Targit

Targit
IntraOperativ RadioTerapi, IORT,
i samband med lumpectomi
Niels Bentzon
Brystkirurgisk afd. F 118
Herlev Hospital
DK-2730 Herlev
Resultat efter extern strålbehandling, EBRT
1
2
Liten ductal cancer 
Mb. Paget dxt. + carcinom 
excision + lumpectomibestrålning
Conusexcision + strålbehandling +
papillrekonstruktion + lipofilling
Varför ändra?
”Om vi upphör förbättra oss
upphör vi att vara bra”
OLIVER CROMWELL,
1599-1658
Shanafelt TD, Gradishar WJ, Kosty M, et al.
Burnout and career satisfaction among US oncologists.
J Clin Oncol 2014;32:678-686.
44.7% uppvisade burnout symtom,
 emotionel trötthet
 depersonalization
Bästa predictor för utbrändhet:
Antal timmar med
direct patient care
+ Variation:




Undervisning
Supervision
Trials
Skrivande
Varför ändra?
1. Kosmetiskt resultat?
2. Reducera morbiditet?
3. Socioekonomi & logististik:
– Extern strålbehandling 5-6 v 
• opraktiskt
• dyrt
• resurs-krävande
• operationsmetod blir beroende av geografi
Morbiditet vid strålbehandling
•
•
•
•
•
Armödem
Sämre axilrörlighet
Plexusskada
Telangiectasi
Förändrat utseende
•
•
•
•
•
Fibros i bröst, subcutis, lunga
Revbensfractur
Pneumonitis
Ischaemisk hjärtsjukdom
Strålinducerad cancer
Radiother Oncol. 2011 Aug;100(2):167-75. doi: 10.1016/j.radonc.2011.06.016
Vänstersidig bröstcancer:
Högersidig bröstcancer:
6,3 Gy mot hjärtat
2,7 Gy mot hjärtat
Risk för:
• Ischaemisk hjärtsjukdom: AMI och angina
• Klaff-sjukdom
• Pericardit
Breast Clinic,
Sir Charles Gairdner Hospital,
Perth, Australia
•“Can you come for radiotherapy every day for 4-6
weeks?”
•YES
we can
conserve your
breast
•NO
we need to do
a mastectomy
Travel Distance to Radiation Therapy and Receipt of Radiotherapy
Following Breast-Conserving Surgery
Athas WF et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2000) 92 (3): 269-271.
Avstånd
OR (för BCS)
< 10 miles
1
15-20 miles
0.76
> 40 miles
0.55
 ≥ 100 miles afstånd:
 35 % får bröstbevarande op.
 42% får strålbehandling efter BCS
Milan III
Veronesi. Ann Oncol
2001;12:997-1003
90%
Ipsilaterala og
kontralaterala
”recidiver”
273 ptt: BCS – RT
294 ptt.: BCS + RT
Georges Chicotot
First attempt of treating
breast cancer with X-rays
1907
Interstitiel
brachytherapy
APBI =
accelerated partial
breast irradiation
MammoSite
34 Gy in 10 fractions,
twice daily, 5 days
Det är viktigt att pricka rätt…
Cancer 2003 Feb 5;97(4):905-9.
Hypotes:
IORT
kan ges efter lumpectomi utan ökad återfallsrisk
Intraoperativ strålebehandling
1905
History of IORT
IORT
•
•
•
•
•
•
ELIOT
Milano
Elektroner 3-12 MeV
21 Gy
Mobetron / Novac 7
Lineär accelerator
•
Veronesi. Lancet Oncol. 2013
Dec;14(13):1269-77. doi: 10.1016/S14702045(13)70497-2. Epub 2013 Nov 11
Randomiserad; n=1305.
RR for lokalrecidiv: 4,4% efter fem år
Hazard Ratio Local Recurr.: 9,3 (3,3-26,3)
•
•
•
•
•
•
•
•
Targit
London
”Soft” X rays, 50 kV
20 Gy
Intrabeam / Axxent
•
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13.
doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013
Nov 11.
www.targittrial.org
[email protected]
•
•
250 centers worldwide
20 Gy med en låg-energi strålning (50 kV).
Strålkälla placerad i sårhålan
Opstilling
•
•
•
•
0
Soft X-rays
Small ‘very-high-dose’ region
Quick attenuation (1/radius3)
•
distance protects normal tissue
Shielding is easy
5
10
15
20
1
20 Gy på
ytan
5
9
13
17
21
25
1 Gy at 25mm
Stråldos
Djup-dos-kurva
TARGIT protokoller
•
•
•
•
•
Targit A: ”IORT vs. EBRT”
Targit B: ”Boost”
Targit C: Observationsprotokoll
Targit D: ”DCIS”
Targit E: ”Elderly”
Targit protokol A
Randomisation
IORT group (A)
Single dose of IORT
(in ~85%)
+
If high risk*
add EBRT (45-50 Gy) (in ~15%)
*pre-specified criteria e.g., unsuspected
lobular carcinoma, lymphovascular invasion,
etc.
