
Aschele, C, Cionini, L, Lonardi, S, Pinto, C, Cordio, S, Rosati, G, et
al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or
without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic
results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol.
2011; 29(20):2773-80.
3.
Gérard, JP, Azria, D, Gourgou-Bourgade, S, Martel-Laffay, I,
Hennequin, C, Etienne, PL, et al. Comparison of two neoadjuvant
chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer:
results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin
Oncol. 2010; 28(10):1638-44.
4.
Rodel, C, Liersch, T, Becker, H, Fietkau, R, Hohenberger, W,
Hothorn, T, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative
chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil
alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German
CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;
13(7):679-87.
5.
Schmoll, J, Haustermans, K, Jay Price, T, Nordlinger, B, Hofheinz,
R, Daisne, JF, et al. Preoperative chemoradiotherapy and
postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin versus
capecitabine alone in locally advanced rectal cancer: First results of
the PETACC-6 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2013; 31(15
Suppl):3531 (meeting abstract).
174
Rad: K075
Tillstånd: Ändtarmscancer, lokalt avancerad (cT3MRF+, cT4,
eller förstorade laterala körtlar), hög biologisk ålder eller samsjuklighet, tål inte kemoradioterapi
Åtgärd: Strålning 5x5 Gy och utvärdering efter cirka 6–8 veckor
om operation är möjlig
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Det finns få alternativ för patientgruppen. Åtgärden ger
god effekt på symtomlindring och även möjlighet att operera de patienter där tumören minskar tillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Okontrollerad lokal tumörväxt i lilla bäckenet är förenat med mycket
svåra symtom (smärtor, tarmvred, inkontinens etc.) och hög mortalitet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Strålning 5x5 Gy och utvärdering om operation är möjlig efter cirka 6–8
veckor för personer med lokalt avancerad ändtarmscancer med hög biologisk ålder eller samsjuklighet och som inte bedöms tåla standardbehandlingen kemoradioterapi (CRT) tycks
ge tumörregress (måttlig evidensstyrka)
ge patologiskt komplett remission (pCR) hos cirka 10 procent av fallen (måttlig evidensstyrka)
ge symtomlindring och möjliggöra sekundär radikal resektionskirurgi hos en inte helt liten andel av patienterna (låg evidensstyrka).
Även om materialen är heterogena visar de samstämmigt att man vid lokalt
avancerad ändtarmscancer, med radioterapi med 5x5 Gy efter 6–8 veckor i
många fall får en tumörregress, och att kurativt syftande sekundär kirurgi då
är genomförbar och att man i den situationen ser komplett remission i cirka
10 procent av fallen. Långtidsöverlevnad förekommer inte helt ovanligt om
patienten primärt inte hade metastaser. Hos patienter som inte gick till
175
kirurgi bidrog åtgärden i många fall till en god eller mycket god
symtomlindring (grad av symptomlindring eller duration av effekt går inte
närmare att utläsa på grund av materialens retrospektiva karaktär).
Emellertid finns en omfattande litteratur som visar att strålbehandling har
god palliativ effekt. Dessa studier visar att hypofraktionerad behandling (1
till cirka 6 fraktioner) har lika god effekt som konventionellt fraktionerad
(10–25 fraktioner) behandling (många randomiserade kontrollerade studier
vid smärtande skelettmetastaser). Många randomiserade kontrollerade studier har också visat att en storleksminskning (av strålning eller cytostatika) i
regel medför att patientens symtom minskar och livskvaliteten förbättras.
Att avstå från strålbehandling i denna situation är inget alternativ. Att ge
strålbehandling till cirka 50 Gy under 5 veckor skulle kunna vara ett
alternativ, men tar 5 gånger så lång tid, har inte mindre biverkningar och
effekten är troligen sämre. En interimsanalys från en pågående
randomiserad fas III-studie i Stockholm vid intermediärt avancerad ändtarmscancer stödjer detta [1].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Vanligaste biverkan verkar vara diarré 1–2 veckor efter avslutad strålning,
men detta är mycket ofullständigt beskrivet i dessa studier, men anges i
andra studier till cirka 20 procent. Allvarlig biverkan som kräver inläggning
hos dessa äldre och i övrigt sjuka patienter är ovanligt (mindre än 5 procent).
Vilka studier ingår i granskningen?
Det vetenskapliga underlaget är baserat på fyra retrospektiva observationsstudier [2-5] som direkt studerat utfallet hos denna grupp av patienter.
Heterogena patientmaterial som inkluderar patienter både utan och med metastatisk sjukdom. Heterogeniteten återspeglar den heterogenitet som ses i
klinisk rutinsjukvård. Dessutom finns resultaten från en interimsanalys av
en randomiserad studie vid intermediärt avancerad ändtarmscancer där 5x5
Gy med fördröjd kirurgi varit en behandlingsarm. Den randomiserade studien ger möjlighet att bedöma grad av tumörregress jämfört med att ge 5x5
Gy och operera direkt (3–5 dagar) då någon tumörregress inte hinner noteras.
Saknas någon information i studierna?
Det finns inte några kontrollerade studier. Samtidigt finns det till denna
grupp av patienter som inte bedöms tåla den gängse behandlingen ingen
etablerad standardbehandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
176
Referenser
1.
Pettersson, D, Cedermark, B, Holm, T, Radu, C, Pahlman, L,
Glimelius, B, et al. Interim analysis of the Stockholm III trial of
preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg.
2010; 97(4):580-7.
2.
Hatfield, P, Hingorani, M, Radhakrishna, G, Cooper, R, Melcher, A,
Crellin, A, et al. Short-course radiotherapy, with elective delay prior
to surgery, in patients with unresectable rectal cancer who have poor
performance status or significant co-morbidity. Radiother Oncol.
2009; 92(2):210-4.
3.
Radu, C, Berglund, A, Pahlman, L, Glimelius, B. Short-course
preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer - a
retrospective study. Radiother Oncol. 2008; 87(3):343-9.
4.
Shin, SJ, Yoon, HI, Kim, NK, Lee, KY, Min, BS, Ahn, JB, et al.
Upfront systemic chemotherapy and preoperative short-course
radiotherapy with delayed surgery for locally advanced rectal cancer
with distant metastases. Radiat Oncol. 2011; 6:99.
5.
Pettersson, D, Holm, T, Iversen, H, Blomqvist, L, Glimelius, B,
Martling, A. Preoperative short-course radiotherapy with delayed
surgery in primary rectal cancer. Br J Surg. 2012; 99(4):577-83.
Rad: K076
Tillstånd: Ändtarmscancer, opererad utan preoperativ strålning, Patologisk anatomisk diagnos (PAD) visar riskfaktorer för
lokalrecidiv
Åtgärd: Postoperativ tilläggsbehandling med kombination kemoradioterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden är jämförd med K073.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Både lokal- och fjärrecidiv är förknippat med mycket hög morbiditet och
mortalitet.
177
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med opererad ändtarmscancer, utan preoperativ strålning, där
PAD visar riksfaktorer för lokalt recidiv tycks postoperativ tilläggsbehandling med kombination kemoradioterapi (CRT) (biologiskt effektiv dos,
(BED) >30Gy)
ge en relativ minskning av lokalrecidiv (LR) med 38 procent
motsvarande en absolut riskminskning med 8 procentenheter
jämfört med ingen tilläggsbehandling (måttlig evidensstyrka)
ge en relativ sjukdomsfri förbättring (DFF) med 42 procent (absolut förbättring 19 procentenheter) (måttlig evidensstyrka)
inte ha någon effekt på total överlevnad jämfört med ingen tilläggsbehandling (låg evidensstyrka).
För personer med opererad ändtarmscancer, utan preoperativ strålning, där
PAD visar riksfaktorer för lokalt recidiv ger postoperativ tilläggsbehandling
med CRT
ytterligare minskning av LR med cirka 3 procentenheter (hazard
ratio (HR) cirka 0,7) jämfört med enbart radioterapi (RT) (måttlig evidensstyrka)
förbättrad överlevnad (cirka 8–10 procentenheter) jämfört med
ingen tilläggsbehandling eller enbart RT (låg evidensstyrka)
ingen förbättrad överlevnad jämfört med enbart cytostatika (låg
evidensstyrka).
Studierna belyser värdet av postoperativ RT (med eller utan tillägg av
kemoterapi) efter operation av ändtarmscancer, där ingen preoperativ
behandling getts. Jämförelser har gjorts med ingen tilläggsbehandling, bara
RT och bara kemoterapi. Sammantaget ser man att RT minskar LR-risken
men påverkar inte total överlevnad, medan tillägg av CRT leder till
ytterligare minskad LR-risk samt förbättrad överlevnad. RT-tillägget till
cytostatika gav dock ingen ytterligare effekt på totalöverlevnaden. Studierna
är gjorda före total mesorectal excisions-kirurgin (TME) infördes varför
effekterna vid modern behandling är osäker.
Vid opererad ändtarmscancer (positiv circumferentiell resektionsmarginal
(CRM+)) (mindre än 1 mm), utan preoperativ strålning) tycks postoperativ
behandling med CRT plus cytostatika
inte minska risken för lokalrecidiv jämfört med ingen postoperativ behandling (mycket låg evidensstyrka)
ge högre risk för lokalrecidiv jämfört med 5x5 Gy preoperativt
(mycket låg evidensstyrka).
Det är svårt att dra några säkra slutsatser. Postoperativ RT vid CRM+ ledde
inte till minskad LR-risk. Med förbehåll för metodologiska svagheter (se
178
ovan) finns alltså inget som talar för att man kan kompensera för icke-radial
kirurgi med postoperativ CRT. Båda studierna (6 + 7) tyder dock på att
preop 5x5 Gy kan ha en LR-reducerande effekt även vid CRM+ (detta kan
dock per definition inte konstateras före operationen).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningarna med de olika behandlingarna är svåra att värdera, som regel
knapphändigt beskrivna, utan gradering enligt Common Toxicity Criteria
(CTC). Från andra randomiserade studier är det dock känt att postoperativ
RT eller CRT ger mer akuta biverkningar än motsvarande behandling given
preoperativt. Postoperativ CRT ger också upphov till fler sena biverkningar
än preoperativ (C)RT, även om dessa inte studerats i detalj så som de gjorts
efter preoperativ (C)RT.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra publikationer [1-5], varav en metaanalys [1] baserad på nio studier och fyra randomiserade kontrollerade studier [2-5]. Samtliga studier utom en är av äldre datum, de flesta patienter behandlades på
70–80-talen. Detta innebär stora svårigheter med överförbarhet till dagens
situation. Kirurgin var inte standardiserad på samma sätt som i dag, RT var
mindre sofistikerad, CRT delvis omodern med regimer som inte längre används. Dessutom inkluderades en vidare patientpopulation än vad som avses
i denna rad. Hur stor andel som hade ”pT4, pN2 eller, CRM+” i de olika
studierna är oklart. I den studie som gjordes under 2000-talet (MRC-CR07)
[6] gavs postoperativ CRT enbart till de med CRM+. Studien visade att preoperativ 5x5 Gy var bättre i alla undersökta avseenden än operation och
CRT till gruppen med högst risk för recidiv, det vill säga CRM+”. En jämförelse kan göras med dem som fått preoperativ RT 5x5Gy och sedan visade
sig ha CRM+”. I studie [7] har en post hoc-analys av patienter med CRM+”
utförts. Bland dem som inte fått preoperativ RT och som sedan hade CRM+
(120 patienter) fick ungefär hälften postoperativ RT, medan den andra hälften inte fick det. Här har man således en obehandlad ”kontrollgrupp”, men
det finns risk för systematiska fel vid urval (selektionsbias); bland dem som
fick post-operativ RT sågs mer avancerad tumörstatus och större andel distala tumörer som opererats med rektumamputation (även om de enskilda
jämförelserna inte var statistiskt signifikanta).
Saknas någon information i studierna?
Eftersom postoperativ CRT vid ändtarmscancer stadium II + III etablerades
som en ”effektiv” standardbehandling i många länder baserat på studier
gjorda före 1990, då TME-kirurgi inte gjordes, finns inga randomiserade
kontrollerade studier gjorda efter TME. Därför bygger all kunskap på dessa
äldre studier.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
179
Referenser
1.
Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of
8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet. 2001;
358(9290):1291-304.
2.
Tveit, KM, Guldvog, I, Hagen, S, Trondsen, E, Harbitz, T, Nygaard,
K, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy
and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone
in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian
Adjuvant Rectal Cancer Project Group. The British journal of
surgery; 1997. p. 1130-5.
3.
Krook, JE, Moertel, CG, Gunderson, LL, Wieand, HS, Collins, RT,
Beart, RW, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk
rectal carcinoma. The New England journal of medicine; 1991. p.
709-15.
4.
Wolmark, N, Wieand, HS, Hyams, DM, Colangelo, L, Dimitrov,
NV, Romond, EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant
chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the
rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol R-02. Journal of the National Cancer Institute; 2000. p.
388-96.
5.
Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal
carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med.
1985; 312(23):1465-72.
6.
Sebag-Montefiore, D, Stephens, RJ, Steele, R, Monson, J, Grieve, R,
Khanna, S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective
postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer
(MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial.
Lancet. 2009; 373(9666):811-20.
7.
Marijnen, CA, Nagtegaal, ID, Kapiteijn, E, Kranenbarg, EK,
Noordijk, EM, van Krieken, JH, et al. Radiotherapy does not
compensate for positive resection margins in rectal cancer patients:
report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2003; 55(5):1311-20.
180
Rad: K111b
Tillstånd: Ändtarmscancer, cT1–2, nydiagnostiserad, patienten
önskar undvika radikal resektionskirurgi
Åtgärd: Extern kemoradioterapi, bedömning av tumörrespons
kliniskt och eventuellt med biopsier och ingen resektionskirurgi
om tumören regredierat totalt
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Med radikal kirurgi finns det stora möjligheter att bota patienten (framför
allt hos de med små tumörer), dock med de biverkningar och sequelen det
medför. Om man vid komplett klinisk respons (cCR) på (kemo)radioterapi
väljer att enbart följa patienten utan resektionskirurgi kan man riskera möjligheten till varaktig tumörkontroll och bot.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med nydiagnostiserad ändtarmscancer och tidiga tumörer
(cT1/T2) där önskemålet är att undvika resektionskirurgi ger extern kemoradioterapi, bedömning av tumörrespons kliniskt och med biopsier samt
ingen resektionskirurgi om tumören regredierat totalt
komplett klinisk respons (cCR) i 25–30 procent av fallen (måttlig
evidensstyrka)
lokalrecidiv i 5–20 procent av fallen om cCR varit bestående i upp
till 12 månader (måttlig evidensstyrka).
sjukdomsfri överlevnad som är likvärdig med den efter resektionskirurgi (mycket låg evidensstyrka)
Komplett klinisk respons (cCR)
Med preoperativ strålbehandling (med eller utan samtidigt given cytostatika) kan man räkna med en cCR på 5–30 procent beroende på tid till bedömning efter avslutad strålbehandling samt primärtumörens storlek.
Lokalrecidiv efter enbart observation
181
Vid små tumörer (oftast cT1/T2) är lokalrecidivfrekvensen 5–20 procent,
och med stor chans till långsiktigt bot med salvage-kirurgi.
Sjukdomsfri (DFS) 5-årsöverlevnad
Vid små tumörer (cT1/2/T3a) rapporteras samma resultat (95 procent efter
3–5 år) som efter resektionskirurgi på samma patientgrupp.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den långsiktiga effekten av strålbehandling på omgivande organ samt tarmfunktion är studerad i likartad terapi vid behandling av analcancer. Biverkningsprofilen förväntas vara samma, även om man inte har studerat detta
specifikt vid behandlingen av ändtarmscancer. I jämförelse med konventionell behandling (resektionskirurgi med i många fall en permanent stomi)
anses biverkningsprofilen vara lägre.
Vilka studier ingår i granskningen?
Till grund för denna bedömning finns två publicerade systematiska översikter [1, 2] samt fyra observationsstudier [3-6].
Båda de systematiska översikterna [1, 2] baserar sina uppgifter i huvudsak
på två observationsstudier [4, 6] där man enbart gett extern radioterapi, oftast med cytostatika. En gammal studie med tveksam preoperativ stadieindelning [5] där brakyterapi används som komplement till extern strålbehandling har tagits med. En nyligen publicerad studie (efter att sökning
gjordes) har använt samma metodik som de andra två [3] och har följaktligen också inkluderats i denna genomgång.
Saknas någon information i studierna?
Det är inte klart hur bakgrundspopulationerna ser ut. Det finns ingen kunskap om hur dessa patienter ska följas. I analogi med behandling av analcancer har patienterna enbart följts kliniskt, utan specifikt riktad radiologi
mot primärtumörsområdet. Långsiktig biverkningsprofil saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Smith, FM, Waldron, D, Winter, DC. Rectum-conserving surgery in
the era of chemoradiotherapy. Br J Surg. 2010; 97(12):1752-64.
2.
Hingorani, M, Hartley, JE, Greenman, J, Macfie, J. Avoiding radical
surgery after pre-operative chemoradiotherapy: a possible
therapeutic option in rectal cancer? Acta Oncol. 2012; 51(3):275-84.
3.
Maas, M, Beets-Tan, RG, Lambregts, DM, Lammering, G,
Nelemans, PJ, Engelen, SM, et al. Wait-and-see policy for clinical
complete responders after chemoradiation for rectal cancer. J Clin
Oncol. 2011; 29(35):4633-40.
182
4.
5.
6.
Hughes, R, Harrison, M, Glynne-Jones, R. Could a wait and see
policy be justified in T3/4 rectal cancers after chemo-radiotherapy?
Acta Oncol. 2010; 49(3):378-81.
Maingon, P, Guerif, S, Darsouni, R, Salas, S, Barillot, I, d'Hombres,
A, et al. Conservative management of rectal adenocarcinoma by
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40(5):1077-85.
Habr-Gama, A, Perez, RO, Nadalin, W, Sabbaga, J, Ribeiro, U, Jr.,
Silva e Sousa, AH, Jr., et al. Operative versus nonoperative
treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation
therapy: long-term results. Ann Surg. 2004; 240(4):711-7; discussion
7-8.
Rad: K111c
Tillstånd: Ändtarmscancer, cT3–4, nydiagnostiserad, patienten
önskar undvika radikal resektionskirurgi
Åtgärd: Extern kemoradioterapi, bedömning av tumörrespons
kliniskt och med biopsier och ingen resektionskirurgi om tumören regredierat totalt
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Med radikal kirurgi finns det stora möjligheter att bota patienten (framför
allt dem med små tumörer), dock med de biverkningar och sequelen det
medför. Om man vid komplett klinisk respons (cCR) efter
(kemo)radioterapi väljer att enbart följa patienten utan resektionskirurgi kan
man riskera möjligheten till varaktig tumörkontroll och bot.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med nydiagnostiserad ändtarmscancer och stora tumörer
(cT3–T4) där önskemålet är att undvika radikal resektionskirurgi ger extern
kemoradioterapi, bedömning av tumörrespons kliniskt och med biopsier
samt ingen resektionskirurgi om tumören regredierat totalt
183
komplett klinisk respons (cCR) i mindre än 10 procent av fallen
(låg evidensstyrka)
lokalrecidiv i 40–80 procent av fallen (låg evidensstyrka).
Komplett klinisk respons (cCR)
Med preoperativ strålbehandling (med eller utan samtidigt given cytostatika) kan man vid större och mer avancerade tumörer räkna med en cCR på
10–15 procent beroende på tid till bedömning efter avslutad strålbehandling
samt primärtumörens storlek. Distalt belägna tumörer intill analkanalen kan
vara små och avancerade (cT4 om exempelvis den är inväxt i levatormuskulaturen).
Lokalrecidiv efter enbart observation
Vid stora tumörer (cT3/T4) är lokalrecidivfrekvensen mer än 50 procent
med små möjligheter till lyckad salvage-kirurgi.
Sjukdomsfri (DFS) 5-årsöverlevnad
Vid stora tumörer finns inga säkra data. Sannolikt är överlevnaden mindre
än 40 procent enligt befintlig litteratur.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den långsiktiga effekten av strålbehandling på omgivande organ samt tarmfunktion är studerad i likartad terapi vid behandling av analcancer. Biverkningsprofilen förväntas vara samma, även om man inte har studerat detta
specifikt vid behandlingen av ändtarmscancer. I jämförelse med konventionell behandling (resektionskirurgi med i många fall en permanent stomi)
anses biverkningsprofilen vara lägre.
Vilka studier ingår i granskningen?
Till grund för denna bedömning finns två publicerade systematiska översikter [1, 2] samt fyra observationsstudier [3-6].
Båda de systematiska översikterna [1, 2] baserar sina uppgifter i huvudsak
på två observationsstudier [4, 6] där man enbart gett extern radioterapi oftast
med cytostatika, det vill säga inte använt brakyterapi. En gammal studie
med tveksam preoperativ stadieindelning [5] där brakyterapi används som
komplement till extern strålbehandling har tagits med. En nyligen publicerad studie (efter att sökning gjordes) har använt samma metodik som de
andra två [3] och har följaktligen också inkluderats i denna genomgång.
Saknas någon information i studierna?
Det är inte klart hur bakgrundspopulationerna ser ut. Det finns ingen kunskap om hur dessa patienter ska följas. I analogi med behandling av analcancer har patienterna enbart följts kliniskt, utan specifikt riktad radiologi
mot primärtumörsområdet. Långsiktig biverkningsprofil saknas.
184
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Smith, FM, Waldron, D, Winter, DC. Rectum-conserving surgery in
the era of chemoradiotherapy. Br J Surg. 2010; 97(12):1752-64.
2.
Hingorani, M, Hartley, JE, Greenman, J, Macfie, J. Avoiding radical
surgery after pre-operative chemoradiotherapy: a possible
therapeutic option in rectal cancer? Acta Oncol. 2012; 51(3):275-84.
3.
Maas, M, Beets-Tan, RG, Lambregts, DM, Lammering, G,
Nelemans, PJ, Engelen, SM, et al. Wait-and-see policy for clinical
complete responders after chemoradiation for rectal cancer. J Clin
Oncol. 2011; 29(35):4633-40.
4.
Hughes, R, Harrison, M, Glynne-Jones, R. Could a wait and see
policy be justified in T3/4 rectal cancers after chemo-radiotherapy?
Acta Oncol. 2010; 49(3):378-81.
5.
Maingon, P, Guerif, S, Darsouni, R, Salas, S, Barillot, I, d'Hombres,
A, et al. Conservative management of rectal adenocarcinoma by
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40(5):1077-85.
6.
Habr-Gama, A, Perez, RO, Nadalin, W, Sabbaga, J, Ribeiro, U, Jr.,
Silva e Sousa, AH, Jr., et al. Operative versus nonoperative
treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation
therapy: long-term results. Ann Surg. 2004; 240(4):711-7; discussion
7-8.
185
Läkemedelsbehandling vid tjock- och
ändtarmscancer
Därför belyser vi området
Läkemedelsbehandling vid tjock- eller ändtarmscancer omfattar stora patientgrupper. Den kan ges som adjuvant eller palliativ behandling i form av
olika kombinationer av cytostatika och målstyrda läkemedel, främst antikroppsbehandlingar. Läkemedelsbehandling kan också ges i kombination
med strålbehandling, vilket belyses i avsnittet Strålbehandling vid tjock- och
ändtarmscancer.
Flera nya läkemedel har registrerats under de senaste åren. För vissa av
dem finns prediktiva faktorer som kan förutse effekten, medan det saknas
för flertalet läkemedel.
Behandlingen är förknippad med olika etiska frågeställningar, praxisskillnader och ekonomiska konsekvenser, vilket innebär att behovet av vägledning och ordnat införande är stort.
Detta ingår i området
I området ingår adjuvant behandling för tjock- och ändtarmscancer vid tumörstadium II och III och i relation till riskfaktorer i tumören. Värdet av
adjuvant behandling är etablerat i stadium III vid tjocktarmscancer, men är
mer kontroversiellt i stadium II och vid ändtarmscancer.
Det finns ett stort antal randomiserade studier av adjuvant behandling vid
tjock- och ändtarmscancercancer. Fram till mitten av 1990-talet hade dessa
en kontrollarm där patienterna enbart opererats. Därefter har olika cytostatika och kombinationer av cytostatika jämförts med varandra. I de tidiga
studierna kunde i vissa fall alla patienter inkluderas, i andra studier alla stadium II + III, enbart stadium II eller enbart stadium III. Någon uppdelning
av om risken inom ett visst stadium var låg, hög eller mycket hög gjordes
inte. I stadium II kan risken för recidiv variera mellan cirka 10 % - 50+%
och i stadium III mellan 20 % - 80+% efter 3 år. En sådan uppdelning (exempelvis stadium II högrisk) har däremot gjorts i de studier som jämfört
singelbehandling med kombinationsbehandling. Det är 2014 möjligt att med
kliniska variabler dela upp såväl stadium II som stadium III i undergrupper
med markant olika risk för recidiv. Dessa kliniska faktorer är T-stadiet, Nstadiet, differentieringsgrad, antalet undersökta lymfkörtlar, ev tumour deposits, om operationen gjordes elektivt eller inte. Även mikrosatellitstatus
har betydelse för prognosen.
I riktlinjerna definieras tillståndet utifrån dagens möjligheter att gruppera
risken för recidiv efter 3 år. Över 80 procent av recidiven inträffar inom 3 år
och 3-års recidivfrihet korrelerar väl med 5-6 års totalöverlevnad då majori-
186
teten recidiv leder till att patienten dör. Ingen studie har dock prospektivt
enbart inkluderat eller stratifierat för viss risk på sätt som kan göras idag.
Om en prioritering skall vara meningsfull måste den göras i grupper som
kliniskt används och bedöms relevanta.
Vid avancerad (lokalrecidiverad eller metastaserad) tjock- eller ändtarmscancer värderas behandlingarna i relation till om tumören är möjlig att
minska så pass mycket att den blir potentiellt botbar eller till om syftet med
behandlingen främst är palliativt. Vid tumörer som är möjliga att operera
önskas största möjliga chans till tumörtillbakabildning, vilket kan uppnås
genom en trippelkombination av cytostatika eller genom ett tillägg av målstyrd antikroppsbehandling.
Vid avancerad sjukdom diskuteras också palliativ behandling som kan innefatta olika kombinationer av läkemedel i form av cytostatika och målstyrda antikroppsbehandlingar. Vidare belyser vi cytostatika som monoterapi i jämförelse med kombinationsbehandling samt strategin i och nyttan
med första, andra och tredje linjens behandling. Även tillägg av målstyrda
behandlingar i form av främst angiogeneshämmaren bevacizumab (VEGFantikropp) och aflibercept (VEGF-trap) och EGFR-antikropparna cetuximab
och panitumumab ingår i området.
187
Tillstånd och åtgärder
Rad: K078
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt exstirperad, indikation för adjuvant cytostatika
Åtgärd: Start av adjuvant cytostatika senare än 8 veckor efter
kirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden ger sämre effekt än om den startar inom 8 veckor
(K081-93). Denna gräns är inte exakt, men ambitionen ska vara att starta
behandlingen så snart som möjligt (inom 6–7 veckor).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med radikalt exstirperad tjock- eller ändtarmscancer, med indikation för adjuvant cytostatika, ger start av adjuvant cytostatika senare än
8 veckor efter kirurgi
måttligt ökad risk för förtida död (hazard ratio (HR) intervall 1,20–
1,31) efter 4–5 års uppföljning eller ökad risk med 14 procent (HR
1,14) per 4 veckors fördröjning (låg evidensstyrka)
ingen signifikant ökad risk för recidiv (HR intervall 0,98–1,19) jämfört med start av adjuvant behandling inom 8 veckor efter kirurgi
(låg evidensstyrka).
Jämfört med start efter 4 veckor minskar överlevnaden från 60 procent till
hypotetiskt 57 procent med start efter 8 veckor, vilket innebär att en fjärdedel av tilläggseffekten (cirka 12 procentenheter) försvinner (mycket låg evidensstyrka).
Om vinsten av adjuvant 5-fluorouracil(5-FU)-behandling som monoterapi
i stadium III är cirka 12 procentenheter innebär en omkring 25-procentig
relativ ökad risk för förtida död (HR: 1,20–1,31) en minskad effekt av förebyggande behandling med omkring 3 procentenheter, från cirka 12 till 9
188
procent om den adjuvanta behandlingen fördröjs med start senare än 8
veckor jämfört med inom 8 veckor efter kirurgi (4 veckors differens).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tiden för behandlingsstart påverkar inte utfallet utöver den toxicitet som
adjuvant cytostatikabehandling tillför.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra publikationer [1-4], varav en utgör en metaanalys
från 2010 [1]. I denna metaanalys ingår totalt 16 552 patienter, omfattande
11 studier. Det huvudsakliga resultatet i metaanalysen baseras dock på 8
studier för vilka data har stratifierats enligt avgränsning med start av adjuvant behandling inom 8 veckor eller senare än 8 veckor från kirurgi. Patientmaterialet omfattar 13 518 patienter (tjocktarmscancer n = 5 576, ändtarmscancer n = 6 677, okänt n = 1 265, stadium II n = 2 609, stadium III
n = 10 202, okänt n = 707) (kontrollräknat då det finns viss diskrepans mellan angivna siffror i texten i publikationen och redovisade data i tabeller).
Studierna är publicerade 2001–2009 som abstract (n = 2) eller finala publikationer (n = 6). Resultat från denna metaanalys för samtliga patienter visar
att fördröjd start (senare än 8 veckor efter kirurgi) var associerat med en
signifikant sämre total överlevnad (hazard ratio HR): 1:20; konfidensintervall (KI): 1,15–1,26; p = 0,001) jämfört med start inom 8 veckor postoperativt. I en separat analys med avseende på enbart tjock- eller ändtarmscancerstadium III (n = 5 767 varav 1 379 startade behandling senare än 8 veckor)
var motsvarande HR: 1,25, KI: 1,18–1,33) och enligt publikationen fick
man ett jämförligt resultat för enbart tjocktarmscancer stadium III (exakta
siffror redovisas inte).
Data från fem studier i metaanalysen ligger till grund för beräkningen
med avseende på recidivfri överlevnad (n = 3 932 enligt tabell i publikationen); tre studier i vilka data har stratifierats enligt varierande avgränsning
mellan senare än 4–6 veckor med start av adjuvant behandling efter kirurgi
och två studier av de åtta som ligger till grund för beräkningen av total överlevnad enligt ovan (det vill säga senare än 8 veckor efter kirurgi). Av de
1 606 patienter som hade en fördröjd start av behandling startade 30 procent
senare än 4–5 veckor och 70 procent senare än 6–8 veckor efter kirurgi. I
denna beräkning sågs ingen signifikant ökad risk för recidiv vid fördröjd
start av adjuvant behandling (hazard ratio (HR): 0,98; konfidensintervall
(KI): 0,89–1,08).
