Prostatacancer - Läkemedelsverket

Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av
expertgruppen.
Prostatacancer – epidemiologi
Henrik Grönberg
Deskriptiv epidemiologi
Ar
År 2000 beräknades att 513 000 män diagnostiserades med prostatacancer i världen och denna
tumörform beräknas om tio år vara den vanligaste
bland män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar en 100-faldig global
variation mellan låg- och högriskländer (Figur 1)
(2). Länder i Sydostasien tillhör lågincidensländerna med den lägsta registrerade incidensen i Tianjin
(1,7/100 000/år) i Kina. Den högsta incidensen
förekommer i USA där risken hos den svarta befolkningen (137/100 000/år) är cirka 50 % högre
ki
än hos den vita. Norge och Sverige tillhör därmed
världens absoluta högriskländer även om incidensen är endast drygt hälften av den hos den vita,
amerikanska befolkningen. Under en 20-årsperiod
från början av 70-talet till början av 90-talet har incidensen ökat väsentligt både i låg- och högriskländer. Variationen i incidensökning är dock mycket
betydande inom båda dessa kategorier och sträcker
sig från cirka 20 % i t.ex. Indien och Sverige till
över 100 % i Singapore och Nordamerika.
Figur 1
Ålderstandardiserad incidens 1996 av prostatacancer per 100 000 och år
d
ra
ve
Tolkningen av incidens- och mortalitetsdata för
prostatacancer är mer komplicerad än för flertalet
andra tumörformer. Sannolikt mer än för någon
annan tumörform påverkas data av diagnostisk intensitet och upptäckt av pre- eller subklinisk cancer
vid transuretral resektion och PSA-stegring. Till
detta kommer variation i tillförlitligheten både när
det gäller registrering av cancerincidens och klas-
sificering av dödsorsaker. För många andra tumörformer vore det naturligt att överväga om denna variation beror på skillnader i terapeutisk framgång.
Andra förklaringar måste därför sökas och det mest
sannolika är att hög diagnostisk intensitet leder till
ökad upptäckt av tumörer med gynnsam prognos.
De dramatiska förändringarna i incidens och
mortalitet i USA under 90-talet har varit föremål
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
19
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer epidemiologi
Ar
för särskilt ingående analys. Efter införandet av
PSA-testning 1986 ökade incidensen hos den vita
befolkningen med 108 % fram till 1992, varefter
den successivt sjunkit. Det råder stor enighet om att
denna incidensuppgång är en konsekvens av omfattande PSA-testning. Under senare delen av 1990talet har även en nedgång i incidensen av prostatacancer i avancerade stadier liksom betydande
nedgång i prostatacancermortaliteten framför allt
i yngre åldrar registrerats. Detta har aktualiserat
frågan om detta kan vara en första gynnsam effekt
av intensiv diagnostik och omfattande användning av radikalt syftande, lokal behandling. Denna
komplicerade fråga har analyserats ingående av
det nationella cancerinstitutet i USA (NCI) (3).
Slutsatsen är att det råder fundamental osäkerhet
om hur dessa trenddata skall tolkas. Även om den
vikande mortalitetstrenden är förenlig med gynnsamma effekter av tidig diagnostik genom screening och aggressiv, lokal behandling så är en rad
andra förklaringar tänkbara. Framför allt har man
noterat att mortalitetssänkningen inträffat tidigare
än förväntat med hänsyn till den betydande tidigareläggningen av diagnosen (leadtime) som uppnås
med PSA-testning. Dock har mortaliteten fortsatt
(t.o.m. 2001) att sjunka i USA, vilket gör denna
trend ännu mer svårtolkad (4).
Incidens
ve
ki
I Sverige har antalet diagnostiserade fall av prostatacancer ökat från 1 544 (år 1960) till 7 611
enligt den senaste cancerstatistiken från 2000 (5).
Prostatacancer är den i särklass vanligaste cancerformen bland män och svarar för 32,6 % av samtliga incidenta cancerfall. I Norge diagnostiserades
(år 2000) 3 029 män med prostatacancer, vilket gör
att incidensen i våra länder är mycket likartade (6).
Om hänsyn tas till den ökande befolkningen och
förändringen i åldersstruktur i Sverige motsvarar
detta under den senaste 20-årsperioden en ökning
i åldersstandardiserad incidens (per 100 000) från
90,5 till 126,5. Prostatacancer är mycket ovanlig
hos yngre män. År 2000 diagnostiserades endast
sju fall före 45 års ålder och 665 fall (9,4 %) i åldersintervallet 45-59 år. Av samtliga fall diagnostiseras 4 509 (64 %) hos män som var 70 år eller
äldre. Medelåldern vid diagnos år 2000 var 73 år.
Den kumulativa risken att utveckla prostatacancer
före 75 års ålder är cirka 10 % och män som lever
till 85 år har hela 20 % risk att utveckla denna
sjukdom. Diagnosen är verifierad cytologiskt eller
histopatologiskt i 100 % av fallen; överrapportering
av falskt positiva diagnoser saknar sålunda praktisk
betydelse.
Figur 2
Ålderstandardiserad (världsbefolkningen som referens) incidens av prostatacancer i Norge 1955-2000
d
ra
20
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer epidemiologi
I både Sverige och Norge har en dramatisk incidensökning skett mellan åren 1997 och 2000,
vilket till stor del orsakas av en ökande användning
av PSA-testet. Andelen T1c-tumörer i Sverige har
ökat från cirka 8 % år 1996 till 22 % år 2000 (7).
Stora geografiska variationer i både incidens och
andelen T1c-tumörer har registrerats mellan olika
regioner i våra länder.
Mortalitet
Ar
Enligt den senaste dödsorsaksstatistiken från 1996
(8) har det årliga antalet dödsfall i prostatacancer
ökat från 1 760 år 1976 till 2 501 år 2000. Den
åldersstandardiserade mortaliteten har legat väsentligen stabilt. Denna stabilitet kan vara skenbar ty 1981 ändrades principerna för den svenska
dödsorsaksstatistiken. Denna förändring avspeglar
sig som en markant nedgång från 1980 till 1981,
varefter en successiv men långsam stegring ägt rum.
I Norge avled 1 094 i prostatacancer år 2000, vilket
motsvarar 5 % av alla dödsfall bland män.
Överlevnad i prostatacancer i en mindre kohort
i norra Sverige har nyligen studerats av Grönberg
(9). Under tidsperioden 1971-1987 inkluderades
sammanlagt 689 män med prostatacancer i det
regionala cancerregistret i norra Sverige. I hela
kohorten kunde 85 % följas till död varav 55 %
avled till följd av prostatacancer. Mortaliteten var
starkt korrelerad till tumörens differentieringsgrad
och var 40 % för patienter med högt differentierad,
54 % vid medelhögt differentierad och 72 % vid
lågt differentierad prostatacancer. Hos patienter
med diagnostiserad prostatacancer före 60 års ålder
var den cancerspecifika dödligheten hos yngre män
högre, vilket förklaras av väsentligen färre interkurrenta sjukdomar jämfört med en högre andel konkurrerande sjukdomar hos äldre män. Under den
studerade tidsperioden (1971-1987) erbjöds endast
ett fåtal patienter kurativt syftande behandling,
varför överlevnaden i prostatacancer torde motsvara
den som ses vid tumörsjukdomens naturalhistoria.
Patientens ålder vid diagnostillfället är avgörande
för överlevnad i prostatacancer. Detta beror på dödligheten i interkurrenta sjukdomar, som ökar med
stigande ålder.
Prevalens
Cancerprevalensen i Sverige beräknades för år 1984
(10) och den har nu uppdaterats t.o.m. år 2000
(11). Under denna 17-årsperiod har prevalensen av
prostatacancer ökat från 18 602 till 39 703, motsvarande en ökning på över 100 %. I Norge levde
15 361 män med prostatacancer år 2000. Detta betyder att den totala bördan av prostatacancer ökar
konstant i vår population.
Riskfaktorer
d
ra
ve
ki
Generellt vet vi mycket lite om orsakerna till prostatacancer. Trots att en mångfald av olika epidemiologiska studier publicerats de senaste 20 åren så
är det ett fåtal riskfaktorer som kan anses vara helt
säkra och klarlagda. De faktorer som räknas dit är
etnicitet, nära släktingar med prostatacancer (hereditet) samt vissa kostfaktorer. De två sistnämnda
riskfaktorerna behandlas separat i de följande
kapitlen. Tabellen nedan ger en översikt på olika
etiologiska faktorers betydelse vid prostatacancer.
Orsaker till att det kan vara svårt att identifiera
olika riskfaktorer är att prostatacancern debuterar
vid en hög ålder samt att eventuella expositioner
av riskagens kan ligga 20-40 år bakåt i tiden. Detta
gör identifikationen av olika etiologiska faktorer
i vanliga epidemiologiska studier problematisk. I
en sådan situation kan det dessutom vara svårt att
skilja mellan initierande (tidiga) faktorer och faktorer som har betydelse för progressionen (sena).
En nyligen extensiv översikt av prostatacancerns
epidemiologi har publicerats i Epidemiological
Review 2001 (12).
Tabell I
Översikt av olika etiologiska faktorer för prostatacancer
Etablerade
Möjliga
Osannolika
Etnicitet
Lykopen
Rökning
Ålder
Zink
Alkohol
Hereditet
Selen
Vasektomi
Dietärt fett
Fysisk aktivitet
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
21
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer epidemiologi
Den betydande variationen i incidens mellan olika
etniska grupper och förändringarna i risk hos folkgrupper som flyttar mellan länder (migrationsstudier) med olika incidens utgör starka belägg för att
omgivningsfaktorer har en fundamental betydelse
för prostatacancerns uppkomst. För närvarande
pågår emellertid en debatt om dessa faktorer kan
förklara hela skillnaden mellan olika geografiska
områden och etniska grupper eller om genetiska
faktorer också har betydelse för dessa skillnader.
För att studera detta i detalj behövs stora, välgjorda
epidemiologiska studier av flera olika etniska grupper.
Referenser
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the
year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001;37
(suppl):4-66.
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer incidence
in five continents. Vol VII. Lyon: IARC Sci Publ, 1997.
Ar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, et al. Cancer suveillance series: interpreting trends in prostate cancer – part
I: Evidence of the effects of screening in recent prostate
cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl
Cancer Inst. 1999;9(12):1017-24.
Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence,
mortality, and survival trends in the United States:
1981–2001. Semin Urol Oncol. 2002;20(1):3-9.
Cancer incidence in Sweden 2002, Socialstyrelsen.
www.sos.se
Norske krefte registret 2002. wwwkreftregisteret.no
Nationella kvalitetsregistret för prostatacancer i Sverige
2002 www.roc.se
Dödsorsaker i Sverige 2002. www.scb.se
Grönberg H, Bergh A, Damber JE, et al. Prostate cancer
in northern Sweden. Incidence, survival and mortality in
relation to tumour grade. Acta Oncol 1994;33:359-63.
Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 1986.
Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 2002.
Prostate Cancer Epidemiology. Epidem. Rev. 2001:35.
ve
ki
Ärftliga faktorer
Ola Bratt
Den första rapporten om familjär anhopning av
prostatacancer publicerades 1956. Fram till och
med 1980-talet kom enstaka liknande rapporter.
Först under 1990-talet tog forskningen fart om
ärftliga faktorers betydelse för prostatacancer.
Ärftlig belastning är nu väl etablerad som en stark
riskfaktor för sjukdomen som konstant reproducerats i upprepade epidemiologiska undersökningar.
Risken för en man att drabbas av prostatacancer
ökar med antalet fall av sjukdomen som finns i
den nära släkten. Risken påverkas också av åldern
vid diagnos hos dessa släktingar: ju yngre mannens släktingar varit vid diagnos desto högre blir
22
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
Hereditet som riskfaktor för prostatacancer
risken, särskilt för tidigt debuterande sjukdom (1).
Med tanke på att prostatacancer vid hög ålder ofta
inte hinner bli livshotande, är det således framför
allt hereditet för tidigt debuterande sjukdom (före
70 års ålder) som är en allvarlig riskfaktor för död
i prostatacancer. Riskökningen synes vara något
högre för bröder än för söner till män med prostatacancer. Bidragande orsaker till detta kan vara
X-kromosombunden och recessiv nedärvning samt
gemensamma miljöfaktorer, men även olika former
av bias i de epidemiologiska undersökningarna. Tabell I visar riktvärden för samband mellan hereditet
och livstidsrisk för prostatacancer.
Bakgrundsdokumentation
Ärftliga faktorer
Tabell I
Beräknad livstidsrisk för symtomgivande prostatacancer beroende på förekomst av sjukdomen i släkten.
Den relativa risken att utveckla sjukdomen tidigt för män med flera fall av tidigt debuterande prostatacancer
är betydligt högre än de i tabellen angivna riskerna.
Förekomst av prostatacancer i släkten
Ingen
Far, diagnos >60 år
En bror, diagnos >60 år
Far, diagnos <60 år
En bror, diagnos <60 år
Två nära släktingar
Relativ risk
1
1,5
2
2,5
3
4
Absolut risk
8%
12 %
15 %
20 %
25 %
30 %
Ar
Ärftlig prostatacancer
ärftlig prostatacancer drabbar yngre män innebär i
sig att risken att avlida i sjukdomen är större för patienter med ärftlig prostatacancer än för dem med
sporadisk sjukdom. I svenska släkter med ärftlig
prostatacancer har tre ärdedelar av de drabbade
avlidit i sjukdomen, att jämföra med omkring hälften för män med prostatacancer i allmänhet (4).
ve
ki
År 1992 publicerades en segregationsanalys av
släkter till amerikanska män med prostatacancer
som talade för att 9 % av all prostatacancer, och så
mycket som 43 % av fallen före 55 års ålder, orsakas
av autosomalt dominant ärftliga anlag med 88 %
penetrans vid 85 års ålder (2). Liknande resultat
har erhållits i tre senare segregationsanalyser, varav
en svensk (3). I dessa högriskfamiljer där närmare
hälften av männen insjuknar är det befogat att tala
om ”ärftlig prostatacancer”. Eftersom bakomliggande gener ännu inte med säkerhet är identifierade baseras definitionen av ärftlig prostatacancer
enbart på släktträdet. Den omfattar prostatacancer
i tre generationer på mödernet eller fädernet, samt
tre fall eller två fall före 55 års ålder bland förstagradssläktingar. Vi räknar idag med att 5-10 % av
det totala antalet fall och 20-30 % av fallen före
60 års ålder är huvudsakligen ärftligt betingade. De
inblandade högriskgenerna verkar vara relativt specifika för prostatacancer; andra cancersjukdomar är
inte påtagligt överrepresenterade i släkter med ärftlig prostatacancer, även om några undersökningar
har visat ökad förekomst av hjärntumörer, tidig
bröstcancer och magsäckscancer i vissa släkter.
d
ra
Gener som orsakar ärftlig prostatacancer
Hösten 1996 lokaliserades HPC1 (Hereditary
Prostate Cancer 1) till den långa armen av kromosom 1 av amerikanska forskare i samarbete
med en forskargrupp i Umeå (5). Att denna gen
verkligen är av betydelse har även flera uppföljande
undersökningar visat. Enligt den första rapporten
om HPC1 skulle runt en tredjedel av de ärftligt
orsakade prostatacancerfallen vara kopplade till
denna gen. Senare, större undersökningar talar
emellertid för att denna andel är betydligt mindre;
snarare omkring 10 % av de ärftliga prostatacancerfallen. I början av år 2002 identifierades en tidigare
känd gen (RNASEL) som möjlig kandidatgen för
HPC1. Efterföljande studier talar dock emot att
mutationer i RNASEL kan orsaka mycket hög risk
för prostatacancer på samma vis som t.ex. BRCA1
och BRCA2 vid ärftlig bröstcancer. Under 1998
rapporterades undersökningar talande för att det
kan finnas ytterligare två prostatacancergener på
kromosom 1 (PCaP och CAPB) och en på X-kromosomen (HPCX). Även gener på kromosomerna
4, 8, 11, 16, 17 och 20 verkar vara inblandade i en
Sjukdomsförlopp vid ärftlig prostatacancer
Åldern vid diagnos av ärftlig prostatacancer är i genomsnitt cirka sju år lägre än vid sporadisk sådan,
men i övrigt skiljer sig de kliniska bilderna inte åt
(4). Skillnader kan dock finnas beroende på vilken
gen som är inblandad i en viss släkt. Det faktum att
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
23
Bakgrundsdokumentation
Ärftliga faktorer
del släkter. Det är vikigt att betona att man endast
lokaliserat gener till vissa avsnitt av kromosomer;
ännu i maj 2003 har inga gener av odiskutabel betydelse identifierats. Genetisk testning för att skilja
ut anlagsbärarna i släkter med ärftlig prostatacancer
är därför ännu inte möjlig.
BRCA1 och BRCA2
I bröstcancersläkter har anlagsbärande män förhöjd
risk att utveckla prostatacancer (dubbel till femfaldig risk), särskilt i släkter med mutation i BRCA2.
I släkter med konstaterad mutation i BRCA1 eller
BRCA2 och fall av tidigt debuterande prostatacancer bör prostatakontroller övervägas.
Ar
Riskmodulerande gener
Prostatakontroller för män med stark hereditet
Den i dag enda tillgängliga åtgärden för att minska
dödligheten i prostatacancer för friska män med
hereditär belastning är regelbundna prostatakontroller i syfte att upptäcka sjukdomen i ett botbart
skede. Även om effekten av riktad hälsoundersökning på dödligheten i prostatacancer inte är känd,
finns det flera faktorer som talar för att den är
gynnsammare i denna speciella högriskgrupp än i
den manliga befolkningen i stort:
- den höga sjukdomsrisken medför att andelen
män som kan tänkas ha nytta av åtgärden är
större
- den lägre debutåldern och den högre dödligheten medför att fler levnadsår kan vinnas
- det positiva prediktiva värdet av PSA är högre
- oron för prostatacancer hos män med ärftlig belastning bör beaktas och deras behov av aktiva
åtgärder tillgodoses.
Samtidigt är förhöjda PSA-värden av benigna
orsaker ett problem för dem som trots upprepade prostatabiopsier inte kan bli säkert friade från
misstanken om cancer. Det är klokt att diskutera
detta med patienten innan regelbundna prostatakontroller påbörjas.
Vid det aktuella mötet arrangerat av de svenska
och norska läkemedelsverken var vi eniga om att
det finns skäl att rekommendera att män med betydande hereditet för prostatacancer remitteras till
urolog för riskvärdering och diskussion om riktade
hälsokontroller. I Sverige är det inte praxis att sjukvården aktivt söker upp individer med förmodad
hög risk för cancer. Informationen får istället föras
fram inom den drabbade släkten och de som så
önskar får sedan själv ta initiativ till konsultation.
Regelbundna prostatakontroller kan rekommenderas för män med två eller fler nära släktingar med
prostatacancer (två bröder, far och bror, far och
farbror, far och farfar, bror och morbror, bror och
morfar). Risken att själv drabbas är 30-45 % för
denna högriskgrupp. Om ingen släkting insjuknat
före 75 års ålder är riskökningen liten för tidigt
debuterande sjukdom och det är tveksamt om kontroller är motiverade i sådana fall. Förmodade fall
av prostatacancer i släkten bör om möjligt verifieras
med t.ex. journalkopior innan prostatakontroller
rekommenderas.
Kliniska implikationer
Hereditetens betydelse vid utredning av förhöjt
PSA
Den effekt som hereditet har på det positiva prediktiva värdet (PPV) av PSA har stor klinisk betydelse.