EBRT group (B)
External Beam
Radiotherapy (EBRT)
40-50 Gy in 15-25 Fr
+/Boost
10-16 Gy in 5-8 Fr
TARGIT- A i Danmark
• IORT som sekundär procedyr
– Fördelar:
• Säkre inklusionskriterier
• Enkel planering
– Nackdelar:
• Forsening
• Ny procedyr efter 2 - 4 v (narkos etc.)
Jan
2012
Inklusionskriterier i DK
•
•
•
•
•
•
•
Tumor < 20 mm
Unifokal
Postmenopausala kvinnor
Ingen kemoterapi
ER +
Node negative
Icke lobulært carcinom
IORT som sekundär procedyr
Mätning, tobakspåse, hållsuturer
Plasthylsa monteras runt strålgivaren
Våt duk runt plasthylsans ”hals”
Strålgivaren
avlägsnas
Kalibrering
Första patient i Scandinavien
Jyllands Posten 22.04.2007
Dagens medicin 26.04.2007
Preoperative photo
Fie billede
Postoperative photo
Postoperative photo
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13.
doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013 Nov 11.
Outcomes Targit A
IORT vs. EBRT
•
Total number of patients
•
Primary outcome:
• Ipsilateral breast recurrence
• Sekundära
• Primära
•
•
Secondary outcome:
• Deaths
• Breast cancer deaths
• Non Breast cancer deaths
Exploratory outcome:
• Loco-regional recurrence
• All recurrences (Breast + axilla
+ contralateral + distant)
• Distant recurrence
3451
34
88
36
52
(3,3% vs. 1,3%)*
(5,4% vs. 1,2%)*
(2,1% vs. 1,1%)
(2,6% vs. 1,9%)
(1,4% vs. 3,5%)*
42
117
63
*Statistiskt significant skillnad
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013 Nov 11.
Death
Död av bröstcancer och död av annan orsak:
A: 2,6% vs. 1,9% (p=0,56)
B: 1,4% vs. 3,5% (p=0,0086)
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013 Nov 11.
Non-Breast-Cancer deaths
0
10
Other Causes
Total
30
40
8
Other Cancers
Cardiovascular
20
16
2
TARGIT
11
EBRT
7
8
17
35
5-year risk = 1.4% vs. 3.5%
HR = 0.47 (0.26 – 0.84)
Log rank p = 0.009
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013 Nov 11.
Stable result across cohorts with
increasing median follow-up periods
IORT concurrent with lumpectomy
Whole
cohort
N=2298
Med. FU
2.3 years
Mature
cohort
N=1450
Med. FU
3.7 years
Earliest
cohort
N=817
Med. FU
5 years
Stable result across cohorts with
increasing median follow-up periods
TARGIT concurrent with lumpectomy PgR positive
Whole
cohort
N=1625
Med. FU
2.6 years
Mature
cohort
N=1116
Med. FU
3.8 years
Earliest
cohort
N=636
Med. FU
5 years
TARGIT during lumpectomy is safe and effective
in selected patients (PgR+) (n=1625)
Ipsilateral Breast Recurrence
Difference 0.18%
(-1.62-1.98)
HR 0.82 (0.22 – 3.06)
Logrank p=0.77
Death
HR 0.60 (0.34-1.08)
Logrank p=0.08
Difference 3.1%
(-6.3-0.21)
Conclusions
Vaidya J: Lancet. 2014 Feb 15;383(9917):603-13. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61950-9. Epub 2013 Nov 11.
• 3451 patients randomised.
• Overall difference in LR 2%
• Breast cancer mortality – similar
• Non-breast cancer mortality - significantly lower with IORT
• When IORT is given concurrently with lumpectomy:
• No significant difference in local recurrence (2.1% vs 1.1%, p=0.31)
• No significant difference in breast cancer mortality (3.3% vs 2·7%, p=0.72)
• Significant reduction in non-breast-cancer mortality (1.3% vs 4.4%, p=0.016)
Interpretation:
IORT concurrent with lumpectomy within a risk-adapted approach
should be considered as an option for eligible patients with breast
cancer carefully selected as per the TARGIT-A trial protocol, as an
alternative to postoperative EBRT
Efter
lumpectomi + SN + IORT
•
•
•
•
•
Foto årligen 0-5 år
BCCT.core
Excellent + Good (EG) vs. Fair + Poor (FP)
OR 2,1 till fördel för IORT
Konklusion:
– IORT medför bättre kosmetiskt resultat än EBRT
Possible ”off-label patients”
•
•
•
•
Augmentation prosthesis
High age
Previous radiation field
Concomitant disease
–
–
–
–
–
Systemic
HeartLungExtreme obesity (large, fatty breasts)
Pacemaker
IORT på pat. med protes 3 og 12 mdr. postop.