Den andra studien [2] är en retrospektiv analys av 345 patienter med
tjocktarmscancer stadium III som fick adjuvant behandling inom två center i
Kanada åren 1999–2000. I studien har recidivfri och total överlevnad jämförts mellan patienter som startade sin adjuvanta behandling inom 8 veckor
(< 56 dagar) efter kirurgi (n = 234) och de som startade sin behandling senare än 8 veckor (> 56 dagar) (n = 111, motsvarande 33 procent av patientpopulationen). Mediantid för start av behandling var 50 dagar (variation 20–
242 dagar) efter kirurgi, cirka 27 procent av patienterna i studien startade
behandlingen dag 57–84 efter kirurgi. Adjuvant behandling gavs under i
median 6 månader, och drygt 3 procent av patienterna fick behandling i kor-
189
tare tid än 4 månader. Patienterna som startade behandling inom 56 dagar
var yngre (medelålder 63,3 år) jämfört med dem som startade behandling
efter > 56 dagar (medelålder 68,1 år). I studien förelåg en trend till sämre 5årsöverlevnad för de patienter som startade sin adjuvanta behandling senare
än 8 veckor efter kirurgi (HR:1.31; KI: 0,93–1,86, p = 0,12) som dock inte
var signifikant. Motsvarande resultat förelåg även för recidivfri överlevnad
(HR: 1,19; KI:0,85–1,67, p = 0,3). Vid analys med avseende på ålder sågs
dock att individer under 66 år som startar behandling senare än 8 veckor
efter kirurgi hade en signifikant sämre 5-årsöverlevnad än om behandlingen
startar inom 8 veckor HR: 1,95; KI: 1,13–3,35, p = 0,014). Hos patienter
äldre än 66 år sågs inget signifikant samband mellan fördröjd start av behandling och sämre överlevnad HR: 0,93; KI: 0,60–1,44, p = 0,51) [2].
En populationsbaserad studie ingår med registerdata från Massachusetts
Cancer Registry i USA, omfattande totalt 3 006 patienter, tjocktarmscancer
stadium II (n = 1 770) och stadium III (n = 1 236) diagnostiserade under en
3-årsperiod (1997–1999) [3]. Patienter med tidigare malignitet i anamnesen,
de som avled inom 8 månader efter kirurgi eller startade adjuvant behandling senare än 1 år efter kirurgi exkluderades i analysen. I studien jämförs
total överlevnad efter minst 4 års uppföljningstid mellan tre grupper av patienter: patienter som inte fick någon adjuvant behandling (n = 2 061), patienter som startade adjuvant behandling inom 45 dagar efter kirurgi (n = 596)
och patienters om startade adjuvant behandling senare än 45 dagar efter kirurgi (n = 349). Patienterna i gruppen som startade adjuvant behandling > 45
dagar efter kirurgi var äldre än de som startade behandling 45 dagar postoperativt (p = 0,006), men medianålder etc. visas inte. Mediantid för start av
behandling inklusive spridning i antal veckor efter kirurgi redovisas inte för
patientgrupperna. Resultaten redovisas sammantaget för stadium II
(n = 256) och stadium III (n = 689) för de 945 patienter som startade adjuvant behandling. I denna studie sågs ingen signifikant ökad risk för förtida
död fyra år efter diagnos bland de patienter som startade behandlingen senare än 45 dagar jämfört med dem som startade inom 45 dagar efter kirurgi
(HR: 1,16, KI: 0,92–1,47). Studien är inkluderad i granskningen för fullständighetens skull, men ingår inte i HR-beräkningen eftersom det finns
oklarheter kring fördelning av behandlingsstart för respektive patientgrupp
inklusive övre tidpunkt för start för gruppen definierad som start > 45 dagar
postoperativt. Vidare belyser studien start av adjuvant behandling inom eller
senare än 6 veckor efter kirurgi snarare än före respektive efter 8 veckor [3].
I granskningen ingår även en systematisk översiktsartikel och metaanalys
[4]. I metaanalysen ingår 15 410 patienter, med tjock- eller ändtarmscancerstadium II och III (majoriteten utgörs av tjocktarmscancer, stadium III), omfattande tio studier. Studierna är publicerade från 2005 fram till slutet av
januari 2011 som abstract (n = 3) eller publicerade manus (n = 7). Nio av
studierna är kohort eller populationsbaserade data och en utgör en sekundär
analys av en randomiserad studie. Sex av de ingående studierna rapporterar
tid från kirurgi till start av adjuvant behandling som en binär variabel (<
8veckor jämfört med ≥ 8 veckor, n = 4; < 45 dagar jämfört med ≥ 45 dagar,
n = 2) och i fyra studier anges tiden som tre eller fler kategorier (< 8 veckor
jämfört med 8–12 veckor jämfört med ≥12 veckor, n = 2; < 4 veckor, 4–8
veckor, 8–12 veckor, ≥12 veckor, n = 1; < 8 veckor jämfört med 8–12 veck-
190
or jämfört med 12–16 veckor jämfört med ≥ 16 veckor, n = 1). Resultat med
avseende på effektmåtten recidivfri överlevnad (n = 12 522) och total överlevnad (n = 15 410) i förhållande till start av adjuvant behandling presenteras som effekt av väntan i 4-veckors intervall utan att någon direkt jämförelse mellan olika tidpunkter anges. Metaanalysen visar att per var 4:e veckas fördröjning med start av adjuvant cytostatikabehandling ökar risken för
recidiv HR: 1,14) och förtida död HR: 1,14) med 14 procent. I arbetet görs
beräkningar av överlevnaden vid olika behandlingsstart (efter 4, 8 och 12
veckor) utifrån resultaten. Om överlevnaden vid start efter 4 veckor är 60
procent är den 54 procent vid start efter 8 veckor och 48 procent efter 12
veckor. Vinsten av adjuvant 5FU/Leukovorin är cirka 12 procentenheter vid
stadium III, och en fördröjning med 8 veckor (av icke-medicinska skäl) innebär därmed att effekten försvunnit [4].
På grund av överlappande referenser med [1] har resultaten från denna
metaanalys inte medtagits i HR-beräkningen
Saknas någon information i studierna?
Uppgifter avseende dosintensitet, tolerabilitet och genomförd behandling
saknas [2-4].
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Des Guetz, G, Nicolas, P, Perret, GY, Morere, JF, Uzzan, B. Does
delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal
cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer. 2010;
46(6):1049-55.
2.
Czaykowski, PM, Gill, S, Kennecke, HF, Gordon, VL, Turner, D.
Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: does timing matter? Dis Colon Rectum. 2011; 54(9):1082-9.
3.
Zeig-Owens, R, Gershman, ST, Knowlton, R, Jacobson, JS. Survival
and time interval from surgery to start of chemotherapy among colon
cancer patients. Journal of registry management. 2009; 36(2):30-41;
quiz 61-2.
4.
Biagi, JJ, Raphael, MJ, Mackillop, WJ, Kong, W, King, WD, Booth,
CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy
and survival in colorectal cancer: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2011; 305(22):2335-42.
191
Rad: K080
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt extirperad, indikation för adjuvant cytostatika
Åtgärd: Start av adjuvant cytostatika senare än 12 veckor efter
kirurgi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta jämfört med om behandlingen startar inom 8 veckor.
Kommentar: Åtgärden är jämförd med start av behandling inom 8
veckor (K081–93).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Det
finns en stadieberoende 15–80 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död för de patienter som är aktuella för adjuvant behandling.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med radikalt extirperad tjock- eller ändtarmscancer innebär
fördröjd start av adjuvant cytostatikabehandling mer än 12 veckor efter kirurgi
ökad risk för förtida död efter 5 års uppföljning (hazard ratio
(HR) intervall 1,43–1,65) jämfört med start av adjuvant behandling inom 4–8 veckor efter kirurgi (låg evidensstyrka)
ökad risk för recidiv efter 5 års uppföljning (HR) intervall 1,2–
1,9) jämfört med start av adjuvant behandling inom 8 veckor efter kirurgi (låg evidensstyrka).
Om vinsten av adjuvant 5FU-behandling i monoterapi vid stadium III är
cirka 12 procentenheter, innebär det en cirka 50-procentig ökad risk för förtida död (vägd HR: 1,56 för överlevnad) och en minskad eller upphävd effekt av förebyggande behandling med 6 procentenheter från cirka 12 procentenheter.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tiden för behandlingsstart påverkar inte utfallet utöver den toxicitet som
adjuvant cytostatikabehandling tillför.
192
Vilka studier ingår i granskningen?
På grund av avsaknad av studier eller rapporter som har jämfört effekt av
start av adjuvant behandling inom 8–12 veckor med start av behandling senare än 12 veckor efter kirurgi ingår i granskningen studier som har jämfört
effekt av start av adjuvant behandling inom 4–8 veckor efter kirurgi med
fördröjd start till mer än 12 veckor efter kirurgi.
Den första studien är en registerstudie med data från SEER-registret
(Surveillance Epidemiology and End Results), där patienter (n = 6 059)
äldre än 65 år, som har opererats för ändtarmscancer (det vill säga inte
tjocktarmscancer), stadium II (n = 2 249) och III ingår (n = 3 810, utgör 63
procent) [1]. Skillnaden i överlevnad och recidivfri överlevnad är jämförd
mellan de patienter som startade sin behandling inom en månad postoperativt, inom två–tre månader postoperativt och efter mer än tre månader postoperativt. Studien har vissa svagheter utifrån aktuellt tillstånd då denna studie omfattar ändtarmscancer, stadium II och III, samt att det inte anges i
detalj om 5FU-behandlingen har kombinerats med andra cytostatika. I den
aktuella granskningen har resultat mellan gruppen patienter som startat inom
8 veckor (n = 4 476) postoperativt jämfört med de som startat senare än 12
veckor (n = 710) efter kirurgi medtagits. Resultaten visar en betydande
skillnad i risk för förtida död och risk för recidiv vid fördröjning med start
av adjuvant behandling efter 12 veckor efter kirurgi jämfört med start inom
8 veckor, emedan i denna studie sågs ingen signifikant ökad risk för förtida
död eller recidiv om behandlingen startar inom 8–12 veckor efter kirurgi
jämfört med inom 8 veckor [1].
Den andra studien är också en registerstudie från SEER-registret i USA
[2] omfattande 4 382 patienter med tjocktarmscancer stadium III. Enbart
patienter äldre än 65 år ingår i rapporten och skillnad i överlevnad och recidivfri överlevnad (cancerspecifik överlevnad) är jämförd mellan de patienter
som startat sin behandling inom 0–4 veckor, inom 4–8 veckor, inom 8–12
veckor eller 12 veckor efter kirurgi. I den aktuella granskningen har resultat
mellan gruppen patienter som startat inom 4 veckor (n = 1 122) postoperativt jämfört med dem som startat 12 veckor (n = 415) efter kirurgi medtagits. (I publikationen framgår ingen jämförelse mellan gruppen som startar
inom 4–8 veckor jämfört med start efter 12 veckor och inte heller mellan
gruppen patienter som har startat inom 8–12 veckor jämfört med 12 veckor
efter kirurgi.) Patienter som startade den adjuvanta behandlingen senare än
12 veckor efter kirurgi hade en betydligt sämre överlevnad och ökad risk för
recidiv jämfört med dem som startade inom 4 veckor. Start av adjuvant behandling senare än 12 veckor postoperativt var associerat med faktorer
såsom hög ålder, komorbiditet, medelhögt differentierad tumör och civilstånd ogift [2].
En kanadensisk registerstudie ingår i granskningen som omfattar totalt
1 053 patienter, samtliga med tjocktarmscancer stadium III diagnostiserade
åren 2000–2005 [3]. Data har inhämtats från Alberta Cancer Registry. Cancerspecifik överlevnad och total överlevnad är jämförd mellan fyra patientkohorter:
a) de som startade adjuvant behandling inom 8 veckor (n = 286)
b) de som startade adjuvant behandling inom 8–12 veckor (n = 284)
c) de som startade adjuvant behandling inom 12–16 veckor (n = 78)
193
d) de som inte fick någon adjuvant behandling (n = 385) alternativt
startade behandling 16 veckor efter kirurgi (n = 20) (dessa två
grupper är sammanslagna i analysen) (n = 405).
I den aktuella granskningen har resultat mellan gruppen patienter som startade inom 8 veckor postoperativt jämfört med dem som startade 12–16
veckor efter kirurgi medtagits. Patienter som startade behandling 12–16
veckor postoperativt hade en sämre överlevnad (hazard ratio (HR): 1,43)
och tendens till sämre recidivfri överlevnad HR: 1,2) jämfört med dem som
startade behandling inom 8 veckor efter kirurgi (patientantalet i gruppen 12–
16 veckor postoperativt är dock lågt). Det var ingen skillnad i risk för förtida död (HR: 1,0) eller recidiv (HR: 0,9) mellan dem som fick behandling
8–12 veckor postoperativt jämfört med dem som fick behandling inom 8
veckor efter kirurgi. De patienter som inte fick någon adjuvant behandling
alls eller startade senare än 16 veckor efter operation hade en betydligt
högre risk för förtida död (HR: 2,1 och recidiv HR: 1,8) jämfört med dem
som startade inom 8 veckor efter kirurgi [3].
Saknas någon information i studierna?
För samtliga studier saknas uppgifter om vilka cytostatikaregimer eller scheman (bolus/infusion med mera) som har använts. Det är oklart om 5FU
enbart har använts i kombination med Leukovorin eller om även kombinationsbehandlingar har använts. Dosintensiteten är också oklar och hur stor
andel av de patienter som påbörjade sin behandling som också fullföljde den
planerade behandlingen. Biverkningar av behandlingen är inte redovisad i
detalj.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Inga kända biverkningar förutom det som normalt ses vid adjuvant cytostatikabehandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Cheung, WY, Neville, BA, Earle, CC. Etiology of delays in the initiation of adjuvant chemotherapy and their impact on outcomes for
Stage II and III rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2009; 52(6):105463; discussion 64.
2.
Hershman, D, Hall, MJ, Wang, X, Jacobson, JS, McBride, R, Grann,
VR, et al. Timing of adjuvant chemotherapy initiation after surgery
for stage III colon cancer. Cancer. 2006; 107(11):2581-8.
3.
Lima, IS, Yasui, Y, Scarfe, A, Winget, M. Association between receipt and timing of adjuvant chemotherapy and survival for patients
194
with stage III colon cancer in Alberta, Canada. Cancer. 2011;
117(16):3833-40.
Rad: K081
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II
utan eller med begränsat med riskfaktorer (cirka 15–20 procents risk för återfall)
Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi
(intravenös eller peroral)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt till en måttlig till
hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Det finns en
måttlig (i medeltal 15–20 procent) risk för recidiv och förtida död. Risken
för recidiv och förtida död i stadium II kan dock variera mellan cirka 10
procent och 40 procent beroende på antalet riskfaktorer. Riskfaktorer är
framför allt T4-stadium och akut operation. Även andra faktorer såsom kärloch nervinväxt, låg differentieringsgrad, få antal undersökta lymfkörtlar och
preoperativt förhöjt CEA innebär ökad risk.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperats för tjocktarmscancer stadium II
och har begränsat med riskfaktorer (cirka 15–20 procents risk för återfall)
ger adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral) under cirka 6 månaderjämfört med observation
måttligt sänkt risk för förtida död (sammanvägt hazard ratio
(HR): 0,87, variation mellan studierna var 0,82–0,94, det vill
säga den relativa riskreduktionen för förtida död är cirka 13 procent (variation 6–18 procent) efter mer än 5 års uppföljningstid,
och om risken för recidiv är 20 procent är absolutvinsten 2–3
procent (i de individuella studierna har vinsten varierat mellan 1–
5 procent) (hög evidensstyrka)
måttligt sänkt risk för recidiv (sammanvägt HR: 0,82, variation
mellan studierna 0,78–0,95), den relativa riskreduktionen (RR)
195
för recidiv är i medeltal 18 procent, variation 5–22 procent, efter
mer än 3–5 års uppföljningstid, vilket betyder en absolut riskreduktion för recidiv hos cirka 4 procent (variationen i studierna är
1–5 procent) av patienterna (hög evidensstyrka)
förhållandevis låg risk för biverkningar (se nedan) (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/Leukovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet
om cirka 1 procent [1-5] 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och
hjärtpåverkan [6]. Majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4toxicitet med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala
biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni har rapporterats i studier
hos 3–14 procent, 5–13 procent respektive 15–25 procent [1, 5, 7, 8].
Capecitabin medför ökad risk för hand-fotsyndrom, men ger lägre risk än
5FU för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär [8]. Effekten av Capecitabin
och 5FU/Leukovorin är likvärdig och biverkningarna jämförbara. Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört med annan
cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan
förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
Vilka studier ingår i granskningen?
Sammantaget ingår som underlag för granskningen en systematisk översikt
[9], en populationsbaserad studie [10], en metaanalys av japanska studier
[11], två poolade analyser en med data från sju studier [12] respektive nio
randomiserade studier [15] och två separata randomiserade studier [13, 14],
vilka publicerats senare än sammanställningarna.
I den randomiserade QUASAR-studien, vilken är den enskilt största studien i världen, inkluderades 3 239 patienter med tjock- eller ändtarmscancerstadium I–III (stadium II cirka 90 procent, tjocktarmscancer drygt 70
procent) och som behandlades med adjuvant i sex månader med modulerad
5FU- behandling kontra obehandlad kontrollgrupp [14]. Den ingår inte i
någon av de poolade studierna, men får anses som den mest relevanta studien för det aktuella tillståndet och den specifika åtgärden. Endast patienter
där läkaren varit osäker på värdet av adjuvant cytostatika kunde inkluderas,
det vill säga där risken för recidiv var liten. Majoriteten patienter hade stadium II utan riskfaktorer. Behandling gavs åren 1994–1997 med
5FU/Leukovorin (+/- Levamisol) och åren 1997–2003 med
5FU/Leukovorin. I granskningen redovisas total överlevnad och sjukdomsfri
eller recidivfri överlevnad för hela patientpopulationen. Medianuppföljningstid är 5,5 år (0–10,6 år).
I granskningen ingår vidare en systematisk översikt från Cochrane omfattande 33 randomiserade studier [9]. Resultat med avseende på total överlevnad för tjocktarmscancer stadium II baseras på data från 16 randomiserade
196
studier avseende observation jämfört med huvudsakligen systemisk 5FUbaserad behandling (+/- Levamisol, +/- Leukovorin, +/- Mitomycin i 67
procent av studierna) och omfattar 7 097 patienter. Motsvarande data finns
redovisat med avseende på recidivfri överlevnad (n = 8 642) baserat på data
från 18 randomiserade studier. Medianuppföljningstid är 5 år. Många av
behandlingarna gavs med regimer som i dag inte är relevanta.
En populationsbaserad studie, O’Connor med flera, med registerdata från
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Medicare database,
USA, omfattande totalt 43 032 patienter, tjocktarmscancer stadium II och III
diagnostiserade åren 1992–2005 har beskrivits [10]. Alla patienter var äldre
än 66 år. I studien presenteras data med avseende på total överlevnad efter 5
års uppföljning för patienter som erhållit 5FU-baserad adjuvant behandling
kontra observation. Effektmått för tjocktarmscancer stadium II utan riskfaktorer (n = 6 234) redovisas separat men har inte tagits med i underlaget då
det inte är en randomiserad studie.
En mindre randomiserad studie, Schippinger med flera, med 500 patienter
med tjocktarmscancer stadium II som behandlas med 5FU-baserad behandling kontra observation och inte är inkluderad i översikten är med i granskningen [13]. Uppföljningstiden är närmare 8 år med avseende på total och
recidivfri överlevnad.
Vidare har medtagits en poolad analys, Gill med flera, omfattande data
från sju randomiserade studier på tjocktarmscancer stadium II och III
(n = 3 302) behandlade med 5FU och Leukovorin alternativt 5FU +
Levamisol (behandlingstid tolv månader i tre studier och sex månader i fyra
studier) jämfört med observation [12]. I denna studie har en undergruppering enligt risken för recidiv gjorts. För underlag i granskningen redovisas
här data för totalöverlevnad och sjukdomsfri överlevnad endast för patienter
med tjocktarmscancer stadium II utan riskfaktorer (n = 1 440).
I den andra poolade analysen [15] ingår de sju studier som ingick i
ovanstående studie [12] med tillägg av två ytterligare studier. Totalt ingick
4 922 patienter med stadium II och III vilka randomiserades till behandling
eller observation. Det framgår inte av studierna om stadium II patienterna
hade riskfaktorer eller inte. Majoriteten patienter fick 5-FU-baserad cytostatika under 6 månader. Studierna visar sammantaget en överlevnadsvinst i
både stadium II och III efter 8 års observationstid. Efter 8 år var överlevnaden i stadium II 67 procent (KI 64–70) i observationsarmen och 72 procent
(KI 69–75) i behandlingsarmen, det vill säga en absolutskillnad på 5 procentenheter.
I syfte att belysa effekt av per oralt givet 5FU som adjuvant behandling
ingår en japansk metaanalys av Sakamoto med flera omfattande tre randomiserade studier [11]. Denna metaanalys med peroralt UFT visar en överlevnadsvinst av samma storleksordning som de västerländska studierna med
intravenös 5FU.
I metaanalysen ingår tjock- eller ändtarmscancerstadium I (12 procent), II
(44 procent) och III (44 procent) (n = 5 233) där behandlingen är given under åren 1986–1990 med UFT (peroralt 5FU) under 1 år och som jämförts
med observation. I granskningen redovisas data för hela patientpopulationen, men inte separat för tjocktarmscancer stadium II. Med hänsyn till att
renodlade data för den studerade patientgruppen inte kan fås är inte resulta-
197
ten från denna metaanalys medtagna. Anledningen är att studien omfattar
tjock- eller ändtarmscancerpatienter med stadium I–III och delvis har använt
Mitomycin C. Den innefattar dessutom enbart japanska patienter och interventionsgrupperna har fått läkemedlet UFT som inte används i Sverige [11].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas en metaanalys av samtliga studier med den behandling som idag
anses relevant; 5-FU/leucovorin eller capecitabin under 6 månader. Många
metaanalyser har gjorts, men på undergrupper (t.ex. ålder, kön). I de poolade studierna ingår inte alla studier utan bara de som bidragit med individuella patientdata, vilka dock utgör majoriteten av de större studierna utom
QUASAR. Förekomsten av riskfaktorer på det sätt som kan bedömas idag
har inte konsekvent redovisats.
Sjukdomsfri överlevnad (DFS) är inte rapporterad i den populationsbaserade studien av O’Connor med flera [10], och inte heller uppgifter om vilka
5FU-regimer som har använts respektive om någon andel av patienterna fick
tillägg av Oxaliplatin. Patientunderlaget är troligtvis för litet för att kunna
påvisa någon statistiskt signifikant skillnad i studien av Schippinger med
flera [13], i studien av Sargent med flera [15] har inte hazard ratios uppgetts
för de olika stadierna och i Sakamoto med flera [11] framgår inte effekt av
peroral 5FU på enbart tjocktarmscancer stadium II, och uppgift om tumörstadium saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med riskfaktorer, ger monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi en måttlig till hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44.
2.
Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA,
Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective
adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final
report. Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6.
3.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
4.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
198
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM,
Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer:
a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal
Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
Twelves, C, Wong, A, Nowacki, MP, Abt, M, Burris, H, Carrato, A,
et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
The New England journal of medicine; 2005. p. 2696-704.
Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for
completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2008; (3):CD005390.
O'Connor, ES, Greenblatt, DY, LoConte, NK, Gangnon, RE, Liou,
JI, Heise, CP, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer
with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3381-8.
Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T,
Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of
colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin
Oncol. 2004; 22(3):484-92.
Gill, S, Loprinzi, CL, Sargent, DJ, Thome, SD, Alberts, SR, Haller,
DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for
stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin
Oncol. 2004; 22(10):1797-806.
Schippinger, W, Samonigg, H, Schaberl-Moser, R, Greil, R,
Thodtmann, R, Tschmelitsch, J, et al. A prospective randomised
phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and
leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007;
97(8):1021-7.
Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr,
DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with
colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;
370(9604):2020-9.
Sargent, D, Sobrero, A, Grothey, A, O'Connell, MJ, Buyse, M,
Andre, T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon
cancer: observations based on individual patient data from 20,898
patients on 18 randomized trials. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;
27(6):872-7.
199
Rad: K082a
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II
med riskfaktorer
Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-monoterapi
(intravenös eller peroral)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt till låg till måttlig kostnad
per kvalitetsjusterat levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Tillståndet innebär en risk för recidiv på 20–40 procent inom tre år och förtida
död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperad tjocktarmscancer stadium II med
en (cT4, perforation) eller flera påtagliga riskfaktorer, det vill säga där
risken för recidiv är 20–40 procent, ger adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral) jämfört med observation
sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfri överlevnad (sammanvägd hazard ratio (HR): 0,73) efter 3–5 års uppföljning, vilket
innebär att i medeltal förhindras recidiv hos 8 procent av patienterna
(hög evidensstyrka)
sänkt risk för förtida död (sammanvägd HR: 0,80) efter 5 års uppföljning, vilket innebär att i medeltal förhindras 6 procent förtida
dödsfall (hög evidensstyrka)
förhållandevis låg risk för biverkningar (se nedan) (hög evidensstyrka).
Vid stadium II, oberoende av riskfaktorer, ger adjuvant 5-FU-baserad cytostatika en HR på 0,82 för recidivfri överlevnad. Motsvarande HR för stadium III är 0,61. Någon randomiserad studie som specifikt studerat enbart
stadium II med riskfaktorer har inte genomförts. HR för recidivfri överlevnad uppskattas ligga mellan 0,61–0,82 eftersom recidivrisken är densamma
som för stadium II och III tillsammans. Vid recidivrisk på 20–40 procent, i
medeltal 30 procent, medför en HR på 0,72 (minskad recidivrisk med 28
procent) att behandling i medeltal förhindrar 8 recidiv per 100 individer
200
efter 5 års uppföljning. Om man beaktar hela HR-intervallet 0,61–0,82 förhindras 12 respektive 5 recidiv per 100 individer vid 30 procents risk. Motsvarande uppskattning har gjorts för risk för död.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/leucovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet om
cirka 1 procent [1-5]. 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och hjärtpåverkan [6]. Majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant
cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4-toxicitet
med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni varierar i olika studier: 3–14 procent,
5–13 procent respektive 15-25 procent [1, 5, 7, 8].
Capecitabin medför ökad risk för hand-fotsyndrom, men ger lägre risk än
5-FU för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär [8]. Effekten av Capecitabin och 5-FU/Leukovorin är likvärdig och biverkningarna jämförbara.
Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört
med annan cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
Vilka studier ingår i granskningen?
Beträffande behandling med 5FU (+/- Leukovorin eller motsvarande) jämfört med enbart kirurgi, finns vissa studier som omfattat stadium II [9] oberoende av riskfaktorer enbart men huvudsakligen stadium III plus stadium II
[10]. I granskningen för det aktuella tillståndet och den specifika åtgärden
har medtagits följande referenser från rad 81: Gray med flera (QUASAR)
[11], Figueredo med flera [12], Schippinger med flera [13], Sakamoto med
flera [14] (resultaten från denna metaanalys är inte medräknad i HRberäkningen, se raderna 81 och 83; IMPACT [1], Moertel med flera [2],
Glimelius med flera [15], Dahl med flera [7], och Taal med flera [16]. För
detaljer angående studieupplägg och patientpopulationer hänvisas till rad 81
och rad 83, och resultat med hänsyn till effektmått finns angivna i den aktuella sammanställningen.
Därtill ingår i granskningen en populationsbaserad studie med registerdata från Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Medicaredatabase, USA, omfattande totalt 43 032 patienter med tjocktarmscancer
stadium II och III diagnostiserade åren 1992–2005 [9]. Studien har bedömt
resultaten i olika undergrupper med olika risk för recidiv och därmed död,
men den är inte randomiserad och har därför inte beaktats i den slutliga
sammanställningen.
I SEER studien presenteras data med avseende på total överlevnad efter 5
års uppföljning för patienter som fått 5-FU-baserad adjuvant behandling
jämfört med enbart kirurgi. Effektmått för tjocktarmscancer stadium II med
minst en riskfaktor (n = 18 613) redovisas separat och har tagits med i underlaget. Effektmått för tjocktarmscancer stadium II utan riskfaktorer finns
redovisat i rad 81. I studien framgår inte recidivfri överlevnad.
201
Vidare har medtagits en poolad analys, Gill med flera [10], omfattande
data från sju randomiserade studier på tjocktarmscancer stadium II och III
(n = 3 302) behandlade med 5-FU + Leukovorin alternativt + Levamisol
(behandlingstid tolv månader i tre studier, och sex månader i fyra studier)
jämfört med observation. För underlag i granskningen redovisas data för
total överlevnad och sjukdomsfri överlevnad för hela patientpopulationen.
Ytterligare en poolad analys [17] har gjorts av nio studier med en obehandlad kontrollgrupp. I dessa studier, vilka ingår i ACCENT-databasen
ingår 4 922 patienter med stadium II och III. Det framgår inte av studierna
hur många av stadium II patienterna som hade riskfaktorer. Majoriteten patienter fick 5-FU-baserad cytostatika under 6–12 månader. Studierna visar
sammantaget en överlevnadsvinst i både stadium II och stadium III efter 8
års observationstid. Efter 8 år var överlevnaden i stadium II 67 procent (KI
64–70), i observationsarmen och 72 procent (KI 69–75) i behandlingsarmen,
det vill säga en absolutskillnad på 5 procentenheter.
Saknas någon information i studierna?
Studierna är inte gjorda enbart med patienter som har den risk för recidiv
som tillståndet i denna rad har (stadium II med riskfaktorer), varför extrapolering från studier med både lägre och högre risk för recidiv har gjorts. Stadium II med riskfaktorer är dock en relativt stor grupp av patienter som ingått i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
För patienter med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med
riskfaktorer är monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi antingen kostnadsbesparande eller har en låg till måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44.
2.
Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA,
Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective
adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final
report. Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6.
3.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
4.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
202
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
Sudhoff, T, Enderle, MD, Pahlke, M, Petz, C, Teschendorf, C,
Graeven, U, et al. 5-Fluorouracil induces arterial vasocontractions.
Ann Oncol. 2004; 15(4):661-4.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
Twelves, C, Wong, A, Nowacki, MP, Abt, M, Burris, H, Carrato, A,
et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
The New England journal of medicine; 2005. p. 2696-704.
O'Connor, ES, Greenblatt, DY, LoConte, NK, Gangnon, RE, Liou,
JI, Heise, CP, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer
with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3381-8.
Gill, S, Loprinzi, CL, Sargent, DJ, Thome, SD, Alberts, SR, Haller,
DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for
stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin
Oncol. 2004; 22(10):1797-806.
Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr,
DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with
colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;
370(9604):2020-9.
Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for
completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2008; (3):CD005390.
Schippinger, W, Samonigg, H, Schaberl-Moser, R, Greil, R,
Thodtmann, R, Tschmelitsch, J, et al. A prospective randomised
phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and
leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007;
97(8):1021-7.
Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T,
Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of
colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin
Oncol. 2004; 22(3):484-92.
Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM,
Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer:
a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal
Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12.
Taal, BG, Van Tinteren, H, Zoetmulder, FA, group, N. Adjuvant
5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival
in stage II and III. British Journal of Cancer; 2001. p. 1437-43.
Sargent, D, Sobrero, A, Grothey, A, O'Connell, MJ, Buyse, M,
Andre, T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon
203
cancer: observations based on individual patient data from 20,898
patients on 18 randomized trials. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;
27(6):872-7.
Rad: K082b
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II
med riskfaktorer
Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt och är kostnadsbesparande.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K082a, vilken har bättre effekt
men mer biverkningar. Evidensen föreligger för patienter under 70 år.
Osäkerhet föreligger om motsvarande effekt ses hos dem som är över
70 år.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Tillståndet innebär en hög risk för recidiv på 20–40 procent inom tre år och
förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperats för tjocktarmscancer stadium II
med riskfaktorer, det vill säga där risken för recidiv är 20–40 procent, ger
adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling
jämfört med 5FU/Leukovorin enbart
lätt sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfri överlevnad
(sammanvägd hazard ratio (HR): 0,89) efter 5 års uppföljningstid
(absolut ökad sjukdomsfri överlevnad på cirka 4–5 procent (hög evidensstyrka)
ingen säkert sänkt risk för förtida död (sammanvägd HR: 1,00) efter
6 års uppföljningstid (hög evidensstyrka).