I en grupp män med hereditet för prostatacancer
är prevalensen av sjukdomen högre än i en grupp
män utan hereditet. PPV (dvs. den andel som har
prostatacancer) är därmed högre för varje enskilt
värde av PSA i den hereditära gruppen. Att detta
inte bara är ett teoretiskt resonemang är visat i flera
studier. Det är alltså av stor betydelse att efterfråga
herediteten hos män med benignt palpationsfynd
och PSA mellan 3 och 10 mikrog/L. Herediteten
bör vägas samman med övriga faktorer vid beslut
om att ta eller avstå från biopsier. Har patienten en
24
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
En nordisk tvillingstudie utpekade prostatacancer
som den cancerform med störst andel ärftlig genes:
hela 42 % (6). Detta talar för att relativt vanliga
genvarianter (s.k. polymorfier och missense-mutationer) kan ge måttlig ökning av risken för prostatacancer. Sådana genvarianter ger sällan upphov till
tre eller fler fall i samma släkt, men bidrar genom
sin vanlighet till ett mycket större antal fall av prostatacancer i befolkningen än högriskgenerna. Sannolikt samverkar ofta flera olika riskmodulerande
gener med varandra och med olika miljöfaktorer
vid utvecklingen av prostatacancer hos en individ.
Gener som studerats i detta sammanhang har
bland annat anknytning till endokrin funktion (5alfa-reduktasgenen, gener i testosteronsyntesen, androgenreceptorgenen), infektionsförsvar (MSR1),
DNA-reparation (hOGG1) och vitamin D-receptorgenen. Än så länge är sambandet mellan olika
varianter av dessa gener och risken för prostatacancer långt ifrån klarlagt.
eller flera nära släktingar med prostatacancer talar
detta för biopsi, särskilt om någon av dem insjuknat
före 70 års ålder. Män med stark hereditet för prostatacancer bör dessutom följas upp mer vaksamt
efter negativa biopsier.
Bakgrundsdokumentation
Ärftliga faktorer
Ar
Innan prostatakontroller påbörjas bör mannen få
information om:
- hur benägenhet för sjukdomen nedärvs och vilken risk de själva kan förmodas ha i absoluta tal
och relaterat till män i allmänhet. Många friska
män i släkter med ärftlig prostatacancer överskattar sin risk att utveckla prostatacancer (7),
och sådan information kan alltså ofta minska
oron för att drabbas
- hur kontrollerna ska genomföras och vad
konsekvenserna av ett patologiskt PSA-värde
eller palpationsfynd blir
- att PSA stiger långsamt med åldern
- att PSA ofta blir förhöjt av godartade orsaker
och att det är svårt att utesluta cancer i dessa fall,
vilket kan upplevas psykiskt pressande
- vilka behandlingar som kan bli aktuella om cancer diagnostiseras och om deras bieffekter.
Kontrollerna bör initieras av urolog och första
gången omfatta såväl PSA som palpation. Vid PSA
<1 mikrog/L räcker därefter analys av PSA vartannat år (8), medan årliga kontroller med PSA och
palpation rekommenderas i övriga fall. PSA över
3 mikrog/L och patologiskt palpationsfynd är var
för sig indikation för biopsier. Kontrollerna bör
påbörjas vid 40-50 års ålder (minst fem år före åldern vid diagnos hos det yngsta fallet i släkten med
lokaliserad prostatacancer och tio år före yngsta fallet med metastaserad sjukdom). Om kontrollerna
utfallit normalt bör de avslutas vid omkring 70 års
ålder.
ärftlig benägenhet med hög penetrans. I sådana
släkter är debutåldern cirka sju år lägre än vid sporadisk prostatacancer vilket medför ökad risk för död
i sjukdomen. De genetiska mekanismerna är ännu
dåligt kända. Ärftlig benägenhet för prostatacancer
har stor klinisk betydelse vid utredning av förhöjda
PSA-värden (risken för cancer är högre vid hereditet för sjukdomen vilket skärper indikationerna
för biopsi) och för att män med kraftigt förhöjd
risk ska kunna identifieras i syfte att erbjuda dem
riktade hälsokontroller.
Referenser
1.
2.
3.
ki
Grönberg H, Wiklund F and Damber J-E. Age specific
risks of familial prostate carcinoma. A basis for screening recommendations in high risk populations. Cancer
1999;86:477-81.
Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, et al. Mendelian
inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad
Sci USA 1992;89:3367-71.
Grönberg H, Damber L, Damber J-E, Iselius L.
Segregation analysis of prostate cancer in Sweden:
support for dominant inheritance. Am J Epidemiol
1997;146:552-7.
Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson, M and Grönberg
H. Hereditary prostate cancer: clinical characteristics
and survival. J Urol 2002;167:2423-6.
Smith JR, Freije D, Carpten JD, et al. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested
by a genome-wide search. Science 1996;274:1371-4.
Lichtenstein P, Holm N, Verkasalo P, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N
Engl J Med 2000;343:7881-4.
Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson M, et al. Risk perception, screening practice, and interest in genetic testing among unaffected men in families with hereditary
prostate cancer. Eur J Cancer 2000;36:2359-63.
Hugosson J, Aus G, Lilja H, et al. Prostate specific
antigen based biennial screening is sufficient to detect
almost all prostate cancers while still curable. J Urol
2003;169:1720-3.
5.
ve
Sammanfattning
4.
6.
7.
8.
d
ra
Den medfödda benägenheten för prostatacancer
varierar mellan olika individer. I flertalet fall samspelar olika genetiska faktorer med omgivningsfaktorer vid utveckling av klinisk sjukdom. En liten
andel av prostatacancerfallen beror på dominant
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
25
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
Dietära faktorer
Jan-Erik Damber
Prostatacancer i ett internationellt
perspektiv
Ar
I ett internationellt perspektiv placerar sig prostatacancer på cirka tionde plats bland samtliga
tumörformer för båda könen sammantagna och
på femte plats bland all cancer hos män. 1990 diagnostiserades 330 000 nya fall i världen vilket gör
att prostatacancer då ungefär representerade 10 %
av alla cancerfall hos män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar
emellertid utomordentligt stora internationella variationer med de lägsta incidenserna i Asien och de
högsta bland afro-amerikanska män. I västvärlden
har incidensen ökat i de flesta länderna parallellt
med en ökande användning av PSA-testet. Efter
1992 har emellertid incidensen för första gången
minskat i flera amerikanska delstater (2). Även i ett
internationellt perspektiv så har ökningen av den
åldersstandardiserade mortaliteten varit mindre
dramatisk, i genomsnitt mellan 2-8 % per år. Även
här föreligger mycket stora variationer mellan olika
länder med ett mönster som i princip följer variationerna i incidens.
Mortaliteten i prostatacancer motsvarar ungefär
0,8 % av all cancerdöd bland män (3).
uppkomsten av prostatacancer. Även om dessa studier inte är helt entydiga börjar man ändå finna ett
visst mönster pekande mot att både vad vi äter, och
vad vi inte äter, kan vara viktigt för uppkomsten av
prostatacancer.
Dietära faktorer
Vad orsakar prostatacancer?
För att kunna införa en effektiv preventiv strategi för prostatacancer så är det nödvändigt att öka
kunskapen om orsakerna till denna sjukdom. Den
mycket stora geografiska variationen i prostatacancerförekomst med hög prevalens i den s.k. industrialiserade världen och låg sådan i utvecklingsländerna innebär att livsstil och kostfaktorer sannolikt
är av stor betydelse. Under senare år har ett stort
antal epidemiologiska studier genomförts syftande
till att upptäcka dietära faktorer av betydelse för
26
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Kalorier, fett och rött kött
Även om resultaten hittills inte varit helt entydiga
så har flera studier visat ett samband mellan energiintag och förekomst av prostatacancer. I en svensk
studie från 1996 (4) visades att de med högsta kaloriintaget hade en nästan fyra gånger så hög risk
att utveckla prostatacancer än de med det lägsta.
I samma studie kunde man också visa att de med
högsta BMI (body mass index) likaledes uppvisade
en förhöjd risk. Däremot kunde man inte i denna
studie, trots mycket detaljerade uppgifter, påvisa
att någon speciell slags föda var förenlig med ökad
risk.
När det gäller intaget av animaliskt fett och prostatacancer så är resultaten från olika studier delvis
motsägelsefulla, vilket bl.a. hänger ihop med svårigheter att insamla habila data rörande kost. Så kallad
”recall bias” är ju ett reellt problem i synnerhet när
studieformen är av typ fall-kontrollstudier och patienter med etablerad prostatacancer skall försöka
erinra sig vad de ätit tidigare i livet. De studier som
funnit ett samband har visat att detta är relaterat i
första hand till intag av ”rött kött”. De flesta fallkontrollstudier som genomförts visar en måttlig
riskökning vid ökad köttkonsumtion (Fig. 2). Högt
intag av rött kött har också visat sig vara associerat
med utveckling av metastaserande prostatacancer i
en studie (7).
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
Figur 1
Kosthypotesen för utveckling av prostatacancer
Ar
ki
d
ra
ve
Figur 2
Summary of relative risks (RR/odds ratios (OR) for high vs. low intake or tissue levels of fat from casecontrol and cohort studies
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
27
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
Ar
Det finns också flera studier som visar tydliga tendenser talande för att ett högt fettintag är förenligt
med en ökad risk för prostatacancer, även om resultaten är svårtolkade (8). Dock talar ekologiska
data för att nivån av fettkonsumtion per capita är
höggradigt korrelerad med prostatacancerincidensen (9, 10).
Djurexperimentellt kan man tydligt visa att
fettintag är betydelsefullt för prostatacancertillväxt.
I en publicerad studie på nakna möss med en transplanterad human prostatacancer kunde man visa att
redan etablerade tumörer växte signifikant långsammare om andelen kalorier från fett understeg 21 %
i jämförelse med dem som konsumerade en högre
andel fett och då samtliga djur hade samma totala
kaloriintag (11). Mekanistiskt har man föreslagit
att den oxidativa stress i prostata som induceras av
vissa fettsyror är associerad till uppreglering av den
s.k. AMACR-genen (α-methyl-CoA remarcase)
som har visats vara uppreglerad i prostatacancer
men ej i normal prostatavävnad (12). Denna gen är
involverad i peroxismal oxidation av fettsyror.
Inte bara den totala mängden utan också vilken typ av fett som konsumeras förefaller vara av
betydelse. Det har bl.a. visats att enkelomättade
fettsyror är betydligt bättre än s.k. fleromättade när
det gäller risken att utveckla prostatacancer (13). Så
kallade marina fettsyror som finns i fet fisk har visat
sig vara protektiva mot prostatacancer i några studier men resultaten är inte entydiga (14). En mycket intressant studie i detta sammanhang visar att
arakoidonsyra (s.k. Omega-6 fleromättad fettsyra)
stimulerar tillväxt av humana prostatatumörer växande på nakna möss (15) genom ökad produktion
av en 5-lipoxygenasmetabolit benämnd 5-HETE
(5-hydroxyeicosatetraonic acid). Farmakologisk
inhibition av 5-HETE-produktion med specifika
hämmare av 5-lipoxygenas inducerar massiv apoptos (celldöd) i både hormonkänsliga och hormonokänsliga prostatatumörer. Detta är en intressant
möjlighet för framtida behandlingsstudier.
japanska män som äter traditionell japansk föda i
jämförelse med finska män som äter en traditionell
”western diet” (16). Experimentella studier, både in
vitro och in vivo, har klart visat att isoflavonoider
utövar hämmande effekter på human prostatacancer (17,18). Rågmjöl innehåller lignaner, vilket är
en annan typ av växtöstrogener. Nyligen visades i
svenska studier att även råg har tillväxthämmande
effekter på prostatatumörer (19,20).
Soja
Det faktum att prostatacancer är ovanligt i asiatiska
länder, såsom Kina och Japan, i jämförelse med Europa och USA, har medfört att intresset för konsumtion av sojaprotein i relation till förekomst av
prostatacancer varit stort. Soja innehåller ett ämne
benämnt isoflavonoider, vilket är en typ av s.k.
växtöstrogener på grund av dess strukturella likheter med östrogena steroider. Det är t.ex. visat att
urinnivån av isoflavonoider är 30 gånger högre och
plasmakoncentrationen 7-110 gånger högre hos
28
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Vitamin A och karotinoider
Höga serumnivåer av vitamin A skyddar eventuellt
mot prostatacancer även om resultaten är långt
ifrån entydiga. Vitamin A i höga doser har faktiskt
använts i flera kliniska studier av avancerad prostatacancer (alternativt läkemedel som förhindrar
nedbrytning av endogent vitamin A-syra) men
resultaten har generellt varit ganska nedslående.
Lykopen är en karotinoid som inte kan konverteras till vitamin A. Mer än 80 % av det dietära
intaget av lykopener kommer ifrån tomater och
tomatprodukter. Det är således något som finns
rikligt i den typiska ”medelhavskosten” och faktum
är att medelhavsländerna har lägre incidens av
prostatacancer än övriga Europa. Flera studier har
studerat det dietära intaget av lykopener och risken
för att utveckla prostatacancer. I den störst deltog
över 47 000 män anställda inom sjukvården. Man
visade en klart signifikant negativ association mellan intaget av lykopener i form av tomater, tomatsås, pizza etc. och risken att utveckla prostatacancer
(21). Trots att resultaten inte är helt entydiga så
visades nyligen vid en extensiv genomgång av litteraturen att tomater och tomatbaserade livsmedel
sannolikt har viktiga skyddseffekter mot utveckling
av prostatacancer, framför allt för sjukdomens mer
avancerade former (22).
Selen och E-vitamin
Av de mikronutrienter som studerats i relation till
prostatacancer så utgör selen och E-vitamin de
mest intressanta. Selen är ett essentiellt spårämne i
kroppen som tillförs via bröd, flingor, fisk och kött
och vars funktion är relaterad till glutathion peroxidas som är ett enzym som skyddar cellerna för
oxidativ stress (23). Intresset för selen och prostatacancer emanerar från en studie där syftet var att
supplementera patienter med melanom med selen
för att förhindra återfall (24). Man fann då något
överraskande en reduktion av antalet prostatacancerfall bland dem som erhöll selen, medan effekten
på hudcancer uteblev. Därefter har en prospektiv
studie av 33 000 män genomförts i USA (25), där
selen mättes i ett prov från tånagel, vilket är en me-
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
Ar
tod att bedöma selenstatus under den senaste månaden. Efter sju års uppföljning kunde man påvisa
en lägre risk för prostatacancer hos dem som hade
högt selenintag. Vitamin E (α-tokoferol) är ett
fettlösligt vitamin som har antioxidativa egenskaper. Resultatet från en finsk randomiserad preventionsstudie visade en 40 % minskning av incidens
och mortalitet i prostatacancer hos de män som
fick E-vitamin (26). Resultaten från dessa studier
har medfört att man nu initierat en stor prospektiv
randomiserad studie för att evaluera den eventuellt
preventiva effekten av en kombinationsbehandling
med selen och E-vitamin för utveckling av prostatacancer, SELECT, och resultaten förväntas bli
klara år 2013 (27).
Könshormoner och tillväxtfaktorer
Androgener
Betydelsen av androgener för uppkomst av prostatacancer utgår från den effekt androgen ablation
har som behandling av etablerad sjukdom, samt att
män som kastrerats före puberteten eller är födda
med en defekt i enzymet 5α-reduktas (konverterar
testosteron till den aktiva metaboliten 5α-dihydrotestosteron, DHT) ej utvecklar prostatacancer.
En förklaring till skillnaden i prostatacancerincidens mellan svarta och vita amerikaner kan
vara skillnader i testosteronnivåer i blod. Flera
amerikanska studier har påvisat en sådan skillnad
hos yngre män och att skillnaderna minskar vid högre åldrar. Man har också visat i en studie (33) att
svarta kvinnor har högre testosteronnivåer under
graviditeten vilket kan innebära att manliga foster
exponeras för testosteron i större utsträckning än
vita. Utöver dessa studier så finns ett stort antal
studier som inte har kunnat påvisa några skillnader
i testosteronnivåer mellan patienter med prostatacancer och åldersmatchade kontroller.
Eftersom testosteron till stor del är bundet i
blod till SHBG (sex hormone binding globulin) är
nivån biotillgängligt testosteron relaterat till koncentrationen av SHBG. Det finns enstaka studier
som visar att höga nivåer av SHBG är associerat
till en minskad risk att få prostatacancer men det
finns också studier som inte visar på något sådant
samband.
d
ra
ve
ki
Kalcium och vitamin D
Vitamin D:s möjliga roll vid kemoprevention av
prostatacancer baseras på observationen av en invers relation mellan prostatacancer och UV-bestrålning (28). I USA har man visat att incidensen av
prostatacancer är lägre i de södra delarna av landet
och man finner en direkt negativ korrelation mellan antalet soltimmar och prostatacancerförekomst.
D-vitamin bildas som bekant i huden genom ökad
UV-bestrålning varför intresse för D-vitamin och
prostatacancer har uppkommit. Vidare finns en
övertygande litteratur som visar att vitamin D kan
hämma tillväxt av prostatacancer både in vitro och
in vivo. Ökad serumnivå av den aktiva formen av
D-vitamin (1,25-vitamin D) är associerat med en
minskad risk för prostatacancer (29). Dietärt intag
av vitamin D korrelerar dock inte till plasmakoncentrationerna. Detta förklarar varför flera studier
har visat att ett högt intag av produkter innehållande D-vitamin och kalcium (t.ex. mjölkprodukter) ökar risken för prostatacancer (30) eftersom
serumnivåerna av 1,25-vitamin D är mer relaterad
till serumkoncentrationerna av kalcium och fosfat
och ökat intag av kalcium sänker nivåerna av 1,25vitamin D. Det naturliga åldrandet medför minskad absorbtion av vitamin D i tarmen, och minskad
konversion till 1,25-vitamin D, vilken kan eventuellt vara en förklaring till den starka associationen
mellan åldrande och prostatacancer. Genetisk
variation i D-vitaminreceptorn kan också vara av
betydelse för uppkomsten av prostatacancer (31).
nerna. Flera typer av catechiner har visat sig kunna
inhibera tillväxt av humana prostatacancerceller in
vitro.
När det gäller sambandet mellan alkohol och
prostatacancer så har flera studier genomförts. Något säkert samband har hittills inte kunnat påvisas.
Samma sak gäller för tobak.
Övriga dietära faktorer
En annan hypotes för att förklara den låga incidensen av prostatacancer i asiatiska länder är den
höga tekonsumtionen och då framförallt så kallat
grönt te (32). Grönt te innehåller en grupp ämnen,
flavonoler, varav de viktigaste är de s.k. catechi-
Östrogener
Minskad testosteronproduktion och gynekomasti
ses ibland hos patienter med alkoholrelaterad levercirrhos, och utgör tecken på en ökad exposition
för östrogena hormoner. I en klassisk autopsistudie
(34) visades tidigt att män som dött av leverinsufficiens har en lägre andel prostatacancer (3,3 %) jämfört med kontroller (9,9 %). Flera epidemiologiska
studier har undersökt sambandet mellan östrogenkoncentrationer i blod och risken för prostatacancer. De flesta av dessa finner inget säkert statistiskt
samband, men en nyligen publicerad, relativt stor
studie, visade att de med höga östrogennivåer hade
en lägre risk att utveckla prostatacancer (35).
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
29
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
Ar
Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1)
IGF-1 är en potent stimulator av epitelcellsreplikation och har på senare tid kopplats till risken
att utveckla prostatacancer. Flera epidemiologiska
studier stöder sambandet mellan prostatacancer
och cirkulerande blodkoncentrationer av IGF-1
(36, 37). En av de större är en svensk studie publicerad 1998 (38), som visar att sambandet är störst
hos män under 70 år, med en nästan tre gånger
högre risk för dem vars IGF-1-värde låg i den övre
kvartilen i jämförelse med dem vars värden låg i
första kvartilen. IGF-systemet kan vara länken
mellan den västerländska livsstilen och prostatacancer: ökad konsumtion av fet mat resulterar i
ökad insulinfrisättning vilket i sin tur ökar produktionen av IGF. IGF kan sedan utöva stimulatoriska
effekter på prostatacancercellerna och därigenom
vara en viktig promotor för cancerutveckling.