The ”seed and soil” theory
Stephen Paget (1855 – 1926)
Lancet 1889;1:571-3
• Sårvætska, WF, stimulerar
proliferation, migration och
invasion av bröstcancerceller
• WF  proliferation af
carcinomceller; upphävs av
trastuzumab
• IORT hämmar proliferation av
bröstcancerceller
• Strålbehandling hämmar växt av
bröstcancerceller (”the seed”) och
ändrar:
–
–
–
–
mikro-miljöt (the ”soil”)
cellernas phenotyp
Vävnads-sammansättningen
cell-signalering
Belletti B. et al. Clin Cancer Res 2008;14(5) March 1, 2008
Proteomics på WF
• Cellkolonierna växer mer i WF än i serum
• Hämmes, ifall WF är ifrån IORT-behandlade pat.
• IORT  HGF, leptin, IL-x, TANTES, uPAR ↓ (regulatorer av
tumorväxt och motilitet)
• IORT  transcription-3 och p70S6 ↓ (signaltransducers och
activators)
Belletti B. et al. Clin Cancer Res 2008;14(5) March 1, 2008
TARGIT protokoller
•
•
•
•
•
Targit A: ”IORT vs. EBRT”
Targit B: ”Boost”
Targit C: >50, ER+, HER2-, <3½cm
Targit D: ”DCIS”
Targit E: ”Elderly”
Inklusionskriterier Targit E
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tumor ≤ 20 mm
Unifokal
Kvinnor ≥ 60 år
Ingen kemoterapi
ER +
HER2 Axil negative
Icke lobulært carcinom
Icke EIC eller lymfovasculär invasion
TARGIT E: IORT immediately after lumpectomy + SN
≥ 60 år
Invasiv duktalt carcinom
T1 og lille T2 (< 2 cm)
N0 og M0
ingen risikofaktorer:
ingen multifokalitet/multicentricitet
ingen EIC (biopsi)
ingen Lymfovasculær invasion (biopsi)
BCS + SN
IORT med 20 Gy
Ingen risikofaktorer
Ingen yderligere
strålebehandling
Risikofaktorer ved endeligt histologisvar:
 tumor > 3,5 cm
 Anden histologisk type
 Frie marginer < 2 mm
 Lymfovasculær invasion
 Node +
 Multifokalitet/multicentricitet/EIC
Yderligere WBRT 46 Gy
(pN1 50 Gy., >pN2 50 Gy. inkl. lymfeknudeområder)
10-års kontroll
•Klinisk mammografi
1½, 3½, 5, 7, 9 år.
•Quality of life varje år
•Foto 1.-5.- års åb.
Komplikationer
• Tecnical problems
 Intrabeam stops during treatment
 Intrabeam delivered wrong dose:
7 pts. treated with a 20%
overdose
 radiation deeper into
the tissue
• Akuta





Erythem
Försenad sårhelning
Fistel
Infektion / mastitis
Serom
• Kroniska





Fibros
Hyperpigmentering
Mastitis
Serom
Bröstödem
Kirurgiska komplikationer
Kostnader
• Beror på
– set-up
– antalet behandlingar
– Geografi
• Halva priset av extern behandling med 25 fraktioner
Cost-analysis:
Conclusions:
M. Alvarado. St. Gallen 2011
Targitsymposium
Herlev 150121:
M. Alvarado betr.
Ekonomi
C. Herskind betr.
Strålfysik
Tack
[email protected]
www.dbks.dk
helmer@danskjävlar.dk
[email protected]
Herlev
Riget
Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No. 3, pp. 491e497, 2015
Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No. 3, pp. 491e497, 2015
Chest shield
Ingen bly i væggene
Stråling på operationsstue
Stråling bag blyskærm i 1,4 m afstand
II Stråling i 2,5 m afstand fra venstre side
1200
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Bag skærm MW
Bag skærm UW
mikro-Sievert
mikro-Sievert
1400
1
3
Patientnummer
600
Position 2 MW
400
Position 2 UW
0
5
-1
III Stråling i 1,5 m afstand skråt fra fodende
ve. side
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Position 3 MW
Position 3 UW
1
2
3
Patientnummer
4
5
1
3
Patientnummer
5
IV Stråling i 2,6 m afstand skråt fra fodende
hø. side
1200
1000
800
600
400
200
0
-1
mikro-Sievert
mikro-Sievert
800
200
-1
0
1000
Position 4 MW
Position 4 UW
1
3
Patientnummer
5
Bentzon T. 2013
Bentzon T. 2013
varför partiell bröstbestrålning?
•RT  75% reduktion av lokalrecidivrisk (EBCTCG: Lancet 2005;366:2087-2106)
•Boost till patt. < 50  RR = 0,59 (EORTC 22881-10882; N Engl J Med 2001;345:1378-87)
•Alla bör ha RT (Schnitt. Cancer 1996;77:1094-1100)
•RT går inte att undvara (Mannino Y. Radiother Oncol 2008)
RBE=relative biological effectiveness
Complications, Targit A
Hematoma and seroma requiring > 3 aspirations or surgery
Complications, Targit A
Wound infection requiring IV antibiotics or surgery
Complications, Targit A
Skin breakdown or delayed wound healing
Complications, Targit A
Readmission for complications