Vid stadium II och III ger adjuvant 5FU-baserad kombinationsbehandling
en HR på 0,81 för recidivfri överlevnad jämfört med 5FU/LV enbart. Någon
204
randomiserad studie som specifikt tittat på enbart stadium II med riskfaktorer har inte genomförts. I MOSAIC-studien hade majoriteten stadium II
patienter ett eller flera högriskkriterier (569/899). Ingen positiv effekt på
sjukdomsfri överlevnad noterades i lågriskgruppen, men väl i högriskgruppen (HR 0,72). HR för alla stadie II patienter var 0,84. I stadium III var den
0,78. Dessa subgruppsanalyser antyder att effekten av oxaliplatintillägget
kan vara lika stort i stadium II med högriskkriterier som i stadium III, men
resultaten måste tolkas med stor försiktighet då osäkerheten i dessa mått är
mycket stora.
Recidivrisken för stadium II med flera riskfaktorer kan dock vara lika hög
som den är för patienter med tjocktarmscancer stadium III utan riskfaktorer.
Vid recidivrisk på 30 procent medför HR: 0,84 att 5FU-baserad
kombinationsbehandling i medeltal förhindrar 5 recidiv per 100 individer
jämfört med 5FU/LV enbart efter 5 års uppföljning.
Data avseende tilläggseffekten med Oxaliplatin till 5FU/LV-behandling
är svagare för individer över 70 år. I Yothers med flera [1] visar studien att
kombinationen av 5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant ökad
sjukdomsfri överlevnad för stadium II och III hos patienter under 70 år men
inte hos patienter 70 år eller äldre, jämfört med 5FU/Leukovorin enbart. I
Andre med flera [2] ses en numeriskt bättre effekt med Oxaliplatintillägget
om patienten är under 65 år än över 65 år (HR med Oxaliplatintillägget hos
gruppen 65 år och äldre uppskattas till cirka 1,0 utifrån illustration i
publikationen). Några exakta värden anges inte i publikationen. Enligt
uppgift ur Yothers med flera [4] sågs en sämre överlevnad med Oxaliplatintillägg hos individer över 70 år (HR: 1,10, konfidensintervall (KI):0,731,65, p = 0,66). Detta rappoerterades (HR 1,10) även i MOSAIC-studien i
en senare publikation
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/Leukovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet
på cirka 1 procent [1-5]. 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och
hjärtpåverkan [6]. Majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4toxicitet med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala
biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni varierar i olika studier: 3–
14 procent, 5–13 procent respektive 15–25 procent [3, 5, 7, 8]. Capecitabin
medför ökad risk för hand-fotsyndrom, men ger lägre risk än 5FU för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär [8].
Kombinationen av Oxaliplatin och 5FU/Leukovorin ger mer biverkningar, främst perifera sensoriska neuropatier, än 5FU/Leukovorin. I Yothers
med flera [1] rapporteras neurotoxicitet av grad ≥ 2 hos drygt 30 procent av
patienterna i FLOX-gruppen jämfört med knappt 4 procent i FU/LVgruppen. Från andra studier inklusive Andre T med flera [2] är rapporterat
att incidensen av grad 3–4 perifer sensorisk neuropati var 8,4–14,4 procent i
den adjuvanta behandlingssituationen och grad 1/2/3 består hos 11,9 procent
205
respektive 2,8 procent respektive 0,7 procent hos patienterna i upp till fyra
år efter behandling.
I Yothers med flera [1] rapporteras även en högre andel patienter med
grad 4 och 5 (grad 5 = mortalitet) hos patienter äldre än eller lika med 70 år
i FLOX-gruppen (20 procent) jämfört med 13 procent i 5FU/LV-gruppen.
Motsvarande frekvens av grad 4–5-toxicitet hos de yngre än 70 år låg på 10
respektive 9 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
För granskning av effekter med 5FU-baserad kombinationsbehandling vid
tjocktarmscancer stadium II och III ingår två randomiserade fas III-studier.
En studie, Andre med flera, är en randomiserad kontrollerad multicenterstudie med en uppföljningstid på upp till 5 år med avseende på sjukdomsfri
överlevnad och upp till 6 år med avseende på total överlevnad [2]. Forskningsresultat med avseende på sjukdomsfri överlevnad med en uppföljningstid upp till 3 år är publicerad tidigare [9]. Dock valdes den aktuella
publikationen eftersom den presenterar slutgiltiga data. Studien omfattar
totalt 2 246 patienter med tjocktarmscancer stadium II (40 procent) och stadium III (60 procent). Studien jämför behandling med Oxaliplatin som tilllägg till 5FU/Leukovorin (bolus plus infusion) (FOLFOX 4) med standardbehandling med 5FU/Leukovorin (bolus plus infusion) givet under sex månader. Studierna är jämt fördelade mellan T4, antal analyserade lymfkörtlar,
obstruktion +/-, perforation +/- och histologi. I studien ingår stadium II med
och utan riskfaktorer där uppgift om faktiskt antal i respektive grupp saknas,
förutom T4 (K; 19,4 procent av hela patientmaterialet, n = 87, I; 18,6 procent av hela patientmaterialet, n = 84). Studiedata visar att kombinationen
av 5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad för stadium II och stadium III efter 5 år jämfört med bara
5FU/Leukovorin vid analys av båda grupperna tillsammans. Vid
subgruppsanalys sågs dock signifikant effekt enbart i stadium III och en
trend till ökad sjukdomsfri överlevnad i högrisk-stadium II.
Subgruppsanalys av högriskstadium II finns presenterat i abstractform i
Tournigand med flera [10] där det framgår att patienter med högrisk stadium
II (n = 503) har måttligt sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfri
överlevnad (hazard ratio (HR): 0,72; konfidensintervall (KI): 0,49–1,06) och
måttligt sänkt risk för förtida död HR: 0,81, KI: 0,52–1,26) med tillägg av
Oxaliplatin till 5FU/Leukovorin.
Den andra Oxaliplatinstudien, Yothers med flera, är också en randomiserad kontrollerad multicenterstudie med en uppföljningstid på upp till 8 år
med avseende på sjukdomsfri överlevnad och upp till 5 år med avseende på
total överlevnad [1]. I artikeln redovisas data på både 5 och 8 års uppföljning med avseende på sjukdomsfri överlevnad. Forskningsresultat med avseende på sjukdomsfri överlevnad med en uppföljningstid upp till 3 år är
publicerade tidigare i Kuebler med flera [11]. Dock valdes den aktuella publikationen eftersom den presenterar finala data. Studien omfattar totalt 2 409
patienter med tjocktarmscancer stadium II (30 procent) och stadium III (70
procent). I granskningen redovisas data för hela patientpopulationen (stadium II och III) eftersom inga data för enbart tjocktarmscancer stadium II
206
med riskfaktorer redovisas. Studien jämför behandling med Oxaliplatin som
tillägg till 5FU/Leukovorin (bolus) med standardbehandling med
5FU/Leukovorin (bolus) givet under sex månader. Patienterna stratifieras
med avseende på behandlande centra och lymfkörtlar med metastatisk växt
(1, 1–3, ≥ 4) före randomisering. I studien redovisas bland annat resultat för
sjukdomsfri överlevnad (primärt effektmått) och totalöverlevnad (sekundärt
effektmått) mellan behandlingsgrupperna (med respektive utan Oxaliplatin)
oavsett stadium och även uppdelat i respektive stadium samt subgruppsanalyser (upp till 70 års ålder jämfört med 70 år eller äldre). Studiedata visar att
kombinationen av 5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant ökad
sjukdomsfri överlevnad för stadium II och stadium III efter 5 år jämfört med
5FU/Leukovorin enbart vid analys av båda grupperna tillsammans (HR:
0,82, KI: 0,72–0,93) (p = 0,002). Tilläggseffekten av Oxaliplatin med avseende på överlevnad skiljde sig inte åt mellan stadium II eller III, vid
subgruppsanalys sågs dock signifikant effekt enbart i stadium III generellt
med än mer påtaglig effekt i högriskstadium III (högriskstadium II data
visas
inte).
Vidare
visar
studien
att
kombinationen
av
5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad
för stadium II och III hos patienter under 70 år men inte hos patienter 70 år
eller äldre, jämfört med 5FU/Leukovorin enbart.
Vidare finns i abstractform en poolad analys av Oxaliplatintillägg till
5FU-baserad behandling där sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad
studerats hos patienter med högriskstadium II [10]. Den absoluta skillnaden
i 5 års sjukdomsfri överlevnad var 5 procent hos de som fått
Oxaliplatintillägg jämfört med de som fått enbart 5FU-behandling (HR:
0,81 respektive 0,6 ), motsvarande siffror med avseende på 5 års överlevnad
var 3 procent (HR: 0,90 respektive 0,87).
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med riskfaktorer, är adjuvant kombinationsbehandling kostnadsbesparande i jämförelse med adjuvant monoterapi.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
2.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
207
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44.
Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA,
Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant
therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report.
Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
Sudhoff, T, Enderle, MD, Pahlke, M, Petz, C, Teschendorf, C,
Graeven, U, et al. 5-Fluorouracil induces arterial vasocontractions.
Ann Oncol. 2004; 15(4):661-4.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
Twelves, C, Wong, A, Nowacki, MP, Abt, M, Burris, H, Carrato, A,
et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
The New England journal of medicine; 2005. p. 2696-704.
André, T, Boni, C, Mounedji-Boudiaf, L, Navarro, M, Tabernero, J,
Hickish, T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as
adjuvant treatment for colon cancer. The New England journal of
medicine; 2004. p. 2343-51.
Tournigand, C, Andre, T, Bonnetain, F, Chibaudel, B, Lledo, G,
Hickish, T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin
in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with
colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International
Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant
Treatment of Colon Cancer trial. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;
30(27):3353-60.
Kuebler, JP, Wieand, HS, O'Connell, MJ, Smith, RE, Colangelo,
LH, Yothers, G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus
fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for
stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin
Oncol. 2007; 25(16):2198-204.
208
Rad: K083a
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III
Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling; 5FU-monoterapi
(intravenöst eller peroralt)
Rekommendation
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt till en låg kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Hos personer som har radikalt exstirperats för tjocktarmscancer stadium III,
det vill säga där risken för recidiv är 35–60 procent, ger adjuvant
cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi (intravenöst eller peroralt) jämfört
med observation
signifikant sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfri överlevnad
(sammanvägd hazard ratio (HR): 0,61) efter 5 års uppföljning (hög
evidensstyrka)
måttligt sänkt risk för förtida död (sammanvägd HR: 0,74) efter 5
års uppföljning (hög evidensstyrka)
förhållandevis låg risk för biverkningar (se nedan) (hög evidensstyrka).
Vid recidivrisk på 40 respektive 50 procent medför minskad recidivrisk med
40 procent (HR: 0,61) att behandling i medeltal förhindrar 12–15 respektive
15–18 recidiv per 100 individer efter 5 års uppföljning. Risken för förtida
död är också sänkt (vägd HR: 0,74, vilket innebär att i medeltal förhindras
10–13 förtida dödsfall efter 5 års uppföljning).
Peroral behandling med Capecitabin jämfört med intravenös 5FUbehandling ger en inte signifikant skillnad i risk för recidiv (HR: 0,87 eller
risk för förtida död HR: 0,84) efter cirka fyra års uppföljning, således
likvärdig effekt (non-inferior) [1].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/leucovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer även behandlingsrelaterad mortalitet
209
motsvarande cirka 1 procent [2-6]. 5FU-behandling ger en ökad risk för
trombos och hjärtpåverkan [7] och majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer
beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan.
Grad 3–4-toxicitet med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni varierar i de
granskade studierna: 3–14 procent, 5–13 procent respektive 15–25 procent
[6, 8-10]. Capecitabin medför ökad risk för hand-fotsyndrom, men lägre risk
för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär jämfört med 5FU/LV [10].
Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört
med annan cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår åtta rapporter av studier där patienter som har radikalt
opererats för tjocktarmscancer stadium II och III postoperativt randomiserats mellan 5FU-monoterapi alternativt observation [1-3, 9, 11-14, 17].
I IMPACT-studien [2] ingår resultat från tre randomiserade studier som
startade 1982, 1987 och 1989, och i studien presenteras data med avseende
på total överlevnad samt sjukdomsfri överlevnad efter mer än 3 års uppföljningstid.
En final rapport från den pivotala adjuvant-studien utförd på tjocktarmscancerpatienter stadium II och III där observation jämfört med
5FU/Levamisol under ett års tid jämförs med avseende på total överlevnad
samt sjukdomsfri överlevnad efter mer än 5 års uppföljning [3]. I analysen i
granskningen visas data för stadium III-patienter enbart.
En poolad analys av flera randomiserade studier utförda i Norden år
1991–1997 på patienter med tjock- eller ändtarmscancerstadium II och III
presenterar total överlevnad [11]. I studien sågs ingen signifikant överlevnad mellan de patienter som fått respektive inte fått adjuvant cytostatikabehandling, inklusive stadium III-patienter. Recidivfri överlevnad för en av de
ingående studierna i Glimelius med flera [9] där adjuvant behandling med
5FU/Levamisol gavs visar signifikant minskad risk för recidiv. Även denna
studie har tagits med i den aktuella granskningen. Patientunderlaget med
avseende på tjocktarmscancer stadium III är dock begränsat.
Vidare har en poolad analys tagits med, vilken omfattar data från sju randomiserade studier på tjocktarmscancer stadium II och III (n = 3 302) behandlade med 5FU och Leukovorin alternativt 5FU och Leukovorin med
tillägg av Levamisol (behandlingstid tolv månader i tre studier och sex månader i fyra studier) jämfört med observation [12]. Som underlag i granskningen redovisas data för total överlevnad och sjukdomsfri överlevnad för
patienterna med tjocktarmscancer stadium III utan riskfaktorer (n = 1 399).
Studier har senare visat att 5FU/Leukovorin fungerar bättre än
5FU/Levamisol [13] (redovisas inte i granskningen) varför Leukovorin
kommit att ersätta Levamisol som 5FU-modulerare.
Ytterligare en poolad analys har gjorts av nio studier med en obehandlad
kontrollgrupp. I dessa studier (ACCENT) ingår 4 922 patienter med stadium
210
II och III. Totalt ingick i databasen 18 randomiserade studier med drygt
20 000 patienter med tjocktarsmscancer vilka erhållit adjuvant cytostatika.
Majoriteten patienter fick 5-FU-baserad cytostatika under 6 månader. Studierna visar sammantaget en överlevnadsvinst i både stadium II och stadium
III efter 8 års observationstid. Efter 8 år var överlevnaden i stadium III 43
procent (KI 40–46) i observationsarmen och 53 procent (KI 50–56) i behandlingsarmen, det vill säga en absolutskillnad på 10 procentenheter.
I en holländsk fas III-studie [14] randomiserades patienter med tjock- eller ändtarmscancer stadium II och III mellan 5FU/Levamisol givet under ett
års tid alternativt observation. I underlaget redovisas det sammantagna resultatet för dessa patientgrupper eftersom exakta data för tjocktarmscancer
stadium III inte framgår. I publikationen framgår 5 års överlevnadskurva
som visar en numerisk överlevnadsvinst av adjuvant cytostatika vid tjocktarmscancer stadium III och också vid stadium II.
I Japan har en metaanalys visat att peroralt 5FU givet adjuvant under ett
års tid signifikant minskar risken för förtida död med 11 procent och risken
för recidiv med 15 procent hos tjock- eller ändtarmscancerpatienter stadium
I–III jämfört med en obehandlad kontrollgrupp [1]. I metaanalysen ingår
tjock- eller ändtarmscancer stadium I (12 procent), II (44 procent) och III
(44 procent) (n = 5 233) där behandling given under åren 1986–1990 med
UFT (peroralt 5FU) under ett år jämförts med observation. I granskningen
redovisas data för hela patientpopulationen, men inte separat för tjocktarmscancer stadium II. Med hänsyn till att renodlade data för den studerade
patientgruppen inte kan fås från denna metaanalys är inte resultaten medtagna i HR-beräkningen. Anledningen är att studien omfattar tjock- eller
ändtarmscancerpatienter med stadium I–III och delvis har använt Mitomycin C. Den innefattar dessutom enbart japanska patienter och interventionsgrupperna har fått läkemedlet UFT som inte är tillgängligt i Sverige [1].
I syfte att belysa effekt av peroralt givet 5FU som adjuvant behandling
jämfört med intravenös 5FU i monoterapi ingår i granskningen en
randomiserad non-inferiority-studie där patienter med tjocktarmscancer
stadium III randomiseras mellan peroral Capecitabinbehandling och
intravenös 5FU/LV (Mayoschema) (X-ACT-studien) [10]. Hela patientpopulationen ingår i analysen som har fyra års uppföljning med avseende på
recidivfri och total överlevnad. Ytterligare studier har granskats för aktuellt
hälsotillstånd men inte medtagits i underlaget [13]. I tillägg till detta har ett
stort antal studier genomförda under 1990-talet testat olika behandlingar
mot varandra och jämförts med en obehandlad kontrollgrupp. Dessa studier
har visat att effekten av kombinationen 5FU och Leukovorin under cirka sex
månader inte ökar efter längre tids behandling, vilket har publicerats i en
långtidsuppföljning av dessa studier [15]. I tillägg till den i granskningen
ingående X-ACT-studien [10] har ytterligare en stor randomiserade studie
[16] visat att peroralt 5FU är likvärdigt (non-inferior) med intravenöst 5FU
(Mayo Clinic-schemat). Således utgör peroralt cytostatikum (Capecitabin
och UFT/Leukovorin) ett effektmässigt likvärdigt alternativ till intravenöst
5FU/Leukovorin.
211
Saknas någon information i studierna?
Det saknas en metaanalys där alla relevanta studier och resultat på samliga
patienter rapporterats. Metaanalyser har gjorts på subgrupper som äldre individer och uppdelat på kön. Biverkningar av adjuvant cytostatikabehandling 5FU/LV på lång sikt saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium III med eller
utan riskfaktorer, är monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi antingen
kostnadsbesparande eller har en låg kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T,
Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of
colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin
Oncol. 2004; 22(3):484-92.
2.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44.
3.
Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA,
Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective
adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final
report. Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6.
4.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
5.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
6.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
7.
Sudhoff, T, Enderle, MD, Pahlke, M, Petz, C, Teschendorf, C,
Graeven, U, et al. 5-Fluorouracil induces arterial vasocontractions.
Ann Oncol. 2004; 15(4):661-4.
8.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer, T,
investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in
colon cancer. Lancet; 1995. p. 939-44.
9.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
212
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
Twelves, C, Wong, A, Nowacki, MP, Abt, M, Burris, H, Carrato, A,
et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
The New England journal of medicine; 2005. p. 2696-704.
Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM,
Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer:
a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal
Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12.
Gill, S, Loprinzi, CL, Sargent, DJ, Thome, SD, Alberts, SR, Haller,
DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for
stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin
Oncol. 2004; 22(10):1797-806.
Wolmark, N, Rockette, H, Mamounas, E, Jones, J, Wieand, S,
Wickerham, DL, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of
fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and
fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B
and C carcinoma of the colon: results from National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology; 1999. p. 3553-9.
Taal, BG, Van Tinteren, H, Zoetmulder, FA, group, N. Adjuvant
5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival
in stage II and III. British Journal of Cancer; 2001. p. 1437-43.
Haller, DG, Catalano, PJ, Macdonald, JS, O'Rourke, MA, Frontiera,
MS, Jackson, DV, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin,
and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report
of Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005; 23(34):8671-8.
Lembersky, BC, Wieand, HS, Petrelli, NJ, O'Connell, MJ,
Colangelo, LH, Smith, RE, et al. Oral uracil and tegafur plus
leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in
stage II and III carcinoma of the colon: results from National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin
Oncol. 2006; 24(13):2059-64.
Sargent, D, Sobrero, A, Grothey, A, O'Connell, MJ, Buyse, M,
Andre, T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon
cancer: observations based on individual patient data from 20,898
patients on 18 randomized trials. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;
27(6):872-7.
213
Rad: K083b
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III,
med eller utan riskfaktorer
Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling; 5FU-baserad kombinationsbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation:
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor
svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt till en låg kostnad per
kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K083a.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Tillståndet innebär en hög risk för recidiv på 35–60 procent inom tre år och
förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Hos personer som har radikalt exstirperats för tjocktarmscancer stadium III,
det vill säga där risken för recidiv är 35–60 procent, med eller utan
riskfaktorer, ger adjuvant cytostatika-behandling; 5FU-baserad kombinationsbehandling jämfört med 5-FU/Leukovorin enbart
måttligt sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfri överlevnad
(sammanvägd hazard ratio (HR): 0,78) efter 3–5 års uppföljningstid, vilket motsvarar en absolut ökad sjukdomsfri överlevnad på 6–8 procent och relativ riskreduktion på 18–20 procent
efter 3–5 års uppföljningstid (hög evidensstyrka)
måttlig sänkt risk för förtida död (sammanvägd HR): 0,84) efter
5 års uppföljningstid, vilket motsvarar en absolut ökad total
överlevnad på 3–5 procent och relativ riskreduktion på 13–20
procent efter 5–6 års uppföljningstid (hög evidensstyrka)
kombinationsbehandling ökar risken för akuta biverkningar,
Oxaliplatintillägget leder till ökad risk för besvärande neuropati,
vilken ibland kan bli bestående, och frekvensen av dessa besvär i
Sverige efter 3–4 år är då dåligt känd (frekvensen bestående besvär är 2,8 procent mot 0,7 procent med 5FU/LV enbart).
214
Vid recidivrisk på 35 respektive 60 procent med kirurgi enbart medför
tillägget med Oxaliplatin minskad recidivrisk med omkring 20 procent
(hazard ratio, HR, 0,78). Det innebär att behandling i medeltal förhindrar 6
respektive 8 recidiv per 100 individer efter 5 års uppföljning. Totalt medför
behandlingen med kombinationen av två läkemedel att 15–30 recidiv per
100 behandlade patienter förhindras. Motsvarande uppskattning har gjorts
för risk till död.
Data avseende tilläggseffekten med Oxaliplatin till 5FU/LV-behandling
är svagare för individer över 70 år. Kombinationen av 5FU, Leukovorin och
Oxaliplatin ger en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad för stadium II
och III hos patienter under 70 år men inte hos patienter 70 år eller äldre,
jämfört med 5FU/Leukovorin enbart [1]. Numeriskt fås en bättre effekt med
Oxaliplatintillägget, vilket också sågs i MOSAIC-studien om patienten var
under 65 år [1]. Några exakta värden anges inte i originalpublikationen, men
har rapporterats senare [2]. En tendens till sämre överlevnad sågs med
Oxaliplatintillägg hos individer över 70 år (HR 1,10, konfidensintervall
(KI): 0,73–1,65, p = 0,66) således även i MOSAIC-studien [2].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/leucovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer även behandlingsrelaterad mortalitet
motsvarande cirka 1 procent [1, 3-6]. 5FU-behandling ger en ökad risk för
trombos och hjärtpåverkan [7] och majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer
beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan.
Grad 3–4-toxicitet med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni varierar i de
granskade studierna: 3–14 procent, 5–13 procent respektive 15–25 procent
[4, 5, 6, 7]. Capecitabin medför ökad risk för hand-fotsyndrom, men lägre
risk för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär jämfört med 5FU/LV [8].
Kombinationen av Oxaliplatin och 5FU/leucovorin ger fler och allvarligare biverkningar, främst neuropatier, än 5FU/leucovorin. Grad 3 perifer
sensorisk neurotoxicitet rapporterades hos 12,5 procent av patienterna med
Oxaliplatinkombination jämfört hos 0,2 procent av patienterna med
5FU/leucovorinbehandling [3]. Vid uppföljning 18 månader efter avslutad
behandling rapporterade 24,1 procent av 976 tillfrågade patienter fortfarande neuropatibesvär av varierande grad. Hos knappt 1 procent av tillfrågade patienter rapporterades neuropatibesvär motsvarande grad 3 även vid 2
års uppföljning. I en studie [1] rapporteras neurotoxicitet av grad ≥ 2 hos
drygt 30 procent av patienterna i FLOX-gruppen jämfört med knappt 4 procent i FULV-gruppen. Från andra studier är rapporterat att incidensen av
grad 3–4 perifer sensorisk neuropati var 8,4–14,4 procent i den adjuvanta
behandlingssituationen och grad 1–3 består hos 11,9 procent respektive 2,8
procent respektive 0,7 procent hos patienterna i upp till 4 år efter behandling
[3, 10, 11] respektive [1]. I en uppföljning av patienter i en populationsbaserad holländsk studie [12] rapporteras signifikant fler neuropatibesvär hos
patienter behandlade med oxaliplatin efter 2–11 års uppföljning. Dessa besvär vilka framförallt var sensoriska besvär från nedre extremiteterna påver-
215
kade också livskvaliteten negativt Någon bedömning av frekvensen sena
neuropatier finns inte i Sverige, men klinisk erfarenhet säger att andelen är
högre än i studierna, vilka huvudsakligen inkluderade patienter från mer
sydligt belägna länder. Detta måste vägas in i terapibeslut och neurotoxicitet
ska värderas under behandlingens gång.
Vilka studier ingår i granskningen?
För granskning av effekt med 5FU-baserad kombinationsbehandling med
Oxaliplatin vid tjocktarmscancer stadium III ingår tre randomiserade fas IIIstudier. Den första studien är en randomiserad kontrollerad multicenterstudie med en uppföljningstid på upp till 5 år med avseende på sjukdomsfri
överlevnad och upp till sex år med avseende på totalöverlevnad (MOSAICstudien) [3]. Studien omfattar totalt 2 246 patienter med tjocktarmscancer
stadium II (40 procent) och stadium III (60 procent). Studien jämför behandling med Oxaliplatin som tillägg till 5FU/Leukovorin (bolus plus infusion) (FOLFOX 4) med standardbehandling med 5FU/Leukovorin (bolus
plus infusion) givet under sex månader. Studiedata visar att kombinationen
av 5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad för stadium II och stadium III efter 5 år jämfört med bara
5FU/Leukovorin vid analys av båda grupperna tillsammans. I granskningen
visas data för hela stadium III-populationen (n = 1 347).
Den andra studien är också en randomiserad kontrollerad multicenterstudie med en uppföljningstid på upp till 8 år med avseende på sjukdomsfri
överlevnad och upp till 5 år med avseende på total överlevnad NSABP C07studien) [1]. I artikeln redovisas data för både 5 och 8 års uppföljning med
avseende på sjukdomsfri överlevnad. Forskningsresultat med avseende på
sjukdomsfri överlevnad med en uppföljningstid på upp till 3 år är publicerade tidigare. Dock valdes den aktuella publikationen eftersom den presenterar finala data. Studien omfattar totalt 2 492 patienter med tjocktarmscancer stadium II och III. Vid analys av effektmått ingår dock enbart stadium
III-patienter. Studien jämför behandling med Oxaliplatin som tillägg till
5FU/Leukovorin med standardbehandling med 5FU/Leukovorin givet under
sex månader. (Till skillnad från MOSAIC-studien gavs 5FU-behandlingen
som bolus). I studien redovisas bland annat resultat för sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad mellan behandlingsgrupperna (med respektive utan
Oxaliplatin) oavsett stadium och även uppdelat i respektive stadium samt
subgruppsanalyser (ålder yngre respektive äldre 70 år). Vid subgruppsanalys
sågs signifikant effekt enbart i stadium III generellt med än mer uttalad
effekt i högriskstadium III (högriskstadium II data visas inte). Vidare visar
studien att kombinationen av 5FU/Leukovorin/Oxaliplatin ger en signifikant
ökad sjukdomsfri överlevnad för stadium II och III hos patienter under 70 år
men inte hos patienter 70 eller äldre år, jämfört med 5FU/Leukovorin
enbart.
I Haller med flera (NO16968-studien) [4] ingår enbart stadium IIItjocktarmscancerpatienter som randomiseras mellan 5FU/LV [4] (n = 942)
alternativt Capecitabin och Oxaliplatin (n = 944) och samtliga patienter ingår i analysen. I studien används således olika 5FU-regimer i kontroll- respektive interventionsarmen (5FU/LV intravenös bolus jämfört med
216
Capecitabin per oralt). Säkerhetsdata har tidigare publicerats. Dock valdes
den aktuella publikationen eftersom den presenterar finala data med avseende på recidivfri överlevnad och total överlevnad efter 3 respektive 5 års
uppföljning.
Saknas någon information i studierna?
Biverkningar (förutom neuropatin) av adjuvant cytostatikabehandling
(5FU/LV med och utan tillägg av Oxaliplatin) på lång sikt saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium III med eller
utan riskfaktorer, är adjuvant kombinationsbehandling kostnadsbesparande i
jämförelse med adjuvant monoterapi.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
2.
Tournigand, C, Andre, T, Bonnetain, F, Chibaudel, B, Lledo, G,
Hickish, T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin
in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with
colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International
Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant
Treatment of Colon Cancer trial. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;
30(27):3353-60.
3.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
4.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
5.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.
International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Lancet. 1995; 345(8955):939-44.
6.
Moertel, CG, Fleming, TR, Macdonald, JS, Haller, DG, Laurie, JA,
Tangen, CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective
adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final
report. Annals of internal medicine; 1995. p. 321-6.
217
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Sudhoff, T, Enderle, MD, Pahlke, M, Petz, C, Teschendorf, C,
Graeven, U, et al. 5-Fluorouracil induces arterial vasocontractions.
Ann Oncol. 2004; 15(4):661-4.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
Twelves, C, Wong, A, Nowacki, MP, Abt, M, Burris, H, Carrato, A,
et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
The New England journal of medicine; 2005. p. 2696-704.
Schmoll, HJ, Cartwright, T, Tabernero, J, Nowacki, MP, Figer, A,
Maroun, J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as
adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis
in 1,864 patients. J Clin Oncol. 2007; 25(1):102-9.
Allegra, CJ, Yothers, G, O'Connell, MJ, Sharif, S, Colangelo, LH,
Lopa, SH, et al. Initial safety report of NSABP C-08: A randomized
phase III study of modified FOLFOX6 with or without bevacizumab
for the adjuvant treatment of patients with stage II or III colon
cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(20):3385-90.
Mols, F, Beijers, T, Lemmens, V, van den Hurk, CJ, Vreugdenhil, G,
van de Poll-Franse, LV. Chemotherapy-induced neuropathy and its
association with quality of life among 2- to 11-year colorectal cancer
survivors: results from the population-based PROFILES registry.
Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology. 2013; 31(21):2699-707.
Rad: K090
Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II
och III, med riskfaktorer
Åtgärd: Adjuvant behandling med målsökande läkemedel
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär
mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Det är en mycket stor svårighetsgrad med hög risk att återinsjukna och dö i
tjocktarmscancer vid stadium II (20–40 procent) och III (40–60 procent).
218
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För personer med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II
med riskfaktorer och stadium III, ger adjuvant behandling med målsökande läkemedel inte någon behandlingsvinst jämfört med cytostatikabehandling (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Såväl bevacizumab som cetuximab ger fler biverkningar än kemoterapi enbart, huvudsakligen av lindrig karaktär, men i enstaka fall allvarliga och till
och med livshotande.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad kontrollerad studie (NSABP C-08)
[1] med 2 672 patienter med tjocktarmscancer i stadium II eller III som behandlades adjuvant sex månader med FOLFOX, med eller utan bevacizumab, och en experimentarm var behandling med bevacizumab och
XELOX (Avant-studien) med 3 451 patienter [2]. Det ingår också en studie
med likartad design vid tjocktarmscancer i stadium III (N0147) där 1 760
patienter med KRAS vildtyptumör randomiserades till FOLFOX med eller
utan cetuximab [3].