Referenser
1.
4.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
30
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
22.
23.
24.
d
ra
6.
15.
ve
3.
14.
Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective
study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. J
Natl Cancer Inst. 1994;86(4):281-6.
Terry PD,, Rohan TE, Wolk A. Intakes of fish and
marine fatty acids and the risks of cancers of the breast
and prostate and of other hormone-related cancers: a
review of the epidemiologic evidence1. e American J
of Clinical nutrition. 2003:77;532-43.
Ghosh J, Meyers CE. Inhibition of arachidonate 5lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci. 1998;95:13182-7.
Adlercreutz H, Markkanen H, Wantanabe S. Plasma
concentrations of phytoestrogens in Japanese men. Lancet 1993;342:1209-10.
Wang Y, Heston W, Fair W. Soy isoflavones decrease
the high-fat promoted growth of human prostate cancer
– results of in vitro and animal studies. J Cell Biochem
Suppl. 1995;22:181-87.
Zhou J-R, Yu L, Zhong Y, et al. Inhibition of Orthotopic Growth and Metastasis of Androgen-Sensitive
Human ProstateTumors in Mice by Bioactive Soybean
Components. e Prostate. 2002:53;143-53.
Landström M, Zhang JX, Hallmans G, et al. Inhibitory
effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostate adenocarcinoma in rats. Prostate
1998;36:151-61.
Bylund A, Zhang JX, Bergh A, et al. Rye bran and soy
protein delay growth and increase apoptose of human
LNCaP prostate adenocarcinoma in nude mice. Prostate. 2000:42;304-14.
Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al. Intake of
carotenoids and retinol in relation to prostate cancer. J
Natl Cancer Inst. 1995;87:1767-76.
Giovannucci E. A review of Epidemilogic studies on
tomatoes, lycopene, and prostate cancer. Exp Biol Med.
2002:227;850-2.
Chow CK. Nutritional influence on cellular antioxidant
defense systems. Am J Clin Nutr. 1979:32;1066-81.
Clark LC, Dalkin B,Krongrad A, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. Br
J Urol. 1998:811;730-4.
Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, et al. Study of
prediagnostic selenium level in toenails and the risk of
advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90:
1219-24.
Heinonen OP, Albanes D,Virtamo J, et al. Prostate
cancer and supplementation with alpha-tocopherol and
beta-carotene: incidence and mortality in a controlled
trial. J of Natl Cancer Inst. 1998:90;440-46.
Klein EA, ompson IM, Lippman SM, et al. SELECT:e next prostate cancer prevention trial. J Urol.
2001:166;1311-3.
Hanchette CL, Schawart GG. Geographical patterns
of prostate cancer mortality. Evidence for a protective
effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992:70;2861-9.
Corder EH, Guess HA, Hulka BS, et al. Vitamin D and
prostate cancer: A prediagnostic study with stored sera.
Cancer Epidemiol Biom Prev. 1993;2:467-72.
Clinton SK, Giovannucci E. Diet, nutrition, and prostate cancer (Review). Ann Rev Nutr. 1998;18:413-40.
Chan JM, Giovannucci EL. Dairy products, Calcium
and Vitamin D an risk for prostate cancer. Epidemiol
Rev. 2001:23;87-92.
ki
2.
Cancer Incidence in Five Continents. Vol.VII, Parkin
DM, Whelan SL, Feday J, Young J (eds). IARC Sci Pub
No. 143 Lyon,IARC 1997.
Stanford JL, Stephenson RA, Coyle LM, et al. Prostate
Cancer Trends 1973-1995, SEER Program, National
Cancer Institute. NIH Pub. No. 99-4543. 1999;Bethesda, MD, 1999.
WHO World Health Report 1999. www.who.org/whr/
1999
Grönberg H, Damber L, Damber J-E. Total food consumption and body mass index in relation to prostate
cancer risk: A case-control study in Sweden with prospectively collected exposure data. J Urology 1996;155:
969-74.
Schulman C, Ekane S, Zlotta AR. Nutrition and prostate cancer: evidence or suspicion? Urology, 2001:58;
318-34.
Kolonel LN. Fat, Meat, and Prostate Cancer.Epidemiol.
2001: 23;72-81.
Michaud DS, Augustsson K, Rimm EB, et al. A prospective study on intake of animal products and risk
of prostate cancer. Cancer Causes and Control. 2001:
12;557-5.
Moyad MA. Fat reduction to prevent prostate cancer:
waiting for more evidence? Current Opinion in Urology
2001, 11:457-61.
Caroll KK, Khor HT. Dietary fat in relation to tumorigenesis: Progress in Biochemical Pharmacology.
1975;10:308-53.
Rose DP, Boyar AP, Wynder EL. International comparison of mortality rates for cancer of the breast,ovary,
prostate, and colon, and per capita food consumption.
Cancer 1986; 58:2363-71.
Wang Y, Corr JG, aler HT, et al. Deceased growth
of established human prostate LNCaP tumors in nude
mice fed a low-fat diet. J Natl Cancer Inst. 1995;87:
1456-62.
Luo J, Zha S, Gage WR, et al. Alpha-methylacyl-CoA
racemase: a new molecular marker for prostate cancer.
Cancer Res. 2002;62:2220-6.
13.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Bakgrundsdokumentation
Dietära faktorer
32.
33.
34.
35.
Chhabra SK, Yang CS. Tea and prostate cancer. Epidemiol. Rev. 2001:23;106-9.
Henderson BE, Bernstein L, Ross RK, et al. e early in
utero estrogen and testosterone environment of blacks
and whites: Potential effects on male offspring. Br J
Cancer. 1988;57:216-8.
Glantz GM. Cirrhosis and carcinoma of the prostate. J
Urology. 1964;91:291-3.
Gann PH, Hennekens CH, MA J, et al. Prospective
study of sex hormone levels and risk for prostate cancer.
J Natl Cancer Inst. 1996;88:1118-26.
36.
37.
38.
Harmann SM, Metter EJ, Blackman MR, et al. Serum
levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) IGF-II,
IGF-binding protein-3, and prostate specific antigen as
predictors of clinical prostate cancer. J Clin Endocrinol
Metab. 2000:85;4258-65.
Stattin P, Bylund A, Rinaldi S, et al. Plasma insulin-like
growth factor-1, insulin-like growth factor binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl
Cancer Inst. 2000:92;1910-7.
Wolk A, Mantzoros CS, Andersson S-O, et al. Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: A
population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst.
1998;90:911-5.
Ar
Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och
prognostik
Anders Bergh
Inledning
ki
I människans kropp finns det inget organ som i
förhållande till sin storlek har så stor benägenhet
att utveckla tumörer som mannens prostatakörtel.
Ofta utvecklas t.o.m. flera tumörer samtidigt. Varför just detta lilla organ är så drabbat är okänt, men
det beror sannolikt på en särdeles olycklig kombination av miljömässiga, genetiska och hormonella
faktorer. I och med sin vanlighet utgör prostatacancer ett betydande medicinskt problem.
Histologisk och annan diagnostik av
prostatacancer
ve
PSA och andra blodprov
Prostataspecifikt antigen (PSA) bildas i huvudsak
av prostataepitelceller. PSA är en av våra allra bästa
tumörmarkörer. Ett mycket lågt värde (<1) indikerar liten risk för prostatacancer, sannolikt under lång
tid framåt. Högt värde (>100) är i princip liktydigt
med metastaserande sjukdom. Måttliga PSA-stegringar ses förutom vid prostatacancer även vid godartad prostataförstoring och vid inflammation. När
PSA är måttligt förhöjt (3-10) hittas i ungefär 25 %
av fallen cancer. Omfattade forskning pågår nu för
att finna markörer i blod som har bättre specificitet
än PSA. Det är möjligt att förändringar i globalt
proteinuttrycksmönster i blod ”protein fingerprinting” i framtiden kan erbjuda ett mer specifikt test
än PSA. För att utreda patienter med förhöjt PSAvärde behövs histologisk diagnostik.
d
ra
Flera förhållanden gör diagnostik och prognostik
av prostatacancer särskilt komplicerad
1) Prostatacancer kan för närvarande inte botas
när den spritts utanför prostata _ det gör tidig
diagnos särskilt viktig.
2) Subklinisk prostatacancer är mycket vanlig _
minst 50 % av alla äldre män har mikroskopiska
härdar av cancer i sin prostata.
3) Behandlingar som kan bota lokaliserad prostatacancer är förenade med betydande biverkningar
_
de bör bara ges till dem som verkligen behöver
behandling.
4) Till skillnad från de flesta andra tumörtyper
som regelmässigt avlägsnas och där diagnostik
och prognostik därmed kan ske på hela tumören, lämnas primärtumören ofta kvar. Säker
diagnostik och prognostik måste alltså kunna
utföras på prov som representerar en mycket
liten del av prostata och tumören.
5) Vid histopatologisk diagnos av lokaliserad prostatacancer kan man för närvarande oftast inte
bedöma den enskilda tumörens (tumörernas)
farlighetsgrad.
Cytologi och histopatologi
Symtom, eller ett förhöjt PSA-värde föranleder
provtagning från prostata. I Skandinavien har detta
traditionellt skett med hjälp av finnål och aspirationsbiopsi (Franzen biopsi), dvs. en cytologisk
undersökningsmetod. Denna metod har även hos
oss alltmer kommit att ersättas av histopatologisk
undersökning av ultraljudsledda nålbiopsier tagna
från prostatas olika delar. Detta eftersom metoden
ger bättre möjligheter till gradering och uppskattning av tumörutbredning.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
31
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik
Ar
Ultraljudsledd nålbiopsi av prostata
Ibland kan prostatacancer misstänkas på grund av
avvikande ultraljudsbild men vanligtvis kan man
inte med ultraljudet säkert avgöra vad som är tumör. Därför tas vanligtvis sex stycken nålbiopsier
(sextantbiopsi), tre från på förhand fastställda områden i varje lob (bas, mitt, apex). Utbytet av dessa
biopsier är vanligen cirka 20 mm långa och 1,2 mm
breda kolvar som vanligen snittas på tre nivåer
(med cirka 5 µm tjocka snitt). Dessa snitt undersöks histologiskt. Det betyder att man egentligen
undersöker högst en 1/100,000 del av prostatas
volym. Falskt negativa prover och problem med
representativitet är därför ett betydande problem.
Många föreslår därför minst tio biopsier, men det
löser inte dessa principiella problem. Prostatacancern uppstår oftast mycket perifert i körteln, oftast
i dess posterolaterala del, dessa område bör därför
biopseras.
Prostatacancerns prognostik
Genom att kombinera information om PSA-värde,
kliniskt tumörstadium, och prostatacancerns histologiska grad erhålls prognostisk information. Problemet är bara att den stora majoriteten av nydiagnostiserade fall numer har en lokaliserad tumör(er),
relativt lågt PSA (<10), och intermediär histologisk
grad. På nuvarande kunskapsnivå kan dessa tumörer inte prognostiseras.
Histologisk prognostik, Gleason grad och score
Tumörens morfologi har avgörande betydelse för
prognos. Prostatacancer graderas histologiskt enligt
Gleason. Tumörens arkitektur bedöms i en femgradig skala där Gleason grad 1 är det mest benigna
och grad 5 det värsta. Eftersom prostatacancer är
uttalat heterogen, och det dessutom förekommer
flera tumörer samtidigt, graderas det vanligaste och
näst vanligaste områdena. Dessa två värden adderas
till ett score. Gleason score kan alltså variera från
2 (1+1) till 10 (5+5). Tumörens Gleason scrore (GS)
är en utmärkt prognosfaktor i skalans yttre punkter och
GS skall därför anges. Patienter med GS 2-5 dör
sällan av prostatacancer oavsett åtgärd. Patienter
med GS 8-10 dör oftast av sin tumör. Merparten
av patienterna (minst 75 %) har emellertid tumörer
som klassas som GS 6 eller GS 7, och här är den
prognostiska informationen för den enskilda patienten av ringa värde. GS 6-tumörer har i medeltal
bättre prognos än GS 7. Många GS 6-7 överlever
sin cancer även vid expektans, andra progredierar
snabbt som GS 8-10.
Notera att tumörens gradering enligt Gleason baseras på tumörens vanligaste områden inte på de
värsta (områden som utgör mindre än 5 % skall
inte ingå i Gleason score). När det gäller tumörer i
andra organ baseras gradering och därmed prognos
generellt på det värsta området. Gäller inte denna
allmänna tumörbiologiska regel i prostata? Jo sannolikt, ty förekomst av Gleason grad områden 4
eller 5, hur små de än är, är en avgjort ogynnsam
prognosfaktor. Förutom Gleason score skall alltså
förekomst av eventuella Gleason grad 4- eller 5-områden rapporteras. I linje med det tycks också patienter
med Gleason score 7 (3+4) ha bättre prognos är
(4+3).
Histologisk diagnostik av premaligna tillstånd
Prostatacancer kan uppstå från atypiska epitelceller
(prostate intraepitelial neoplasia, PIN). Höggradig
PIN (HPIN), dvs. gravt atypiska epitelceller i ett
epitel med bevarat basalt cellager, är ett premalignt
tillstånd. HPIN ses i några få procent av alla nålbiopsier. Sådana patienter bör följas med förnyad
32
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Histologisk diagnos av prostatacancer
Minst 90 % av alla prostatacancrar utgörs av vanliga adenocarcinom. Cancern består av små tätt liggande körtlar (avvikande arkitektur), bestående av
endast en celltyp (förlust av basala celler), och där de
enskilda cellerna uppvisar nukleär atypi med tydligt
synliga nukleoler (cellatypi). Enskilt kan vart och ett
av dessa kriterier förkomma vid benigna tillstånd,
därför krävs alla tre tillsammans för cancerdiagnos.
Att diagnostisera prostatacancer morfologiskt i
nålbiopsivävnad är ibland svårt. Benigna tillstånd
som adenos, atrofi, basalcellshyperplasi samt höggradig PIN kan utgöra differentialdiagnostiska
problem. Vid sådana problem har man stor nytta av
att kunna identifiera basala epitelceller, en celltyp
som försvinner vid cancer. Detta kan göras med
särskilda basalcellsmarkörer exempelvis högmolekylärt cytokeratin eller p63.
Immunfärgningar, tillsammans med histologiska
kriterier, gör att prostatacancer ofta kan skiljas från
andra tillstånd. Ibland hittas foci med små körtlar
där säker malignitetsdiagnos ej kan ställas. Sådana
förändringar kallas ”atypical small acinar proliferations”. Dessa fall bör kontrolleras. Vid rebiposi ses
cancer i omkring 50 % av fallen.
biopsi. Vid denna upptäcks cancer i ungefär 30 %
av fallen. Hittas inte cancer vid rebiopsin anses risken för cancer därefter låg. Vissa studier föreslår att
PIN och prostatacancer uppstår i körtlar som blivit
atrofiska i anslutning till inflammation, så kallad
postinflammatorisk atrofi.
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik
Ar
Kompletterande histologiska prognosmarkörer
Eftersom de flesta patienter har tumörer med intermediär Gleason score behövs ytterligare prognosmarkörer. Ett stort antal potentiella markörer har
undersökts, oftast i de mer rikliga tumörmaterial
som finns att tillgå efter radikaloperation eller efter transuretral resektion (TUR) av tumörvävnad.
Tyvärr samvarierar de flesta starkt med histologisk
grad och ger ingen tilläggsinformation. Möjligen
kan bedömningar av andelen proliferande tumörceller (mätt som exempelvis S-fas eller Ki-67 labeling index), ploidi, eller graden av pågående angiogenes (mätt som densiteten kärlprofiler i det mest
vaskulariserade tumörområdet) ge ytterligare prognostisk information. Det är dock ännu för tidigt att
avgöra om sådana mätningar har något värde för att
förfina graderingen av nålbiopsier.
ki
Bedömning av tumörutbredning i nålbiopsier
Att ha en stor tumör är rimligen värre än att ha en
liten. Detta förhållande har först på senaste tiden
börjat utnyttjas för prognostik. Andelen cancer
av den totala biopsilängden, som förmodligen är
ett mått på tumörstorlek, har rapporterats vara en
starkare prognosfaktor än Gleason score. Andra har
funnit att andelen biopsier med Gleason grad 4 eller 5 är en god prognosfaktor. Fler studier krävs för
att bestämma prognosvärdet av, och bästa metod
för kvantitativ bestämning av tumörutbredning.
För att detta skall ske bör patologen rapportera total
biopsilängd och andel cancer.
Skelett _ benmärg
Prostatacancer metastaserar i huvudsak till skelett.
Den lokala miljön i skelettet förändrar tumörcellers
biologi och därmed terapikänslighet jämfört med
den lokalt i prostata. Den långsiktiga prognosen för
patienter med prostatacancer bestäms troligtvis av
huruvida tumören metastaserar till skelettet, och
de metastaserande cellernas förmåga att tillväxa i
denna miljö. Höga PSA-värden indikerar generell
spridning och stora metastaser kan detekteras med
skelettscintigrafi. För att tidigare i sjukdomsförloppet kunna bedöma eventuell metastasering till
skelett och dess biologiska potential behövs bättre
metoder. Cirkulerande tumörceller (som innehåller
PSA-mRNA) kan med RT-PCR detekteras hos
cirka 30-40 % av fall med till synes lokaliserad sjukdom. Undersökning av benmärg visar på samma
höga förekomst av förmodade prostatacancerceller
i denna patientgrupp. Andelen av dessa cancerceller
i benmärg som prolifererar förefaller vara en stark
prognosfaktor. Undersökning av benmärg ingår
ännu inte i utredning av prostatacancerfall.
ve
Histopatologisk undersökning av radikal prostatektomipreparat
Vissa fall av lokaliserad sjukdom behandlas med radikal prostatektomi. Hela preparatet fixeras oftast
genom att läggas i formalin. Ofta blir fixeringen i
mer centrala delar av preparatet dålig. I radikalpreparaten som ofta storsnittas, eller på andra sätt undersöks i ett större antal block, göres Gleason-gradering och tumörens (tumörernas) storlek bestäms.
Resektionsytor, särskilt de nere vid apex där växt
utanför prostata är särskilt vanlig, undersöks noga.
Dessutom noteras om tumören växer i sädesblåsor.
Hög Gleason score, växt i resektionsytor och/eller i
sädesblåsor indikerar ökad risk för recidiv. Tumörstorlek förefaller också vara en prognostisk faktor.
Kärldensitet och andel prolifererande tumörceller
ger ytterligare tilläggsinformation. Förekomst av
sådana prognostiskt ogynnsamma faktorer kan vara
en anledning till tidig tilläggsterapi.
Även i det fall där prostatacancern opereras förhållandevis tidigt (som i USA efter PSA-screening), och där tumören förefaller ha avlägsnats radikalt, så uppkommer ändå recidiv i ungefär 30 % av
fallen (notera ungefär samma andel som förefaller
ha mikrometastaser i detta skede av sjukdomen _ se
ovan). Det behövs bättre metoder för att diagnostisera dessa patienter ännu tidigare, och att urskilja
dem bland de andra med mer benignt förlopp.
d
ra
Histopatologisk bedömning av tumörstadium
Tumörstadium är starkt korrelerat till PSA-värde.
Höga värden indikerar generell sjukdom. För att
bedöma eventuell spridning i form av mikrometastaser och/eller makrometastaser kan lymfkörtlar
och benmärg undersökas.
Lymfkörtlar
Vid måttligt förhöjda PSA-värden kan prov tas
på regionala lymfkörtlar i anslutning till prostata
för att säkerställa att lokal metastasering inte förekommer. Detta är särskilt viktigt i de fall där lokal
kurativ behandling planeras. Flera körtlar samlas
och dessa snittas på några nivåer. Metastaser av viss
storlek upptäcks då lätt, medan det är en viss risk att
mikrometastaser inte noteras. Andelen lymfkörtlar
med påvisad metastasering ökar om dessa seriesnittas, och immunofärgas med PSA för att detektera
enskilda tumörceller. Det är dessutom oklart hur
stor del av prostatas lymfdränage som går direkt till
mer centralt placerade körtlar som ej undersöks.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
33
Bakgrundsdokumentation
Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik
Från preparat har radikal prostatektomitumörvävnad nu även börjat analyserats med c-DNA
arrayer. Detta för att finna nya tumörmarkörer,
men också för att identifiera genuttrycksmönster
som är associerade med tumörens aggressivitet.
Förändrat uttryck av en del gener, samt förekomst
av vissa kromosomavvikelser skiljer aggressiv från
mer indolent prostatacancer. På liknande sätt undersöks nu om förändrat proteinuttrycksmönster
(proteomics/protein fingerprinting) kan relateras
till tumörprognos. Det är ännu för tidigt att veta
om förändrat m-RNA eller proteinuttryck kan användas som prognosmarkörer på radikal prostatektomi- eller nålbiopsivävnad.
Ar
Histopatologisk undersökning av TUR-preparat
Vid TUR av prostata för vattenkastningsbesvär undersöks den uttagna vävnaden histologiskt. I cirka
10 % av fallen upptäcks då cancer. En del av de
tumörer som upptäcks på detta sätt är ”transitional
zon cancrar”, dvs. de har uppstått centralt i prostata.
Möjligen har sådana tumörer en något mer godartad biologi än de som uppstår mer perifert i körteln.
TUR-upptäckt cancer Gleason-graderas på vanligt
sätt. Vid upptäckt av TUR-diagnostiserad cancer
bestäms dessutom tumörutbredning morfometriskt. Om tumören utgör mindre än 5 % av den
totala TUR:ade vävnadsvolymen (och inte är lågt
differentierad) anses tumören vara i stadium T1a.
Tumörer som omfattar >5 % anges som stadium
T1b.
Bedömning av terapieffekt
Efter hormon- eller strålbehandling kan behandlingseffekt lokalt i prostata utvärderas med biopsier.
Båda dessa behandlingar ger karakteristiska effekter
på prostatatumörer. Att bedöma om behandlingseffekten är tillräcklig är av flera skäl problematiskt.
Betydande urvals- och representativitetsproblem
föreligger eftersom så liten del av organet undersöks
(se ovan) och det är ännu oklart vilka morfologiska
effekter som korrelerar med god långsiktig prognos.
Dessutom är det troligt att effekt av behandling avgörs av hur väl mikrometastaser kontrolleras och
inte av lokal tumörkontroll (se ovan).
Referenser
1.
2.
3.
ki
4.
Bostwick DG, Dundore PA. Biopsy pathology of the
prostate. Chapman & Hall Medical. London. 1997.
Che M, Grignon D. Pathology of prostate cancer. Cancer and Metastasis Rev 2002;21:381-395.
DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB, Epstein JI. Pathological and molecular aspects of prostate cancer. e
Lancet 2003;361:955-64.
Ross JS, Sheehan CE, Fischer HA, et al. Prognostic
markers in prostate cancer. Exp Rev Mol Diagn 2002;2:
129-42.
Scherr DS, Easthan J, Ohori M, Scardino PT. Prostate
biopsy techniques and indications: when, where, and
how. Semin Urol Oncol 2002;20:18-31.
Verhagen PCMS, Tilanus MGJ, De Weger RA, et al.
Prognostic factors in localized prostate cancer with
emphasis on the application of molecular techniques.
European Urol 2002;41:363-71.
5.
d
ra
ve
6.
34
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Radical prostatectomy and the role of hormonal
therapy in early prostate cancer
Per-Anders Abrahamsson
Traditional treatment options
Prostate cancer is a significant cause of morbidity
and mortality in men worldwide. Data from the
European Network of Cancer Registries show
that in the European Union alone, the estimated
number of new cases of prostate cancer in 2000 was
189,766, making it the second most common male
cancer, with an estimated 81,353 deaths (1). However, over the past decade the profile of prostate cancer patients at diagnosis has changed significantly.
As a result of increased patient awareness, coupled
with improved diagnostic and screening techniques, prostate cancer is being increasingly detected
in younger men with early, clinically localised or locally advanced, disease (2, 3). Analysis of the Eindhoven Cancer Registry of 4 073 patients diagnosed
with prostate cancer between 1988 and 1996, found
the proportion of patients with clinically localised
disease (T1-T3, M0-Mx) had increased from 52 %
in 1988-1990 to 74 % in 1994-1996 (4). Agestandardised incidence of prostate cancer at ages
40-59 years increased from 8.8 to 12.5 per 100,000
men between 1971 and 1989 in e Netherlands,
and from 7.0 to 11.6 per 100,000 in East Anglia
in the UK (5). Prostate cancer specific mortality
increased by 50 % and 61 % in the two regions,
respectively, among men aged 45-64 years over this
same period of time.
e currently used approaches for the clinical
management of early prostate cancer is the traditional treatment options, which include watchful
waiting, and the curative intent therapies of radical prostatectomy and radiotherapy. Patients with
early prostate cancer tend to be both physically and
sexually active, and such patients detected through
screening programmes have a life expectancy of
15 years (6), which will clearly have an influence
on choice of therapy. is paper reviews available
data concerning the role of hormonal therapy for
the treatment of non-metastatic cancer, with particular focus on the potential clinical benefits of introducing this therapy instead of watchful waiting,
or as adjuvant to therapies of curative intent. For
the purposes of this review, early prostate cancer is
defined as clinically localised or locally advanced
disease.
Watchful waiting
Ar
Introduction
d
ra
ve
ki
A watchful waiting approach is generally acceptable in older men with limited natural life expectancy, where a treatment of primary curative
intent would not appear to be as appropriate as in
younger men with early disease (7). Even in the
US, watchful waiting is commonly used as a treatment strategy, where it is estimated that 10 %
of patients may receive watchful waiting at some
stage of their disease. Particularly older patients
(>75 years) or those with favourable disease characteristics including T stage, Gleason score and
prostate-specific antigen (PSA) (8). Results of a
recent survey of UK urologists confirms that radical treatment is the preferred approach in early
prostate cancer patients who are aged <70 years,
with conservative management largely reserved
for patients aged >75 years (9). Indeed, hospital
statistics confirm that the number of radical prostatectomies undertaken in the UK doubled each
year between 1990 and 1995 (9). Increased rates
of radical prostatectomy and radiotherapy have
also been reported in patients aged <70 years
in e Netherlands, coinciding with increased
detection of early prostate cancer in this patient
population (4).
Radical prostatectomy
Radical prostatectomy is a common treatment
option for men aged <70 years with early disease
and available data suggest that 70 % of properly
selected patients will remain tumour-free for at
least 7-10 years following surgery (10). However, a considerable proportion of patients with
tumours thought to be confined to the prostate
are found to have disease beyond the confines
of the gland on pathological examination of
their excised specimens. Analysis of data from
9 320 patients undergoing radical prostatectomy
for presumed organ-confined prostate cancer
found more than half to have pathologically
determined extracapsular disease (Table 1) (11).
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
35
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Ar
Although not all patients with disease beyond
the prostatic capsule develop metastases, the risk
of postoperative disease progression is increased
by the presence of capsular invasion and positive
surgical margins (19). In addition, although most
patients with pathologically confirmed organconfined disease remain free from tumour-specific disease after radical prostatectomy, as many as
35 % will ultimately experience clinical or PSA
progression (19).
e major advantage of radical prostatectomy is
its potential for ”cure” by removing all of the tumor.
”Cure” is defined as lifetime freedom from disease.
Total prostatectomy in the properly selected patient
will provide disease-free survival rates comparable
to the expected survival in similarly aged men for
up to 30 years of observation. e major disadvantage is potential morbidity. Possible operative morbidity includes the following: bleeding; difficulty
with anastomosis of the bladder neck to urethra;
and rectal injury. Postoperative morbidity includes
problems with indwelling catheters, lymphocele,
anastomotic stricture, urinary incontinence and
impotence (erectile dysfunction).
Recent developments in the technique of radical
prostatectomy have reduced the risk of complications. Refinements in the understanding of the surgical anatomy of the prostate have made possible a
more meticulous operative visualization, reduction
in blood loss and improved sexual function and
urinary continence rates postoperatively.
Once the lateral fascia has been divided, the neurovascular bundles can be seen at the posterolateral
edge of the prostate. Because the neurovascular
bundles supply few vascular branches to the distal
one third of the prostate; the bundles can usually be
teased away from the prostate at this point. However, at the midpoint of the prostate, small arterial
and venous branches are usually first visualized.
ese first branches should be ligated individually
using fine sutures of clips; mass ligatures should
be avoided because they may produce inadvertent
tenting of the bundle into the ligature, with subsequent injury. As one approaches the base of the
prostate the bundles travel further posteriorly, and
this is less of a problem. At this point the seminal
vesicles with their overlying fascia are usually clearly identified. e lateral pedicles are divided on the
lateral side of the seminal vesicles with interrupted
sutures. e neurovascular bundles should be in full
view; to avoid injuring these structures, the pedicles
should not be ligated too far posteriorly.
ki
Underlying anatomy
e posterior urethra is divided into two continence zones: 1) internal urinary sphincteric complex
- the portion of the posterior urethra proximal to
the verumontanum that extends to the bladder
neck and includes the preprostatic sphincter and
2) external striated urinary sphincteric complex - the
component of posterior urethra that spans distally
from the verumontanum, traverses the prostatic
apex and ends at the central tendon and perineal
membrane. More specifically, it is the external
striated urethral sphincter, which is comprised of
the following structures that work in an integrated
manner to provide urinary continence.
1) Urethral mucosal infoldings,
2) Fibroelastic tissue enmeshed with longitudinal
smooth muscle of the urethra,
3) Rhabosphincter, the striated muscle of the external urethral sphincter, that extends from the
prostate to the perineal body,
4) Puborectalis component of the levator ani muscle, and
5) Supporting fascial investments.
36
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
e external striated urethral sphincter is suspended
and stabilized both anteriorly and posteriorly by its
musculofascial investments from the prostatic apex
to the perineal membrane where the rhabdosphincter inserts into the perineal body (central tendon).
Anteriorly, the muscle fibers of the rhabdosphincter are oriented in a vertical and ventrolateral
position to attach to the pubourethral ligaments.
e bilateral, paired pubourethral ligaments are
composed of anterior, intermediate, and posterior
(also known as puboprostatic ligaments) divisions
that form a median suspensory structure for the
proximal pendulous urethra and corpora spongiosum distally and the external striated urethral
complex proximally beneath the subpubic arch.
e rhabdosphincter is not a transverse muscular
plate but a vertical muscle extending form the bulb
of the penis to the region of the bladder neck. e
striated fibers, which course ventral and lateral to
the urethra, form an omega-shaped sphincter. Posteriorly, the rhabdosphincter is anchored along its
posterior aspect to the dorsal median fibrous raphe.
is median fibrous raphe is part of a broad musculofascial plate which serves as a backboard for the
urethra which proximally fuses with Denonvillier’s
fascia at the apex of the prostate, distally extends to
the central tendon of the perineum, and laterally is
continuous with the fascia of the levator ani muscle
and the pubourethral ligaments.
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Ar
Innervation of the external striated urethral sphincteric complex
It is generally agreed upon that the external striated
urethral sphincter complex is innervated by both
the autonomic nervous system via the pelvic nerve
and inferior hypogastric plexus and somatic by the
pudendal nerve. Recent anatomical studies greatly
improved the understanding of the neuroanatomy.
e rhabdosphincter portion of the external striated urethral complex receives bilaterally, at 5 and
7 o’clock, branches of the pudendal nerves before
the pudendal nerve exits the pudendal canal. It
was demonstrated that stimulation of the intrapelvic branch of the pudendal nerve in the canine
model causes rapid and sustained contraction of
the external striated urethral sphincter, which was
blocked by tubocurarine. e inner urethral mucosa and smooth muscle appears to be innervated
by the intrapelvic branches of inferior hypogastric
plexus that are distinct from the cavernosal nerves.
e inferior hypogastric plexus located at the tip
of the seminal vesicle receives parasympathetic
input from sacral nerve roots, S2, S3 and S4. Approaching the prostatic apex, the branch of the
inferior hypogastric plexus to the external urethral
sphincteric complex remains deep the medial fascia of the levator ani muscle until the levator ani
muscle (puborectalis) fascia becomes continuous
with the lateral fascia of the rhabdosphincter. ere
the branch of the inferior hypogastric plexus to the
external striated urethral sphincteric plexus, which
is distinct from the cavernosal nerves, joins the intrapelvic branch of the pudendal nerve to enter the
external striated urethral sphincteric complex at 5
and 7 o’clock at the junction of the rhabdosphincter
and levator ani muscle (puborectalis). Stimulation
of this autonomic branch produced a slow increase
in urethral pressure that was not block by curare.
us, the rhabdosphincter component of the male
external striated urethral sphincteric complex receives somatic innervation by the intrapelvic branch
and other perineal branches of the pudendal nerve,
whereas the urethral mucosa and smooth muscle
have autonomic innervation by a distinct branch
of the inferior hypogastric plexus which enter the
external urethral sphincteric complex at 5 and
7 o’clock.
d
ra
ve
ki
of the external striated urethral sphincteric branch
of the inferior hypogastric plexus and intrapelvic
branch of the pudendal nerve. Unlike the nerve
sparing aspect of the anatomic radical prostatectomy where the potency cavernosal nerves must
be actively dissected away from the prostate, these
continence nerves are spared by avoiding injury to
them during the prostate apical dissection and the
vesicourethral anastomosis. e surgical principles
that are the basis for the continence preserving radical prostatectomy, primarily focus on the preservation of the following components of the external
striated urethral sphincteric complex: 1) the entire
circumferential musculature of the rhabdosphincter,
and 2) the innervation of both the rhabdosphincter
by way of the intrapelvic branch of the pudendal
nerve (somatic) and the mucosal and smooth muscle components by way of the urethral branch of
the inferior hypogastric plexus (autonomic).
Briefly the modification are summarized as follows: e rhabdosphincter is preserved anteriorly
by avoiding the insertion and spreading maneuver
using the right angle clamp while dividing the dorsal vein complex and by oversewing only the transected edge of the dorsal vein and not incorporate
the anterior muscle fivers of the rhabdosphincter.
e posterior rhabdosphincter is cut under direct
vision and not over a right angle clamp or stretched
with an umbilical tape. e fascial investments of
the anterolateral external striated sphincter to the
subpubic arch, the pubourethral ligaments, are
preserved by transecting the posterior pubourethral
(puboprostatic) ligaments at the prostate apex and
not using finger dissection. e posterior fascial
attachments of the rhabdosphincter are preserved
by not spreading with a right angle clamp between
the external striated urethral sphincter and rectum
and cutting the fibrous median raphe under direct
vision. Injury to the innervation of the external
striated sphincter is also avoided by avoiding this
maneuver. Finally, vesicourethral anastomotic sutures should avoid the 5 and 7 o’clock areas and only
include the 3-5 mm edge of the urethra to avoid
snaring the somatic and autonomic innervation of
the external striated urethral sphincter.
e clinical impact of preserving the external striated urethral sphincter by performing a continence
preserving anatomic retropubic prostatectomy is a
shorter time to achieve urinary continence. Although there is much controversy about whether the
internal urethral sphincter or the external striated
urethral sphincter is more important for urinary
control, better understanding of the anatomy of
Surgical Technique
Regarding this new type of neuroanatomy of the
sphincter complex, the guiding surgical principles
stress minimal manipulation of the external striated urethral sphincteric complex and the avoidance
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
37
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
urinary control now suggests that an intact external
striated urethral sphincter is essential for urinary
continence following radical prostatectomy. Clinical data have also supported this notion as external
striated urethral sphincteric weakness appears to be
the most common reason for post prostatectomy
stress urinary incontinence.
Ar
Laparoscopic radical prostatectomy
Laparoscopy has become an integral part of urologic surgery. Its indications have been progressively
extended to the most advanced oncologic and reconstructive procedures. Within this frame, radical
prostatectomy is of major interest considering
the incidence and clinical significance of prostate
cancer. e procedure comprises several steps of
challenging dissection where the preservation of
delicate nerve and muscular structures should be
conciliated with safe tumor excision. e intervention ends with vesicourethral anastomosis, which is
considered the most difficult reconstructive procedure in urologic laparoscopy. Laparoscopic radical
prostatectomy has become gradually a wholly standardized procedure and it is now routinely performed in several centers throughout the world.
partly due to patient request. e task that remains
is to compare long-term results of laparoscopic radical prostatectomy to its traditional counterparts
in order to establish its real place in the urologic
armamentarium. With further development of instrumentation especially with robotic enhancement
this new surgical approach has the potential of becoming one day the future standard technique.
ki
Morbidity and complications of radical prostatectomy
With radical prostatectomy being performed in
steadily increasing numbers during the last decade,
both operative techniques and perioperative care
have been improved, which has led to rising experience with radical prostatectomy and declining
complication rates.
With proper patient selection mortality rates are
around 0 % in current series. Although similarly
complication rates have been constantly declining
during the last decade, proper identification of patients at risk for procedure associated complications
and knowledge of mamagement of complications
following radical prostatectomy is of utmost importance for every urologist involved in planing
and performing this procedure.
Complications can be classified as early (intraoand perioperative) and long-term sequel. One
major issue of minimizing procedure associated
complications is proper patient selection with
evaluation of comorbidity and assessment of the
risk of surgery e.g. with the American Society of
Anesthesiology (ASA) scoring. Surgery should be
delayed for 4-6 weeks following prostate biopsy
and three months following transurethral resection
of the prostate (TUR-P).
38
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
Laparoscopic surgery - a step toward robotics
Although the feasibility and reproducibility of laparoscopic radical prostatectomy is now well documented, this procedure is still handicapped by the
reduction of the range of motion due to fixed trocar
positions, limited degrees of freedom of the instruments and lower maneuverability. Many authors
have also claimed, that conventional laparoscopic
prostatectomy requires minimum of 50 cases in
order to overcome its steep learning curve. Lately,
remote controlled master-slave type of robots has
been applied in order to overcome some of these
barriers.
e feasibility of robotic assisted laparoscopic
radical prostatectomy has been reported recently
and suggests that laparoscopic training is a stepping-stone for robotic surgery. In conclusion, quality of life is increasingly recognized as a valid end
point of surgical procedures. Significant advantages
of laparoscopy over open surgery include minimal
disfigurement, shorter hospital stay, decreased
postoperative discomfort, lower transfusion rate.
Laparoscopic radical prostatectomy is now a wellstandardized procedure, which has acquired its
maturity. It has become the procedure of choice in
a growing number of centers where it is routinely
used and taught. e number of cases performed
laparoscopically worldwide increases exponentially,
Intraoperative Complications
Intraoperative complications specific for radical
prostatectomy include
- hemorrhage
- ureteral injury
- rectal injury
and may differ according to the surgical approach
selected for radical prostatectomy, may it be open
retropubic, perineal or laparoscopic prostatectomy.