Slutligen finns PETACC8-studien med 1 602 patienter med KRAS vildtyptumör i stadium III, med samma design som N0147 och den finns rapporterad i abstractform [4].
I C-08-studien [1] var det ingen signifikant skillnad i risk för recidiv för
patienter i stadium III behandlade med FOLFOX och bevacizumab jämfört
med enbart FOLFOX (hazard ratio (HR): 0,95; konfidensintervall (KI):
0,82–1,11). Motsvarande riskkvot för patienter i stadium II var 0,86 (0,59–
1,25). Motsvarande riskkvoter för totalöverlevnad var HR 1,00 i stadium III
(KI: 0,83–1,21) och 0,62 i stadium II (0,36–1,08).
I Avant-studien [2] var det ingen signifikant skillnad i risk för recidiv i
stadium III för patienter behandlade med FOLFOX och bevacizumab jämfört med enbart FOLFOX (HR: 1,17; KI: 0,98–1,39). Motsvarande riskkvoter för XELOX med bevacizumab jämfört med enbart FOLFOX var HR
1,07 och KI 0,90–1,28. Totalöverlevnaden var signifikant sämre för
FOLFOX och bevacizumab jämfört med enbart FOLFOX (HR: 1,27; KI:
1,03–1,57). Motsvarande riskkvot för XELOX och bevacizumab var HR
1,15 (KI: 0,93–1,42).
I N0147-studien [3] var det ingen signifikant skillnad i risk för recidiv för
patienter som fick FOLFOX och cetuximab jämfört med enbart FOLFOX
(HR: 1,21; KI: 0,98–1,49). För totalöverlevnaden var riskökningen 25 procent (HR: 1,25; KI: 0,92–1,68).
I PETACC8-studien [4] var det ingen signifikant skillnad i risken för recidiv för patienter som fick FOLFOX och cetuximab jämfört med enbart
FOLFOX (HR: 1,047; KI: 0,85–1,29). För totalöverlevnaden sågs en motsvarande 9 procents riskökning (HR: 1,09; KI: 0,81–1,46).
219
Saknas någon information i studierna?
Det saknas subgruppanalyser i studierna. PETACC8-studien [4] är endast
preliminärt redovisad i abstractform.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Allegra, CJ, Yothers, G, O'Connell, MJ, Sharif, S, Petrelli, NJ, Lopa,
SH, et al. Bevacizumab in Stage II-III Colon Cancer: 5-Year Update
of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08
Trial. J Clin Oncol. 2013; 31(3):359-64.
2.
de Gramont, A, Van Cutsem, E, Schmoll, HJ, Tabernero, J, Clarke,
S, Moore, MJ, et al. Bevacizumab plus oxaliplatin-based
chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT): a
phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012;
13(12):1225-33.
3.
Alberts, SR, Sargent, DJ, Nair, S, Mahoney, MR, Mooney, M,
Thibodeau, SN, et al. Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin with or without cetuximab on survival among patients
with resected stage III colon cancer: a randomized trial. JAMA.
2012; 307(13):1383-93.
4.
Taieb J, TJ, Mini E, Subtil F, Folprecht G, Van Laethem J, Thaler J,
Bridgewater JA, Van Cutsem E, Rougier P, Collette L, Praet M,
Schneider M, Bouché O, Lepage C, Girault C, Emile JF, LaurentPuig P, Bedenne L. . Adjuvant Folfox4 with or without cetuximab in
patients with resected stage III colon cancer: DFS and OS results and
subgroup analyses of the PETACC8 intergroup phase III trial. . Ann
Oncol 23 (suppl 9), pp ixe1 – ixe30, 2012.
220
Rad: K091
Tillstånd: Ändtarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med
riskfaktorer, som inte fått preoperativ kemoradioterapi
Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi
(intravenös eller peroral)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K082a.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperats för ändtarmscancer stadium II
med riskfaktorer, som inte fått preoperativ kemoradioterapi, ger adjuvant
cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral) jämfört
med observation
17 procents minskad risk för förtida död (hazard ratio (HR):
0,83, konfidensintervall (KI): 0,76–0,91) (hög evidensstyrka)
25 procents minskad risk för recidiv (HR: 0,75, KI: 0,68–0,83)
(hög evidensstyrka).
Om risken för recidiv och förtida död i medeltal är 30 procent förhindras 7–
8 recidiv och cirka 5 dödsfall per 100 behandlade individer. Resultaten är
relevanta för individer som enbart opererats eller behandlats med preoperativ 5x5 Gy och direkt kirurgi, men inte säkert med preoperativ kemoradioterapi där dokumentationen är bristfällig.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Cytostatika med 5FU/Leukovorin (alternativt Capecitabin som har likvärdig
effekt) under sex månader kan ge olika biverkningar, men dessa är mestadels av låg till måttlig omfattning och övergående. Behandling med
5FU/Leukovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet om cirka 1 procent. 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och hjärtpåverkan. Majori-
221
teten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4-toxicitet med avseende på
stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt
diarré) samt neutropeni varierar i olika studier: 3–14 procent, 5–13 procent
respektive 15–25 procent. Capecitabin medför ökad risk för handfotsyndrom, men ger lägre risk än 5FU för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär. Effekten av Capecitabin och 5FU/Leukovorin är likvärdig och
biverkningarna jämförbara. Se också rad 82a för referenser till vilka biverkningar som finns dokumenterade i stora randomiserade studier.
Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört
med annan cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
Vilka studier ingår i granskningen?
Sammantaget ingår som underlag för granskningen tre metaanalyser [1-3],
tre centrala randomiserade kontrollerade studier som ingår i metaanalysen
[4-6] och två randomiserade kontrollerade studier [7, 8]. Avseende extrapolering av data från tjocktarmscancer till ändtarmscancer hänvisas till den
systematiska översikten från Cochrane [9].
I QUASAR-studien randomiserades 3 239 patienter med tjock- eller ändtarmscancerstadium I–III (stadium II 91 procent, ändtarmscancer n = 948,
29 procent) till adjuvant modulerad 5FU-baserad behandling, sex månader,
jämfört med kontrollgrupp [4]. Studien är väl genomförd och väger vetenskapligt tungt. Behandling gavs åren 1994–1997 med 5FU/Leukovorin (+/Levamisol) och åren 1997–2003 med 5FU/Leukovorin. I granskningen redovisas total överlevnad och sjukdomsfri/recidivfri överlevnad för hela patientpopulationen. Median uppföljningstid är 5,5 år (0–10,6 år). Behandling
minskade recidivrisken med HR: 0,78 och risken för död med HR: 0,84 i
hela gruppen. Subgruppsanalys i ändtarmscancer gav HR för recidiv 0,57
(0,38–0,89, p = 0,007) och för död 0,77 (0,54–1,00, p = 0,05). Den proportionerliga minskningen i recidiv var lika i stadium II och III. Ingen signifikant ökad dödlighet sågs vid behandling.
En nordisk studie randomiserade 2 224 patienter med stadium II och III
tjock- eller ändtarmscancer (varav 323 med ändtarmscancer stadium II). En
överlevnadsvinst (5 års total överlevnad) om åtta procentenheter (p = 0,09,
icke-signifikant) sågs bland de adjuvant behandlade patienterna med tjocktarmscancer stadium III. HR för total överlevnad var 0,90, men sjukdomsfri
överlevnad är inte rapporterad. Någon vinst sågs inte vid ändtarmscancer
[5].
I EORTC-studien (Radiotherapy Group Trial 22921) randomiserades
1 011 patienter med T3–4-ändtarmscancer i en fyrarmad studie till behandling (1993–2003) med preoperativ radioterapi/kemoradioterapi (45 Gy på 25
fraktioner +/- 5FU/Leukovorin) och därefter till postoperativ kemoterapi
med 5FU/Leukovorin [7]. Pre- och postoperativ behandling visade ingen
signifikant skillnad avseende sjukdomsfri eller total överlevnad. Risken för
död i relation till adjuvant kemoterapi var HR: 0,85 (KI: 0,68–1,04) med 6
222
procents förbättrad överlevnad (p = 0,13, icke-signifikant) och siffran för
sjukdomsfri överlevnad var HR: 0,87 (konfidensintervall (KI): 0,72–1,04).
Den postoperativa behandlingen genomfördes hos mindre än 50 procent av
patienterna. En signifikant effekt påvisades för risken för lokalrecidiv som
var 7,6–9,6 procent högre bland patienter som fick kemoterapi (pre- eller
postoperativt) jämfört med patienter som endast fick radioterapi. I en senare
analys av serien evaluerades 785 ändtarmscancerpatienter (stadium II
n = 225), 91 procent av tumörerna var T3, och resterande T4 [8]. Signifikant
effekt av adjuvant behandling sågs bland de patienter som uppnådde
downstaging (pT0–2) med HR: 0,64 (KI: 0,45–0,91, p = 0,013) för sjukdomsfri överlevnad och HR: 0,64 (KI: 0,42–0,96, p = 0,064) för total överlevnad.
Metaanalysen av Petersen med flera [1] baseras på 21 randomiserade kontrollerade studier (9 221 patienter randomiserade) av ändtarmscancer och är
därigenom den mest kompletta av studierna. Analysen visar att adjuvant
kemoterapi signifikant minskar risken för död med 17 procent (HR: 0,83;
KI: 0,76–0,91) och för recidiv med 25 procent (HR: 0,75,KI: 0,68–0,83, 20
studier, 8 530 patienter). Avseende stadium II kan resultaten baseras enbart
på två studier för total överlevnad: Glimelius med flera [5] samt QUASARstudien [4] ger en HR på 0,78 (KI: 0,62–0,97) och från endast en studieavseende sjukdomsfri överlevnad: QUASAR-studien som hade ett HR på 0,69
(KI: 0,51–0,94). Det fanns ingen heterogenitet mellan olika undergrupper
avseende stadium, storlek på studierna eller geografisk lokalisation. Av
denna anledning används resultaten för samtliga randomiserade studier (stadium II + III) som underlag för effekt av åtgärd [10].
Metaanalysen av Wu med flera [2] baseras på 12 studier (totalt 8 201 patienter) Effekten av adjuvant behandling vid ändtarmscancer baseras avseende total överlevnad och sjukdomsfri överlevnad på tre respektive två studier [2, 4-6]. Metaanalysen påvisar signifikant effekt av adjuvant behandling
vid ändtarmscancer med avseende på total överlevnad (HR): 0,72; KI: 0,61–
0,86, p = 0,0002) samt sjukdomsfri överlevnad (HR: 0,34, KI: 0,22–0,51, p
< 0,00001). Studien har allvarliga svagheter eftersom den för beräkning av
total överlevnad endast tar hänsyn till tre studier och i beräkningen av sjukdomsfri överlevnad endast till två studier som inte använt för Skandinavien
relevant kemoterapi (UFT (peroralt 5FU) respektive 5FU + Mitomycin).
Studien har tabellerats, men inte medtagits i sammanvägt hazard ratio.
Kato med flera [6] ingår i metaanalysen [2] randomiserade 320 patienter,
varav 126 med ändtarmscancer, år 1991–1994 till behandling med UFT.
Fem års sjukdomsfri överlevnad (PDS) i ändtarmscancergruppen var 73,6
procent i den behandlade gruppen jämfört med 42,4 procent i kontrollgruppen (p = 0,0016). För enbart stadium II-patienter (n = 52) var motsvarande
siffror 87,8 procent jämfört med 50 procent (p = 0,0095). Avseende totalöverlevnad var siffrorna 75,9 procent jämfört med 66,7 procent (icke signifikant). Studien visade därmed signifikant effekt på sjukdomsfri, men inte på
total, överlevnad. Andelen recidiv minskade från 34 procent till 22 procent,
men särredovisas inte för ändtarmscancer eller tumörstadium. Eftersom
UFT inte används har studien tabellerats, men inte medtagits i sammanvägt
HR [6].
223
I syfte att belysa effekt av per oralt givet 5FU som adjuvant behandling
ingår i granskningen en japansk metaanalys omfattande tre randomiserade
studier [3]. Denna metaanalys med peroralt UFT visar en överlevnadsvinst
av samma storleksordning som de västerländska studierna med intravenös
5FU. I metaanalysen ingår tjock- eller ändtarmscancerstadium I (12 procent), II (44 procent) och III (44 procent) (n = 5 233) där behandling given
under åren 1986–1990 med UFT under ett år har jämförts med observation.
I granskningen redovisas data för hela patientpopulationen, men inte separat
för ändtarmscancer stadium II [3]. Studien påvisar en HR på 0,79 till fördel
för behandling med UFT avseende total överlevnad och en HR om 0,33 avseende sjukdomsfri överlevnad. Med hänsyn till att renodlade data för den
studerade patientgruppen inte kan fås från denna metaanalys är inte resultaten från denna metaanalys medtagna. Anledningen är att studien omfattar
tjock- eller ändtarmscancerpatienter med stadium I–III och delvis har använt
Mitomycin C. Den innefattar dessutom enbart japanska patienter och interventionsgrupperna har fått läkemedlet UFT som inte är tillgängligt i Sverige.[3].
Eftersom evidensläget är sämre för ändtarmscancer än tjocktarmscancer
är det i sammanhanget av intresse att beakta resultaten från en systematisk
översikt från Cochrane Institute som innefattar 33 randomiserade studier
och 17 metaanalyser från studiedata 1986–2007 [9]. Resultat med avseende
på total överlevnad för tjocktarmscancer stadium II baseras på data från 16
randomiserade studier avseende observation jämfört med huvudsakligen
systemisk 5FU-baserad behandling (+/- Levamisol, +/- Leukovorin, +/- Mitomycin i 67 procent av studierna) och omfattar 7 097 patienter. Motsvarande data finns redovisat med avseende recidivfri överlevnad (n = 8 642)
baserat på data från 18 randomiserade studier. Median uppföljningstid är 5
år. Studien ger en HR för recidiv på 0,83 (KI: 0,75–0,91 och för totalöverlevnad en HR på 0,96 (KI: 0,87–1,05). I metaanalysen ingår många äldre
studier med behandlingar som i dag inte längre ges.
Saknas någon information i studierna?
Den lokoregionala behandlingen vid ändtarmscancer har avsevärt förbättrats
under de två senaste decennierna. Majoriteten studier vid ändtarmscancer
har inte preoperativt stadieindelat patienterna på ett adekvat sätt, den preoperativa behandlingen har varierat (ingen, lång eller kort strålning, kemoradioterapi) och kvaliteten på kirurgin har varierat påtagligt. På vilket
sätt detta påverkar resultaten av adjuvant cytostatika är inte känt. Detta har
specifikt studerats i en välgjord metaanalys som konkluderar att evidensen
för adjuvant cytostatika hos patienter som preoperativt behandlats med kemoradioterapi är mycket låg [11]. På grund av denna osäkerhet pågick fram
till januari 2013 en svensk-holländsk studie med en obehandlad kontrollgrupp (SCRIPT-studien) [12]. Patienterna skulle preoperativt behandlas
med antingen 5x5 Gy eller kemoradioterapi.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
224
Referenser
1.
Petersen, SH, Harling, H, Kirkeby, LT, Wille-Jorgensen, P,
Mocellin, S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer
operated for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3:CD004078.
2.
Wu, X, Zhang, J, He, X, Wang, C, Lian, L, Liu, H, et al.
Postoperative adjuvant chemotherapy for stage II colorectal cancer:
a systematic review of 12 randomized controlled trials. J
Gastrointest Surg. 2012; 16(3):646-55.
3.
Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T,
Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of
colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin
Oncol. 2004; 22(3):484-92.
4.
Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr,
DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with
colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;
370(9604):2020-9.
5.
Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM,
Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer:
a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal
Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12.
6.
Kato, T, Ohashi, Y, Nakazato, H, Koike, A, Saji, S, Suzuki, H, et al.
Efficacy of oral UFT as adjuvant chemotherapy to curative resection
of colorectal cancer: multicenter prospective randomized trial.
Langenbecks Arch Surg. 2002; 386(8):575-81.
7.
Bosset, JF, Collette, L, Calais, G, Mineur, L, Maingon, P,
Radosevic-Jelic, L, et al. Chemotherapy with preoperative
radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(11):1114-23.
8.
Collette, L, Bosset, JF, den Dulk, M, Nguyen, F, Mineur, L,
Maingon, P, et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal
cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does
anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? A
trial of the European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol. 2007;
25(28):4379-86.
9.
Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for
completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2008; (3):CD005390.
10.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
11.
Bujko, K, Glynne-Jones, R, Bujko, M. Does adjuvant
fluoropyrimidine-based chemotherapy provide a benefit for patients
with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant
radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann
Oncol. 2010; 21(9):1743-50.
12.
van de Velde, CJ, van den Broek, CB. Quality assurance in rectal
cancer treatment. Dig Dis. 2012; 30 Suppl 2:126-31.
225
Rad: K092
Tillstånd: Ändtarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III
med eller utan riskfaktorer som inte fått preoperativ kemoradioterapi
Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi
(intravenös eller peroral)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet innebär en hög risk för recidiv på 30–60 procent inom tre år
och förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperats för ändtarmscancer stadium III
med eller utan riskfaktorer, som inte fått preoperativ kemoradioterapi, ger
adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-monoterapi (intravenös eller peroral)
jämfört med observation
ingen signifikant sänkt risk för förtida död (hazard ratio (HR):
0,92, konfidensintervall (KI): 0,78–1,09) (hög evidensstyrka)
måttlig sänkt risk för recidiv (hazard ratio (HR): 0,67, konfidensintervall (KI) 0,54–0,83) (hög evidensstyrka).
Om risken för recidiv och förtida död i medeltal är 50 procent förhindras
12–13 recidiv och 8–9 dödsfall per 100 behandlade individer. Resultaten är
relevanta för individer som enbart opererats eller behandlats med
preoperativt 5x5 Gy och direkt kirurgi, men inte med preoperativ
kemoradioterapi där dokumentationen är bristfällig.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandling med 5FU/Leukovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet
om cirka 1 procent. 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och hjärtpåverkan. Majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cy-
226
tostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4-toxicitet
med avseende på stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) samt neutropeni varierar i olika studier: 3–14 procent,
5–13 procent respektive 15–25 procent. Capecitabin medför ökad risk för
hand-fotsyndrom, men ger lägre risk än 5FU för allvarlig neutropeni och
stomatitbesvär. Effekten av Capecitabin och 5FU/Leukovorin är likvärdig
och biverkningarna jämförbara. Se också rad 82a för referenser till vilka
biverkningar som finns dokumenterade i stora randomiserade studier.
Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört
med annan cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
Vilka studier ingår i granskningen?
Sammantaget ingår som underlag för granskningen två metaanalyser [1,2]
samt fyra randomiserade kontrollerade studier (som ingår i metaanalysen).
Avseende extrapolering av data från tjocktarmscancer till ändtarmscancer
hänvisas till den systematiska översikten från Cochrane [3].
I QUASAR-studien randomiserades 3 239 patienter med tjock- eller ändtarmscancerstadium I–III (endast 260 patienter, 9 procent med stadium III
och 29 procent med ändtarmscancer) till adjuvant modulerad 5FU-baserad
behandling, sex månader, jämfört med kontroll [4]. Behandling gavs åren
1994–1997 med 5FU/Leukovorin (+/- Levamisol) och åren 1997–2003 med
5FU/Leukovorin. I granskningen redovisas total överlevnad och sjukdomsfri/recidivfri överlevnad för hela patientpopulationen. Median uppföljningstid är 5,5 år (0–10,6 år). Behandling minskade recidivrisken med hazard
ratio (HR) 0,78 och risken för död med HR 0,84 i hela gruppen. Subgruppsanalys i ändtarmscancer gav HR: för recidiv 0,57 (konfidensintervall (KI):
0,38–0,89) och för död HR 0,77 (KI: 0,54–1,00). Den proportionerliga
minskningen i recidiv var lika i stadium II och III. Ingen signifikant ökad
dödlighet sågs vid behandling. Analys av stadium III-patienter separat
(tjocktarmen och ändtarmen) visade en HR för recidiv om 0,73 (konfidensintervall (KI) 0,46–1,15) och för död 0,69 (konfidensintervall (KI)
0,44–1,07).
I Glimelius med flera randomiserades 2 224 patienter med stadium II och
III ändtarmscancer (varav 368 med ändtarmscancer stadium III) [5]. Ingen
överlevnadsvinst påvisades bland de adjuvant behandlade ändtarmscancerpatienterna i stadium III (HR: 0,99; KI: 0,78–1,25) och sjukdomsfri överlevnad finns inte rapporterad. Recidivfri överlevnad för en av de ingående
studierna i Glimelius med flera är nyligen publicerad där adjuvant behandling med 5FU/Levamisol inte signifikant minskade risken för recidiv eller
påverkade överlevnaden hos patienter med ändtarmscancer [6].
Hafström med flera utvärderade adjuvant behandling med 5FU, lomustin
och vinkristin i 334 patienter, 99 med rektalcancer [7]. Studien innefattar
i dag inte använda preparat och har flera svagheter. Den bedömdes inte relevant för vidare analys, men ingår (med begränsad vikt) i metaanalysen av
Petersen med flera [1].
227
I EORTC-studie 22 921 randomiserade Bosset med flera 1 011 patienter
med T3–4-ändtarmscancer i en fyrarmad studie till behandling (1993–2003)
med preoperativ radioterapi/kemoradioterapi (45 Gy på 25 fraktioner +/5FU/Leukovorin) och därefter till postoperativ kemoterapi med
5FU/Leukovorin [8]. Pre- och postoperativ behandling visade ingen signifikant interaktion avseende sjukdomsfri eller total överlevnad (HR för död
1,02 för preoperativ kemoradioterapi jämfört med radioterapi). HR för död i
relation till adjuvant kemoterapi var 0,85 (konfidensintervall 0,68–1,04) och
siffran för sjukdomsfri överlevnad var HR: 0,87 (konfidensintervall (KI)
0,72–1,04). Den postoperativa behandlingen genomfördes hos mindre än 50
procent av patienterna. En signifikant effekt påvisades på risken för lokalrecidiv som var 7,6–9,6 procent högre bland patienter som fick kemoterapi
(pre- eller postoperativt) jämfört med patienter som endast fick radioterapi. I
en senare analys av serien evaluerades 785 ändtarmscancerpatienter (stadium II n = 225), då 91 procent av tumörerna var T3 och resterande T4 [9].
Signifikant effekt av adjuvant behandling sågs bland de patienter som uppnådde downstaging med HR: 0,64 (konfidensintervall 0,45–0,91) för sjukdomsfri överlevnad och HR: 0,64 (konfidensintervall 0,42–0,96) för total
överlevnad.
Kato med flera randomiserade 320 patienter, varav 126 med ändtarmscancer stadium III, år 1991–1994 till behandling med UFT [10]. Fem
års sjukdomsfriöverlevnad i ändtarmscancergruppen var 73,6 procent i den
behandlade gruppen jämfört med 42,4 procent i kontrollgruppen (p
= 0,0016). För enbart stadium III-patienter (n = 126) var motsvarande siffror 65 procent jämfört med 37,1 procent (p = 0,04). Avseende total överlevnad var siffrorna 75,9 procent jämfört med 66,7 procent för hela ändtarmscancerpopulationen (inte signifikant). Studien visade därmed signifikant effekt på sjukdomsfri, men inte på total, överlevnad. Andelen recidiv
minskade från 34 till 22 procent, men särredovisas inte för ändtarmscancer
eller tumörstadium.
I en holländsk fas III-studie, publicerad av Taal med flera [11], randomiseras patienter med tjock- eller ändtarmscancerstadium II och III mellan
5FU/Levamisol givet under ett års tid alternativt observation. Vid stadium
III reduceras risken för död vid ett år med 27 procent. I underlaget redovisas
det sammantagna resultatet vid tjock- eller ändtarmscancer och exakta data
för ändtarmscancer stadium III framgår inte.
Metaanalysen av Petersen med flera [1] baseras på 21 randomiserade kontrollerade studier (9 221 patienter randomiserade) i ändtarmscancer. Analysen visar att adjuvant kemoterapi vid ändtarmscancer signifikant minskar
risken för död med 17 procent (HR: 0,83; KI: 0,76–0,91) och för recidiv
med 25 procent (HR: 0,75; KI: 0,68–0,83). Avseende stadium III baseras
resultaten på tre randomiserade kontrollerade studier, varav två använde
peroralt cytostatika som inte är relevant för dagens behandling med en HR
på 0,92 (KI: 0,78–1,09) för totalöverlevnad och HR på 0,67 (KI: 0,54–0,83)
för sjukdomsfriöverlevnad. Det fanns ingen heterogenitet avseende stadium,
storlek på studierna eller geografisk lokalisation. Av denna anledning används resultaten för samtliga randomiserade studier (stadium II + III) som
underlag för effekt av åtgärd.
228
I syfte att belysa effekt av per oralt givet 5FU som adjuvant behandling
ingår i granskningen en japansk metaanlys omfattande tre randomiserade
studier [2]. Denna metaanalys med peroralt UFT visar en överlevnadsvinst
av samma storleksordning som de västerländska studierna med intravenös
5FU.
I metaanalysen ingår tjock- eller ändtarmscancerstadium III (44 procent)
(n = 5 233) där behandling given under åren 1986–1990 med UFT (peroralt
5FU) under ett år har jämförts med observation. I granskningen redovisas
data för hela patientpopulationen, men inte separat för ändtarmsstadium III.
Studien påvisar en HR på 0,79 till fördel för behandling med UFT avseende
total överlevnad och en HR på 0,33 avseende sjukdomsfri överlevnad. Med
hänsyn till att renodlade data för den studerade patientgruppen inte kan fås
från denna metaanalys är resultaten redovisade, men bidrar inte till HRberäkningen. Anledningen är att studien omfattar tjock- eller ändtarmscancerpatienter med stadium I–III och delvis har använt Mitomycin C. Den
innefattar dessutom enbart japanska patienter och interventionsgrupperna
har fått läkemedlet UFT som inte är tillgängligt i Sverige [2].
Eftersom evidensläget är sämre för ändtarmscancer än tjocktarmscancer
är det i sammanhanget av intresse att beakta resultaten från en systematisk
översikt från Cochrane Institute som innefattar 33 randomiserade studier
och 17 metaanalyser från studiedata 1986–2007 [3]. Resultat med avseende
på total överlevnad för tjocktarmscancer stadium III baseras på data från
randomiserade studier avseende observation jämfört med huvudsakligen
systemisk 5FU-baserad behandling (+/- Levamisol, +/- Leukovorin, +/- Mitomycin i 67 procent av studierna) och omfattar 7 097 patienter. Motsvarande data finns redovisat med avseende på recidivfri överlevnad
(n = 8 642) baserat på data från 18 randomiserade studier. Mediantiden för
uppföljning är 5 år. Studien ger en HR för recidiv på 0,83 (KI: 0,75–91) och
för total överlevnad en HR på 0,96 (KI: 0,87–1,05).
Saknas någon information i studierna?
Den lokoregionala behandlingen vid ändtarmscancer har avsevärt förbättrats
under de två senaste decennierna. Majoriteten studier vid ändtarmscancer
har inte preoperativt stadieindelat patienterna på ett adekvat sätt, den preoperativa behandlingen har varierat (ingen, lång eller kort strålning, kemoradioterapi) och kvaliteten på kirurgin har varierat påtagligt. På vilket
sätt detta påverkar resultaten av adjuvant cytostatika är inte känt. Detta har
specifikt studerats i en välgjord metaanalys som konkluderar att evidensen
för adjuvant cytostatika hos patienter som preoperativt behandlats med kemoradioterapi är mycket låg [12]. På grund av denna osäkerhet pågår fortfarande en svensk-holländsk studie med en obehandlad kontrollgrupp
(SCRIPT-studien) [13]. Patienterna ska preoperativt behandlats med antingen 5x5 Gy och direkt kirurgi eller kemoradioterapi (med fördröjd kirurgi).
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
229
Referenser
1.
Petersen, SH, Harling, H, Kirkeby, LT, Wille-Jorgensen, P,
Mocellin, S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer
operated for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3:CD004078.
2.
Sakamoto, J, Ohashi, Y, Hamada, C, Buyse, M, Burzykowski, T,
Piedbois, P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of
colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin
Oncol. 2004; 22(3):484-92.
3.
Figueredo, A, Coombes, ME, Mukherjee, S. Adjuvant therapy for
completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2008; (3):CD005390.
4.
Gray, R, Barnwell, J, McConkey, C, Hills, RK, Williams, NS, Kerr,
DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with
colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;
370(9604):2020-9.
5.
Glimelius, B, Dahl, O, Cedermark, B, Jakobsen, A, Bentzen, SM,
Starkhammar, H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer:
a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal
Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol. 2005; 44(8):904-12.
6.
Dahl, O, Fluge, O, Carlsen, E, Wiig, JN, Myrvold, HE, Vonen, B, et
al. Final results of a randomised phase III study on adjuvant
chemotherapy with 5 FU and levamisol in colon and rectum cancer
stage II and III by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group.
Acta Oncol. 2009; 48(3):368-76.
7.
Hafström, L, Domellöf, L, Rudenstam, CM, Norryd, C, Bergman, L,
Nilsson, T, et al. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil,
vincristine and CCNU for patients with Dukes' C colorectal cancer.
The Swedish Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group.
The British journal of surgery; 1990. p. 1345-8.
8.
Bosset, JF, Collette, L, Calais, G, Mineur, L, Maingon, P,
Radosevic-Jelic, L, et al. Chemotherapy with preoperative
radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006; 355(11):1114-23.
9.
Collette, L, Bosset, JF, den Dulk, M, Nguyen, F, Mineur, L,
Maingon, P, et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal
cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does
anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? A
trial of the European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol. 2007;
25(28):4379-86.
10.
Kato, T, Ohashi, Y, Nakazato, H, Koike, A, Saji, S, Suzuki, H, et al.
Efficacy of oral UFT as adjuvant chemotherapy to curative resection
of colorectal cancer: multicenter prospective randomized trial.
Langenbecks Arch Surg. 2002; 386(8):575-81.
11.
Taal, BG, Van Tinteren, H, Zoetmulder, FA, group, N. Adjuvant
5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival
in stage II and III. British Journal of Cancer; 2001. p. 1437-43.
12.
Bujko, K, Glynne-Jones, R, Bujko, M. Does adjuvant
fluoropyrimidine-based chemotherapy provide a benefit for patients
with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant
230
13.
radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann
Oncol. 2010; 21(9):1743-50.
van de Velde, CJ, van den Broek, CB. Quality assurance in rectal
cancer treatment. Dig Dis. 2012; 30 Suppl 2:126-31.
Rad: K093
Tillstånd: Ändtarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med
riskfaktorer eller stadium III, som inte fått preoperativ kemoradioterapi
Åtgärd: Adjuvant cytostatika-behandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv
effekt. Det är viktigt att åtgärden erbjuds utifrån patientens önskemål.
Åtgärden har jämförts med K091 och K092.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet innebär att det finns måttlig till hög risk för recidiv (20–60
procent) och förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Hos personer i gott allmäntillstånd och utan väsentlig komorbiditet med radikalt exstirperad ändtarmscancer som inte fått preoperativ kemoradioterapi,
stadium II med högriskfaktorer eller stadium III som får adjuvant cytostatikabehandling med 5FU, har tillägg av Oxaliplatin en likvärdig effekt på
recidivfri överlevnad och total överlevnad som vid behandling av patienter
med tjocktarmscancer stadium II med högriskkriterier eller patienter med
stadium III (konsensus uppnåddes, 14 av 16 svarande instämde i påståendet).
Slutsatser
231
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma ytterligare vinst
från kombinationsbehandling utöver den som 5FU-baserad behandling ger för patienter med ändtarmscancer.
Evidens för åtgärden (kombinationsbehandling) saknas för ändtarmscancer. Dock kan resultat från tjocktarmscancer sannolikt extrapoleras till ändtarmscancer. Vid tjocktarmscancer ger
kombinationsbehandling utöver effekten av monoterapi en minskad
risk för förtida död (HR: 0,86) och recidivrisken (HR: 0,82).
Hos personer som har radikalt exstirperats för ändtarmscancer (stadium II
och III) ger adjuvant 5FU-behandling som monoterapi (intravenös eller peroral) jämfört med observation
en måttligt sänkt risk för förtida död (HR: 0,83) (hög evidensstyrka)
en måttligt sänkt risk för recidiv (HR: 0,75) (hög evidensstyrka).
Mot bakgrund av den måttliga risken för recidiv (20–40 procent) i stadium
II är det rimligt att på basis av avsaknad av data inte erbjuda patienter adjuvant kombinationsbehandling. Vid stadium III är recidivrisken högre (30–60
procent) och mot bakgrund av denna höga risk är det rimligt att extrapolera
data från tjocktarmscancer som visar tilläggsvärde om 14–18 procent avseende risken för recidiv och förtida död och att erbjuda kombinationsbehandling till patienter som i övrigt är lämpade. Vid metastaserad tjock- eller ändtarmscancer är effekten av cytostatika oberoende av om primärtumören var i
tjock- eller i ändtarmen.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Cytostatika med 5FU/Leukovorin (alternativt Capecitabin som har likvärdig
effekt) under sex månader kan ge olika biverkningar, men dessa är mestadels av låg–måttlig omfattning och övergående. Behandling med
5FU/Leukovorin kan ge allvarliga, ibland potentiellt livshotande biverkningar. Det förekommer en behandlingsrelaterad mortalitet om cirka 1 procent. 5FU-behandling ger ökad risk för trombos och hjärtpåverkan. Majoriteten av de dödsfall som finns beskrivna efter adjuvant cytostatikabehandling vid tjock- eller ändtarmscancer beror på tromboemboliska komplikationer, diarré samt benmärgspåverkan. Grad 3–4-toxicitet med avseende på
stomatit- och mukositbesvär, gastrointestinala biverkningar (framför allt
diarré) samt neutropeni varierar i olika studier: 3–14 procent, 5–13 procent
respektive 15–25 procent. Capecitabin medför ökad risk för handfotsyndrom, men ger lägre risk än 5FU för allvarlig neutropeni och stomatitbesvär. Effekten av Capecitabin och 5FU/Leukovorin är likvärdig och
biverkningarna jämförbara. Se också rad 82a för referenser till vilka biverkningar som finns dokumenterade i stora randomiserade studier.
Sammantaget är biverkningarna av 5FU/Capecitabin begränsade (jämfört
med annan cytostatisk behandling) och övergående. Inga långsiktiga biverkningar kan förväntas med hänsyn till verkningsmekanismerna för dessa läkemedel.
232
Kombinationen av Oxaliplatin och 5FU/leucovorin ger mer biverkningar,
främst neuropatier, än 5FU/Leukovorin. Perifer sensorisk neurotoxicitet av
grad 3 rapporterades hos 12,5 procent av patienter med Oxaliplatinkombination jämfört med 0,2 procent av patienterna med
5FU/leucovorinbehandling [1]. Vid uppföljning 18 månader efter avslutad
behandling rapporterade 24,1 procent av 976 tillfrågade patienter fortfarande neuropatibesvär av varierande grad. Hos knappt 1 procent av tillfrågade patienter rapporterades neuropatibesvär motsvarande grad 3 även vid 2
års uppföljning. I en studie [2] rapporteras neurotoxicitet av grad ≥ 2 hos
drygt 30 procent av patienterna i FLOX-gruppen jämfört med knappt 4 procent i FULV-gruppen. Från andra studier är rapporterat att incidensen av
grad 3–4 perifer sensorisk neuropati var 8,4–14,4 procent i den adjuvanta
behandlingssituationen och grad 1–3 består hos 11,9 procent respektive 2,8
procent respektive 0,7 procent hos patienterna i upp till 4 år efter behandling
[1]. Någon bedömning av frekvensen sena neuropatier finns inte i Sverige,
men klinisk erfarenhet säger att andelen är högre än i studierna, vilka huvudsakligen inkluderat patienter från mer sydligt belägna länder. Detta
måste vägas in i terapibeslut och neurotoxicitet ska värderas under behandlingens gång.
Vilka studier ingår i granskningen?
Data avser sammanvägning av resultat från patienter med ändtarmscancer
stadium II och III oberoende av riskfaktorer.
Det sammantagna värdet av adjuvant kemoterapibehandling (5FU enbart)
vid ändtarmscancer har i en metaanalys visats vara kopplat till 17 procent
minskad risk för förtida död (hazard ratio (HR): 0,83; konfidensintervall
(KI):0,76–0,91) och 25 procents minskad risk för recidiv (HR: 0,75; KI:
0,68–0,83) [2].
I dagsläget finns inte data från RCT eller metaanalyser avseende effekten
av adjuvant kombinationsbehandling vid ändtarmscancer, stadium II eller
III. Vid tjocktarmscancer finns data avseende kombinationsbehandling som
visar att detta utöver effekten av monoterapi minskar risken för förtida död
(HR: 0,86) och recidivrisken (HR: 0,82) [3-5].
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Dekker, JW, Peeters, KC, Putter, H, Vahrmeijer, AL, van de Velde,
CJ. Metastatic lymph node ratio in stage III rectal cancer; prognostic
significance in addition to the 7th edition of the TNM classification.
Eur J Surg Oncol. 2010; 36(12):1180-6.
233
2.
3.
4.
5.
Petersen, SH, Harling, H, Kirkeby, LT, Wille-Jorgensen, P, Mocellin, S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated
for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3:CD004078.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
Rad: K119
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt opererade,
fjärrmetastaser
Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling med 5FU och Leukovorin
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär
mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Risk för recidiv och död är hög: 70–80 procent får recidiv med för tidig
död inom 5 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer som har radikalt exstirperats för fjärrmetastaser av tjock- eller
ändtarmscancer ger adjuvant cytostatikabehandling med 5FU och
Leukovorin som monoterapi jämfört med observation
signifikant sänkt risk för recidiv och ökad sjukdomsfriöverlevnad
(HR: 0,76) (måttlig evidensstyrka)
234
en relativ riskreduktion på 24 procent efter cirka 5 års uppföljningstid som innebär att 15–17 förtida recidiv förhindras, och den absoluta skillnaden efter 5 år i studierna var 9 procentenheter (måttlig
evidensstyrka)
måttlig sänkt risk för förtida död (HR: 0,76) (måttligt vetenskapligt
stöd); en relativ riskreduktion för förtida död på 24 procent efter mer
än 5 års uppföljningstid innebär att 17–19 förtida dödsfall förhindras, och studierna sammantaget visade efter 5 år en absolut skillnad
på 13 procentenheter (måttlig evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av adjuvant 5FU-baserad cytostatikabehandling givet via enbart hepatisk arteriell
infusion (HAI) eller i kombination med systemiskt given cytostatika.
Det finns ett måttligt vetenskapligt stöd för att adjuvant systemisk
cytostatikabehandling minskar recidivrisken och därigenom ökar
överlevnaden efter kirurgi för levermetastaser (medan underlaget är osäkert
vid lungmetastaskirurgi). Den relativa vinsten förefaller likvärdig med den
efter systemisk 5FU-baserad adjuvant cytostatika vid tjocktarmscancer
stadium III där det vetenskapliga underlaget är mycket starkt. Adjuvant
5FU-baserad cytostatikabehandling givet via enbart hepatisk arteriell infusion (HAI) eller i kombination med systemiskt given cytostatika har evaluerats i tre randomiserade studier med delvis motsägande resultat. Det vetenskapliga värdet är osäkert och metoden används i mycket liten utsträckning i
Sverige.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar grad 3–4 rapporterades hos knappt 25 procent av patienterna
[1], framför allt hematologisk toxicitet, stomatit, diarré och illamående. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet har rapporterats. Behandling med hepatisk arteriell infusion (HAI) har gett biverkningar i form av kateterrelaterade
komplikationer såsom infektioner, hepatotoxicitet och sena biverkningar [2]
i form av biliär skleros (4–7 procent av patienterna) [2-4]. Grad 3–4toxicitet rapporterades hos 30–60 procent av patienterna [3, 5], främst stomatit, diarréer, illamående eller kräkning, vilket föranledde längre tids sjukhusvård jämfört med enbart systemisk behandling [3].
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en poolad analys av två randomiserade kontrollerade
studier [6]. I båda studierna randomiserades patienter som har genomgått
radikal metastaskirurgi (lever- eller lungmetastaser) till 5FU/LV-baserad
behandling given under sex månader postoperativt jämfört med observation.
I Portier med flera [1] stratifierades patienterna för storlek på största metastas (mindre eller större än 5 cm), antal metastaser (färre eller fler än 1), tid
från resektion av primärtumör och diagnos levermetastas (mindre eller mer
än 12 månader). Endast patienter yngre än 75 år var inkluderbara. Behandling gavs åren 1991–2001. Den andra studien har motsvarande upplägg,
men har inte slutpublicerats utan redovisats i abstractform [7]. Behandling
235
gavs åren 1994–1998. Båda studierna avbröts i förväg på grund av långsam
rekrytering. Uppföljningens frekvens och metoder med avseende på radiologi, blodprover, klinisk kontroll etc. skiljer sig något åt mellan studierna. I
Langer med flera [7] var totalöverlevnad primärt effektmått och i Portier
med flera [1] var primärt effektmått 2-årig recidivfri överlevnad och total
överlevnad. I den poolade analysen analyseras 5-årig recidivfri respektive
total överlevnad. Levermetastaser förelåg hos 94 procent av patienterna och
lungmetastaser hos 4 procent. I den poolade analysen sågs en ökning i
recidivfri överlevnad med drygt nio månader (mediantid recidivfri
överlevnad 27,9 månader för interventionsgruppen jämfört med 18,8
månader för kontrollgruppen; hazard ratio (HR): 1,32, konfidensintervall
(KI): 1,00–1,76; p = 0,058) och i total överlevnad med 14,9 månader
(mediantid överlevnad var 62,2 månader jämfört med 47,3 månader; HR:
1,32, KI: 0,95–1,82; p = 0,095).
Tre studier har evaluerat värdet av adjuvant cytostatika via enbart hepatisk arteriell infusion (HAI) [5] eller i kombination med systemiskt given
cytostatika [3, 4].
Resultaten ingår inte i HR-beräkningen på grund av delvis motsägande
resultat och metoden är inte etablerad i Sverige, dock har studierna tagits
med i granskningen med hänsyn till hälsotillståndet och åtgärden. I en tysk
studie [5] inkluderades 226 patienter till enbart leverresektion eller resektion
plus sex månader med hepatisk arteriell infusion (HAI). Vid den första interimsanalysen rapporterades ingen positiv effekt av hepatisk arteriell infusion
(HAI) med avseende på recidivfri eller totalöverlevnad och studien avslutades. I en studie inkluderades 109 patienter till adjuvant hepatisk arteriell
infusion (HAI) plus systemiskt 5FU alternativt observation [3]. Endast 75
patienter analyserades och hos dessa sågs en ökad sjukdomsfri överlevnad
efter 3 år (58 procent mot 34 procent), men ingen positiv effekt på totalöverlevnaden. I den tredje studien inkluderades 156 patienter, vilka fick systemisk terapi med eller utan hepatisk arteriell infusion (HAI) [4]. Tvåårsöverlevnaden var bättre i kombinationsbehandlingen (86 procent mot 72 procent). I en uppföljande artikel rapporteras den progressionsfria överlevnaden
vara signifikant längre i kombinationsbehandlingsarmen (31,3 månader)
jämfört med patienter som enbart fick systemisk behandling (17,2 månader,
p = 0,02) medan ingen signifikant skillnad förelåg i totalöverlevnad (68,4
månader jämfört med 58,8 månader, p = 0,10) efter median 10 års uppföljning [2].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas uppgift kring effekten av adjuvant 5FU/LV-behandling hos patienter äldre än 75 år. Dessutom saknas det en definition av och data för eventuell skillnad i effekt av åtgärd hos patienter med synkrona respektive metakrona levermetastaser [1, 6] och effekt av åtgärd hos patienter med fler än
fyra metastaser (i lever eller lunga och lever). Akuta och/eller sena biverkningar är inte rapporterade i studien av Mitry med flera [6]. Effekt av åtgärd
vid start av behandling 35 dagar eller längre efter operation är inte helt klarlagd då start fem veckor efter operation utgjorde ett exklusionskriterium i
den av studierna som hade flest patienter inkluderade [1].
236
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Portier, G, Elias, D, Bouche, O, Rougier, P, Bosset, JF, Saric, J, et al.
Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid
compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol. 2006;
24(31):4976-82.
2.
Kemeny, NE, Gonen, M. Hepatic arterial infusion after liver resection. N Engl J Med. 2005; 352(7):734-5.
3.
Kemeny, MM, Adak, S, Gray, B, Macdonald, JS, Smith, T, Lipsitz,
S, et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases
in combination with continuous infusion of chemotherapy--an intergroup study. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology; 2002. p. 1499-505.
4.
Kemeny, N, Huang, Y, Cohen, AM, Shi, W, Conti, JA, Brennan,
MF, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection
of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med. 1999;
341(27):2039-48.
5.
Lorenz, M, Muller, HH, Schramm, H, Gassel, HJ, Rau, HG, Ridwelski, K, et al. Randomized trial of surgery versus surgery followed
by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic
acid for liver metastases of colorectal cancer. German Cooperative
on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Ann Surg.
1998; 228(6):756-62.
6.
Mitry, E, Fields, AL, Bleiberg, H, Labianca, R, Portier, G, Tu, D, et
al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized
trials. J Clin Oncol. 2008; 26(30):4906-11.
7.
Langer B, BH, Labianca R, et al. Fluorouracil (FU) plus l-leucovorin
(l-LV) versus observation after potentially curative resection of liver
or lung metastases from colorectal cancer (CRC): Results of the
ENG (EORTC/NCIC CTG/GIVIO) randomized trial. Proc Am Soc
Clin Oncol 21:149a, 2002 (abstr 592) 2002.
237
Rad: K120
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, radikalt opererade,
fjärrmetastaser
Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling med 5-FU, Leukovorin
och Oxaliplatin
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv
effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Det finns en mycket stor risk för recidiv och förtida död. Cirka 70–80
procent får recidiv med för tidig död inom fem år.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Hos personer med fjärrmetastaserad tjock- eller ändtarmscancer
efter radikal operation av samtliga tumörmanifestationer med
fjärrmetastaser har adjuvant cytostatikabehandling med 5FU,
Leukovorin och Oxaliplatin jämfört med enbart 5FU och Leukovorin en likvärdig effekt på recidivfri överlevnad och total överlevnad som vid behandling av patienter med tjocktarmscancer
stadium III (konsensus uppnådd, 9 av 11 svarande instämmer i
påståendet).
Hos personer med fjärrmetastaserad tjock- eller ändtarmscancer
efter radikal operation av samtliga tumörmanifestationer ger adjuvant cytostatikabehandling med 5FU, Leukovorin och
Oxaliplatin en bättre balans mellan patientnytta och biverkningar
än den alternativa behandlingen med 5FU och Leukovorin (konsensus uppnådd, 6 av 8 svarande instämmer i påståendet).
Effekten finns inte rapporterad. Den relativa vinsten av adjuvant
cytostatikabehandling med 5FU/Leukovorin enbart efter metastaskirurgi är
troligen i samma storleksordning som den som ses om motsvarande
238
behandling ges efter operation av en tjocktarmscancer stadium III där risken
för recidiv är lägre, cirka 40–50 procent. Ett eventuellt tillägsvärde av
kombinationsbehandling med Oxaliplatin i denna situation är okänt. Vid
primär tjocktarmscancer stadium III ger Oxaliplatintillägget en vinst i form
av sänkt risk för recidiv (18–20 procent jämfört med 5FU/Lv enbart) [1-3]
Överlevnaden ökar i nästan samma storleksordning, åtminstone hos dem
under 70 år. Det är rimligt att anta att motsvarande vinst ses efter metastaskirurgi (stadium IV). Eftersom risken för recidiv är hög ges rutinmässigt
adjuvant Oxaliplatinbaserad behandling om patienten preoperativt inte fått
sådan behandling och kontraindikationer inte finns. Intuitivt kan man anse
att åtgärden i raden är en FoU-fråga. Någon randomiserad kontrollerad studie kommer dock aldrig att göras, huvudsakligen på grund av att en kontrollarm med enbart adjuvant 5FU-baserad behandling betraktas som oetisk
(är ett sämre alternativ vid stadium III, där risken för recidiv i medeltal är
lägre, men där risken för recidiv kan vara lika hög som vid stadium IV (exempelvis pT4N2V+).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kombinationen av Oxaliplatin och 5FU/Leukovorin ger mer biverkningar,
främst neuropatier, än 5FU/Leukovorin. Perifer sensorisk neurotoxicitet av
grad 3 rapporterades hos 12,5 procent av patienter med Oxaliplatinkombination jämfört med hos 0,2 procent av patienterna med
5FU/Leukovorinbehandling. Vid uppföljning 18 månader efter avslutad
behandling rapporterade 24,1 procent av 976 tillfrågade patienter fortfarande neuropatibesvär av varierande grad. Hos knappt 1 procent av tillfrågade patienter rapporterades neuropatibesvär motsvarande grad 3 även vid 2
års uppföljning. I en studie rapporteras neurotoxicitet av grad ≥ 2 hos drygt
30 procent av patienterna i FLOX-gruppen jämfört med knappt 4 procent i
FULV-gruppen. Från andra studier är rapporterat att incidensen av grad 3–4
perifer sensorisk neuropati var 8,4–14,4 procent i den adjuvanta behandlingssituationen och grad 1–3 består hos 11,9 procent respektive 2,8 procent
respektive 0,7 procent hos patienterna i upp till 4 år efter behandling. Någon
bedömning av frekvensen sena neuropatier finns inte i Sverige, men klinisk
erfarenhet säger att andelen är högre än i studierna, vilka huvudsakligen
inkluderat patienter från mer sydligt belägna länder. Detta måste vägas in i
terapibeslut och neurotoxicitet ska värderas under behandlingens gång.
Vilka studier ingår i granskningen?
Studier som belyser värdet av adjuvant 5FU-baserad kombinationsbehandling finns och behandlas för andra tilstånd- och åtgärdspar [1-3], medan studier avseende kombinationsbehandling med Oxaliplatin i denna situation
saknas.
Saknas någon information i studierna?
Inga studier är genomförda.
239
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Yothers, G, O'Connell, MJ, Allegra, CJ, Kuebler, JP, Colangelo, LH,
Petrelli, NJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer:
updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset
analyses. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3768-74.
2.
Andre, T, Boni, C, Navarro, M, Tabernero, J, Hickish, T, Topham,
C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27(19):3109-16.
3.
Haller, DG, Tabernero, J, Maroun, J, de Braud, F, Price, T, Van
Cutsem, E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon
cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(11):1465-71.
Rad: K121
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, kombinationsbehandling inte lämplig eller nödvändig primärt
Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika, enbart fluoropyrimidinbaserad behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden är i en palliativ situation och för patienter med
stillsam sjukdom kan en något lägre effekt än behandling med flera läkemedel balanseras av betydligt färre biverkningar.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
240
Slutsatser:
För personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, när kombinationsbehandling inte är lämplig eller nödvändig primärt,
medför palliativ i första linjen med cytostatika och enbart fluoropyrimidinbaserad behandling
ingen skillnad i totalöverlevnad jämfört med att starta med en
kombination av fluoropyrimidin (bolus och infusion eller oralt)
och ett annat cytostatikum (irinotekan eller Oxaliplatin) (hög
evidensstyrka)
likvärdig livskvalitet i de olika grupperna (hög evidensstyrka)
dubbelt så många objektiva responser med kombinationskemoterapi i första linjen jämfört med per oralt 5-FU och längre progressionsfri överlevnad (hög evidensstyrka)
signifikant lägre frekvens akut toxicitet i form av diarré, illamående, neuropati (jämfört med dem som fick Oxaliplatin) och neutropeni sågs i första linjen för den grupp som fick singelbehandling (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De patienter som startar med 5FU som singelbehandling har inte lika stor
chans att i första linjen svara på behandlingen, det vill säga sannolikheten att
uppnå objektiv respons är lägre än med kombinationskemoterapi. Det är
därför inte lämpligt att starta med 5FU-singelbehandling om patienten har
tydligt progressiv sjukdom eller påtagliga symtom av sjukdomen. De patienter som startar med Capecitabin i singelbehandling får dock signifikant kraftigare hand-fotsyndrom över tid.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fyra randomiserade fas III-studier har genomförts, två med parenteralt modulerat 5FU och två med oralt Capecitabin och de ingår i granskningen [14].
I FOCUS-studien ingick 2 135 patienter [2]. Uppföljningstiden var 26,5
månader i median. I en andra studie deltog 725 patienter och uppföljningstiden var 24 månader [3]. I CAIRO- studien deltog 820 patienter med en uppföljningstid i median på 31,5 månader [4]. I FOCUS2-studien ingick 459
patienter, inkluderande äldre, skörare patienter och första kuren gavs i 20
procent av full dos med möjlighet till doshöjning längre fram vid väl tolerabel behandling [1].
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitetsmått saknas i en studie och i en annan saknas information om
uppföljningstid.
241
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Seymour, MT, Thompson, LC, Wasan, HS, Middleton, G, Brewster,
AE, Shepherd, SF, et al. Chemotherapy options in elderly and frail
patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS2): an openlabel, randomised factorial trial. Lancet. 2011; 377(9779):1749-59.
2.
Seymour, MT, Maughan, TS, Ledermann, JA, Topham, C, James, R,
Gwyther, SJ, et al. Different strategies of sequential and combination
chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal
cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet; 2007.
p. 143-52.
3.
Cunningham, D, Sirohi, B, Pluzanska, A, Utracka-Hutka, B, Zaluski,
J, Glynne-Jones, R, et al. Two different first-line 5-fluorouracil
regimens with or without oxaliplatin in patients with metastatic
colorectal cancer. Annals of oncology : official journal of the
European Society for Medical Oncology / ESMO; 2009. p. 244-50.
4.
Koopman, M, Antonini, NF, Douma, J, Wals, J, Honkoop, AH,
Erdkamp, FL, et al. Sequential versus combination chemotherapy
with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal
cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet;
2007. p. 135-42.
Rad: K122
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, kombinationsbehandling inte lämplig eller nödvändig primärt
Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika, enbart fluoropyrimidin (FU, modulerad 5FU eller oralt Capecitabin)
med tillägg av bevacizumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en hög till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden ger mindre biverkningar än K128.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Åtgärden gäller patienter med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- och
ändtarmscancer där kombinationsbehandling primärt inte bedöms nödvän-
242
dig därför att patienten är i gott skick, inte har några egentliga tumörrelaterade symtom och möjligheten till radikal efterföljande kirurgi inte föreligger
även om tumörregress ses. Åtgärden är palliativ behandling i första linjen
med 5FU eller Capecitabin med tillägg av bevacizumab. Målet är att åstadkomma så lång överlevnad med så god livskvalitet som möjligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer där kombinationsbehandling inte bedöms lämplig eller nödvändig primärt ger palliativ behandling i första linjen med cytostatika fluoropyrimidin (FU, modulerad 5FU eller oralt Capecitabin) med tillägg av
bevacizumab
en förlängd totalöverlevnad med 3–4 månader, hazard ratio, HR
0,84 i metaanalysen av de äldre studierna, 0,79 i studien rapporterad 2013 (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 3–4 månader, HR
0,58 i metaanalysen, 0,53 i den senaste studien (hög evidensstyrka).
upp till nästan dubblerad responsfrekvens, odds ratio, OR 1,58
enligt metaanalysen och från 10 procent till 19 procent i den senaste studien (måttlig evidensstyrka).
Tillägg av bevacizumab till 5FU förlängde överlevnaden signifikant i kombinerad analys med drygt 3 månader (14,6 till 17,9 månader, hazard ratio
(HR): 0,74), och lika stor effekt sågs även på progressionsfri överlevnad.
Andelen tumöremissioner gick från 24 procent till 34 procent. Progressionsfri överlevnad ökade signifikant i de två studier där bevacizumab adderades
till Capecitabin, med knappt 3 månader (5,7 till 8,5 månader, HR: 0,63) i
den ena, och med 4 månader i den andra (5,1 till 9,1 månader, HR: 0,53),
vilken enbart inkluderade äldre patienter (median 76 år, 70–87 år). I studien
med äldre patienter ökade responsfrekvensen från 10 procent till 19 procent
(p = 0,04). Övriga effektparametrar eller livskvalitet påverkades inte.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Tillägg av bevacizumab gav som förväntat högre incidens av hypertension,
proteinuri och gastrointestinal perforation. Det senare är en allvarlig biverkan men mycket ovanligt (enstaka procent utifrån andra stora sammanställningar). I den studie där livskvalitet rapporterades sågs ingen skillnad.
243
Vilka studier ingår i granskningen?
Effekt av kombinationen 5FU–bevacizumab finns redovisad i en publikation
med data från tre mindre randomiserade studier, två fas 2-studier och en fas
3-studie [1]. Studierna har viss heterogenitet avseende dos och kontrollgruppen i en studie innehåller även patienter behandlade med en irinotekankombination, IFL. Effekten av kombinationen Capecitabin och bevacizumab
finns redovisad i två studier där den ena även innehöll en tredje arm med
tillägg av Mitomycin [2]. Dessutom finns en metaanalys [3] som redovisar
resultaten från samtliga studier utom en studie från hösten 2013 [4].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas information om behandling efter studien, vilket är av betydelse
för att värdera total överlevnad men inte tid till progress eller responsrat.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer där kombinationsbehandling inte bedöms lämplig eller nödvändig primärt medför
behandling med
bevacizumab som tillägg till Capecitabin i första linjen en hög till
mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår
bevacizumab som tillägg till 5-FU i första linjen en hög till mycket
hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Dessa resultat bör tolkas med försiktighet eftersom analysen bygger på en
icke statistisk säkerställd förändring i total överlevnad.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Kabbinavar, FF, Hambleton, J, Mass, RD, Hurwitz, HI, Bergsland,
E, Sarkar, S. Combined analysis of efficacy: the addition of
bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for
patients with metastatic colorectal cancer. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology; 2005. p. 3706-12.
2.
Tebbutt, NC, Wilson, K, Gebski, VJ, Cummins, MM, Zannino, D,
van Hazel, GA, et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in
first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the
Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III
MAX Study. J Clin Oncol. 2010; 28(19):3191-8.
3.
Macedo, LT, da Costa Lima, AB, Sasse, AD. Addition of
bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal
cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on
chemotherapy subgroups. BMC Cancer. 2012; 12:89.
4.
Cunningham, D, Lang, I, Marcuello, E, Lorusso, V, Ocvirk, J, Shin,
DB, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone
244
in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal
cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet
Oncol. 2013; 14(11):1077-85.
Rad: K124
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, radikal operation möjlig om tumörtillbakabildning uppnås
Åtgärd: Behandling i första linjen med trippelkemoterapi (modulerad 5FU-behandling + irinotekan + Oxaliplatin)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden ger en generell förlängning av total överlevnad
men även ökad möjlighet till kurativt syftande behandling jämfört med
dubbel kemoterapi (K125, K126).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd
Medianöverlevnaden för patienter med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer inkluderad i kliniska studier under senare år uppgår till 20–24
månader. Långtidsöverlevnaden har inte förbättrats i motsvarande grad såvida inte tumörerna krympt av behandlingen så att de kunnat opereras bort.
Bakom denna påtagliga förlängning av medianöverlevnaden ligger bättre
möjligheter hitta metastaser tidigt och att välja ut lämpliga patienter för studierna, men förändringen beror till största delen på bättre behandlingar
givna i sekvens.
Tillståndet gäller en person med metastasering av tjock- eller ändtarmscancer där det bedöms angeläget att åstadkomma en så god tumörregress som möjligt därför att patienten kan opereras radikalt om tumörregress eller god sjukdomsstabilisering uppnås. Tumörutbredningen är begränsad, men kan inte primärt opereras radikalt (konverteringssituationen).
Åtgärden är att ge en trippelkombination av samtliga tre cytostatika i första
linjen i stället för en kombination av enbart två av de tre cytostatika.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
245
Hos personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer, där radikal operation är möjlig om tumörtillbakabildning uppnås, ger behandling i första
linjen med trippelkemoterapi (modulerad 5FU-behandling och irinotekan
och Oxaliplatin)
en förlängd totalöverlevnad med 2–5,9 månader (hazard ratio (HR):
0,71) i jämförelse med dubbelkemoterapi (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 1,5–2,9 månader (hazard
ratio (HR): 0,72) i jämförelse med dubbelkemoterapi (måttlig evidensstyrka)
en ökning av objektiva responser med 9–26 procentenheter (i medeltal 17 procentenheter) (måttlig evidensstyrka)
en större andel patienter som kan bli radikalt opererade (11 procent
jämfört med 4,5 procent, odds ratio (OR): 2,79, p < 0,01) (måttlig
evidensstyrka)
en betydande ökning av biverkningar grad 3–4 (hög evidensstyrka).
Den ena studien av trippelkemoterapi (FOLFOXIRI) [1] i första linjen vid
generaliserad tjock- eller ändtarmscancer medför nästan dubbelt så många
objektiva responser (60 procent jämfört med 34 procent), en förlängning av
den progressionsfria överlevnaden med tre månader och en förlängning av
totalöverlevnaden med sex månader i jämförelse med dubbelkemoterapi
(FOLFIRI). Samtliga tre effektmått var signifikant skilda till fördel för
trippelkemoterapi [1]. I en uppdatering av studien var 5-årsöverlevnaden 15
procent med FOLFOXIRI mot 8 procent med FOLFIRI [2]. I FOLFOXIRIgruppen kunde 18 patienter reseceras mot 7 patienter i FOLFIRI-gruppen.
I den andra studien var de positiva effekterna av FOLFORINOX inte lika
tydliga och inte statistiskt signifikanta som i den första studien [1]. Anledningen kan vara att doserna för Oxaliplatin och 5FU var högre i den första
studien, men det kan även bero på patientselektion eftersom patienter med
sämre allmäntillstånd behandlades i den senare studien [3].
I en metaanalys av de två studierna ökade responsrat (odds ratio (OR):
2,04, p < 0,01, 51 jämfört med 34 procent), antalet R0-resecerade (OR: 2,79,
p < 0,01, 12 jämfört med 4,5 procent), sjukdomsfri överlevnad (PFS)
(hazard ratio (HR): 0,72, konfidensintervall (KI): 0,60–0,88) och total överlevnad (OS) (HR: 0,71 (KI: 0,55–0,91)) [4].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Avseende biverkningar av grad 3–4: Regimen FOLFOXIRI är betydligt mer
toxisk än FOLFIRI. I synnerhet var neutropeni (28 procent respektive 28
procent jämfört med 50 procent respektive 35 procent) och neurotoxicitet (0
procent respektive 0 procent jämfört med 2 procent respektive 6 procent)
vanligare biverkningar i FOLFOXIRI-gruppen men även andra biverkningar
såsom alopeci (inte rapporterat respektive 12 procent jämfört med inte rapporterat respektive 32 procent) och diarré (12 procent respektive 11 procent
jämfört med 20 procent respektive 28 procent) vanligare efter behandling
med trippelkemoterapi.
246
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår två randomiserade fas III-studier [1, 3]. I den ena deltog 244 patienter med en uppföljningstid på 18,4 månader i median. I den
andra ingick 285 patienter med en medianuppföljningstid på 26 månader.