Hemorrhage has been a significant complication
associated with radical prostatectomy for a long
time and allogenic blood transfusion has been routine in a significant percentage of patients. With
modern techniques of radical prostatectomy the
need for allogenic transfusion has been reduced
below 10 % in many series, while a nerve-sparing
technique is associated with a higher rate of blood
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Ar
loss. Similarly both perineal and laparoscopic
prostatectomy seem to be associated with a lower
rate of blood loss compared to the standard open
retropubic approach. With rising experience the
need for transfusions and intraoperative blood loss
is reduced and this relationship has been demonstrated in several series. Average blood loss in current series of retropubic prostatectomy is between
300 and 900 cc with a need for blood transfusion
between 1 and 18 %.
e issue of autologous blood donation prior to
radical prostatectomy is discussed controversially
and has to be related to the individual center assessing their risk of significant hemorrhage and
balancing this to possible benefits dervived from
autologous blood donation. Sites of possible bleeding sources are primarily:
- hypogastric vessels (during lymphadenectomy
and placement of drains)
- dorsal vein complex (during incision of endopelvic
fascia and separation of puboprostatic ligament).
of the bladder neck, particularly at the tip of the
seminal vesicles. When identified intraoperatively
a primary repair with an uretero-neocystostomy
is required. Administration of indigocarmine may
facilitate the recognition of urinary leakage. Identification of the ureteral orifices after separation of
the bladder neck is an important step to prevent
inadvertent ligation during reconstruction of the
bladder neck.
ki
Perioperative complications
General Medical Complications such as deep venous thrombosis (DVT), pulmonary embolism and
myocardial infarction may be associated with radical prostatectomy such as with any other major surgery. Preoperative evaluation and risk assessment is
a key point in minimizing the risk for these medical
sequelae, therefore comorbidity status and anesthesiologic risk score are important points for patient
selection. In current series the risk of thromboembolic complications is reported to be between 0.7 %
and 2.7 %. Prophylaxis may it be low dose heparin
used primarily in Europe or sequential compression devices which seem to be similar efficient
significantly thromboembolic sequelae. Without
prophylaxis the risk for deep venous thrombosis
has been 30 % and 10 % for pelmonary embolism
respectively.
Following surgery any patient presenting with a
swollen leg should be immediately followed with a
doppler study and or radiographic evaluation. Any
sign of pulmonary embolism such as shortness
of breath or tachycardia has to study further by
electrocardiogram and radiologic studies.
d
ra
ve
Rectal injury is a rare complication of radical prostatectomy with rates cited in the literature below
5 %, occurring mostly during the dorsal apical
dissection with separation of the rectum and Denonvilliers‘ fascia. Entering the correct plane at this
level may be difficult following:
- TUR-P
- radiation
- advanced disease
When a rectal injury is identified intraoperatively a primary two-layer closure is the adequate
mode of management. In our own series of four
rectal injuries out of 720 prostatectomies all healed
uneventfully without the need for a diverting colostomy. is and possibly additionally an omental
flap interposition may however be the case when
a lesion to the rectum is overlooked intraoperatively, thus proper hemostasis and control of rectal
integrity is an important step during this procedure. Comparing the different surgical techniques
perineal prostatectomy inherits a higher risk of
rectal injury particularly when performed with the
Hudson approach because the dissection follows
the anterior wall of the rectum very closely. After
closure of the rectal wall defect antibiotic broad
spectrum coverage, prolonged ivnutrition and anal
dilation are instituted.
Ureteral injury rarely occurs during radical prostatectomy with rates cited between 0 % and 1.5 %.
e ureter may be injured either during lymphadenectomy or during dissection of the dorsal aspect
Surgical complications
Urinary leakage from the anastomosis is related
to the quality of the anstomosis which should be
attempted to be primary watertight. Urinary extravasation may become evident in conjunction with
paravesical hematoma disrupting part of the anastomosis as increased extravsation from the placed
drains. Careful shortening of the drains may solve
the problem after the presence of urine has been
confirmed by evaluation of creatinine from the
drainage fluid. A high level of creatinine is diagnostic of urinary extravastion.
Lympocele development following lymphadenectomy may become evident thru prolonged lymphatic drainage. Careful control of lymphatic vessels
by hemoclips or sutures can minimize this complication. After removal of the drains a lymphocele
may become symptomatic thru compression of the
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
39
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
external iliac vein with subsequent led edemea and
possible development of deep venous thrombosis.
erefore the management of lymphoceles encompasses ultrasonically guided punction and possible
sclerotherapy. Although this regimen has reported
success rates approaching 90 % in selected cases an
open or laparoscopc marsupilization of persistent
lymphoceles may become necessary.
Ar
Long-term complications
Long-term complications are the primary concern
of patients undergoing radical prostatectomy, since
these sequelae may impose lifelong restrictions.
With radical prostatectomy being increasingly
performed in most centers and long-term tumor
control rates being reported thru this procedure,
now the reduction of associated long-term complications has become a major issue.
ese complications are:
- urinary incontinence
- impotence
- bladder neck contracture
total incontinence for more than 6 months after
surgery urodynamic, evaluation followed by placement of an artificial urinary sphincter may be a
viable option.
ki
Postoperative impotence and employment of
nerve-sparing operative techniques have become
a major issue during recent years since more T1c
and early stage carcinomas are detected, that are
suitable candidates for nerve-sparing procedures.
Reported potency rates in the literature vary greatly and have the same methodological restrictions
as studies of postoperative continence. us postoperative impotence rates following bilateral nervesparing vary between 14 % and 70 % and may be
related to differences in assessment of sexual function as well as differences in surgical experience.
Important contributing factors are patient age and
potency status prior to surgery. Again differences
related to the mode of data acquisition become apparent. us assessment by non surgical members
of a health care team revealed only 32 % potency
rate with bilateral and 13 % potency rate with unilateral nerve-sparing. e etiology of postoperative
impotence seems to be both arteriogenic and neurogenic. us additional oral medications such as
sildenafil may improve potency rates in a significant
number of patients with reported response rates of
sildenafil of up to 50 % following nerve sparing
prostatectomy, thus avoiding intracavernosal injection therapy.
ve
Urinary incontinence may be the most significant
impairing factor of posterative quality of life and
may be divided in complete incontinence and different degrees of stress incontinence. Reports in
the literature use different definitions of incontinence and are therefore often difficult to compare.
Moreover results can differ by the method of data
acquisition, thus surgeon evaluated data seem to
report better continence rates than patient reported
data. Total incontinence rates are reported between
0 % and 17 % while stress incontinence is found in
2-35 %. Patient age at time of surgery seems to be
the most important factor in predicting postoperative contince status, while other parameters such
as status post TUR-P, nerve- sparing procedure
and stage of disease are found to be independent
prognostic factors for urinary incontinence in
multivariate analysis in some studies which is not
reproduced by other investigators.
Modification of operative techniques with
meticulous hemostatsis and preservation of rhabdosphincter and significant length of membranous
urethra have contributes to improved continence
rates. e issue of bladder neck preservation and
impact on postoperative continence status is a
matter of debate, but recent studies suggest that
bladder neck preservation does mot result in better continence rates when compared with standard
tennis racket reconstruction. Moreover bladder
neck sparing may rise the concern on leaving
prostatic tissue behind. In patients, with persistent
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
40
Bladder neck contracture at the site of urethro-vesical anastomosis occurs in 1 % to 20.5 % of patients.
All current operatie techniques aim at achieving a
primary watertight anastomosis thru placement of
4-8 stutures. Everson of the mucosa at the level of
the bladder neck allows for a mucosa-to-mucosa
anastomosis with exact approximation of urethra
and bladder. Factors predisposing for bladder neck
contracture seem to be urinary extravasation and
urinoma as well as paravesical hematoma. Typical symptoms of bladder neck stenosis are weak
urinary stream and residual urine. Transurethral
endoscopic incision of the scarred bladder necks
usually quickly resolves the obstruction while pure
dilation only has a transient effect. Incision may be
carried out either by cold-knife or if severe scarring exist by electrosurgical incision or resection. A
specific entity is rare tumor recurrences at the site
of bladder neck that my result in significant bladder
neck obstruction.
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Improving treatment outcomes in
early disease
Ar
Treatment approaches that have the potential to
reduce the risk of relapse compared with radical
prostatectomy or radiotherapy in younger men
with longer life expectancies are clearly required. If
this reduction in relapse also translated into a better
long-term survival in this patient population then
there would be a valuable argument for immediate
treatment of the diagnosed disease, either as hormonal therapy alone or as adjuvant to therapy of
curative intent. e hormone dependence of most
prostate tumour cells makes this concept feasible.
Hormonal therapy has traditionally been achieved surgically, by bilateral orchiectomy. However,
although effective, this treatment approach is considered unacceptable by many patients as it causes
considerable psychological trauma, with irreversible
impairment of libido and erectile function in most
cases (20,21). Luteinising hormone-releasing
hormone (LHRH) analogues offer reversible
pharmacological androgen blockade, and although
associated with comparable side effects to surgical
castration many patients prefer this approach to
orchiectomy (22). Non-steroidal antiandrogens can
be used in conjunction with castration as components of combined androgen blockade (CAB) (23).
In addition, and analogous to the role of antioestrogens in the treatment of breast cancer, the potential
for non-steroidal antiandrogen monotherapy is attracting increasing attention (24).
ki
of two large, open-label, randomised Phase III studies at a median follow-up of 6.3 years revealing no
statistically significant difference in overall survival
between monotherapy with bicalutamide 150 mg
daily and surgical or medical castration in patients
with non metastatic locally advanced disease (T3–
T4, any N, M0) (27).
Due to its mode of action, decreases in testosterone concentration are not seen after monotherapy
with bicalutamide, with testosterone levels tending
to actually increase, although generally not beyond
the normal physiological range (28), in addition
to the physiological aromatisation into oestrogens
taking place. Sexual desire and potency are therefore likely to be relatively preserved during antiandrogen monotherapy, offering potential quality of
life benefits over castration-based approaches. For
patients with locally advanced disease in the bicalutamide monotherapy studies, there was a benefit for
bicalutamide therapy compared with castration in
maintenance of both sexual interest (p = 0.029)
and physical capacity (p = 0.046) in the subset of
patients for whom data were available at baseline
and 12 months (29).
Hormonal therapy and radical prostatectomy
ve
Neoadjuvant therapy
e rationale for hormonal therapy prior to radical
prostatectomy is to reduce tumour volume, thus
facilitating the surgical procedure and reducing
surgical morbidity as well as reducing the potential for disease progression and improving survival.
Histopathological and PSA progression data from
controlled studies show that neoadjuvant androgen
blockade prior to radical prostatectomy decreases
tumour volume as well as reducing rates of detectable positive surgical margins and extracapsular
penetration (30-34). Despite these short-term
benefits, however, PSA progression results have
generally not shown any apparent differences between patients who received neoadjuvant therapy
and controls at mean postoperative follow up of
15-36 months.
is apparent lack of long-term biochemical benefit may be indicative of a need for more prolonged
hormonal therapy (35). Results of a recent prospective study, which randomised patients (cT1–T3) to
receive either three or six months of neoadjuvant
hormonal therapy, found median tumour volume
to be 60 % lower in patients treated for six months
than in those who received only 3 months of endocrine therapy (p = 0.005) (36). A correspondingly
lower proportion of patients in the 6-month group
d
ra
Hormonal therapy alone
Results of a study involving 934 patients with
locally advanced or asymptomatic metastatic prostate cancer found both overall and disease-free
survival to be significantly improved at a minimum
follow-up of 31 months in patients who received
immediate hormonal therapy (either an LHRH
analogue or orchiectomy) compared with deferral
of therapy until clinical progression occurred (25).
is improvement in disease-specific survival remained highly significant at long-term follow-up,
although intergroup differences in overall survival
were less apparent at this time, with no statistically significant difference between immediate
and deferred hormonal therapy in patients with
M0 disease, and more deaths due to non-prostate
cancers in the immediate therapy group (27 vs. 15,
respectively) (26).
Of the available antiandrogens, monotherapy
with bicalutamide has been the most extensively
evaluated, with the results of a combined analysis
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
41
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
Ar
was found to have positive surgical margins after
radical prostatectomy, although this difference did
not reach statistical significance. A multi centre,
prospective randomised, Italian study (PROSIT)
of 303 men with prostate cancer clinical stage B
(224 patients) or stage C (79 patients) was undertaken to examine the effect of neoadjuvant therapy
for three or six months before prostatectomy on
pathological stage and resection limit status (37).
e interim results suggested that neoadjuvant
hormone therapy before prostatectomy is beneficial
in men with clinical stage B (and to a lesser extent,
clinical stage C) prostate cancer, with a more pronounced effect after six months of neoadjuvant
therapy than after three months of therapy. In another recent study involving 680 patients with early
prostate cancer (cT1 prospective T3), prolonged
neoadjuvant hormonal therapy (minimum duration
of three months) with either an LHRH analogue,
antiandrogen or both was found to significantly reduce rates of positive surgical margins (p = 0.0001)
and the risk of PSA progression compared with radical prostatectomy alone (hazard ratio (HR) 0.52;
95 % confidence interval (CI) 0.29-0.93) (38). In a
separate study, a better local control rate in clinical
T2 tumours was observed in patients who received neoadjuvant hormone therapy with goserelin
(‘Zoladex’) plus flutamide for three months before
prostatectomy compared with those patients who
underwent prostatectomy only (p = 0.03) (34).
Only long-term follow-up in large prospective
randomised studies evaluating biochemical (PSA)
and clinical failures, time to progression and survival will allow definitive conclusions to be drawn
with regard to this approach.
ki
compared with patients who had hormonal therapy
deferred until objective progression (85 % vs. 65 %;
p = 0.02), has also been demonstrated at a median
follow-up of 7.1 years in a randomised, comparative study of 98 patients with early prostate cancer
(T1–2, N+) (40). Prostate cancer-specific survival
and progression-free survival were also significantly improved by immediate hormonal therapy
(p = 0.001 and p = 0.02, respectively). However, this
study may be limited by its small sample size, leading to potential for imbalances between the two
study arms. Concerns have been expressed that this
may, in part, account for the striking difference in
survival between the treatment groups (42).
A multi centre, prospective study of 201 patients
who underwent radical prostatectomy for locally
advanced prostate cancer, demonstrated a 25.5 %
advantage in disease-free survival for those patients
who received goserelin acetate every 28 days compared with those who did not receive adjuvant hormonal therapy (41). Although adjuvant hormonal
therapy was beneficial to all patients in this study,
the authors comment that the benefit of adjuvant
therapy was less evident for patients with a higher
Gleason score.
ve
References
42
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
2.
3.
Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN
2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, 2001.
Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer
Statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998;48:6–29.
Mettlin CJ, Murphy GP, Rosenthal DS, Menck HR.
e National Cancer Data Base report on prostate carcinoma after the peak in incidence rates in the U.S. e
American College of Surgeons Commission on Cancer
and the American Cancer Society. Cancer 1998;83:
1679–84.
Post PN, Kil PJ, Hendrikx AJ, Poortmans PM et al.
Trend and variation in treatment of localized prostate
cancer in the southern part of e Netherlands, 1988–
1996. Regional Study Group for Urological Oncology
IKZ, Eindhoven. Eur Urol 1999;36:175–80.
Post PN, Stockton D, Davies TW, Coebergh JW. Striking increase in incidence of prostate cancer in men
aged < 60 years without improvement in prognosis. Br J
Cancer 1999;79:13–7.
Hall RR. Screening and early detection of prostate cancer will decrease morbidity and mortality from prostate
cancer: the argument against. Eur Urol 1996;29(Suppl
2):24–6.
Steinberg GD, Bales GT, Brendler CB. An analysis of
watchful waiting for clinically localized prostate cancer.
J Urol 1998;159:1431–6.
Koppie TM, Grossfeld GD, Miller D et al. Patterns
of treatment of patients with prostate cancer initially
managed with surveillance: results from e CaPSURE
database. Cancer of the Prostate Strategic Urological
d
ra
Adjuvant therapy
Adjuvant hormonal therapy in patients at risk of
recurrence after radical prostatectomy is a major focus of ongoing clinical research, with results of key
studies undertaken to date summarised in Table 3.
Interim analysis of an open controlled study showed continuous adjuvant treatment with flutamide
250 mg three times daily to significantly improve
progression-free survival at four years, compared
with radical prostatectomy alone in patients with
pT3, pN0 disease (90 % vs. 69 %; p = 0.0023) (39).
However, further follow-up is clearly required to
establish whether overall survival is similarly improved.
Improved overall survival in patients who received immediate hormonal therapy following
radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy
1.
4.
5.
6.
7.
8.
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
9.
10.
11.
12.
Ar
13.
Research Endeavor. J Urol 2000;164:81–8.
Donovan JL, Frankel SJ, Faulkner A et al. Dilemmas in
treating early prostate cancer: the evidence and a questionnaire survey of consultant urologists in the United
Kingdom. BMJ 1999;318:299–300.
Savage P, Bates C, Abel P, Waxman J. British urological
surgery practice: 1. Prostate cancer. Br J Urol 1997;79:
749–755.
Fair WR, Cookson MS, Stroumbakis N et al. e indications, rationale, and results of neoadjuvant androgen
deprivation in the treatment of prostatic cancer: Memorial Sloan–Kettering Cancer Center results. Urology
1997;49:46–55.
Rosen MA, Goldstone L, Lapin S et al. Frequency and
location of extracapsular extension and positive surgical
margins in radical prostatectomy specimens. J Urol
1992;148:331–7.
Zincke H, Oesterling JE, Blute ML et al. Long– term
(15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J
Urol 1994;152:1850–7. 21
Murphy GP, Mettlin C, Menck H et al. National patterns of prostate cancer treatment by radical prostatectomy: results of a survey by the American College
of Surgeons Commission on Cancer. J Urol 1994;152:
1817–9.
Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and
quality of life following anatomical radical retropubic
prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152:
1831–6.
Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates
after anatomical radical retropubic prostatectomy for
prostate cancer. J Urol 1994;152:1837–42. (17) Bostwick
DG, Myers RP, Osterling JE. Staging of prostate cancer.
Semin Surg Oncol 1994;10:60–72.
Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol 1994;152:
1826–30.
Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Prostatespecific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol
Clin North Am 1997;24:395–406.
Fossa SD, Aass N, Opjordsmoen S. Assessment of quality of life in patients with prostate cancer. Semin Oncol
1994;21:657–61.
Lucas MD, Strijdom SC, Berk M, Hart GA. Quality of
life, sexual functioning and sex role identity after surgical
orchidectomy in patients with prostatic cancer. Scand J
Urol Nephrol 1995;29:497–500.
Fourcade RO, Chatelain C. Androgen deprivation for
prostatic carcinoma: a rationale for choosing components. Int J Urol 1998;5:303–11.
Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:
an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355:
1491–8.
Chodak GW, Kolvenbag GJCM. Will the experience
with tamoxifen in breast cancer help define the role of
antiandrogens in prostate cancer? Prost Cancer Prost
Dis 2001;4:72–80.
e Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial
results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol
1997;79:235–46.
14.
16.
19.
21.
22.
23.
24.
25.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
d
ra
20.
28.
ve
18.
27.
Kirk D. Immediate vs. deferred hormone treatment for
prostate cancer: how safe is androgen deprivation? Br J
Urol 2000;86(Suppl 3):220(Abstr MP6.1.07).
Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide
monotherapy compared with castration in patients with
nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years
of followup. J Urol 2000;164:1579–82.
Verhelst J, Denis L, Van Vliet P et al. Endocrine profiles
during administration of the new non-steroidal antiandrogen Casodex in prostate cancer. Clin Endocrinol
(Oxf ) 1994;41:525–30.
Iversen P. Quality of life issues relating to endocrine
treatment options. Eur Urol 1999;36(Suppl 2):20–6.
Labrie F, Cusan L, Gomez JL et al. Downstaging of
early stage prostate cancer before radical prostatectomy:
the first randomized trial of neoadjuvant combination
therapy with flutamide and a luteinising hormone-releasing hormone agonist. Urology Symposium 1994;44:
29–37.
Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al. Randomized
prospective study comparing radical prostatectomy
alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2 (T2bNxM0) prostate
cancer. e Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer
Study Group. J Urol 1995;154:424–8.
Aus G, Abrahamsson PA, et al. Hormonal treatment
before radical prostatectomy: a 3-year followup. J Urol
1998;159:2013–6.
Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett M, et al. CUOG randomized trial of neoadjuvant androgen ablation before
radical prostatectomy: 36-month post-treatment PSA
results. Canadian Urologic Oncology Group. Urology
1999;53:757–63.