Saknas någon information i studierna?
Den undergrupp som specifikt avses i denna rad har inte separat studerats
utan ingår i totalpopulationen. De som potentiellt kan reseceras har i allmänhet mindre tumörbörda än hela gruppen och kan därför förväntas svara
ännu lite bättre än vad det totala antalet patienter anger.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Falcone, A, Ricci, S, Brunetti, I, Pfanner, E, Allegrini, G, Barbara,
C, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin,
oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico
Nord Ovest. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology; 2007. p. 1670-6.
2.
Masi, G, Vasile, E, Loupakis, F, Cupini, S, Fornaro, L, Baldi, G, et
al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in
metastatic colorectal cancer: an updated analysis. Journal of the
National Cancer Institute; 2011. p. 21-30.
3.
Souglakos, J, Androulakis, N, Syrigos, K, Polyzos, A, Ziras, N,
Athanasiadis, A, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil,
oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil
and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer
(MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic
Oncology Research Group (HORG). British journal of cancer; 2006.
p. 798-805.
4.
Montagnani, F, Chiriatti, A, Turrisi, G, Francini, G, Fiorentini, G. A
systematic review of FOLFOXIRI chemotherapy for the first-line
treatment of metastatic colorectal cancer: improved efficacy at the
cost of increased toxicity. Colorectal Dis. 2011; 13(8):846-52.
247
Rad: K125
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, radikal operation möjlig om tumörtillbakabildning uppnås
Åtgärd: Behandling i första linjen med cytostatika (modulerad
”infusions”-5FU-behandling + irinotekan eller Oxaliplatin, med
tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för
RAS vildtyptumör
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en måttlig kostnad per
kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden ger en generell förlängning av totalöverlevnad
ibland även möjlighet till kurativt syftande behandling (K124, K126). I
RAS-vildtyppopulationen kommer behandlingseffekterna vara något
större då ytterligare patienter (cirka 17 procent) undantas från behandling.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer, där radikal operation är möjlig om tumörtillbakabildning uppnås, ger behandling i första
linjen med cytostatika (modulerad ”infusions”-5FU-behandling och irinotekan eller Oxaliplatin, med tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för KRAS vildtyptumör
en förlängd total överlevnad (hazard ratio, HR, 0,89, konfidensintervall (KI): 0,82–0,97, p = 0,01); eftersom det finns en
heterogenitet mellan studierna och denna bäst förklaras av använd fluoropyrimidin (parenteralt 5FU eller oralt Capecitabin)
anges resultaten separat för 5FU (HR: 0,86, KI: 0,73–0,95), och
detta innebär en förlängning av medianöverlevnaden med 3–4
månader (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med cirka 2,5 månader
(HR alla patienter 0,83 (konfidensintervall, KI, 0,76–0,90), enbart 5FU 0,77 (KI 0,70–0,85) (måttlig evidensstyrka)
248
en ökning av frekvensen objektiva responser med 7–18 procentenheter (odds ratio (OR): 1,77, konfidensintervall (KI): (1,5–
2,1), i medeltal från 40 procent till 53 procent (måttlig evidensstyrka)
en ökning av risken för biverkningar, främst hudbiverkningar
men även diarré (hög evidensstyrka).
För personer med enbart levermetastaser (oberoende av om de potentiellt
kan opereras eller inte vid regress) ger behandling med cytostatika och med
tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för KRAS vildtyptumör
ingen signifikant förlängd överlevnad (HR 0,88, konfidensintervall (KI): 0,65–1,20) (låg evidensstyrka)
signifikant förlängd progressionsfri överlevnad (HR: 0,68, KI:
0,53–0,87) (låg evidensstyrka)
ökad sannolikhet för respons (43–72 procent, relativ risk (RR)
1,67 (KI: 1,28–2,18) (låg evidensstyrka)
signifikant ökad chans till radikal kirurgi (11–18 procent, RR
1,59 (KI): 1,02–2,47), p = 0,04 (låg evidensstyrka).
För personer med metastasering av tjock- eller ändtarmscancer där möjlighet till kirurgi finns om tumörregress uppnås ger behandling med cytostatika
och med tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för
KRAS vildtyptumör
ökad sannolikhet för respons enligt ovan (RR cirka 1,7) (låg evidensstyrka)
ökad chans till radikal kirurgi, likaledes enligt ovan (RR 1,6) (låg
evidensstyrka).
Vid generaliserad tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med
cetuximab i tillägg till FOLFIRI första linjen en förlängning av den progressionsfria överlevnaden med 1,6 månader. Behandling med cetuximab +
FOLFIRI i denna situation innebär också att totalöverlevnaden förlängs med
i genomsnitt 3,5 månader. Vidare var andelen objektiva responser 18 procentenheter högre för de antikroppsbehandlade.
Dessa tre utfallsmått var signifikanta och resultaten förutsätter att tumören
är vildtyp för KRAS. Vid generaliserad tjock- eller ändtarmscancer medför
behandling med cetuximab i tillägg till FOLFOX/CAPOX i första linjen att
antalet objektiva responser ökar med 7 procentenheter (signifikant).
Resultatet förutsätter att tumören är vildtyp för KRAS. Med bolusregimen
nordiskt FLOX skilde sig inte remissionsfrekvensen åt bland KRAS vildtyptumörerna: 47 procent utan respektive 46 procent med cetuximab. En ickesignifikant ökning sågs om tumören var KRAS-muterad (40 respektive 49
procent, p = 0,3).
Vid generaliserad tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med panitumumab i tillägg till cytostatika (FOLFOX) i första linjen en signifikant
249
förlängning av den progressionsfria överlevnaden med 1,6 månader och en
icke-signifikant ökning av total överlevnad med 4,2 månader (från 19,7 till
23,9 månader) och objektiva remissioner ökar med 7 procentenheter (från
48 till 55 procent, inte signifikant).
Eftersom de positiva effekterna av EGFR-hämmartillägget setts i de studier där parenteralt 5FU, i första hand infusions-5FU använts (FOLFOX
eller FOLFIRI), rekommenderas dessa regimer vid försök till konvertering
till resektabel sjukdom. Detta är också slutsatsen som görs i metaanalysen.
Det går inte att avgöra om någon EGFR-hämmande behandling är bättre än
den andra, men fler studier har genomförts med cetuximab än med panitumumab. Det har inte gått att upptäcka någon heterogenitet mellan studierna i första linjen och andra linjens studie.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Avseende biverkningar av grad 3–4: FOLFIRI och cetuximab: 67 procent av
patienterna som fick monoklonal antikropp och hade KRAS vildtyptumör
utvecklade hudbiverkan jämfört med 21 procent av dem som endast fick
cytostatika. Även diarré och neutropeni var mer frekventa i cetuximabarmen. Av patienterna med vildtyp KRAS-tumör fick 16 procent diarré jämfört med 10 procent av dem som inte fick antikroppstillägget. Motsvarande
siffror för neutropeni var 31 procent respektive 24 procent.
CAPOX/FOLFOX och cetuximab: Mindre än 1 av 100 patienter utvecklade hudbiverkan i gruppen som inte fick cetuximab jämfört med 1 av 20
patienter bland de cetuximabbehandlade. En knapp fördubbling noterades
för diarré med antikroppstillägget. Andra biverkningar som var vanligare
efter behandling med monoklonal antikropp var hypomagnesemi, letargi,
anorexi, stomatit och hand-fotsyndrom.
Drygt 36 procent av patienterna som fick panitumumab och hade vildtyp
KRAS-tumör utvecklade hudbiverkan jämfört med knappt 7 procent av dem
som endast fick cytostatika. Även hypokalemi samt diarré var mer frekventa
i panitumumabgruppen. Av patienterna med vildtyp KRAS-tumör fick 18
procent grad 3–4 diarré jämfört med 9 procent av dem som inte fick antikroppstillägget. Motsvarande siffror för grad 3–4 hypokalemi var 10 procent
respektive 5 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fyra randomiserade fas III-studier [1, 2], varav tre med cetuximab [1 ] och
en med panitumumab [2], har genomförts och ingår i granskningen. I ”Crystal”-studien (cetuximab) ingick 1 198 patienter med en uppföljningstid i
median på knappt 4 år. Totalt 89 procent av fallen analyserades för förekomst av KRAS-mutation i cancern och 666 var av KRAS vildtyptumör [3,
4]. I ”Coin”-studien (cetuximab) ingick 1 630 patienter med en uppföljningstid på 22 månader i median. I 81 procent av fallen analyserades cancern för förekomst av KRAS-mutation och 729 var av KRAS vildtyp [1]. I
Nordic VII-studien inkluderades 571 patienter. I 88 procent analyserades
KRAS och 39 procent var muterade [5]. I de två behandlingsarmar som jämförde kontinuerlig FLOX med eller utan cetuximab ingick 169 patienter. I
den randomiserade fas III-studien med panitumumab (PRIME) rekryterades
250
1 200 patienter, 650 med KRAS vildtypstumörcancer (93 procent KRAStestades) under 1,5 år och uppföljningstid på 11 månader i median [2].
Studierna finns sammanfattade i minst fyra systematiska översikter och
metaanalyser, varav tre till stor del baseras på resultat publicerade i abstractform för några studier medan den fjärde har utnyttjat fullt publicerad information, utom för en av studierna som då endast fanns rapporterad i
abstractform (Nordic VII). Endast denna fjärde mest aktuella och kompletta
metaanalys har här använts som underlag för de övergripande slutsatserna
[6]. I en av de andra metaanalyserna inkluderas enbart patienter med enbart
levermetastaser [7]. De enskilda fas III-studierna är kort beskrivna nedan.
Totalt ingår sex randomiserade kontrollerade studier (fem fas III, en fas II) i
första (Crystal, COIN, Nordic VII, PRIME, OPUS) [1, 2, 7, 8] och en i
andra linjen [9]. Totalt ingick 4 753 patienter i förstalinjens studier och
1 186 patienter i andralinjens studie. KRAS-mutationsstatus var känt hos 88
procent av dessa och 52–63 procent av patienterna hade KRAS vildtyptumör. Dessa studier har inte ännu analyserats för andra mutationer i RASgenerna, vilket ytterligare kan avgränsa den grupp av patienter som potentiellt har nytta av EGFR-hämmande behandling. 17–23 procent av patienterna
hade enbart levermetastaser. Majoriteten patienter hade gott allmäntillstånd
(performance enligt ECOG/WHO 0–1, 91–96 procent).
Saknas någon information i studierna?
De studier som genomförts har inkluderat patienter i gott skick med metastaserad sjukdom, oberoende av om de kan opereras i ett senare skede vid
tumörregress eller inte. Patienter i studier har sannolikt i regel haft mindre
tumörbörda än medelpatienten i rutinsjukvård. Effekterna av cytostatika och
tilläggseffekterna av EGFR-antikropp är därför förmodligen bättre i studierna än i rutinsjukvård. Emellertid har de patienter som kan komma ifråga för
senare kirurgi om tumörregress uppnås som grupp mindre tumörbörda än
medelpatienten i studierna. Av särskild betydelse vid tillståndet i raden är
därför hur mycket oftare den ökade chansen till tumörrespons medför att
patienten kan radikalt opereras och därmed bli långtidsöverlevande. Litteraturen rörande resultaten av metastaskirurgi efter ”konverteringscytostatika”
vid levermetastaser framgår det att 19–58 procent av patienterna kunnat
opereras med en 5-årsöverlevnad på 30–40 procent. Evidensen för dessa
effekter är låg.
Det finns en korrelation mellan andelen objektiva remissioner och den
andel som framgångsrikt har kunnat reseceras både hos dem som väsentligen enbart har levermetastaser och hos samtliga patienter med metastaser.
Ökad responsfrekvens medför således ökad chans till resektionskirurgi även
om de studier som studerat detta inte är så många. Livskvaliteten är begränsat studerad i studierna, även om denna är av något mindre betydelse i
denna situation där syftet är att åstadkomma maximal tumörremission. I
CRYSTAL-studien har livskvaliteten under behandlingen beskrivits [10].
Någon skillnad sågs inte mellan behandlingsarmarna, vilket man kan förvänta sig med tanke på att toxiciteten skiljer sig åt. Men detta är något som
är relativt vanligt i denna typ av studier. Däremot fann man att tumörrespons
innebar att patienten ofta blev asymtomatisk. Symtomgivande sjukdom vid
251
behandlingsstart innebar lägre chans till tumörrespons. Majoriteten patienter
som potentiellt kan opereras är dock asymtomatiska vid behandlingsstart.
Hälsoekonomisk bedömning
För personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer, där radikal operation är möjlig om tumörtillbakabildning uppnås, ger behandling i första
linjen med cytostatika med tillägg av EGFR-hämmare för KRAS vildtyptumör en måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Maughan, TS, Adams, RA, Smith, CG, Meade, AM, Seymour, MT,
Wilson, RH, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based firstline combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal
cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet.
2011; 377(9783):2103-14.
2.
Douillard, JY, Siena, S, Cassidy, J, Tabernero, J, Burkes, R, Barugel,
M, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional
fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus
FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously
untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology; 2010. p. 4697-705.
3.
Van Cutsem, E, Kohne, CH, Lang, I, Folprecht, G, Nowacki, MP,
Cascinu, S, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:
updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and
BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011; 29(15):2011-9.
4.
Van Cutsem, E, Kohne, CH, Hitre, E, Zaluski, J, Chang Chien, CR,
Makhson, A, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment
for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009; 360(14):140817.
5.
Tveit, KM, Guren, T, Glimelius, B, Pfeiffer, P, Sorbye, H, Pyrhonen,
S, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent
fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus
FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:
the NORDIC-VII study. J Clin Oncol. 2012; 30(15):1755-62.
6.
Vale, CL, Tierney, JF, Fisher, D, Adams, RA, Kaplan, R, Maughan,
TS, et al. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced
colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer
Treat Rev. 2012; 38(6):618-25.
7.
Petrelli, F, Barni, S. Resectability and outcome with anti-EGFR
agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited
metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2012; 27(8):9971004.
252
8.
9.
10.
Bokemeyer, C, Bondarenko, I, Makhson, A, Hartmann, JT, Aparicio,
J, de Braud, F, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with
and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(5):663-71.
Peeters, M, Price, TJ, Cervantes, A, Sobrero, AF, Ducreux, M,
Hotko, Y, et al. Randomized phase III study of panitumumab with
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with
FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic
colorectal cancer. Journal of clinical oncology : official journal of
the American Society of Clinical Oncology; 2010. p. 4706-13.
Lang, I, Kohne, CH, Folprecht, G, Rougier, P, Curran, D, Hitre, E, et
al. Quality of life analysis in patients with KRAS wild-type
metastatic colorectal cancer treated first-line with cetuximab plus
irinotecan, fluorouracil and leucovorin. European Journal of Cancer.
2013; 49(2):439-48.
Rad: K126
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, radikal operation möjlig om tumörtillbakabildning uppnås
Åtgärd: Behandling i första linjen med cytostatika (modulerad
5FU-behandling + irinotekan eller Oxaliplatin) med tillägg av
bevacizumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden ger en generell förlängning av totalöverlevnad
men även möjlighet till kurativt syftande behandling (K124, K125).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer, där radikal operation varit möjlig om tumörtillbakabildning uppnås, ger behandling i
253
första linjen med Oxaliplatin-innehållande cytostatika (modulerad 5FUbehandling och irinotekan eller Oxaliplatin) med tillägg av bevacizumab
inte fler tumörresponser (hög evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 1,4 månader (hög
evidensstyrka)
ingen skillnad i totalöverlevnad jämfört med cytostatika (hög
evidensstyrka).
Hos personer med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer ger bevacizumab som tillägg till irinotekaninnehållande cytostatika med tidigare använda regimen, främst irinotekan och Flourouracil/Leukovorin (IFL)
fler objektiva remissioner i två studier (45 procent jämfört med
35 procent i kontrollgruppen respektive 35 procent jämfört med
17 procent i kontrollgruppen) men ingen skillnad i en tredje studie (47 procent jämfört med 49 procent i kontrollgruppen) (låg
evidensstyrka)
ökad progressionsfri överlevnad, från 6,2 till 10,6 månader, i den
pivotala studien med IFL [1] (måttlig evidensstyrka).
ökad medianöverlevnad, från 15,6 till 20,3 månader, i den
pivotala studien [1] (måttlig evidensstyrka).
I en randomiserad kinesisk studie med 203 patienter med samma behandlingsupplägg och liknande resultat som i den pivotala studien finns många
metodologiska oklarheter [2].
I en randomiserad grekisk studie med 222 patienter där bevacizumab adderades till en sällan använd bolusregim med 5FU och irinotekan var överlevnaden i median 22 månader för bevacizumab-armen och 25 månader för
kemoterapi enbart. Andelen patienter med tumörremission var 37 respektive
35 procent. Även här finns metodologiska svagheter [3] och den studien har
inte beaktats i bedömningen.
Den så kallade BICC-studien randomiserade först 430 patienter med metastaserad CRC till första linjens behandling med FOLFIRI, modifierad IFL
eller XELIRI varvid FOLFIRI gav en signifikant förlängd tid till progress
med cirka 2 månader och en trend mot längre överlevnad [4]. FOLFIRI är
således en mer effektiv regim än den tidigare använda (m)IFL-regimen. Den
är också mer tolerabel. I studiens andra del randomiserades 117 patienter till
FOLFIRI med bevacizumab eller mIFL med beva. Jämfört med FOLFIRI
respektive mIFL i första delen var tid till progress 2–3 månader längre för
såväl FOLFIRI + bevacizumab som mIFL + bev, överlevnaden var också
längre och andelen patienter med tumörremission högre. Resultaten ger ett
visst, men mycket osäkert, stöd för en gynnsam tilläggseffekt av bevacizumab även för FOLFIRI. Sammantaget synes bevacizumabtillägget kunna
öka andelen tumörremissioner, oklart dock hur mycket och oklart i vilken
omfattning med en optimal irinotekaninnehållande kemoterapi.
254
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Andelen patienter med biverkningar ökar. Oftast är tillkommande biverkningar lindriga men i enstaka fall är de allvarliga eller till och med livshotande.
10 procent av patienterna som fick bevacizumab utvecklade tromboembolism av grad 3–4 jämfört med 6 procent av dem som endast fick cytostatika. Även blödning samt hypertoni var mer frekventa i bevacizumabarmen. Av de patienter som behandlades med bevacizumab fick 2 procent
en grad 3–4-blödning mot 1 procent av dem som inte fick antikroppstillägget och motsvarande siffror för grad 3–4-hypertoni var 4 procent respektive 1
procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fyra randomiserade fas III-studier har genomförts och ingår i granskningen
[1-3, 5]. I en studie med Oxaliplatin randomiserades drygt 1 400 patienter
och uppföljningstiden är i median knappt 16 månader [5].
Tre randomiserade studier studerade effekten av tillägg av bevacizumab
till kemoterapi innehållande 5FU och irinotekan [1-3]. En av dessa har inte
beaktats på grund av metodologiska oklarheter [3].
Saknas någon information i studierna?
De studier som genomförts har inkluderat patienter med metastasering oberoende av om det är möjligt att operera patienten efteråt eller inte om tumörregress eller stabilisering uppnås. Patienter som potentiellt kan opereras är i
allmänhet relativt unga och i gott allmäntillstånd, varför de troligen har
minst samma behandlingsresultat som studierna visat.
Detaljer om behandling efter studieavslut är mer eller mindre dåligt redovisade i samtliga studier. Detta är relevant för att bedöma påverkan på total
överlevnad men inte primärt betydelsefullt för att avgöra om tillräcklig tumörtillbakabildning sker så att patienten kan opereras. En direkt randomiserad studie med den i dag mest använda regimen FOLFIRI saknas. Kombinationen FOLFIRI (motsvarande) och bevacizumab har använts i flera observationsstudier, vilka inte granskats här då de inte tillför ökad vetenskaplig evidens.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Hurwitz, H, Fehrenbacher, L, Novotny, W, Cartwright, T,
Hainsworth, J, Heim, W, et al. Bevacizumab plus irinotecan,
fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The
New England journal of medicine; 2004. p. 2335-42.
2.
Guan, ZZ, Xu, JM, Luo, RC, Feng, FY, Wang, LW, Shen, L, et al.
Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese
255
3.
4.
5.
patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III
ARTIST trial. Chin J Cancer. 2011; 30(10):682-9.
Stathopoulos, GP, Batziou, C, Trafalis, D, Koutantos, J, Batzios, S,
Stathopoulos, J, et al. Treatment of colorectal cancer with and
without bevacizumab: a phase III study. Oncology; 2010. p. 376-81.
Fuchs, CS, Marshall, J, Mitchell, E, Wierzbicki, R, Ganju, V,
Jeffery, M, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus
infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of
metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study.
Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology; 2007. p. 4779-86.
Saltz, LB, Clarke, S, Díaz-Rubio, E, Scheithauer, W, Figer, A,
Wong, R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a
randomized phase III study. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology; 2008. p.
2013-9.
Rad: K128
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser
Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika (fluoropyrimidin med irinotekan eller Oxaliplatin) med tillägg av bevacizumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en hög till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Patienter med obotlig metastaserad tjock- och ändtarmscancer har mycket
hög risk för sjukdomsrelaterade symtom, sjukdomsprogress och död. Tillståndet i denna rad gäller patienter där det bedöms angeläget att med så hög
sannolikhet som möjligt åstadkomma tumörremission med åtföljande lindring av cancerrelaterade symtom eller andra tecken på progressiv sjukdom.
Målet är att åstadkomma tumörremission, symtomlindring, lång progressionsfri överlevnad och så god livskvalitet som möjligt. Ett sekundärt mål är
lång överlevnad.
256
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
En sammanvägning av resultaten från olika randomiserade studier visar att
tillägget av bevacizumab till kombinationscytostatika
ökar den totala överlevnaden (hazard ratio (HR): 0,84, konfidensintervall (KI) 0,77–0,91) (måttlig evidensstyrka)
ökar tiden till progression (HR: 0,72 KI: 0,66–0,78) (måttlig evidensstyrka)
inte säkert påverkar andelen patienter som får tumörremission (låg
evidensstyrka)
ger begränsat med subjektiva biverkningar.
Studiernas resultat har sammanfattats i en metaanalys [1]. Metaanalysen
visar på en betydande heterogenitet beroende på val av fluoropyrimidin (bolus, infusion eller peroral) och på om kombinationen innehöll irinotekan
eller Oxaliplatin. Studiernas resultat har också sammanfattats i en poolad
analys tillsammans med resultaten från studier i första linjen med fluoropyrimidin enbart och i andra linjen med Oxaliplatin-innehållande cytostatika [2]. Den studien visar inte på samma heterogenitet som ovanstående
metaanalys.
Antalet studier som randomiserat mellan kombinationscytostatika utan respektive med bevacizumab är relativt begränsat och de kombinationer som
använts i studierna är inte alltid relevanta för dagens behandling. Evidensen
för att bevacizumabtillägget ökar såväl totalöverlevnad som tid till progress
är hög. Däremot är storleksordningen på vinsten mer osäker varför evidensen sammantaget bedömts som måttlig.
Vinsten av att lägga till kombinationscytostatika till patienter där det bedöms som angeläget att åstadkomma tumörremission är
en överlevnadsvinst på mellan 1–5 månader (måttlig evidensstyrka)
en vinst i progressionsfri tid på cirka 1,4–4 månader (måttlig evidensstyrka).
Stor osäkerhet föreligger om bevacizumabtillägget ökar antalet remissioner.
Med hänsyn till ovanstående osäkerhet över storleksordningen på vinsten av
bevacizumabtillägget ges därför en beskrivning av resultaten för respektive
kombination separat.
Slutsatser avseende kombination med irinotekaninnehållande regimer
257
Med bevacizumab som tillägg till den tidigare använda regimen IFL ökade
medianöverlevnaden i den pivotala studien [3] från 15,6 till 20,3 månader
och progressionsfri överlevnad från 6,2 till 10,6 månader. Andelen patienter
med tumörremission ökade från 35 till 45 procent.
I en randomiserad kinesisk studie [4] med 203 patienter med samma behandlingsupplägg som den pivotala studien var totalöverlevnaden 13,4 mot
18,7 månader, progressionsfri överlevnad 4,2 mot 8,3 månader och andelen
tumörremissioner 17 mot 35 procent, allt till fördel för bevacizumab.
I en randomiserad grekisk studie [5] med 222 patienter där bevacizumab
adderades till en sällan använd bolusregim med 5FU och irinotekan var
överlevnaden i median 22 månader för bevacizumab-armen och 25 månader
för kemoterapi enbart. Andelen patienter med tumörrremission var 37 respektive 35 procent. Denna studie ingår inte i granskningen eftersom den
har allvarliga brister [6, 7].
Den så kallade BICC-C-studien [8, 9] randomiserade först 430 patienter
med metastaserad CRC till första linjens behandling med FOLFIRI, IFL
eller XELIRI varvid FOLFIRI gav en signifikant förlängd tid till progress
med cirka 2 månader (7,6 månader jämfört med 5,9 månader med mIFL)
och en trend mot längre överlevnad (23 månader jämfört med 18 månader).
I studiens andra del randomiserades 117 patienter till FOLFIRI med bevacizumab eller mIFL med beva. Jämfört med FOLFIRI respektive mIFL i
första delen var tid till progress 2–3 månader längre för såväl FOLFIRI med
bevacizumab som mIFL med bevacizumab (11,2 månader respektive 8,3
månader). Överlevnaden var också längre (28 respektive 19 månader) och
andelen patienter med tumörremission högre (58 och 53 procent med bevacizumab respektive 47 och 43 procent utan bevacizumab). Resultaten ger
ett visst, men mycket osäkert, stöd för en gynnsam tilläggseffekt av bevacizumab även för FOLFIRI, det vill säga den regim som används i dag.
Sammantaget är evidensen måttlig för den kliniska nyttan med bevacizumab i denna terapisituation i kombination med en irinotekaninnehållande
regim såsom FOLFIRI, Lv5FU2-IRI eller XELIRI, vilka används rutinmässigt.
Slutsatser avseende kombination med Oxaliplatin-innehållande regimer
Hos personer med metastasering av tjock- eller ändtarmscancer ger behandling i första linjen med cytostatika (modulerad 5FU-behandling och
Oxaliplatin) med tillägg av bevacizumab
ingen skillnad i total överlevnad jämfört med cytostatika (hög
evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 1,4 månader jämfört
med cytostatika (hög evidensstyrka).
Vid generaliserad tjock- och ändtarmscancer medför behandling med bevacizumab i tillägg till cytostatika (FOLFOX/XELOX) i första linjen en
förlängning av den progressionsfria överlevnaden med 1,4 månader under
förutsättning att patientens allmäntillstånd vid behandlingsstart var gott
(WHO 0–1). Antalet objektiva responser ökar inte med antikroppstillägget.
Överlevnaden skilde sig inte signifikant åt.
258
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Andelen patienter som får biverkningar ökar. Oftast är tillkommande biverkningar lindriga men i enstaka fall allvarliga eller till och med livshotande. Av patienterna som fick bevacizumab utvecklade 10 procent tromboembolism av grad 3–4 jämfört med 6 procent av dem som endast fick cytostatika i studien med Oxaliplatin [10]. Även blödningar samt hypertoni var
mer frekventa i bevacizumab-armen.
Av de patienter som behandlades med bevacizumab fick 2 procent en
grad 3–4-blödning mot 1 procent av dem som inte fick antikroppstillägget,
och motsvarande siffror för grad 3–4-hypertoni var 4 procent respektive 1
procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre randomiserade kontrollerade studier där effekt av tillägg av bevacizumab till kemoterapi innehållande 5FU och irinotekan studerades [3-5].
En randomiserad fas III-studie med en Oxaliplatinbaserad regim
(FOLFOX eller XELOX) har genomförts och ingår i granskningen. Denna
studie randomiserade drygt 1 400 patienter och uppföljningstiden är i median knappt 16 månader [10]. Dessutom publicerades 2012 en metaanalys
av samtliga studier där bevacizumab testades i tillägg till antingen irinotekanbaserad eller Oxaliplatinbaserad regim med fluoropyrimidin respektive
fluoropyrimidin enbart [1].
En av de tre studierna där irinotekan användes ingår inte därför att den
endast har publicerats på kinesiska. Dock ingår den grekiska studien i metaanalysen som av bristande kvalitetsskäl togs bort från underlaget i dessa
riktlinjer. Totalt ingick 2 435 patienter vilka har behandlats med kombinationscytostatika i analyserna. (Resultaten från studierna med fluoropyrimidin
enbart redovisas i rad 122.)
Saknas någon information i studierna?
Detaljer om behandling efter studieavslut är mer eller mindre dåligt redovisade i samtliga studier. En randomiserad jämförelse mellan en regim som
används i dag, främst FOLFIRI, saknas. Trots detta är kombinationen
FOLFIRI (alternativt Lv5FU2_IRI, FLiri, XELIRI) och bevacizumab en
mycket använd kombination i denna situation. Det bygger på antagandet att
den vinst (längre progressionsfri och total överlevnad) som sågs i den
pivotala studien [3] också ses med en snarlik men bättre regim. Antagandet
stöds av många observationsstudier och randomiserade studier där FOLFIRI
och bevacizumab använts i båda armarna, eller i en behandlingsarm, vilken
jämförts med en annan aktiv regim.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med bevacizumab
som tillägg till cytostatika (fluoropyrimidin med irinotekan eller
Oxaliplatin) i första linjen en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
259
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Macedo, LT, da Costa Lima, AB, Sasse, AD. Addition of
bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal
cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on
chemotherapy subgroups. BMC Cancer. 2012; 12:89.
2.
Hurwitz, HI, Tebbutt, NC, Kabbinavar, F, Giantonio, BJ, Guan, ZZ,
Mitchell, L, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic
colorectal cancer: pooled analysis from seven randomized controlled
trials. The oncologist. 2013; 18(9):1004-12.
3.
Hurwitz, H, Fehrenbacher, L, Novotny, W, Cartwright, T,
Hainsworth, J, Heim, W, et al. Bevacizumab plus irinotecan,
fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The
New England journal of medicine. 2004; 350(23):2335-42.
4.
Guan, ZZ, Xu, JM, Luo, RC, Feng, FY, Wang, LW, Shen, L, et al.
Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese
patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III
ARTIST trial. Chin J Cancer. 2011; 30(10):682-9.
5.
Stathopoulos, GP, Batziou, C, Trafalis, D, Koutantos, J, Batzios, S,
Stathopoulos, J, et al. Treatment of colorectal cancer with and
without bevacizumab: a phase III study. Oncology; 2010. p. 376-81.
6.
Kabbinavar, F, Kozloff, M. Regarding 'Treatment of colorectal
cancer with and without bevacizumab: a phase III study'. Oncology.
2011; 80(1-2):135-7; author reply 40-1.
7.
Boisen, MK, Johansen, JS, Larsen, O, Jensen, BV. Comment on
'Treatment of colorectal cancer with and without bevacizumab: a
phase III study'. Oncology. 2011; 80(1-2):138-9.
8.
Fuchs, CS, Marshall, J, Mitchell, E, Wierzbicki, R, Ganju, V,
Jeffery, M, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus
infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of
metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study.
Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology; 2007. p. 4779-86.
9.
Fuchs, CS, Marshall, J, Barrueco, J. Randomized, controlled trial of
irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in firstline treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from
the BICC-C study. J Clin Oncol. 2008; 26(4):689-90.
10.
Saltz, LB, Clarke, S, Diaz-Rubio, E, Scheithauer, W, Figer, A,
Wong, R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a
randomized phase III study. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;
26(12):2013-9.