Schulman CC, Debruyne FM, Forster G, et al. 4- year
follow-up results of a European prospective randomized
study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical
prostatectomy in T2–3N0M0 prostate cancer. European
Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate
Cancer. Eur Urol 2000;38:706–13.
Gleave M, Goldenberg SL, Jones E, et al. Biochemical
and pathological effects of 8 months of neoadjuvant hormonal therapy: an update on 125 consecutive patients.
Br J Urol 1997;80(Suppl 2):210(Abstr 1016).
van der Kwast TH, Tetu B, Candas B, et al. Prolonged
neoadjuvant combined androgen blockade leads to a
further reduction of prostatic tumor volume: three versus six months of endocrine therapy. Urology 1999;53:
523–9.
Bono AV, Pagano F, Montironi R, et al. Effect of complete androgen blockade on pathologic stage and resection margin status of prostate cancer: progress pathology
report of the Italian PROSIT study. Urology 2001;57:
117–21.
Meyer F, Moore L, Bairati I, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy and risk of prostate specific antigen failure. J Urol 1999;162:2024–8.
Wirth M, Frohmüller H, Marx F, et al. Adjuvant antiandrogenic treatment after radical prostatectomy in stage
C prostate cancer – preliminary results of a randomized
controlled multicentre trial. J Urol 1997;157:335(Abstr
1308).
Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate
hormonal therapy compared with observation after
radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in
men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med
1999;341:1781–8.
ki
15.
26.
36.
37.
38.
39.
40.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
43
Bakgrundsdokumentation
Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer
41.
Prayer-Galetti T, Zattoni F, Capizzi A, et al. Disease free
survival in patients with pathological “C STAGE” prostate cancer at radical retropubic prostatectomy submitted to adjuvant hormonal treatment. Eur Urol 2000;38:
504 (Abstr 48).
42.
Eisenberger MA, Walsh PC. Early androgen deprivation
for prostate cancer? N Engl J Med 1999;341:1837–8.
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell
terapi
Sten Nilsson
Doseskalering med extern radioterapi och/eller HDR brachyterapi
Strålbehandlingens roll vid prostatacancer har nyligen evaluerats i en utredning via Statens Beredning
för Medicinsk Utvärdering (SBU). Utredningen har
publicerats under hösten 2003. De två huvudsakliga
sätten på vilka strålbehandling kan administreras är
extern strålbehandling och brachyterapi (”intern
strålning”). Kombinationer av dessa behandlingar
utnyttjas ej sällan, framför allt hos patienter med
intermediär- eller högrisksjukdom (PSA ≥10 och/
eller GS ≥7 och/eller ≥T2b).
Det finnas ännu inga genomförda randomiserade studier som jämfört behandlingsresultaten
från radikal prostatektomi, extern strålbehandling,
brachyterapi, eller kombinationer därav. Tillkomsten av prognostiska faktorer som PSA, Gleason
score och T-stadium har emellertid i viss mån gjort
sådana jämförelser genomförbara. Det finns numer
en substantiell dokumentation från stora singeloch multi-institutionella outcome data som visar
att behandlingsresultaten från extern strålbehandling och brachyterapi är jämförbara med de från
radikal prostatektomi hos patienter med lågrisk
prostatacancer (PSA <10, GS ≤6, ≤T2b) (1-9).
Men ovan nämnda information som bakgrund har
dos-effektrelationen undersökts i ett flertal studier
(8, 17-30).
Hittills har en randomiserad dos-eskaleringsstudie genomförts. Denna initierades vid e
MD Anderson Cancer Center (Texas, USA) i
maj 1993. Data från denna studie har visat att
extern strålbehandling med slutdosen 78 Gy ger
längre sjukdomsfri överlevnad hos patienter med
PSA >10 ng/mL jämfört med slutdosen 70 Gy.
Andelen recidivfria patienter i 78-Gy-armen var
62 % jämfört med 43 % för de patienter som erhöll
70 Gy (p = 0,01). Ingen skillnad har ännu noterats
för total överlevnad. Längre uppföljningstid kommer sannolikt att krävas för att kunna visa detta.
Den rektala toxiciteten efter sex år var signifikant
högre i 78 Gy-gruppen (26 % jämfört med 12 %
för 70 Gy-gruppen; p = 0,001). Komplikationsfrekvensen avseende urinvägarna var lika i de båda
behandlingsarmarna, runt 10 % (31-33).
Även om det idag inte finns vetenskapligt underlag för uttalande avseende total överlevnad finns ett
flertal prospektiva och observationella studier som
visar att doseskalering till doser >72 Gy leder till
högre sjukdomsfri överlevnad hos patienter med
intermediär- och högrisk- (PSA ≥10 och/eller
GS ≥7 och/eller >T2) sjukdom (8, 12, 19, 25, 27,
29, 33-38).
Kombinationsbehandling med extern strålbehandling och högdosrat brachyterapi (Ir-192) utnyttjas alltmer vid behandling av hög- och intermediärrisk prostatacancer. Denna form av brachyterapi
administreras genom temporär implantation med
radionukliden. Implantationen, som sker med s.k.
efterladdningsapparatur, genomförs under ledning
av transrektalt ultraljud. Genom at utnyttja högdosrat behandling i kombination med extern strålbehandling uppnås mycket hög stråldos (>100 Gy)
Ar
Strålbehandlingens roll vid lokaliserad prostatacancer
Vikten av att uppnå radikalitet vid strålbehandling
har poängterats i ett flertal studier (10-16). Under
senare år har därför s.k. doseskalerad behandling
introducerats, framför allt hos patienter med högoch intermediärrisk sjukdom (PSA ≥10 och/eller
GS ≥7 och/eller ≥T2b). Sådan behandling kan ges
med extern strålterapi med s.k. boost-dos eller med
kompletterande brachyterapi, oftast s.k. högdosrat
brachyterapi med Iridium-192. (Brachyterapi utnyttjande s.k. seed-implantation med I-125 eller
Pd-103 rekommenderas ej till patienter med intermediär- eller högrisksjukdom).
44
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Betydelsen av radikalitet vid strålbehandling
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
Ar
till prostatakörteln (v.g. se ovan under ”Doseskalering”). Ir-192 har en längre räckvidd än I-125 och
Pd-103, vilket är en fördel vid behandling av lokalt
mer avancerade tumörer. I den engelsspråkiga litteraturen återfinnes outcome-data på drygt 4 000
patienter som behandlats med HDR brachyterapi
i kombination med extern strålbehandling. I en av
de större studierna omfattande drygt 500 patienter
rapporteras tio års och 15 års cancerspecifik överlevnad på 87 % respektive 89 % (5).
Liknande data har rapporterats från Göteborg (39, 40). I de flesta studier har, som nämnts,
HDR brachyterapi givits i kombination med extern strålterapi. Denna form av brachyterapi kan
också utnyttjas som monoterapi till patienter med
lågrisksjukdom.
Sammanfattning
ve
ki
Doseskalering kan ges till patienter med intermediär- och högrsikcancer utnyttjande 3D organanpassad extern strålterapi med foton eller proton
boost, med Iridium-192 boost eller med seed-implantationsbrachyterapi. Risken för toxicitet från
rectum och urinvägar ökar visserligen, men med
dagens tekniker kan dylik doseskalering ges med
låg risk för långtidssequele till majoriteten av patienterna (5, 34, 41-56).
medarbetare på totalt 201 högriskpatienter som
behandlades med kurativ intention med respektive
utan fält inkluderande regionala lymfkörtlar (59).
De patienter som erhöll strålbehandling med större
bäckenvolym uppvisade signifikant längre progressfri (PSA) överlevnad (median 34,3 versus 21,0
månader; p = 0,0001).
Pan och medarbetare visade en relativ riskreduktion (0,72) hos högrsikpatienter som erhöll
strålbehandling mot fält innefattande regionala
lymfkörtelstationer i lilla bäckenet jämfört med
patienter som erhöll strålbehandling mot prostatan
enbart (60).
Slutligen har Hanks rapporterat outcome-data
från extern strålbehandling av 90 patienter med
lymfkörtelpositiv sjukdom. Dessa patienter hade
samtliga rekryterats till RTOG 75-06-studien. Tio
års totalöverlevnad var 29 % hos de patienter som
erhöll strålbehandling mot lilla bäckenet jämfört
med 9 % hos de patienter med lymfkörtelpositiv
sjukdom som enbart erhöll strålbehandling mot
prostatakörteln (61).
Värdet av strålbehandling som tillägg till endokrin behandling hos patienter med N+-sjukdom
har studerats i fyra retrospektiva studier (62-65).
Den huvudsakliga slutsatsen som kan dras från resultaten av dessa är att kombinationsbehandlingen
ger potentiellt förlängd sjukdomsfri överlevnad.
Profylaktisk strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer
En relativt hög andel av de patienter som genomgått radikal prostatektomi uppvisar med tiden
recidiv av prostatacancern. Andelen recidiv inom
en tioårsperiod uppgår till 27-53 % (66). 33-62 %
av patienterna med positiv resektionsrand recidiverar med tiden (67-69). Prognosen för patienter
med positiv resektionsrand är dålig och flertalet
utvecklar lokalrecidiv och systemisk sjukdom (70).
Under de senaste åren har en randomiserad och
56 observationella studier rapporterats avseende
effekten av postoperativ strålbehandling (adjuvant
eller s.k. salvage).
Det stora flertalet av dessa studier tyder på att
postoperativ strålbehandling till patienter med
pT3-sjukdom förlänger sjukdomsfri (PSA) överlevnad och att sannolikheten för att uppnå långtids
sådan ökar då PSA fortfarande ej överstiger 1,0 ng/
mL (71-78). Flertalet studier har inkluderat data
avseende behandlingsrelaterad toxicitet. Denna har
i allmänhet varit låg avseende såväl urinvägar som
tarm. En prospektiv randomiserad studie har genomförts med målsättningen att studera potentiell
d
ra
Det finns idag inga vetenskapliga belägg för att
rutinmässig profylaktisk strålbehandling mot regionala körtelstationer ökar kurationsfrekvensen.
Konceptet har hittills studerats i en randomiserad
RTOG-studie (RTOG 77-06) på patienter med
lokaliserad prostatacancer utredda med antingen
kirurgisk lymfkörtel-staging eller med lymfangiografi. Ett intressant sidofynd av denna studie visade
emellertid värdet av kirurgisk stadieindelning jämfört med lymfangiografi. Dock kunde ingen överlevnadsvinst ses med profylaktisk strålbehandling
(57).
Postoperativ strålbehandling efter
radikal prostatektomi
Strålbehandling vid lymfkörtelpositiv
sjukdom
Detta koncept har studerats i ett flertal retrospektiva analyser. I en studie av Perez och medarbetare
omfattande 963 patienter noterades att frekvensen
av recidiv lokaliserade till bäckenet var lägre (23 %)
hos patienter med lågdifferentierad T3-cancer som
erhållit >50 Gy till regionala lymfkörtlar jämfört
med de patienter som erhållit lägre dos (46 %)
(58). Liknande fynd har gjorts av Seaward och
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
45
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
risk för induktion av urininkontinens (79). Studien
rekryterade 100 patienter med positiv resektionsrand, och i övrigt N0M0-sjukdom. Konklusionen
från denna studie är att strålbehandling (totaldos
60 Gy; behandlingsstart 3-4 månader efter prostatektomi) kan ges utan ökad risk för urininkontinens.
Postoperativ strålbehandling i kombination med neoadjuvant och konkomittant endokrin terapi
Ar
Endokrin behandling före och under postoperativ strålbehandling har givits inom ramen för
en prospektiv randomiserad studie. Resultat från
denna anger att förlängd sjukdomsfri överlevnad
kan uppnås med denna kombinationsbehandling
jämfört med enbart postoperativ strålbehandling.
Hittills har emellertid ingen skillnad kunnat noteras avseende total överlevnad (80). Liknande
konklusioner har dragits från två mindre observationella studier (81, 82).
ki
I RTOG 85-31-studien randomiserades 945 patienter med högrisk sjukdom mellan adjuvant goserelin efter extern radioterapi och strålbehandling
enbart. Projicerade femårsdata visade lokal kontroll
hos 84 % av de patienter som erhöll adjuvant behandling jämfört med 71 % hos de som erhöll enbart strålbehandling (p <0,0001). Motsvarande data
för sjukdomsfri överlevnad var 60 % versus 44 % (p
<0,0001). Femårsöverlevnaden skiljde sig dock
ej signifikant mellan de två behandlingsarmarna
(75 % i goserelinarmen versus 71 % i strålbehandlingsarmen). Emellertid kunde en signifikant skillnad ses vad beträffar behandling av patienter med
lågdifferentierad cancer, GS 8-10. Projicerad femårsöverlevnad var 66 % i adjuvant goserelinarmen
jämfört med 55 % i observationsarmen, p = 0,03)
(89). En uppdatering av denna studie visar att
frekvensen lokala recidiv efter åtta år var 23 % i
adjuvantgruppen jämfört med 37 % i observationsgruppen (p <0,0001) (90). En skillnad kunde också
ses avseende ärrmetastaser 27 % i arm I respektive 37 % i arm II (p <0,0001). Även sjukdomsfri
överlevnad skiljde sig signifikant i de båda behandlingsgrupperna (p <0,0001). Däremot sågs fortfarande ingen signifikant överlevnadsvinst (49 % för
arm I och 47 % för arm II). En subsetanalys av de
patienter som hade GS 8-10 gjordes. Denna visade
signifikant skillnad avseende totalöverlevnad och
cancerspecifik överlevnad till adjuvantgruppens
fördel (p = 0,036) respektive (p = 0,019).
En separat avrapportering gjordes 1999 avseende 173 pN+-patienter som inkluderats i RTOG
85-31. Av dessa erhöll 98 strålbehandling plus
adjuvant hormonbehandling (arm I, se ovan), och
75 enbart strålterapi med efterföljande hormonell
manipulation vid tecken till recidivering av tumörsjukdomen (arm II). Progressfri överlevnad efter
fem år (PSA <1,5 ng/mL) var 55 % för patienterna
i arm I versus 11 % i arm II (p = 0,0001). Projicerad
femårsöverlevnad var 73 % i goserelingruppen jämfört med 65 % i den grupp som ej erhöll adjuvant
hormonell terapi (91). I en efterföljande RTOGstudie (RTOG 86-10) randomiserades patienter
mellan goserelin och flutamide två månader före
och under strålbehandling (arm I) och enbart strålbehandling (arm II) (92). Åttaårsdata visar ökad
lokal kontroll i arm I (42 %) jämfört med arm II
(30 %) (p = 0,016). En minskad incidens ärrmetastaser kunde också noteras till hormonarmens
fördel (34 % versus 45 %, p = 0,04). Detta gällde
även sjukdomsfri överlevnad (33 % versus 21 %,
p = 0,004), biokemisk sjukdomsfri överlevnad
(PSA <1,5 ng/mL) (24 % versus 10 %, p <0,0001),
Neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling
46
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
Bakgrund
Rationalen för neoadjuvant och konkomittant
hormonbehandling är tvåfaldig. Den ena är att reducera prostatavolymen. Den andra är att öka den
celldödande effekten av joniserande strålning (8386). Rationalen för adjuvant hormonbehandling
är att avdöda eventuellt spridda tumörceller som
befinner sig utanför den strålbehandlade volymen.
Totalt återfinnes i den engelskspråkiga litteraturen en meta-analys, 11 randomiserade och åtta
icke-randomiserade större studier omfattande
2 000, 5 636 respektive 4 457 patienter.
I RTOG 75-06-studien undersöktes värdet av
strålbehandling med vida bäckenfält. Ett av resultaten från denna studie var att patienter som
samtidigt erhöll hormonbehandling uppvisade en
förlängd sjukdomsfri överlevnad (87).
Effekten av hormonbehandling före och under
strålbehandling undersöktes i RTOG 86–10 (88).
471 patienter med lokalt avancerad tumör men
utan hållpunkter för skelettmetastasering randomiserades mellan korttids goserelin och flutamid
före och under extern strålbehandling (arm I) och
strålbehandling enbart (arm II). Lokal progress
efter fem år var 46 % i arm I och 71 % i arm II (p
<0,001). Progressfri överlevnad var 36 % i arm I
och 15 % i arm II efter fem år (p <0,001). Någon
signifikant skillnad i total överlevnad kunde emellertid ej ses (p = 0,7) (88).
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
Ar
och cancerspecifik mortalitet (23 % versus 31 %,
p = 0,05). En subsetanalys av pateintmaterialet visade att patienter med GS 2-6 var de som gynnades
mest av tillägg av endokrin terapi enligt ovan. Statistiskt signifikanta skillnader noterades avseende
ovan nämnda parametrar samt även avseende total
överlevnad (70 % versus 52 %, p = 0,015). För de
patienter som inkluderades med GS 7-10 kunde
däremot inga skillnader noteras avseende vare sig
lokoregional kontroll eller total överlevnad.
Effekten av adjuvant hormonbehandling efter
extern strålbehandling (70 Gy) har studerats i en
europeisk multicenterstudie EORTC 22 863 trial
(93). I denna studie gavs goserelin under strålbehandlingsperioden samt under de närmast följande
tre åren till hälften av patienterna, medan de övriga
erhöll strålbehandling enbart och hormonell behandling först vid tecken till recidiv. Signifikant
skillnad har kunnat noteras avseende femårstotalöverlevnad till adjuvant hormonbehandlings
fördel (79 % jämfört med 62 %, p = 0,001). En
uppdatering av data genomfördes 2002 (94). Vid
denna uppdatering var medianuppföljningstiden
66 månader. Signifikant skillnad kvarstod till adjuvantgruppens fördel avseende såväl sjukdomsfri
överlevnad (74 versus 40 %, p = 0,0001) som totalöverlevnad (78 versus 62 %, p = 0,0002) (94).
I en studie från Umeå har jämförelse gjorts
mellan orkiektomi plus strålbehandling och strålbehandling enbart hos 91 patienter med T1-4
pN0-3M0-sjukdom (95). Efter medianuppföljningstiden 9,3 år noterades klinisk progress hos
61 % av de patienter som erhöll extern strålbehandling enbart jämfört med 31 % hos de patienter
som erhöll kombinationsbehandling (p = 0,005).
Skillnad avseende mortalitet och sjukdomsspecifik
mortalitet kunde också noteras till kombinationsgruppens fördel (61 versus 38 %, p = 0,02) respektive 44 och 27 % (p = 0,06). Statistisk skillnad sågs
till fördel för de patienter som inkluderades med
pN+-sjukdom. Däremot fann man ingen nytta av
denna kombinationsbehandling för patienter med
lymfkörtelnegativ prostatacancer.
Frågan huruvida långtids neoadjuvant behandling är effektivare än korttids vid strålbehandling
med totaldosen 70 Gy har studerats i en retrospektiv analys på 609 patienter (96). De patienter
som erhöll >8 månaders neoadjuvant behandling
uppvisade lägre recidivfrekvens än de som erhöll
behandling <3 månader (p <0,0001). Neoadjuvant
hormonbehandling >8 månader gav ökad progressfri överlevnad hos patienter med GS 5-7, (n = 256,
p <0,0001) och GS 8-10 (n = 80, p = 0,005). Däre-
d
ra
ve
ki
mot sågs i denna analys ingen skillnad för de patienter som inkluderats med GS ≤4-sjukdom (96).
Värdet av korttids respektive långtids neoadjuvant hormonell behandling har också studerats
av Roach och medarbetare i en metaanalys (97).