260
Rad: K129
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika
Åtgärd: Palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5FU
och irinotekan eller Oxaliplatin beroende på vad som gavs i
första linjen) med tillägg av EGFR-hämmare
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Medianöverlevnaden för patienter med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer inkluderade i kliniska studier under senare år uppgår till 20–24
månader. Långtidsöverlevnaden har inte förbättrats i motsvarande grad såvida inte tumörerna krympt av behandlingen så att de kunnat opereras bort.
Bakom denna påtagliga förlängning av medianöverlevnaden ligger bättre
möjligheter att hitta metastaser tidigt och att välja ut lämpliga patienter för
studierna, men de bättre behandlingarna givna i sekvens är till största delen
ansvariga.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, med svikt på första linjens kombinationscytostatika, ger palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5FU och irinotekan eller
Oxaliplatin beroende på vad som gavs i första linjen efter svikt på 5FU enbart eller i kombination) med tillägg av EGFR-hämmare
en icke-statiskt säkerställd skillnad på 2 månader (från 12,5 till
14,5 månader) i total överlevnad jämfört med kemoterapi (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 2 månader jämfört
med kemoterapi (hög evidensstyrka)
en ökning av objektiva responser med 25 procentenheter jämfört
med kemoterapi (hög evidensstyrka).
Vid metastaserad tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med panitumumab i tillägg till kombinationskemoterapi (FOLFIRI) i andra linjen att
objektiv respons uppnås hos ytterligare en fjärdedel av patienterna och att
261
den progressionsfria överlevnaden förlängs med två månader. Detta förutsätter att cancern är vildtyp för KRAS. Senare studier har visat att också
andra mutationer i RAS-genen än de som ursprungligen analyserades innebär resistens mot EGFR-hämmande behandling. Detta betyder att resultaten
i den grupp som väljs ut för behandling blir något bättre än vad studierna
har visat. Behandling med cetuximab i tillägg till irinotekan i andra linjen
vid metastaserad tjock- eller ändtarmscancer ökar antalet objektiva responser med 12,2–22 procent samtidigt som den progressionsfria överlevnaden
förlängs med 1,4–2 månader. Hazard ration var 0,78 i studien.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Avseende grad 3–4-biverkningar: 8 procent av patienterna som fick cetuximab utvecklade hudbiverkan jämfört med 0,2 procent av dem som endast
fick cytostatika. Bland andra biverkningar som var vanligare i cetuximabarmen återfinns hypokalemi samt diarré. Av patienterna med KRAS vildtyptumör fick 28 procent diarré mot 16 procent av dem som inte fick antikroppstillägget, och motsvarande siffror för hypokalemi var 4,5 procent respektive 2,1 procent. Dessa tre biverkningar var signifikant mer förekommande i
antikroppsgruppen.
Drygt en tredjedel av patienterna som fick panitumumab och hade KRAS
vildtyptumör utvecklade hudbiverkan jämfört med 2 procent av dem som
endast fick cytostatika. Även andra biverkningar, däribland hypokalemi
samt diarré, var mer frekventa i panitumumab-armen. Av patienterna med
KRAS vildtyptumör fick 14 procent en diarré mot 9 procent av dem som
inte fick antikroppstillägget, och motsvarande siffror för hypokalemi var 7
procent respektive 1 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad fas III-studie som undersökt effekten
av EGFR-hämmare tillsammans med kombinationscytostatika i andra linjen
vid tjock- eller ändtarmscancer. I den studien fick patienterna panitumumab
[1]. Studien inkluderade knappt 1 200 patienter under 21 månader, varav
600 hade KRAS vildtyptumör. Ytterligare två randomiserade studier har
behandlat patienter som sviktat på kombinationscytostatika. De behandlades
i andra linjen med enbart irinotekan utan eller med EGFR-hämmarna cetuximab [2] respektive panitimumab [3]. Cetuximabstudien rekryterade patienter under knappt tre år och knappt 1 300 patienter randomiserades så att
endast patienter med tumörer som uttryckte EGFR inkluderades [2]. Pantimumabstudien (PICCOLO) hade samma design och gav liknande resultat,
men inkluderade knappt 1 200 patienter varav 460 var KRAS vildtyp [3].
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitetsaspekter saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
262
Referenser
1.
Peeters, M, Price, TJ, Cervantes, A, Sobrero, AF, Ducreux, M,
Hotko, Y, et al. Randomized phase III study of panitumumab with
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with
FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic
colorectal cancer. Journal of clinical oncology : official journal of
the American Society of Clinical Oncology; 2010. p. 4706-13.
2.
Sobrero, AF, Maurel, J, Fehrenbacher, L, Scheithauer, W, Abubakr,
YA, Lutz, MP, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus
irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients
with metastatic colorectal cancer. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology; 2008.
p. 2311-9.
3.
Seymour, MT, Brown, SR, Middleton, G, Maughan, T, Richman, S,
Gwyther, S, et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan
alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant
advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified
randomised trial. The lancet oncology. 2013; 14(8):749-59.
Rad: K130a
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika
Åtgärd: Palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5FU
och Oxaliplatin eller irinotekan beroende på vilken kombination
som gavs i första linjen) med tillägg av bevacizumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en hög till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
263
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser ger palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5FU och
Oxaliplatin efter svikt på 5FU och irinotekan) med tillägg av bevacizumab
en förlängd totalöverlevnad med cirka 2 månader jämfört med
cytostatika (hög evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med cirka 2,5 månader
jämfört med cytostatika (måttlig evidensstyrka)
en ökning av andelen tumörremissioner med 14 procentenheter
jämfört med cytostatika (måttlig evidensstyrka).
Bevacizumab adderad till Oxaliplatinbaserad regim i andra linjen ger
förlängd total- och progressionsfri överlevnad på 2 respektive 2,5 månader.
Andelen patienter med signfikant tumörminskning ökar från 9 procent till
23 procent. För 5FU i kombination med irinotekan finns inga jämförande
studier i andra linjes-situationen.
En annan studie stöder den första studiens fynd att tillägg av bevacizumab
förlänger tiden till progress och ökar överlevnaden, trots att samtliga personer behandlats med och progredierat på cytostatika med bevacizumab.
Hos personer med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer ger palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5FU
med Oxaliplatin eller irinotekan efter svikt på 5FU och irinotekan respektive
Oxaliplatin med bevacizumab) med tillägg av bevacizumab
en förlängd totalöverlevnad med cirka 1,4 månader jämfört med
cytostatika (hög evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med cirka 1,6 månader
jämfört med cytostatika (måttlig evidensstyrka)
en ökning av andelen tumörremissioner med 2 procentenheter
jämfört med cytostatika (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden resulterar i något högre frekvens av flertalet biverkningar, i sällsynta fall allvarliga sådana.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad kontrollerad studie som jämför andra
linjens behandling med FOLFOX enbart eller med tillägg av bevacizumab
efter svikt på en kombination med irinotekan [1].
Ytterligare en randomiserad studie, där patienterna fick valfri kombination i första linjen med bevacizumab och i andra linjen randomiserades till
den andra kombinationen med eller utan bevacizumab, har granskats [2].
Tillståndet i den andra studien är således inte identiskt med definitionen,
men åtgärden är det. Studien testade värdet av bevacizumab i andra linjen
efter det att personen erhållit bevacizumab också i första linjen (K130b).
264
Saknas någon information i studierna?
Det saknas detaljer om fortsatt behandling efter studien, men den torde påverka överlevnaden bara marginellt. För andra linjens behandling med irinotekaninnehållande kombination saknas dokumentation hos patienter som
inte fått bevacizumab i första linjen. Extrapolering av data från studier i
första och andra linjen där olika cytostatikakombinationer använts med eller
utan bevacizumab tillsammans med den andra granskade studien antyder att
effekten med irinotekan är jämförbar med den som ses med Oxaliplatin i
denna linje.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som inte tidigare behandlats
med bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som
tillägg till cytostatika (5FU och Oxaliplatin eller irinotekan beroende på
vilken kombination som gavs i första linjen) i andra linjen en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Giantonio, BJ, Catalano, PJ, Meropol, NJ, O'Dwyer, PJ, Mitchell,
EP, Alberts, SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin,
fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated
metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative
Oncology Group Study E3200. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology; 2007.
p. 1539-44.
2.
Bennouna, J, Sastre, J, Arnold, D, Osterlund, P, Greil, R, Van
Cutsem, E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression
in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3
trial. Lancet Oncol. 2012.
265
Rad: K130b
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika med
bevacizumab
Åtgärd: Palliativ behandling, byte till andra linjens kombinationscytostatika med fortsatt bevacizumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en hög till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K130a och K130c.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Åtgärden gäller patienter med lokalrecidiv och/eller metastatisk obotlig
tjock- och ändtarmscancer som behandlats med första linjens kombinationskemoterapi (5-FU med irinotekan eller Oxaliplatin) med bevacizumab och
som progredierat under eller inom tre månader från senaste behandlingen.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Tillståndet medför hög morbiditet och kort överlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, med svikt på första linjens kombinationscytostatika med bevacizumab, ger byte till andra linjens kombinationscytostatika med fortsatt bevacizumab
en förlängning av medianöverlevnaden från 9,8 till 11,2 månader
(relativ risk, RR, 0,81) (måttlig evidensstyrka)
en ökad progressionsfri överlevnad från 4,1 till 5,7 månader (RR
0,68) (måttlig evidensstyrka)
5 procents tumörremission (minskning av tumörvolym) jämfört med
4 procent för enbart kemoterapi (måttlig evidensstyrka).
Fortsatt bevacizumab medförde en liten förlängning av medianöverlevnaden
från 9,8 till 11,2 mån (RR 0,81) och av progressionsfri överlevnad från 4,1
266
till 5,7 månader (RR 0,68). Andelen patienter med objektiv tumörremission
var oväntat låg i båda grupperna: 5 procent i bevacizumabgruppen och 4
procent i gruppen med enbart kemoterapi. Subgruppsanalyser antyder att
patienter med något nedsatt allmäntillstånd och de med högst 9 månader
progressionsfri överlevnad på första linjens behandling inte säkert hade någon nytta av fortsatt bevacizumab. Ingen säker överlevnadsvinst av fortsatt
bevacizumab sågs heller hos patienter med KRAS-muterad tumör [1]. I en
senare publikation från denna studie rapporteras att effekten är oberoende av
KRAS-mutationsstatus [2].
I en äldre observationsstudie jämfördes överlevnaden hos patienter med
metastatisk tjock- och ändtarmscancer som fortsatte med bevacizumab och
kemoterapi med dem som enbart fick kemoterapi efter progress på första
linjens behandling [3]. Medianöverlevnaden för enbart kemoterapigruppen
var 20 månader jämfört med 32 månader för dem som fortsatte med bevacizumab. Den effekt av fortsatt bevacizumab som denna studie antyder är orealistiskt stor och studien har omfattande metodologiska problem, bland annat kring selektion. Studien ingår inte i underlaget för bedömning av åtgärdens effekt.
I en studie från Egypten inkluderades totalt 41 patienter med metastatisk
koloncancer som progredierat på första linjens behandling med eller utan
bevacizumab [4]. I andra linjen byttes kemoterapi på sedvanligt sätt till bevacizumab och jämfördes med enbart kemoterapi. Totalt 16 patienter hade
fått bevacizumab i första linjen och randomiserades till fortsatt bevacizumab
och kemoterapi eller enbart kemoterapi. Totalöverlevnaden för de förstnämnda var 6,3 månader jämfört med 3,5 månader för dem med enbart kemoterapi. Motsvarande siffror för tid till progress var 4,1 respektive 1,9 månader. Studien styrker i princip ovanstående pivotala studie, men den är extremt liten och ger ingen information om grupperna överhuvudtaget var
jämförbara avseende prognosfaktorer eller behandling. Bevisvärdet bedöms
så lågt att studien inte detaljredovisas nedan.
Tre små fas 2-studier där antalet patienter var 20–40 (n = 20–40) har
okontrollerat provat konceptet fortsatt bevacizumab i andra linjens kemoterapi efter progress på första linjens kemoterapi med bevacizumab [5-7].
Man rapporterar högre andel patienter med tumörrespons (cirka 20 procent)
jämfört med i den pivotala studien och att konceptet inte är oväntat toxiskt
samt att överlevnad och tid till progress inte uppenbart korrelerar till utfallet
av den första linjens behandling. Studierna tillför på grund av designen och
storleken ingen avgörande information och detaljredovisas därför inte nedan.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
En lätt ökning av förekomsten av kemoterapirelaterade biverkningar i bevacizumabgruppen rapporterades samt biverkningar välkända för bevacizumab.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en prospektiv randomiserad oblindad studie (n = 820)
där fortsatt bevacizumab från första linjen till andra linjen jämfördes med
267
kemoterapi enbart enligt ovan [1]. Drygt 40 procent av patienterna i båda
grupperna hade mer än 9 månader till progress på första linjens behandling
och hade fått Oxaliplatin-innehållande kombination i första linjen. Behandling fortsatte till progress. Kemoterapiregimerna var likvärdiga i behandlingsarmarna i studien. Post-progressbehandling som kan påverka överlevnaden var likvärdig i behandlingsarmarna. Ytterligare fem studier som inte
inkluderats i bedömning av åtgärdens effekt kommenteras översiktligt ovan.
Saknas någon information i studierna?
Det finns ingen subgruppsanalys för interventionseffekt för tumörremission
i första linjen jämfört med andra linjen.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som tidigare behandlats med
bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som tilllägg till kombinationscytostatika i andra linjen en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Bennouna, J, Sastre, J, Arnold, D, Osterlund, P, Greil, R, Van
Cutsem, E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression
in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3
trial. The lancet oncology. 2013; 14(1):29-37.
2.
Kubicka, S, Greil, R, Andre, T, Bennouna, J, Sastre, J, Van Cutsem,
E, et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first
progression in patients with metastatic colorectal cancer previously
treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study
KRAS subgroup findings. Annals of oncology : official journal of
the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;
24(9):2342-9.
3.
Grothey, A, Sugrue, MM, Purdie, DM, Dong, W, Sargent, D,
Hedrick, E, et al. Bevacizumab beyond first progression is
associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal
cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE).
Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology. 2008; 26(33):5326-34.
4.
Galal, KM, Zaghlol, K, Fawzy, EE, Mansour, S, Salam, MA,
Mohamed, EM. Does maintenance of bevacizumab after treatment
failure have a role in metastatic colon cancer? Chinese German
Journal of Clinical Oncology. 2009; 8(1):P24-32.
5.
Hong, YS, Lee, SS, Kim, KP, Lee, JL, Kang, YK, Shin, SJ, et al. A
Phase II Study of Bevacizumab, Oxaliplatin, and Capecitabine in
Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer: A
Prospective, Multicenter Trial of the Korean Cancer Study Group.
American journal of clinical oncology. 2012.
268
6.
7.
Tsutsumi, S, Ishibashi, K, Uchida, N, Ojima, H, Hosouchi, Y,
Yashuda, N, et al. Phase II trial of chemotherapy plus bevacizumab
as second-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer
that progressed on bevacizumab with chemotherapy: the Gunma
Clinical Oncology Group (GCOG) trial 001 SILK study. Oncology.
2012; 83(3):151-7.
Nakayama, G, Uehara, K, Ishigure, K, Yokoyama, H, Ishiyama, A,
Eguchi, T, et al. The efficacy and safety of bevacizumab beyond first
progression in patients treated with first-line mFOLFOX6 followed
by second-line FOLFIRI in advanced colorectal cancer: a
multicenter, single-arm, phase II trial (CCOG-0801). Cancer
chemotherapy and pharmacology. 2012; 70(4):575-81.
Rad: K130c
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, svikt på första linjens Oxaliplatininnehållande kombinationscytostatika med eller utan bevacizumab
Åtgärd: Palliativ behandling med kombinationen irinotekan/5FU och angiogeneshämmaren aflibercept i andra linjen (efter
svikt på kombinationen 5-FU och Oxaliplatin med eller utan bevacizumab)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en måttlig till mycket
hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med K130a och K130b.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Åtgärden gäller patienter med obotlig lokalt recidiverande och/eller metastaserad kolorektalcancer som progredierat på första linjens kombinationskemoterapi innehållande 5-FU/Oxaliplatin med eller utan bevacizumab eller
som recidiverat inom sex månader från sådan behandling.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
269
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, med svikt på första linjens Oxaliplatin-innehållande kombinationscytostatika med eller utan bevacizumab, ger palliativ behandling med kombinationen irinotekan/5-FU och angiogeneshämmaren aflibercept i andra linjen
en genomsnittlig förlängning av totalöverlevnaden på cirka 1,5 månader (relativ risk, RR, 0,82) (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad på drygt 2 månader (RR
0,76) (måttlig evidensstyrka)
en signifikant ökning av andelen med tumörregress (respons) från 11
till 20 procent (måttlig evidensstyrka).
Subgruppsanalyser visade att överlevnadsvinsten var signifikant endast för
patienter i fullgott allmäntillstånd (WHO 0) och hos patienter som inte tidigare fått behandling med bevacizumab.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad kontrollerad studie med sammanlagt
1 226 personer som jämför andra linjens behandling med 5-FU/irinotekan
med eller utan tillägg av angiogeneshämmaren aflibercept [1].
Saknas någon information i studierna?
Effektdata för gruppen patienter som endast fått 5-FU/Oxaliplatin adjuvant
redovisades inte. Det gäller även värdet av aflibercepttillägget beroende på
utfallet av första linjens behandling inklusive tid till progress på denna behandling.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Flertalet typiska cytostatikarelaterade biverkningar ökade kliniskt signifikant för afliberceptgruppen vilken som väntat även uppvisade typiska antiVEGF-relaterade biverkningar.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med aflibercept som
tillägg till irinotekan/5-FU i andra linjen en måttlig till mycket hög kostnad
per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Van Cutsem, E, Tabernero, J, Lakomy, R, Prenen, H, Prausova, J,
Macarulla, T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil,
270
leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III
randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer
previously treated with an oxaliplatin-based regimen. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology. 2012; 30(28):3499-506.
Rad: K131
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, vildtyp RAS, lokalrecidiv
och/eller metastaser, svikt på både irinotekan och Oxaliplatin
Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med kombinationen
irinotekan och EGFR-hämmare
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en måttlig till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden förlänger totalöverlevnaden jämfört med enbart
EGFR-hämmare, men ger fler biverkningar.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Tillståndet har hög morbiditet med kort överlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser ger palliativ behandling i tredje linjen med kombinationen irinotekan
och EGFR-hämmare (efter svikt på både 5FU, irinotekan och Oxaliplatin)
en förlängd totalöverlevnad med 1,7 månader jämfört med enbart
irinotekan eller EGFR-hämmare (måttlig evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 2,6 månader jämfört
med enbart irinotekan eller EGFR-hämmare (måttlig evidensstyrka)
en ökning av tumörrespons med 14 procentenheter jämfört med enbart irinotekan eller EGFR-hämmare (måttlig evidensstyrka)
viss gynnsam påverkan på livskvaliteten jämfört med enbart irinotekan (låg evidensstyrka).
271
Vid metastaserad tjock- och ändtarmacancer som behandlats med både
irinotekan och Oxaliplatinbaserad kemoterapi ökade andelen patienter med
tumörremission med 14 procent då irinotekan adderades till cetuximab.
Cetuximab enbart utgjorde således kontroll i studien. Progessionsfri
överlevnad ökade med drygt två månader och totalöverlevnaden med knappt
två månader, detta dock för hela populationen där bara drygt 60 procent av
patienterna var tidigare behandlade med både irinotekan och Oxaliplatin.
Information om KRAS vildtyptumör mutationsstatus för studerade patienter
finns inte. Då cetuximab har signifikant egeneffekt som tredje linjens
behandling efter progress på irinotekan och Oxaliplatinbaserad behandling
och KRAS vildtyptumör korrelerar till gynnsam effekt av cetuximab är det
rimligt att dra slutsatsen att irinotekan i kombination med cetuximab är en
aktiv regim vid aktuell terapisituation. Slutsatsen kräver dock extrapolering.
Till stöd för slutstatsen att cetuximab adderar effekt till irinotekan efter
Oxaliplatinbehandling finns EPIC-studien i vilken oxalplatinresistenta
patienter behandlades med irinotekan enbart eller kombinationen irinotekan
och cetuximab. Cetuximabtillägget ökade PFS med cirka 1,5 månader och
andelen med tumörremission med cirka 12 procent.
Vidare finns ett antal fas 2-studier där patienter med progress under eller
kort efter irinotekanbehandling, och i vissa fall även Oxaliplatinbaserad behandling, behandlats med irinotekan i kombination med cetuximab. Bland
dessa patienter sågs relativt hög andel tumörremissioner samt relativt lång
progressionsfri och total överlevnad som kan tolkas som effekt av behandlingen. Fyra sådana studier har tabellerats översiktligt nedan men inte i detalj. Studiedesignen tillåter inga helt säkra slutsatser men ger stöd för att
cetuximab i kombination med irinotekan har effekt hos patienter med tumörer som är resistenta mot etablerade cytostatika enbart eller med bevacizumab.
För EGFR-antikroppen panitumumab saknas studiedata för denna
terapisituation, vilket gör evidensbedömningen komplicerad. Nuvarande
kunskap avseende läkemedlens likheter och aktuella forskningsresultat talar
för att dessa antikroppar har likvärdig effekt.
Slutsatser
För personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser efter svikt på både 5FU, irinotekan och Oxaliplatin och RASvildtyp tumör ger palliativ behandling i tredje linjen, kombinationen
irinotekan och EGFR-hämmare (i studier med enbart cetuximab)
förlängd totalöverlevnaden med 3–5 månader (måttlig evidensstyrka)
förlängd progressionsfri överlevnad med 4–5 månader (måttlig evidensstyrka)
tumörrespons hos cirka 30 procent av patienterna (måttlig evidensstyrka).
272
En responsfrekvens på 30 procent med irinotekan och cetuximab i denna
population stöds av resultaten från kontrollarmen i den randomiserade fas II
EVEREST-studien [1] .
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kombinationen är mer toxisk än behandling med cetuximab enbart, men
tolerabel.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad studie som jämför behandling med
irinotekan enbart med irinotekan med tillägg av cetuximab hos patienter
som progredierat under eller strax efter en irinotekanbaserad behandling [2].
En subgrupp om drygt 60 procent av patienterna hade även tidigare behandling med Oxaliplatin och utgjorde en fördefinierad subgrupp som dock inte
beskrivs i detalj avseende resistens.
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitet och symtomlindring saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med cetuximab och
irinotekan som tillägg till understödjande behandling i tredje linjen en måttlig till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Resultaten medför en extra osäkerhet eftersom de baseras på en indirekt
jämförelse. Eftersom senare kunskap visat att ytterligare mutationer i RASgenen också innebär resistens mot EGFR-hämmande behandling kan
gruppen som blir föremål för behandling ytterligare avgränsas. Detta medför
sannolikt en något lägre kostnadseffektkvot, vilken dock inte beräknats.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Van Cutsem, E, Tejpar, S, Vanbeckevoort, D, Peeters, M, Humblet,
Y, Gelderblom, H, et al. Intrapatient cetuximab dose escalation in
metastatic colorectal cancer according to the grade of early skin
reactions: the randomized EVEREST study. J Clin Oncol. 2012;
30(23):2861-8.
2.
Cunningham, D, Humblet, Y, Siena, S, Khayat, D, Bleiberg, H,
Santoro, A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N
Engl J Med. 2004; 351(4):337-45.
273
Rad: K132
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller
metastaser, vilka inte uppvisar mutationer i RAS-generna
(KRAS och NRAS), svikt på både 5FU, irinotekan och
Oxaliplatin med eller utan bevacizumab
Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med enbart EGFRhämmare
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en måttlig till hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Åtgärden gäller patienter med obotlig metastaserad tjock- och ändtarmscancer som progredierat på två linjer med kombinationskemoterapi innehållande 5-fluorouracil (5-FU), irinotekan, Oxaliplatin och eventuellt bevacizumab. Tillståndet innebär mycket hög risk för sjukdomsrelaterade symtom,
sjukdomsprogress och död.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Tillståndet har hög morbiditet och kort överlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
Hos personer med tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser där tumörer endast analyserats för mutationer i KRAS-genens exon 2
ger palliativ behandling i tredje linjen med EGFR-hämmare enbart (efter
svikt på både 5FU, irinotekan och Oxaliplatin med eller utan bevacizumab)
en förlängd totalöverlevnad med cirka 4,7 månader jämfört med
endast understödjande behandling. hazard ratio (HR): 0,76 (konfidensintervall (KI): 0,62–0,92). (hög evidensstyrka)
en förlängd progressionsfri överlevnad med 2,7 månader jämfört
med endast understödjande behandling. HR 0,43 (0,35–0,52) (hög
evidensstyrka)
en ökning av tumörrespons med 13–17 procentenheter jämfört med
endast understödjande behandling (hög evidensstyrka).
274
Med nyvunnen kunskap om betydelsen av ytterligare mutationer i RASgenen för effekt av EGFR-hämmare kan ytterligare patienter undantas behandling därför att de inte har någon nytta av denna. Detta innebär att resultaten för populationen som ska behandlas är bättre än det som anges ovan.
Överlevnaden tros kunna förlängas i median till 5–6 månader och tiden till
progress med cirka 3 månader, och andelen som får tumörrespons kan
uppgå till 25 procent. Detta underlag har måttlig evidensstyrka.
Jämfört med endast understödjande behandling gav tillägg av cetuximab
längre överlevnad (9,5 jämfört med 4,8 månader; HR 0,55), längre tid till
progress (3,7 jämfört med 1,9 månader, HR 0,40) och tumörremission hos
13 procent av patienterna jämfört med 0 procent för understödjande behandling. I den studien var överkorsning till EFGR-hämmande behandling relativt begränsad (13 procent).
Jämfört med endast understödjande behandling gav tillägg av panitumumab längre tid till sjukdomsprogress (12 jämfört med 7 veckor; HR
0,45) och tumörremission hos 17 procent av patienterna jämfört med 0 procent för understödjande behandling. Totalöverlevnaden påverkades inte i
denna studie, troligen beroende på omfattande överkorsning (76 procent) till
aktiv behandling i kontrollgruppen.
För terapisituationen finns således två välgjorda studier som inte primärt
fokuserar på KRAS-analyserade tumörer, en för vardera antikropp, och de
har väsentligen likvärdiga resultat även om överkorsning sannolikt har påverkat överlevnaden. Därför bedöms evidensläget som måttligt (individuella
studierna) till högt (sammantaget) för åtgärden.
Dessa två antikroppar har direkt jämförts i en randomiserad noninferiority-studie med 999 patienter, alla med KRAS vildtyptumör (endast
exon 2 analyserad). Studien har endast rapporterats som ett abstract [1] och
har därför inte använts i underlaget. Dock stödjer resultaten att dessa antikroppar avhandlas i samma rad då det inte gick att upptäcka några kliniskt
relevanta skillnader i effekt (non-inferiority-kriteriet uppfylldes). Totalöverlevnaden var 10,4 månader i median med båda antikropparna, tid till progress 4,1 månader í median och responsfrekvens 20–22 procent. HR för
effekterna var nära 1.
Ytterligare kunskap har tillkommit under 2013 [2-4] som visar att inte
bara förekomst av KRAS-mutationer i exon 2 (codon 12, 13) utan också
mutationer i exon 3 och 4 och NRAS i dessa exon innebär att tumören inte
svarar på behandlingen. Detta är visat för båda antikropparna i retrospektiva
analyser av tre randomiserade studier, varav en i tredje linjen. Resultaten
innebär att ytterligare 15–20 procent (i medeltal 17 procent) av patienterna
undantas behandling, vilket innebär att effekten hos den grupp som behandlas blir större.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det finns kända biverkningar av EGFR-hämmare, framför allt hudutslag,
vilka kan vara besvärande men där olika profylaktiska åtgärder minskat
problemen. Överkänslighetsreaktioner kan förekomma, framför allt med
cetuximab.
275
Livskvaliteten bevarades bättre i cetuximabbehandlad grupp, men med
mindre försämring i fysisk funktion och globalt mått (p < 0,05) för patienterna med både KRAS vildtyptumör och muterad tumör [5]. Någon formell
livskvalitetsmätning har inte publicerats i panitumumabstudien, men en stor
del av effekten på progressionsfri överlevnad tillskrivs patienterna som får
sjukdomsstabilisering [6].
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en kompletterande analys [7] av en randomiserad studie (n = 572) som jämför behandling med cetuximab plus understödjande
behandling med endast understödjande behandling hos patienter med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer som tidigare behandlats med irinotekan
och Oxaliplatinbaserad kemoterapi. Här redovisas effekten endast för
subgruppen patienter med KRAS vildtyptumör och där 69 procent av patienterna i originalstudien analyserats avseende KRAS-status. Originalstudien
är Jonker med flera (2007) [5].
Det finns en uppföljande analys [6] av en randomiserad studie (n = 463)
som jämför behandling med panitumumab plus understödjande behandling
med endast understödjande behandling hos patienter med metastaserad
tjock- eller ändtarmscancer som tidigare behandlats med irinotekan och
Oxaliplatinbaserad kemoterapi. Här redovisas effekten endast för patienter
med KRAS vildtyptumör vilket redovisades i en uppföljande studie baserad
på den randomiserade och där 92 procent av patienterna analyserats avseende KRAS-status. Originalstudien är Van Cutzem med flera (2007) [8].
Dessa två studier finns sammanfattade i en metaanalys [9].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas detaljer om behandling utöver överkorsning till EGFRhämmande behandling i kontrollgrupperna efter progress, vilket dock sannolikt inte påverkat överlevnaden i någon högre grad.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer, vilken är vildtyp KRAS, medför behandling med EGFR-hämmare som tillägg till understödjande behandling i
tredje linjen en måttlig till hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Eftersom senare kunskap visat att ytterligare mutationer i RAS-genen
också innebär resistens mot EGFR-hämmande behandling kan gruppen som
blir föremål för behandling ytterligare avgränsas. Detta medför sannolikt en
något lägre kostnadseffektkvot, vilken dock inte beräknats.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Price, T, Peeters, M, Kim, T, Li, J, Cascinu, S, Ruff, P, et al.
ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of
276
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated
wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC).
European Cancer Congress, sep 2013, Amsterdam, abstract LBA18.
Douillard, JY, Oliner, KS, Siena, S, Tabernero, J, Burkes, R,
Barugel, M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS
mutations in colorectal cancer. The New England journal of
medicine. 2013; 369(11):1023-34.
Peeters, M, Oliner, KS, Parker, A, Siena, S, Van Cutsem, E, Huang,
J, et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate
response to panitumumab in a randomized phase III study of
metastatic colorectal cancer. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research. 2013;
19(7):1902-12.
Stintzing, S, Jung, A, Rossius, L, Modest, D, Fisher von
Weikerstahl, L, Decker, T, et al. Analysis of KRAS/NRAS and
BRAF mutations in FIRE-3: a randomized phase III study of
FOLFIRI plus cetuximan or bevacizumab as first-line treatment for
wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer
(mCRC) patients. European Cancer Congress, sep 2013, Amsterdam,
abstract LBA17. 2013.
Jonker, DJ, O'Callaghan, CJ, Karapetis, CS, Zalcberg, JR, Tu, D,
Au, HJ, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. The
New England journal of medicine. 2007; 357(20):2040-8.
Amado, RG, Wolf, M, Peeters, M, Van Cutsem, E, Siena, S,
Freeman, DJ, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab
efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol.
2008; 26(10):1626-34.
Karapetis, CS, Khambata-Ford, S, Jonker, DJ, O'Callaghan, CJ, Tu,
D, Tebbutt, NC, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in
advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008; 359(17):1757-65.
Van Cutsem, E, Peeters, M, Siena, S, Humblet, Y, Hendlisz, A,
Neyns, B, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best
supportive care compared with best supportive care alone in patients
with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol. 2007; 25(13):1658-64.
Vale, CL, Tierney, JF, Fisher, D, Adams, RA, Kaplan, R, Maughan,
TS, et al. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced
colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer
treatment reviews. 2012; 38(6):618-25.
277
Rad: K133
Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser
Åtgärd: Palliativ behandling med regorafenib
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en hög till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
Kommentar: Åtgärden innebär risk för biverkningar.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Åtgärden gäller patienter med obotlig lokalt avancerad och/eller metastaserad tjock- eller ändtarmscancer som progredierat på all tillgänglig standardbehandling, inklusive bevacizumab och EGFR-hämmare (om Kras wt).
Patienterna behandlades med regorafenib, en bred receptortyrosinkinashämmare, till progress eller intolerans.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Tillståndet medför hög morbiditet och mycket kort överlevnad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För personer med tjock- eller ändtarmscancer, med lokalrecidiv och/eller
metastaser ger palliativ behandling med regorafenib
6,4 månaders medianöverlevnad jämfört med 5 månader för placebo
(relativ risk, RR, 0,77) (måttlig evidensstyrka)
1,9 månader progressionsfri överlevnad jämfört med 1,7 månader för
placebo (RR 0,49) (måttlig evidensstyrka)
1 procents tumörremission (tumörvolyms minskning) jämfört med
0,4 procent för placebo (måttlig evidensstyrka).
Medianöverlevnaden i regorafenibgruppen var 6,4 månader jämfört med 5
månader för placebogruppen (RR 0.77). Överlevnadskurvorna går ihop efter
12 månader. Progressionsfri överlevnad var i median 1,9 månader i regorafenibgruppen och 1,7 månader i placebogruppen, men kurvorna separerar sedan och RR för denna variabel var 0,49. Andelen tumörremissioner
baserat på sedvanliga RECIST-kriterier var mycket låg: 1 procent i re-
278
gorafenibgruppen och 0,4 procent i placebogruppen. Subgruppanalyser antyder att patienter med KRAS-muterad tumör, ålder över 65 år och kortare
tid än 18 månader från diagnos av metastatisk sjukdom, inte säkert hade
någon överlevnadsvinst av regorafenib jämfört med placebo. Inga uppenbara skillnader i livskvalitet noterades.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar av grad 3–4 inträffade hos 54 procent av regorafenibpatienterna jämfört med hos 14 procent av placebopatienterna. De mest vanliga biverkningar var handfot-syndrom, trötthet, diarré, hypertension och hudutslag.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad prospektiv studie (n = 760) hos patienter med metastaserad kolorektalcancer som fått gängse standardbehandling inklusive targeted drugs och uppvisat progress eller intolerans [1]. Patienterna randomiserades 2:1 till regorafenib eller placebo och behandlades
till progress. Knappt hälften av patienterna hade fått minst fyra olika regimer tidigare och för drygt 80 procent av patienterna hade det gått minst 18
månader sedan metastasdiagnosen. Andel patienter med post-progress antitumoral behandling var ungefär lika, cirka 25 procent i båda grupperna.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med regorafenib i jämförelse med enbart understödjande behandling i tredje linjen en hög till
mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Grothey, A, Van Cutsem, E, Sobrero, A, Siena, S, Falcone, A,
Ychou, M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated
metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international,
multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.
2013; 381(9863):303-12.
279
Omvårdnad och rehabilitering vid
tjock- och ändtarmscancer
Därför belyser vi området
En förutsättning för att den medicinska diagnostiken och behandlingen av
patienter med tjock- eller ändtarmscancer ska få full effekt i praktiken är att
det finns en välfungerande omvårdnads- och rehabiliteringsverksamhet. Det
är denna verksamhet som bland annat planerar och genomför behandlingar,
övervakar och förebygger komplikationer samt informerar och stödjer patienten och de närstående.
För att kunna ge god omvårdnad är det viktigt att vårdpersonalen har en
god förståelse för hur patienter kan uppleva att få en cancerdiagnos. Omvårdnaden omfattar patientens hela sjukdomstid från diagnos, behandling
och uppföljning till vård i livets slutskede.
Vården av patienter med cancer blir alltmer komplex allteftersom den
medicinska behandlingen utvecklas, vilket också ställer höga krav på omvårdnadsområdet. Omvårdnadsfrågor kan vara svåra att specificera i termer
av avgränsade åtgärder i förhållande till specifika tillstånd, vilket även gör
det komplicerat att visa ett enhälligt vetenskapligt stöd jämfört med andra
åtgärder. Trots detta är det viktigt att belysa området i nationella riktlinjer
eftersom det ger en möjlighet att utvärdera kvaliteten på den omvårdnad
som ges. Det gör det även möjligt att identifiera områden där det krävs mer
vetenskaplig kunskap innan det kan utgöra underlag för nationella riktlinjer.
Allteftersom vårdtider på sjukhus minskar, ökar den närståendes vårdande
roll. Denna roll kan till exempel innebära stöd för symtomlindring, samordning av vårdinsatser och kontakter, förmedling av information till de professionella vårdgivarna samt hjälp med personlig vård och hushållssysslor.
Att vara i en relation eller var närstående till någon som får en allvarlig
sjukdom kan inverka på den närståendes egen hälsa och välbefinnande, och
kan innebära en risk för en försämrad parrelation. Därför belyser vi även
åtgärder som utgörs av närståendestöd till par där den ena parten har tjocktarms- eller ändtarmscancer samt tillgång till sjuksköterska för uppföljning
av symtom.
Detta ingår i området
Patienter som diagnostiseras med cancer upplever ofta en symtombörda i
samband med behandlingen av sjukdomen. Dessa besvär kan fortsätta och
förändras under hela sjukdomsförloppet. Socialstyrelsen belyser därför systematiska bedömningar kopplade till åtgärder som syftar till att lindra funktionella, psykiska och sociala problem. Livskvalitet har ökat som utfallsmått
mer i användning än i precision, det vill säga begreppet är inte alltid veten-
280
skapligt definierat och mätt, och resultaten är därför svåra att uttolka. Därför
har valet fallit på att inkludera specifika utfallsmått som är symptomfokuserade eftersom dessa tydligare kan ge evidens för riktlinjer.
I området ingår även egenvård i syfte att lindra symtom, såsom antioxidanter och mindfulness för stressreducering, eftersom många patienter använder sig av dessa.
Området omfattar dessutom åtgärder som utgörs av närståendestöd till par
där den ena parten har tjocktarms- eller ändtarmscancer samt stöd i samband
med sexuell dysfunktion. Uppföljande åtgärder såsom tillgång till sjuksköterska för uppföljning av symtom ingår också.
Vidare ingår rehabiliteringsinsatser såsom råd om fysisk aktivitet i form
av aerobicsträning.
281
Tillstånd och åtgärder
Rad: D002
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
Åtgärd: Parsamtal
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det saknas vetenskapligt underlag om effekt av åtgärden
specifikt för personer med prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer.
Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån det vetenskapliga underlaget för kvinnor med bröstcancer, gynekologisk cancer eller
personer med blandad gastrointestinal cancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Tillståndet innebär risk för försämrad parrelation, livskvalitet och psykologisk
morbiditet, det vill säga nedstämdhet, oro och ångest.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För par där den ena parten har bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer ger parsamtal en signifikant
mer meningsfull och hanterbar livssituation (måttlig evidensstyrka)
bättre coping och kommunikation över tid (måttlig evidensstyrka)
bättre relation och intimitet vid uppföljning (låg evidensstyrka).
Parsamtal innebär att bägge individer i ett par får stödjande och rådgivande
samtal.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
282
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra randomiserade kontrollerade studier [1-4]. Två
studier innefattade kvinnor med bröstcancer eller gynekologisk cancer och
deras makar (n = 166 par) [2, 3]. Dessa par följdes över tid (baseline, 6 och
12 månader). Två studier (varav en var en uppföljning av den första
(n = 130 par, 71 procent män) innefattade blandade patienter med gastrointestinal cancer och deras make eller maka. Dessa par följdes före och efter
interventionen. I studierna används olika instrument och olika utfallsmått
samt olika analysförfaranden [3].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier av effekten av parsamtal specifikt för personer med
prostata-, eller tjocktarms- och ändtarmscancer. Det är även svårt att följa
vad som var signifikanta skillnader i vissa studier. Dessutom skiljer sig de
statistiska analyserna mellan de olika studierna, vilket gör det svårt att jämföra resultat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Heinrichs, N, Zimmermann, T, Huber, B, Herschbach, P, Russell,
DW, Baucom, DH. Cancer distress reduction with a couple-based
skills training: a randomized controlled trial. Annals of behavioral
medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine.
2012; 43(2):239-52.
2.
Scott, JL, Halford, WK, Ward, BG. United we stand? The effects of
a couple-coping intervention on adjustment to early stage breast or
gynecological cancer. J Consult Clin Psychol. 2004; 72(6):1122-35.
3.
Porter, LS, Keefe, FJ, Baucom, DH, Hurwitz, H, Moser, B,
Patterson, E, et al. Partner-assisted emotional disclosure for patients
with gastrointestinal cancer: results from a randomized controlled
trial. Cancer. 2009; 115(18 Suppl):4326-38.
4.
Porter, LS, Keefe, FJ, Baucom, DH, Hurwitz, H, Moser, B,
Patterson, E, et al. Partner-assisted emotional disclosure for patients
with GI cancer: 8-week follow-up and processes associated with
change. Support Care Cancer. 2012; 20(8):1755-62.
283
Rad: D003
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
sexuell dysfunktion (könsspecifikt)
Åtgärd: Stöd, samtal eller olika former för rådgivning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
åtgärdens effekt för patienter med tjocktarms- eller ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån studier med patienter
som har bröst- och prostatacancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos personer behandlade för bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer och med risk för sexuell dysfunktion (könsspecifikt) har stöd,
samtal eller rådgivning en måttlig effekt på sexuell funktion (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt [1] där tre randomiserade kontrollerade studier var relevanta för tillstånds- och åtgärdsparet [2-4]. Ytterligare en randomiserad kontrollerad studie ingår [5]. Underlaget omfattar totalt 854 patienter. Tre av de fyra studierna avser bröstcancerpatienter [2-4]
och en studie studerar utfallet av råd och stödsamtal på sexuell funktion hos
personer med prostatacancer [5]. Interventionerna för kvinnor med bröstcancer bestod av en ettårig rådgivning av psykolog, psykosocial gruppintervention i sex månader samt av psykoterapi vid sex tillfällen. För patienterna
med prostatacancer bestod interventionen av utbildning och stöd med interaktivt datorprogram under sex månader.
284
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier om sexuell dysfunktion hos personer med tjocktarmseller ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt
utifrån studier med patienter som har bröst- eller prostatacancer. Studiernas
resultat och slutsatser bedöms dock vara överförbara till patienter med
tjocktarms- eller ändtarmscancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Taylor, S, Harley, C, Ziegler, L, Brown, J, Velikova, G.
Interventions for sexual problems following treatment for breast
cancer: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2011.
2.
Marcus, AC, Garrett, KM, Cella, D, Wenzel, L, Brady, MJ,
Fairclough, D, et al. Can telephone counseling post-treatment
improve psychosocial outcomes among early stage breast cancer
survivors? Psychooncology. 2010; 19(9):923-32.
3.
Rowland, JH, Meyerowitz, BE, Crespi, CM, Leedham, B, Desmond,
K, Belin, TR, et al. Addressing intimacy and partner communication
after breast cancer: a randomized controlled group intervention.
Breast Cancer Res Treat. 2009; 118(1):99-111.
4.
Kalaitzi, C, Papadopoulos, VP, Michas, K, Vlasis, K, Skandalakis,
P, Filippou, D. Combined brief psychosexual intervention after
mastectomy: effects on sexuality, body image, and psychological
well-being. J Surg Oncol. 2007; 96(3):235-40.
5.
Giesler, RB, Given, B, Given, CW, Rawl, S, Monahan, P, Burns, D,
et al. Improving the quality of life of patients with prostate
carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven
intervention. Cancer. 2005; 104(4):752-62.
285
Rad: D006
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
behov av långtidsuppföljning
Åtgärd: Uppföljning av kontaktsjuksköterska som ger psykosocialt stöd och råd om symtomlindring
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Tillståndet innebär en risk för försämrad livskvalitet, otillräcklig symtomlindring samt oro för framtiden.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer med
behov av långtidsuppföljning har uppföljning av kontaktsjuksköterska som
ger psykosocialt stöd och råd om symtomlindring
en liten positiv effekt på livskvalitet och patienttillfredsställelse
(låg evidensstyrka)
en måttlig positiv effekt på symtomlindring (måttlig
evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tretton studier ingår i granskningen: en systematisk översikt [1] och tolv [213] randomiserade kontrollerade studier. I granskningen inkluderades 2 193
kvinnor med bröstcancer (tio studier) [1, 3-11], 307 patienter med tjocktarms- och ändtarmscancer (tre studier) [2, 4, 13] samt 99 män med prostatacancer (en studie) [12]. Interventionerna som utvärderades bestod av uppföljning av sjuksköterska i form av mottagningsbesök, hembesök eller telefonuppföljning. Uppföljningstiden varierade från tre månader till fem år.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
286
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Cruickshank, S, Kennedy, C, Lockhart, K, Dosser, I, Dallas, L.
Specialist breast care nurses for supportive care of women with
breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1):CD005634.
2.
Harrison, JD, Young, JM, Solomon, MJ, Butow, PN, Secomb, R,
Masya, L. Randomized pilot evaluation of the supportive care
intervention "CONNECT" for people following surgery for
colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011; 54(5):622-31.
3.
Kimman, ML, Bloebaum, MM, Dirksen, CD, Houben, RM, Lambin,
P, Boersma, LJ. Patient satisfaction with nurse-led telephone followup after curative treatment for breast cancer. BMC Cancer. 2010;
10:174.
4.
Molassiotis, A, Brearley, S, Saunders, M, Craven, O, Wardley, A,
Farrell, C, et al. Effectiveness of a home care nursing program in the
symptom management of patients with colorectal and breast cancer
receiving oral chemotherapy: a randomized, controlled trial. J Clin
Oncol. 2009; 27(36):6191-8.
5.
Sheppard, C, Higgins, B, Wise, M, Yiangou, C, Dubois, D, Kilburn,
S. Breast cancer follow up: a randomised controlled trial comparing
point of need access versus routine 6-monthly clinical review. Eur J
Oncol Nurs. 2009; 13(1):2-8.
6.
Skrutkowski, M, Saucier, A, Eades, M, Swidzinski, M, Ritchie, J,
Marchionni, C, et al. Impact of a pivot nurse in oncology on patients
with lung or breast cancer: symptom distress, fatigue, quality of life,
and use of healthcare resources. Oncol Nurs Forum. 2008;
35(6):948-54.
7.
Meneses, KD, McNees, P, Loerzel, VW, Su, X, Zhang, Y, Hassey,
LA. Transition from treatment to survivorship: effects of a
psychoeducational intervention on quality of life in breast cancer
survivors. Oncol Nurs Forum. 2007; 34(5):1007-16.
8.
Arving, C, Sjoden, PO, Bergh, J, Hellbom, M, Johansson, B,
Glimelius, B, et al. Individual psychosocial support for breast cancer
patients: a randomized study of nurse versus psychologist
interventions and standard care. Cancer Nurs. 2007; 30(3):E10-9.
9.
Beaver, K, Tysver-Robinson, D, Campbell, M, Twomey, M,
Williamson, S, Hindley, A, et al. Comparing hospital and telephone
follow-up after treatment for breast cancer: randomised equivalence
trial. BMJ. 2009; 338:a3147.
10.
Arving, C, Sjoden, PO, Bergh, J, Lindstrom, AT, Wasteson, E,
Glimelius, B, et al. Satisfaction, utilisation and perceived benefit of
individual psychosocial support for breast cancer patients--a
randomised study of nurse versus psychologist interventions. Patient
Educ Couns. 2006; 62(2):235-43.
287
11.
12.
13.
Coleman, EA, Tulman, L, Samarel, N, Wilmoth, MC, Rickel, L,
Rickel, M, et al. The effect of telephone social support and education
on adaptation to breast cancer during the year following diagnosis.
Oncol Nurs Forum. 2005; 32(4):822-9.
Giesler, RB, Given, B, Given, CW, Rawl, S, Monahan, P, Burns, D,
et al. Improving the quality of life of patients with prostate
carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven
intervention. Cancer. 2005; 104(4):752-62.
Strand, E, Nygren, I, Bergkvist, L, Smedh, K. Nurse or surgeon
follow-up after rectal cancer: a randomized trial. Colorectal Dis.
2011; 13(9):999-1003.
Rad: D007
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
fatigue
Åtgärd: Råd om fysisk aktivitet i form av aerobicsträning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Det saknas vetenskapligt underlag om effekt av åtgärden
specifikt för personer med tjocktarms- och ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån det vetenskapliga underlaget för kvinnor med bröstcancer och män med prostatacancer. För mer
information om metod för rådgivande samtal om fysisk aktivitet, se Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder 2011.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos personer med bröst-, prostata- eller tjocktarms- och ändtarmscancer
med fatigue under pågående behandling ger råd om fysisk aktivitet i form av
aerobicsträning (på egen hand eller strukturerad och under ledning)
en signifikant effekt på cancerrelaterad fatigue jämfört med
kontrollgruppen (låg–måttlig evidensstyrka).
288
Fysisk aktivitet visar förbättringar i fatigue hos cancerpatienter under
pågående behandling, dock få signifikanta effekter.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Bieffekter har rapporterats, dock i liten utsträckning. Överträning med skuldertendinit, yrsel, illamående, diarré, svaghet, knäskada och bröstsmärta är
rapporterade. Allvarliga bieffekter såsom hjärtinfarkt är rapporterat hos en
patient.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår två studier [1, 2], varav en är en systematisk litteraturöversikt [2] med en metaanalys [1] av elva randomiserade kontrollerade
studier: sju randomiserade kontrollerade studier som gäller bröstcancerpatienter under adjuvant behandling (n = 654) och fyra randomiserade kontrollerade studier som gäller patienter (n = 350) med prostatacancer under strålbehandling och/eller hormonbehandling. Interventionerna fysisk aktivitet
innehåller både aerobicsträning och styrketräning samt dessa kombinerade.
Dessutom omfattar interventionerna både träning i hemmet (på egen hand)
och strukturerad träning under ledning av till exempel sjukgymnast eller
sjuksköterska i varierande antal veckor. En metaanalys av de olika interventionerna redovisas separat.
Den andra inkluderade systematiska litteraturöversikten omfattar en metaanalys av fyra randomiserade kontrollerande studier och en ickerandomiserad kontrollerad studie av interventionen fysisk aktivitet för patienter med bröstcancer under adjuvant behandling (n = 317) [2]. Interventionerna fysisk aktivitet omfattar både aerobicsträning, styrketräning och
dessa i kombination. Dessutom omfattar interventionerna både träning i
hemmet (på egen hand) och strukturerad träning under ledning. Ingen metaanalys är genomförd för de separata interventionerna.
Sammanfattningsvis är studierna baserade på små urval och saknar signifikanta resultat, trots att de flesta studierna pekar på samma positiva effekt
[1, 2].
Saknas någon information i studierna?
Inga studier gällande fysisk aktivitet och personer med tjocktarms- och ändtarmscancer har kunnat identifieras.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Velthuis, MJ, Agasi-Idenburg, SC, Aufdemkampe, G, Wittink, HM.
The effect of physical exercise on cancer-related fatigue during
cancer treatment: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010; 22(3):208-21.
289
2.
Markes, M, Brockow, T, Resch, KL. Exercise for women receiving
adjuvant therapy for breast cancer. 2006 [cited; Available from:
http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/C
D005001/frame.html
Rad: D012
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
strålbehandlad, risk för biverkningar
Åtgärd: Antioxidanter
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Systemeffekter kan uppstå och försämra läkemedelsbehandlingen.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Tillståndets svårighetsgrad varierar kraftigt framför allt beroende på vilken stråldos (total dos och daglig dos) som getts, strålvolymen och cancerns
lokalisation.
För patienter som behandlats med strålbehandling mot prostatacancer kan
det innebära biverkningar i form av tarmbesvär, 13 procent, samt erektil
dysfunktion, 64 procent [1]. Även mindre allvarlighetsgrad av dessa besvär
kan försämra patientens livskvalitet, vilket gör det viktigt att minska besvären [2].
Tillägg av antioxidanter som till exempel soja har anticancereffekter vid
strålbehandling [3]. Soja har även visat sig ha en antiinflammatorisk egenskap och skulle därför kunna skydda normalvävnad och därigenom minska
biverkningar från urinvägar, tarm samt minska sexuella besvär [4].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För personer som strålbehandlats för bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer är effekten av antioxidanter på risken för behandlingsrelaterade biverkningar och livskvalitet oklar
(mycket låg evidensstyrka).
290
En liten randomiserad kontrollerad studie på 26 patienter som
strålbehandlats för prostatacancer visar en positiv effekt med mindre
urinläckage 7,7–28,4 procent (n ≤ 4) [3, 5], mindre kramp/diarré 7,7–21,4
procent (n ≤ 3) [2, 5] och bättre potens 57,1–77 procent (n ≥ 8) [6, 7] hos de
som fått soja (n = 13) jämfört med placebogruppen (n = 13) sex månader
efter behandlingen. Dock kunde ingen statistisk skillnad beräknas på grund
av ett stort bortfall, endast 62 procent (26 av 42) besvarade
uppföljningsenkäten. Uppföljningstiden var endast sex månader efter
avslutad strålbehandling.
Tillägg av vitamin E till kvinnor som strålbehandlats för bröstcancer
visade inte på någon effekt ett år efter behandling på primär endpoint som
var armrörlighet. En liten skillnad i ökad armvolym (sekundär endpoint)
kunde mätas mellan interventionsgruppen hos 1 av 34 patienter och
placebogruppen hos 2 av 33 patienter [7].
Effekten av Grape seed proanthocyanidin extract (vindruvskärnextrakt)
som tillägg till strålbehandling mot bröstcancer visade ingen effekt på
volymen av palpabel förhårdnad ett år efter avslutad strålbehandling i
jämförelse med placebogruppen. Tretton av 44 kvinnor (29,5 procent) i
interventionsgruppen och 6 av 22 kvinnor (27 procent) hade en ≥ 50
volymreduktion som dock inte var signifikant [8].
Den systematiska översikten avseende effekten av tillägg av selen till
strålbehandling på totalt 162 patienter visar att det inte finns tillräckliga bevis för att selen har en positiv effekt avseende minskade biverkningar efter
kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling. Patientgrupperna i översikten var
heterogena och innehöll även patienter med huvud-, hals-, cervix- och endometriecancer [6].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Antioxidanter kan neutralisera fria radikaler och skulle därmed kunna försämra behandlingen.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre randomiserade kontrollerade studier [7-9] samt en systematisk översikt
från Cochrane Institute [6] ingår i underlaget. Den systematiska översikten
omfattar heterogena diagnosgrupper inkluderande bröstcancer, cervikal- och
endometriecancer och tung- och munbottencancer. En av studierna i den
systematiska översikten är pågående och redovisar inga resultat. Totalt ingår
353 patienter i granskningen. Få studiedeltagare och stora bortfall finns beskrivet i några av dessa studier.
Saknas någon information i studierna?
Sena biverkningar respektive livskvalitet (mer än tre månader) saknas i någon av studierna. Specifika effektmått som livskvalitet saknas i de flesta av
studierna.
291
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Potosky, AL, Davis, WW, Hoffman, RM, Stanford, JL, Stephenson,
RA, Penson, DF, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or
radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study.
J Natl Cancer Inst. 2004; 96(18):1358-67.
2.
Michalski, JM, Winter, K, Purdy, JA, Wilder, RB, Perez, CA,
Roach, M, et al. Preliminary evaluation of low-grade toxicity with
conformal radiation therapy for prostate cancer on RTOG 9406 dose
levels I and II. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 56(1):192-8.
3.
Raffoul, JJ, Banerjee, S, Che, M, Knoll, ZE, Doerge, DR, Abrams, J,
et al. Soy isoflavones enhance radiotherapy in a metastatic prostate
cancer model. Int J Cancer. 2007; 120(11):2491-8.
4.
Blay, M, Espinel, AE, Delgado, MA, Baiges, I, Blade, C, Arola, L,
et al. Isoflavone effect on gene expression profile and biomarkers of
inflammation. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis.
2010; 51(2):382-90.
5.
Back, M, Guerrieri, M, Wratten, C, Steigler, A. Impact of radiation
therapy on acute toxicity in breast conservation therapy for early
breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004; 16(1):12-6.
6.
Dennert, G, Horneber, M. Selenium for alleviating the side effects of
chemotherapy, radiotherapy and surgery in cancer patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD005037.
7.
Magnusson, M, Hoglund, P, Johansson, K, Jonsson, C, Killander, F,
Malmstrom, P, et al. Pentoxifylline and vitamin E treatment for
prevention of radiation-induced side-effects in women with breast
cancer: a phase two, double-blind, placebo-controlled randomised
clinical trial (Ptx-5). Eur J Cancer. 2009; 45(14):2488-95.
8.
Brooker, S, Martin, S, Pearson, A, Bagchi, D, Earl, J, Gothard, L, et
al. Double-blind, placebo-controlled, randomised phase II trial of
IH636 grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) in patients with
radiation-induced breast induration. Radiother Oncol. 2006;
79(1):45-51.
9.
Ahmad, IU, Forman, JD, Sarkar, FH, Hillman, GG, Heath, E,
Vaishampayan, U, et al. Soy isoflavones in conjunction with
radiation therapy in patients with prostate cancer. Nutr Cancer. 2010;
62(7):996-1000.
292
Rad: D014
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
som genomgått rutinmässig cancerbehandling
Åtgärd: Mindfulnessbaserad stressreduktion (MBSR)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden är en av många behandlingar för stresshantering.
Det saknas vetenskapligt stöd för att säga att denna metod är bättre än
andra stressreducerande behandlingsmetoder. Det saknas vetenskapligt
underlag om effekt av åtgärden specifikt för personer med tjocktarms- och
ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån det vetenskapliga underlaget för kvinnor med bröstcancer och män
med prostatacancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer som
genomgått rutinmässig cancerbehandling ger ett åttaveckors standardiserat
mindfulnessprogram
en måttlig positiv effekt på stress jämfört med sedvanlig vård
(måttlig evidensstyrka)
en måttligt positiv effekt på livskvalitet jämfört med sedvanlig
vård (låg evidensstyrka).
Mindfulness är ursprungligen en meditationsmetod inom buddismen som
använts i tusentals år och tar fasta på ”ögonblicket”. I översättning betyder
mindfulness sinnesnärvaro eller medveten närvaro. Mindfulness är en av
flera behandlingsmetoder mot stress.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
293
Vilka studier ingår i granskningen?
Sju studier ingår i granskningen varav sex randomiserade kontrollerade studier [1-6] samt en före- och eftermätning [7]. Granskningen omfattade totalt
413 patienter för utvärdering av stresspåverkan och 355 patienter för utvärdering av påverkan på livskvalitet. Majoriteten av de inkluderade patienterna hade diagnosen bröst- eller prostatacancer (ingen beskrivning av patienter med tjocktarms- och ändtarmscancer förekom bland studierna). Stress
och livskvalitet mättes och uppföljningstiden varierade mellan 3 och 12 månader.
Saknas någon information i studierna?
Inga studier gällande fysisk aktivitet och personer med tjocktarms- och ändtarmscancer har kunnat identifieras. I några av studierna saknas information
om tidpunkt för mätning 2 samt effektmått.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Branstrom, R, Kvillemo, P, Brandberg, Y, Moskowitz, JT. Selfreport mindfulness as a mediator of psychological well-being in a
stress reduction intervention for cancer patients--a randomized
study. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society
of Behavioral Medicine. 2010; 39(2):151-61.
2.
Branstrom, R, Kvillemo, P, Moskowitz, JT. A Randomized Study of
the Effects of Mindfulness Training on Psychological Well-being
and Symptoms of Stress in Patients Treated for Cancer at 6-month
Follow-up. International journal of behavioral medicine. 2011.
3.
Henderson, VP, Clemow, L, Massion, AO, Hurley, TG, Druker, S,
Hebert, JR. The effects of mindfulness-based stress reduction on
psychosocial outcomes and quality of life in early-stage breast
cancer patients: a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2012;
131(1):99-109.
4.
Lengacher, CA, Johnson-Mallard, V, Post-White, J, Moscoso, MS,
Jacobsen, PB, Klein, TW, et al. Randomized controlled trial of
mindfulness-based stress reduction (MBSR) for survivors of breast
cancer. Psychooncology. 2009; 18(12):1261-72.
5.
Lerman, R, Jarski, R, Rea, H, Gellish, R, Vicini, F. Improving
Symptoms and Quality of Life of Female Cancer Survivors: a
Randomized Controlled Study. Ann Surg Oncol. 2011.
6.
Speca, M, Carlson, LE, Goodey, E, Angen, M. A randomized, waitlist controlled clinical trial: the effect of a mindfulness meditationbased stress reduction program on mood and symptoms of stress in
cancer outpatients. Psychosom Med. 2000; 62(5):613-22.
7.
Carlson, LE, Speca, M, Faris, P, Patel, KD. One year pre-post
intervention follow-up of psychological, immune, endocrine and
294
blood pressure outcomes of mindfulness-based stress reduction
(MBSR) in breast and prostate cancer outpatients. Brain Behav
Immun. 2007; 21(8):1038-49.
Rad: D026
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
Åtgärd: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) för att
identifiera behandlingskrävande ångest och depression
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig till stor
svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden kan användas för att identifiera behandlingskrävande ångest och depression.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en måttlig till stor påverkan på livskvalitet (beroende på graden av
depression) och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller
ändtarmscancer har totalskalan i Hospital Anxiety and
Depression Scale (HADS) jämfört med strukturerad klinisk psykiatrisk intervju (gold standard) en sensitivitet på 82 procent och
en specificitet på 77 procent samt ett positivt prediktivt värde på
35 procent och ett negativt prediktivt värde på 96 procent (måttlig evidensstyrka).
Användning av endast depressionsskalan (HADS) jämfört med
strukturerad klinisk psykiatrisk intervju (gold standard) har en
sensitivitet på 72 procent och specificitet på 83 procent samt ett
positivt prediktivt värde på 38 procent och ett negativt prediktivt
värde på 95 procent (måttlig evidensstyrka).
HADS-instrumentet (både totalskala och depressionsskala) fungerar
tillfredsställande för att utesluta depression, men vid positivt utfall bör
295
bedömningen dessutom kompletteras med strukturerad klinisk psykiatrisk
intervju för att man ska få en korrekt bedömning.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt med metaanalys av diagnostiska tillförlitlighetsstudier [1]. Den systematiska översikten med metaanalys undersöker den aggregerade överenstämmelsen mellan Hospital Anxiety
and Depression Scale (HADS) och en strukturerad klinisk psykiatrisk intervju för att bedöma förekomst av egentlig depression [1]. För jämförelse
mellan depressionsskalan och gold standard var 11 primärstudier inkluderade. För jämförelse mellan totalskalan och gold standard var 10 primärstudier inkluderade. Primärstudierna inkluderade i dessa analyser hade i genomsnitt 231 deltagare (standardavvikelse (SD) 160) och kvaliteten på primärstudierna granskades enligt ”quality assessment of diagnostic accuracy
studies” (QUADAS).
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Mitchell, AJ, Meader, N, Symonds, P. Diagnostic validity of the
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in cancer and
palliative settings: a meta-analysis. J Affect Disord. 2010;
126(3):335-48.
296