Totalt inkluderades i denna studie 2 200 män
som behandlats inom ramen för fem randomiserade RTOG-studier. Patienterna delades upp i
fyra riskkategorier: Grupp 1: GS 2-6, och T1-2Nx;
Grupp 2: GS 2-6, T3Nx; eller GS 2-6, N+, eller
GS 7, T1-2Nx; Grupp 3: T3Nx, GS 7; eller N+,
GS 7, eller T1-2Nx, GS 8-10; och Grupp 4: T3Nx,
GS 8-10, eller N+, GS 8-10. Medianuppföljningstiden var drygt 11 år för de patienter som inkluderats i de tidigare RTOG-studierna och sex år för
de som rekryterats till de senare RTOG-studierna.
Patienter med avancerad ("bulky") eller T3-sjukdom uppvisade en förlängd åttaårs sjukdomsfri
överlevnad efter fyra månaders total androgenblockad jämfört med ingen hormonell behandling.
Patienter tillhörande kategori 3-4 uppvisade en
20-procentig förlängd åttaårsöverlevnad efter långtids endokrin terapi jämfört med ingen omedelbar
hormonell behandling (p ≤0,0004).
En subsetanalys av RTOG 85-31 osch 86-10 har
gjorts av Horwitz och medarbetare (98). Målsättningen med denna analys var att analysera effekten
av adjuvant hormonell behandling hos 993 män
med lokalt avancerad, icke-metastaserad sjukdom.
De patienter som behandlades med långtids endokrin terapi (RTOG 85-31) erhöll goserelin sista
veckan av strålbehandlingsperioden och därefter
kontinuerligt. De patienter som erhöll korttids
endokrin terapi (RTOG 86-10) gavs goserelin och
flutamid två månader innan och under den externa
strålbehandlingen. Konklusionen från denna studie
är att adjuvant långtids hormonell behandling ger
ökad sjukdomsfri överlevnad, ökad lokal kontroll,
och en ökad överlevnad fri från ärrmetastaser hos
patienter med initialt lokalt avancerad icke-metastaserad sjukdom.
En kanadensisk fas III-studie har genomförts
på temat tre månaders neoadjuvant hormonbehandling versus tre månaders neoadjuvant plus
konkomittant plus sex månaders adjuvant hormonbehandling. Huvudparameter i denna studie baseras på biopsiverifierad sjukdomsfrihet. Data från en
första interimsanalys har visat ökad sjukdomsfrihet
till kombinationsbehandlingens fördel jämfört med
enbart strålbehandling.
Neoadjuvantkonceptet har också studerats i ett
flertal ytterligare studier. D´Ámico och medarbetare har rapporterat data från en retrospektiv
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
47
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
Ar
kohortstudie innefattande 1 586 patienter. I denna
studie rapporterades förlängd femårs sjukdomsfri
överlevnad för de patienter som behandlats med
neoadjuvant hormonbehandling jämfört med de
som erhållit enbart strålbehandling. Fördel för
neoadjuvant behandling noterades hos de patienter
som hade intermediar- och högrisksjukdom (99).
Liknande data har rapporterats av Zagars och medarbetare (18, 100).
En studie som kontrasterar till alla ovan nämnda
är publicerad av Arcangeli et al. (101). I denna retrospektiva studie rapporterades tioårs överlevnadsdata på 47 % för de patienter som erhållit strålbehandling enbart jämfört med 26 % för de patienter
som erhållit kombinationsbehandling med neoadjuvant hormonell behandling plus extern strålterapi
(p = 0,03) (101).
Sammanfattning
6.
7.
8.
9.
10.
Puthawala AA, Syed AM, Austin PA, et al. Long-term
results of treatment for prostate carcinoma by staging
pelvic lymph node dissection and definitive irradiation
using low-dose rate temporary iridium-192 interstitial implant and external beam radiotherapy. Cancer
2001;92(8):2084-94 (R1/536).
Brachman DG, omas T, Hilbe J, Beyer DC. Failurefree survival following brachytherapy alone or external
beam irradiation alone for T1-2 prostate tumors in 2222
patients: results from a single practice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):111-7 (R1/2,222).
Stokes SH. Comparison of biochemical disease-free
survival of patients with localized carcinoma of the
prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or
definitive external beam irradiation. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2000;47(1):129-36 (R1/540).
Fiveash JB, Hanks G, Roach M, et al. 3D conformal
radiation therapy (3DCRT) for high grade prostate
cancer: a multi-institutional review. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2000;47(2):335-42 (P/180).
Seung SK, Kroll S, Wilder RB, et al. Candidates for
prostate radioactive seed implantation treated by external beam radiotherapy. Cancer J Sci Am 1998;4(3):
168-74 (R1/187).
Fuks Z, Leibel SA, Wallner KE, et al. e effect of local
control on metastatic dissemination in carcinoma of the
prostate: long-term results in patients treated with 125I
implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(3):
537-47 (R1/679).
Coen JJ, Zietman AL, akral H, Shipley WU. Radical
radiation for localized prostate cancer: local persistence
of disease results in a late wave of metastases. J Clin Oncol 2002;20(15):3199-205 (R1/1,469).
Kestin LL, Goldstein NS, Vicini FA, et al. Pathologic
evidence of dose-response and dose-volume relationships for prostate cancer treated with combined external
beam radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(1):107-18 (P1/
78).
Stamey TA, Ferrari MK, Schmid HP. e value of serial
prostate specific antigen determinations 5 years after
radiotherapy: steeply increasing values characterize 80%
of patients. J Urol 1993;150(6):1856-9 (R2/113).
Ljung G, Norberg M, Hansson H, et al. Transrectal
ultrasonically-guided core biopsies in the assessment of
local cure of prostatic cancer after radical external beam
radiotherapy. Acta Oncol 1995;34(7):945-52 (R2/55).
Ljung G, Egevad L, Norberg M, et al. Expression of p21
and mutant p53 gene products in residual prostatic tumor cells after radical radiotherapy. Prostate 1997;32(2):
99-105 (R2/55).
Crook JM, Bahadur YA, Bociek RG, et al. Radiotherapy
for localized prostate carcinoma. e correlation of pretreatment prostate specific antigen and nadir prostate
specific antigen with outcome as assessed by systematic biopsy and serum prostate specific antigen. Cancer
1997;79(2):328-36 (R1/207).
Pollack A, Zagars GK. External beam radiotherapy dose
response of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;39(5):1011-8 (R1/938).
Zagars GK, Pollack A, Smith LG. Conventional external-beam radiation therapy alone or with androgen
ablation for clinical stage III (T3, NX/N0, M0) adenocarcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1999;44(4):809-19 (R1/344).
ki
Det finns idag evidens för att korttids hormonell
behandling före och under strålbehandling resulterar i ökad sjukdomsfri överlevnad, ökad lokal kontroll av sjukdomen, minskad incidens av ärrmetastasering och minskad sjukdomsspecifik mortalitet
hos patienter med lokalt avancerad cancer (92, 97,
102). Förlängd total överlevnad har noterats hos
patienter med Gleason score 2-6 (92, 97).
Bevisen för att adjuvant hormonell behandling
ökar sjukdomsfri överlevnad hos patienter med
loco-regionalt avancerad cancer och/eller högrisksjukdom är starka (90, 94, 95, 97, 98, 103).
Starkt stöd finns också i litteraturen för att
denna behandling kan ge ökad totalöverlevnad hos
patienter med loco-regionalt avancerad cancer och/
eller högrsiksjukdom (90, 94, 95, 97).
5.
11.
ve
1.
2.
3.
4.
48
Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, et al. Comparison
of the efficacy of local therapies for localized prostate
cancer in the prostate-specific antigen era: a large singleinstitution experience with radical prostatectomy and
external-beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002;20(16):
3376-85 (R1/628).
D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.
Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation
therapy for clinically localized prostate cancer. Jama
1998;280(11):969-74 (R1/984).
Martinez AA, Gonzalez JA, Chung AK, et al. A comparison of external beam radiation therapy versus radical
prostatectomy for patients with low risk prostate carcinoma diagnosed, staged, and treated at a single institution. Cancer 2000;88(2):425-32 (R1/225).
Shipley WU, ames HD, Sandler HM, et al. Radiation
therapy for clinically localized prostate cancer: a multiinstitutional pooled analysis. Jama 1999;281(17):1598604 (R1/1, 765).
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
13.
d
ra
Referenser
12.
14.
15.
16.
17.
18.
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
19.
20.
21.
22.
Ar
23.
Valicenti R, Lu J, Pilepich M, et al. Survival advantage
from higher-dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation erapy
Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(14):27406 (R1/1, 465).
Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al, Venkatramen
ES, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):491500 (P1/743).
Hanks GE, Hanlon AL, Pinover WH, et al. Dose selection for prostate cancer patients based on dose comparison and dose response studies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2000;46(4):823-32 (R1/618).
Pinover WH, Hanlon AL, Horwitz EM, Hanks GE.
Defining the appropriate radiation dose for pretreatment PSA < or = 10 ng/mL prostate cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000;47(3):649-54 (R1/488).
Herold D, Hanks G, Movsas B, Hanlon A. Postradiotherapy PSA nadirs fail to support dose escalation study
in patients with pretreatment PSA values < 10 ng/ml.
Radiat Oncol Investig 1997;5(1):15-9 (R2/90).
Horwitz EM, Hanlon AL, Pinover WH, et al. Defining the optimal radiation dose with three-dimensional
conformal radiation therapy for patients with nonmetastatic prostate carcinoma by using recursive partitioning
techniques. Cancer 2001;92(5):1281-7 (P1/939).
Hanks GE, Hanlon AL, Epstein B, Horwitz EM. Dose
response in prostate cancer with 8-12 years' follow-up.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(2):427-35 (R1/
229).
Fukunaga-Johnson N, Sandler HM, McLaughlin PW,
et al. Results of 3D conformal radiotherapy in the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1997;38(2):311-7 (P1/707).
Bey P, Carrie C, Beckendorf V, et al. Dose escalation
with 3D-CRT in prostate cancer: French study of dose
escalation with conformal 3D radiotherapy in prostate
cancer- preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000;48(2):513-7 (P1/164).
Roach M, Meehan S, Kroll S, et al. Radiotherapy for
high grade clinically localized adenocarcinoma of the
prostate. J Urol 1996;156(5):1719-23 (R2/50).
Kupelian PA, Mohan DS, Lyons J, et al. Higher than
standard radiation doses (> or =72 Gy) with or without
androgen deprivation in the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(3):
567-74 (R1/1,041).
Kupelian PA, Buchsbaum JC, Reddy CA, Klein EA.
Radiation dose response in patients with favorable localized prostate cancer (Stage T1-T2, biopsy Gleason <
or = 6, and pretreatment prostate- specific antigen < or
= 10). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3):621-5
(R1/292).
Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Conventional vs. conformal radiotherapy for prostate cancer:
preliminary results of dosimetry and acute toxicity. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(3):555-64 (C1/60).
Pollack A, Zagars GK, Smith LG, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study
comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin
Oncol 2000;18(23):3904-11 (C1/301).
Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate
cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2002;53(5):1097-105 (C1/301).
24.
27.
29.
30.
31.
32.
33.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
d
ra
28.
36.
ve
26.
35.
Shipley WU, Verhey LJ, Munzenrider JE, et al. Advanced prostate cancer: the results of a randomized
comparative trial of high dose irradiation boosting with
conformal protons compared with conventional dose irradiation using photons alone. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1995;32(1):3-12 (C1/202).
Magrini SM, Bertoni F, Vavassori V, et al. Practice patterns for prostate cancer in nine central and northern
Italy radiation oncology centers: a survey including 1759
patients treated during two decades (1980-1998). Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(5):1310-9 (R1/1,759).
Algan O, Pinover WH, Hanlon AL, et al. Is there a
subset of patients with PSA > or = 20 ng/ml who do
well after conformal beam radiotherapy? Radiat Oncol
Investig 1999;7(2):106-10 (R1/129).
Anderson PR, Hanlon AL, Horwitz E, et al. Outcome
and predictive factors for patients with Gleason score
7 prostate carcinoma treated with three-dimensional
conformal external beam radiation therapy. Cancer
2000;89(12):2565-9 (R1/163).
Kestin LL, Martinez AA, Stromberg JS, et al. Matchedpair analysis of conformal high-dose-rate brachytherapy
boost versus external-beam radiation therapy alone
for locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol
2000;18(15):2869-80 (R1/161).
Borghede G, Hedelin H, Holmang S, et al. Combined
treatment with temporary short-term high dose rate
iridium-192 brachytherapy and external beam radiotherapy for irradiation of localized prostatic carcinoma.
Radiother Oncol 1997;44(3):237-44 (P1/50).
Lennernas B, Holmang S, Hedelin H. High-dose rate
brachytherapy of prostatic adenocarcinoma in combination with external beam radiotherapy a long-term follow-up of the first 50 patients at one center. Strahlenther
Onkol 2002;178(10):537-41 (R2/50).
Storey MR, Pollack A, Zagars G, et al. Complications
from radiotherapy dose escalation in prostate cancer:
preliminary results of a randomized trial. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000;48(3):635-42 (C1/189).
Teshima T, Hanks GE, Hanlon AL, et al. Rectal bleeding after conformal 3D treatment of prostate cancer:
time to occurrence, response to treatment and duration
of morbidity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):
77-83 (R1/670).
Boersma LJ, van den Brink M, Bruce AM, et al. Estimation of the incidence of late bladder and rectum
complications after high-dose (70-78 GY) conformal
radiotherapy for prostate cancer, using dose-volume histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(1):83-92
(R1/670).
Michalski JM, Purdy JA, Winter K, et al. Preliminary
report of toxicity following 3D radiation therapy for
prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000;46(2):391-402 (P1/288).
Ryu JK, Winter K, Michalski JM, et al. Interim report
of toxicity from 3D conformal radiation therapy (3DCRT) for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406, level
III (79.2 gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(4):
1036-46 (P1/169).
O'Sullivan JM, Gribbin A, Taylor J, et al. Complications
of treatment with local field external beam radiotherapy
for localized prostate cancer. Clin Oncol 2000;12(4):
217-21 (P1/111).
Fransson P, Bergstrom P, Lofroth PO, Widmark A. Prospective evaluation of urinary and intestinal side effects
ki
25.
34.
43.
44.
45.
46.
47.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
49
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
48.
49.
50.
Ar
51.
after BeamCath((R)) stereotactic dose-escalated radiotherapy of prostate cancer. Radiother Oncol 2002;63(3):
239-48 (P1/363).
Galalae RM, Kovacs G, Schultze J, et al. Long-term
outcome after elective irradiation of the pelvic lymphatics and local dose escalation using high-dose-rate
brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(1):81-90 (R1/144).
Vicini FA, Kestin LL, Martinez AA. Use of conformal
high-dose rate brachytherapy for management of patients with prostate cancer: optimizing dose escalation.
Tech Urol 2000;6(2):135-45 (P1/161).
Nickers P, Coppens L, Beauduin M, et al. PSA kinetics after external beam radiotherapy alone or combined
with an iridium brachytherapy boost to deliver 85
grays to prostatic adenocarcinoma. Strahlenther Onkol
2001;177(2):90-5 (R1/163).
Demanes DJ, Rodriguez RR, Altieri GA. High dose
rate prostate brachytherapy: the California Endocurietherapy (CET) method. Radiother Oncol 2000;57(3):
289-96 (R1/491).
Akakura K, Isaka S, Akimoto S, et al. Long-term results
of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and
C prostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiation therapy with a common endocrine
therapy in both modalities. Urology 1999;54(2):313-8
(C2/95).
Gelblum DY, Potters L, Ashley R, et al. Urinary morbidity following ultrasound-guided transperineal prostate seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1999;45(1):59-67 (R1/600).
Gelblum DY, Potters L. Rectal complications associated
with transperineal interstitial brachytherapy for prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):119-24
(R1/825).
Kang SK, Chou RH, Dodge RK, et al. Gastrointestinal
toxicity of transperineal interstitial prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(1):99-103
(R1/134).
Fulmer BR, Bissonette EA, Petroni GR, eodorescu D.
Prospective assessment of voiding and sexual function
after treatment for localized prostate carcinoma: comparison of radical prostatectomy to hormonobrachytherapy with and without external beam radiotherapy.
Cancer 2001;91(11):2046-55 (P1/85).
Asbell SO, Martz KL, Shin KH, et al. Impact of surgical
staging in evaluating the radiotherapeutic outcome in
RTOG #77-06, a phase III study for T1BN0M0 (A2)
and T2N0M0 (B) prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(4):769-82 (C1/449).
Perez CA, Michalski J, Brown KC, Lockett MA. Nonrandomized evaluation of pelvic lymph node irradiation
in localized carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(3):573-84 (R1/963).
Seaward SA, Weinberg V, Lewis P, et al. Improved freedom from PSA failure with whole pelvic irradiation for
high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;42(5):1055-62 (R1/201).
Pan CC, Kim KY, Taylor JM, et al. Influence of 3DCRT pelvic irradiation on outcome in prostate cancer
treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2002;53(5):1139-45 (R1/1,281).
Hanks GE, Buzydlowski J, Sause WT, et al. Tenyear outcomes for pathologic node-positive patients
treated in RTOG 75-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;40(4):765-8 (R2/90).
52.
55.
57.
58.
59.
60.
61.
50
65.
66.
67.
68.
69.
70.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
71.
72.
d
ra
56.
64.
ve
54.
63.
Sands ME, Pollack A, Zagars GK. Influence of radiotherapy on node-positive prostate cancer treated
with androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1995;31(1):13-9 (R1/181).
Buskirk SJ, Pisansky TM, Atkinson EJ, et al. Lymph
node-positive prostate cancer: evaluation of the results
of the combination of androgen deprivation therapy and
radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001;76(7):702-6
(R2/60).
Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Addition
of radiation therapy to androgen ablation improvecs
outcome for subclinically node-positive prostate cancer.
Urology 2001;58(2):233-9 (R1/255).
Whittington R, Malkowicz B, Barnes MM, et al.
Combined hormonal and radiation therapy for lymph
node-positive prostate cancer. Urology 1995;46(2):2139 (R2/50).
Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al. Natural
history of progression after PSA elevation following
radical prostatectomy. Jama 1999;281(17):1591-7.
Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the
management of clinically localized disease. J Urol
1994;152(5 Pt 2):1826-30.
Watson RB, Civantos F, Soloway MS. Positive surgical
margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis. Urology 1996;48(1):80-90.
Ohori M, Wheeler TM, Kattan MW, Goto Y, Scardino
PT. Prognostic significance of positive surgical margins
in radical prostatectomy specimens. J Urol 1995;154(5):
1818-24.
Smith RC, Partin AW, Epstein JI, Brendler CB. Extended followup of the influence of wide excision of the
neurovascular bundle(s) on prognosis in men with clinically localized prostate cancer and extensive capsular
perforation. J Urol 1996;156(2 Pt 1):454-7; discussion
457-8.
Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M, et al. e efficacy
of early adjuvant radiation therapy for pT3N0 prostate
cancer: a matched-pair analysis. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1999;45(1):53-8 (R1/52).
Petrovich Z, Lieskovsky G, Stein JP, et al. Comparison
of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy
for pT3N0 prostate cancer. BJU Int 2002;89(6):604-11
(R1/622).
Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG. Postoperative
radiotherapy for carcinoma of the prostate: impact on
both local control and distant disease-free survival. Am
J Clin Oncol 2002;25(1):1-8 (R1/179).
Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, et al. Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical
prostatectomy for prostate cancer. Urology 1999;54(1):
111-7 (R2/61).
Morris MM, Dallow KC, Zietman AL, et al. Adjuvant
and salvage irradiation following radical prostatectomy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;38(4):731-6 (R1/88).
Catton C, Gospodarowicz M, Warde P, et al. Adjuvant
and salvage radiation therapy after radical prostatectomy
for adenocarcinoma of the prostate. Radiother Oncol
2001;59(1):51-60 (R1/113).
Syndikus I, Pickles T, Kostashuk E, Sullivan LD. Postoperative radiotherapy for stage pT3 carcinoma of the
prostate: improved local control. J Urol 1996;155(6):
1983-6 (R1/115).
ki
53.
62.
73.
74.
75.
76.
77.
Bakgrundsdokumentation
Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi
78.
79.
80.
81.
Ar
82.
Nudell DM, Grossfeld GD, Weinberg VK, et al. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes
and failure patterns. Urology 1999;54(6):1049-57 (R1/
105).
Van Cangh PJ, Richard F, Lorge F, et al. Adjuvant radiation therapy does not cause urinary incontinence after
radical prostatectomy: results of a prospective randomized study. J Urol 1998;159(1):164-6 (C2/100).
Corn BW, Winter K, Pilepich MV. Does androgen suppression enhance the efficacy of postoperative irradiation? A secondary analysis of RTOG 85-31. Radiation
erapy Oncology Group. Urology 1999;54(3):495-502
(C1/139).
Eulau SM, Tate DJ, Stamey TA, et al. Effect of combined transient androgen deprivation and irradiation
following radical prostatectomy for prostatic cancer. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(4):735-40 (R2/105).
Wiegel T, Bressel M, Carl UM. Adjuvant radiotherapy
following radical prostatectomy--results of 56 patients.
Eur J Cancer 1995;1:5-11 (R2/56).
Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Shipley WU.
Neoadjuvant androgen suppression with radiation in
the management of locally advanced adenocarcinoma of
the prostate: experimental and clinical results. Urology
1997;49(3A Suppl):74-83.
Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE.
e effect of androgen deprivation and radiation therapy
on an androgen- sensitive murine tumor: an in vitro and
in vivo study. Cancer J Sci Am 1997;3(1):31-6.
Granfors T, Damber JE, Bergh A, et al. Combined castration and fractionated radiotherapy in an experimental
prostatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;39(5):1031-6.
Pollack A, Ashoori F, Sikes C, et al. e early supra-additive apoptotic response of R3327-G prostate tumors
to androgen ablation and radiation is not sustained
with multiple fractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000;46(1):153-8.
Pilepich MV, Krall JM, Sause WT, et al. Prognostic
factors in carcinoma of the prostate--analysis of RTOG
study 75-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(3):
339-49 (C1/566).
Pilepich MV, Krall JM, al-Sarraf M, et al. Androgen
deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation
erapy Oncology Group. Urology 1995;45(4):616-23
(C1/456).
Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III
trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable- prognosis carcinoma of the prostate treated with
definitive radiotherapy: report of Radiation erapy Oncology Group Protocol 85-31. J Clin Oncol 1997;15(3):
1013-21 (C1/945).
Lawton CA, Winter K, Murray K, et al. Updated results
of the phase III Radiation erapy Oncology Group
(RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit
of androgen suppression following standard radiation
therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the
prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):93746 (C1/945).
Lawton CA, Winter K, Byhardt R, et al. Androgen
suppression plus radiation versus radiation alone for
patients with D1 (pN+) adenocarcinoma of the prostate
(results based on a national prospective randomized trial,
83.
85.
87.
89.
90.
91.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
d
ra
88.
94.
ve
86.
93.
ki
84.
92.
RTOG 85-31). Radiation erapy Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5):931-9 (C2/173).
Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in
locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2001;50(5):1243-52 (C1/456).
Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer
treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med
1997;337(5):295-300 (C1/401).
Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results
with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer
(an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet
2002;360(9327):103-6 (C1/412).
Granfors T, Modig H, Damber JE, Tomic R. Combined
orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or
without pelvic lymph node involvement: a prospective
randomized study. J Urol 1998;159(6):2030-4 (C2/91).
Ludgate CM, Lim JT, Wilson AG, et al. Neoadjuvant
hormone therapy and external beam radiation for localized prostate cancer: Vancouver Island Cancer Centre
experience. Can J Urol 2000;7(1):937-943 (R1/609).
Roach M, 3rd, Lu J, Pilepich MV, et al. Predicting longterm survival, and the need for hormonal therapy: a
meta-analysis of RTOG prostate cancer trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3):617-27 (M1/2,000).
Horwitz EM, Winter K, Hanks GE, et al. Subset analysis of RTOG 85-31 and 86-10 indicates an advantage
for long- term vs. short-term adjuvant hormones for
patients with locally advanced nonmetastatic prostate
cancer treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2001;49(4):947-56 (C1/993).
D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al. Biochemical
outcome following external beam radiation therapy with
or without androgen suppression therapy for clinically
localized prostate cancer. Jama 2000;284(10):1280-3
(R1/1,586).
Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Management of unfavorable locoregional prostate carcinoma with radiation and androgen ablation. Cancer
1997;80(4):764-75 (R1/938).
Arcangeli G, Saracino B, Micheli A, et al. Radiotherapy
with or without androgen deprivation in the treatment
of localized adenocarcinoma of the prostate. Am J Clin
Oncol 1998;21(1):1-5 (R2/264).
Laverdiere J, Gomez JL, Cusan L, et al. Beneficial effect of combination hormonal therapy administered
prior and following external beam radiation therapy in
localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;37(2):247-52 (C2/120).
Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, Hussey
DH. Adjuvant estrogen following radiation therapy
for stage C adenocarcinoma of the prostate: long-term
results of a prospective randomized study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1988;14(6):1085-91 (C3/78).
101.
102.
103.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
51
Bakgrundsdokumentation
Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger
Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata
cancer _ effekt og bivirkninger
Anders Angelsen
Kirurgisk kastrasjon
Allerede på slutten av det 18. århundre ble det postulert en sammenheng mellom testikulære faktorer
og vekst av prostatakjertelen, og kirurgisk kastrasjon
ble anvendt i behandlingen av prostataforstørrelse.
Imidlertid var det arbeidet til Huggins og medarbeidere i 1941 som innledet den moderne æra av
hormonell behandling av avansert prostatakreft. De
kunne dokumentere at kirurgisk kastrasjon (bilateral orchiectomi) eller behandling med østrogener
gav smertelindring hos mange pasienter med skjellettmetastaser, og samtidig reduksjon i serumverdi
av sure fosfataser. Det er senere vist at ca 85 % av
pasienter med metastaserende prostatakreft vil få
objektiv respons på androgen deprivasjon (1).
Cirka 95 % av sirkulerende testosteron produseres i Leydig-cellene i testiklene, resten dannes
i binyrene. Leydig-cellene syntetiserer og frigjør
testosteron på stimulus av Luteiniserende hormon
(LH) fra hypofysen som igjen er påvirket av LHfrigjørende hormon (LH-RH) fra hypothalamus
(hypothalamus-hypofyse-testikkel aksen, Figur 1).
Mer enn 95 % av sirkulerende testosteron er i
plasma bundet til sex-hormon-bindende globulin
(SHBG), men det er det frie testosteronet som
er biologisk aktivt. Intracellulært blir testosteron
omdannet til flere metabolitter, og den mest aktive
er dihydrotestosteron (DHT). Testosteron og andre
androgene hormoner påvirker prostata til modning
og vekst. Når denne påvirkningen bortfaller vil det
induseres apoptose (programert celledød) både
i benigne og maligne androgen-sensitive celler i
prostata.
Definisjonen av ”kastrasjon” er relatert til serumnivå, og denne grensen kan variere fra sykehus
til sykehus avhengig av hvilket analyse-kit som
anvendes.
Kastrasjon kan oppnås på følgende måter:
1. Kirurgisk kastrasjon = (bilateral orchiectomi)
2. Kjemisk kastrasjon som medikamentell blokade
(Gn-Rh agonister, østrogener, Gn-Rh antagonister) av hypothalamus-hypofyse-testikkel
aksen for å redusere syntese og frigjøring av
testosteron i Leydig-cellene
Bilateral orchiectomi reduserer sirkulerende testosteron med ca 95 % (kastrasjonsnivå) i løpet av
24 timer (2). Total erning av testiklene anbefales
framfor ”subcapsulær orchiectomi”. Der som ”subcapsulær orchiectomi” anvendes må serumnivå av
testosteron kontrolleres postoperativt for å verifisere at kastrasjonsnivå er oppnådd. Bilateral orchiectomi er en enkel, sikker og billig operasjon som hos
selekterte pasienter kan utføres ambulatorisk og i
lokalanestesi.
Kirurgisk kastrasjon gir et raskere fall i serumnivå av testosteron sammenlignet med kjemisk kastrasjon og er førstevalg som androgen deprivasjon
til pasienter med metastaserende prostatakreft som
debuterer med sterke smerter, ureter-obstruksjon
og/eller truende eller manifest kompresjon av
medulla spinalis. Til øvrige pasienter med metastaserende prostatakreft er det i Skandinavia tradisjon
for å gi pasienten selv muligheten til å velge mellom
kirurgisk og kjemisk kastrasjon. Ved metastaserende prostatakreft er effekten av kirurgisk og kjemisk
kastrasjon (Gn-Rh agonist/parenteral østrogen)
likeverdige med henblikk på overlevelse (3,4).
Bivirkningene av kirurgisk kastrasjon er i sterk
grad relatert til livskvalitet. For en del menn vil det
være en psykologisk belastning å erne testiklene.
Nesten alle pasienter vil etter kort tid erfare libidosvikt, erektil dysfunksjon, hete-tokter (”hot flushes”)
og fatigue. På lengre sikt er bivirkningene osteoporose, redusert hemoglobin-nivå, og reduksjon av
kognitive funksjoner. Besværlige hetetokter kan
behandles med østrogen, cyprosteronacetat eller
progestagen.
Ar
Innledning
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
52
Kjemisk kastrasjon
Gn-Rh analoger
Gn-Rh analoger administreres som subkutane
depot-injeksjoner, og bindes til LH- reseptorer i
hypofysen (Figur 1). Etter en initial stimulering av
LH-reseptor med påfølgende økt frigjøring av LH
og stigning av s-testosteron (”flare” effekt), vil LHreseptorene nedreguleres. Etter en periode på cirka
fem dager, hvor s-testosteron stiger (”flare” effekt),
Bakgrundsdokumentation
Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger
Ar
vil av s-testosteron gradvis reduseres til kastrasjonsnivå i løpet av ca 4 uker (5). Hos pasienter med
metastaser og/eller lokalavansert tumor kan ”flare”
effektene opptre som økt smerte, økt vannlatingsbesvær, ureterobstruksjon og symptomer og tegn på
kompresjon av medulla spinalis. ”Flare” effektene
kan forhindres ved å gi et peroralt antiandrogen en
uke før og i tre uker etter start med Gn-Rh analog.
Pasienter med truende medulla-kompresjon och
som tidligere ikke har fått androgen deprivasjon
skal som hovedregel tilbys kirurgisk kastrasjon.
Flere studier har vist at Gn-Rh analoger er ekvivalent til kirurgisk kastrasjon hos pasienter med
metastaserende prostatakreft med henblikk på
suppresjon av s-testosteron, objektiv respons, varighet av respons og overlevelse (3).
Bivirkningene av Gn-Rh analoger er i hovedsak
de samme som ved kirurgisk kastrasjon: reduksjon
av libido, erektil dysfunksjon og hetetokter. Disse
bivirkningene er reversible ved stopp i medisineringen, og Gn-Rh analoger kan derfor anvendes til
pasienter hvor intermittent androgen deprivasjoner
er aktuelt.
Ved kontinuerlig og langvarig bruk av Gn-Rh
analog er det økt forekomst av osteoporose, anemi
og endring av kognitive funksjoner. Besværlige
hetetokter kan behandles med østrogen, cyprosteronacetat eller progestagen.
Pasienter som får østrogen som androgen deprivasjon opplever sjeldnere hetetokter, osteoporose
og libidosvikt sammenlignet med orchiectomi og
Gn-Rh analoger.
Gn-Rh antagonister
Gn-Rh antagonister gir androgen deprivasjon ved
å blokkere LH reseptor, men uten den initiale stimulering av reseptoren som man ser ved bruk av
Gn-Rh agonist (Figur 1). Dermed vil en Gn-Rh
antagonist gi et raskere fall i s-LH og s-testosteron
sammenlignet med en Gn-Rh analoger, og man
unngår ”flare”-effekter”. For øvrig er bivirkningene
av Gn-Rh antagonister de samme som ved Gn-Rh
agonister. S-testosteron stiger rask etter seponering
av Gn-Rh antagonist, noe som gjør Gn-Rh antagonist velegnet ved intermittent terapi. Foreløpig
har man begrenset dokumentasjon hvorvidt GnRh antagonister vil gi dårligere, like god eller bedre
sykdomskontroll sammenlignet med orchiectomi,
Gn-Rh agonister eller østrogen terapi (6).
ki
Referanser
1.
2.
ve
Cabot A. e question of castration for enlarged
prostate. Ann Surg 1896;24: 265.
Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer: I. e
effect of castration, of oestrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of
the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
e Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl. J
Med. 1984;311:1281-1286.
Schellhammer P. Combined androgen blockade for the
treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Urology 1996;47:622-628.
Kyprianou N, Isaacs J. Activation of programmed cell
death in the rat ventral prostate after castration. Endocrinology 1988;122:552-562.
Labrie F, Dupont A, Belanger A. A complete androgen
blockade for the treatment of prostate cancer. In: DeVita
V, Hellmann S, Rosenberg S, editors. Important advances in oncology. Philadelphia: JB Lippincott; 1985.
Vogelzang NJ, Chodac GW, Soloway MS, Block NL,
Schelhammer PF, Smith Jr JA, et al. Goserelin versus
orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomised trial. Zoladex Prostate
Study Group. Urology 1995;46:220-226.
Hedlund PO, Ala-Opaas M, Brekkan E, et al. Parenteral
estrogen versus combined androgen deprivation in the
treatment of metastatic prostatic cancer. Scand J Urol
Nephrol 2002;36:405-413.
Kirby R. Treatment options for early prostate cancer.
Urology 1998;52:948-962.
Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with
androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol
2002;167:1952-1956.
Fonseca R, Rajkumar SV, White WL, Tefferi A, Hoagland HC. Anemia after orchiectomy. Am J Hematol
1998;59:230-233.
4.
5.
d
ra
Østrogener
Østrogener induserer kjemisk kastrasjon ved å
redusere utskillelsen av Gn-Rh i hypothalamus
(Figur 1). Dette resulterer i redusert syntese av LH
og testosteron. Adekvate doser av peroral østrogener vil gi kastrasjonsnivåer av testosteron, men
anvendes ikke i dag pga betydelige cardiovaskulære
og tromboemboliske bivirkninger. Ved parenteral
administrasjon av østrogen (intramuskulær polyestradiol phosphate (PEP) kan disse bivirkningene unngås. En prospektiv, randomisert studie
fra Scandinavian Prostate Cancer Group sammenlignet total androgen blokade (TAB = kastrasjon)
pluss peroralt antiandrogen) med månedlige i.m.
injeksjoner av østrpgen (PEP 240 mg). Det var
ingen statistisk signifikante forskjeller mellom
TAB og østrpgen (PEP) med henblikk på tid til
biokjemisk (PSA-stigning) eller klinisk progresjon og sykdom-spesifikk overlevelse. Det var ikke
økt cardiovaskulær mortalitet i østrogen-gruppen.
Imidlertid var det økt insidens av ishemisk hjertesykdom og hjertesvikt i østrogen-gruppen, men
dette kan skyldes en økt forekomst av hjertesykdom
i østrogengruppen allerede før behandlingstart (4).
3.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
53
Bakgrundsdokumentation
Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger
12.
13.
Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, Yaxley J, Nicol
DL, Mactaggart PN et al. Altered cognitive function
in men treated for prostate cancer with luteinizing
hormone-releasing hormone analogues and cyproterone
acetate: a randomised controlled trial. BJU Inn 2002;90:
427-432.
Linde R, Doelle G, Alexander N, et al. Reversible inhibition of testicular steroidogenesis and spermiogenesis
by a potent gonadotropin-releasing hormone agonist in
normal men: an approach toward the development of a
male contraceptive. N Engl J Med 1981;305:663-667.
14.
15.
Klioze S, Miller M, Spiro T. A randomised, comparative
study of buserelin with DES/orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin
Oncol 1988;2:S5176-5182.
Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open label,
randomized study of abarelix versus leuprolide plus
daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol
2002;167:1670-1674.
Ar
Figur 1
Illustrasjon av hypothalamus-hypofyse-testikkel aksen med angrepsstedene for de forskjellige bormonelle
terapi-modalitetene ved prostata cancer.
d
ra
ve
ki
54
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogenener - effekt och biverkningar
Antiandrogener - effekt och biverkningar
Einar Brekkan
Steroida antiandrogener
Vi har känt till prostatacancerns hormonberoende
sedan Huggins och Hodges beskrev detta fenomen 1941 (1). Vi kan inte förvänta oss ”bot” med
endokrin behandling men vi kan förvänta oss att
40-80 % av patienter uppvisar ett objektivt svar på
en kastrerande behandling. Orsaken till den stora
spridningen är svårighet att definiera ”respons”. I de
flesta moderna publikationer ligger andelen patienter som svarar på 75-80 %.
Kirurgisk kastration har varit standardbehandling sedan Huggins publikation för att påverka
hormonnivåerna. Alla andra hormonella behandlingsalternativ har och kommer att jämföras med
kirurgisk kastration. Fördelarna med kirurgisk kastration är att den är mycket enkelt att utföra, billig,
har 100-procentig följsamhet och s-testosteron når
kastrationsvärden efter sex till åtta timmar.
De steroidderiverade antiandrogenerna har en egen
blockerande effekt på androgenreceptorn. Dessutom har de en progesteronliknande effekt som
genom negativ feedback inhibiterar frisättning av
LH från hypofysen. Man kan inte förklara varför
CPA blockerar receptorn perifert men inte centralt
i diencefalon.
Ar
Hormonbehandling
CPA – cyprotero acetat har jämförts med DES
och progesteron i en randomiserad studie. CPA
var jämförbart med DES och bättre än progesteron
avseende tid till progress och överlevnad (2).
ki
ve
Alternativ till kirurgisk kastration:
Östrogener
• DES – dietylstilbestrol (Stilbestrol)
• DES - fosfat (Honvan)
• PEP – polyestradiolfosfat (Estradurin)
Gonadotropinfrisättningsantagonister
• Genirelix
• Cetrorelix
Antiandrogener
• CPA – cyproteronacetat (Androcur)
• Megestrol acetat (Megace)
• Nilutamid (Anandron)
• Flutamid (Eulexin)
• Bikalutamid (Casodex)
• Finasterid (Proscar)
d
ra
Ganadotropinfrisättande analoger
• Goserelin (Zoladex)
• Leuprorelin (Enanton, Procren)
• Buserelin (Suprefact)
• Triptorelin (Decapeptyl)
CPA ger nedsatt libido och impotens i samma
utsträckning som östrogenbehandling eller kastration. Preparatet förknippas också med alvarliga
leverbiverkningar, ökad trombosrisk och vätskeretention. Preparatet är inte registrerat för behandling
av prostatacancer i Sverige.
Megestrolacetat är ett progesteronliknande preparat. Används inte rutinmässigt vid behandling av
prostatacancer.
Både CPA (Androcur) och megestrolacetat (Megace) används för behandling av besvärande värmevallningar hos kastrerade patienter. Megace är
möjligen effektivare än CPA på denna indikation.
Biverkningar av Megace är viktuppgång, impotens
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
55
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogener - effekt och biverkningar
och övergående illamående. En annan icke-steroid
som används för behandling av värmevallningar sekundärt till kastration är klonidin med varierande
resultat i studier.
Rena antiandrogener
Rena (eng. pure) antiandrogener har ingen steroidkärna och saknar därmed egen effekt på normala
hormonreceptorer. De binder kompetativt till androgenreceptorn (AR) med hög affinitet (Bild 1).
Antiandrogener blockerar både den membranbundna androgenreceptorn och den cytosolbaserade receptorn. In vitro har bikalutamid två till
fyra gånger högre affinitet till AR jämfört med
hydroxyflutamid (den aktiva metaboliten av flutamid). Nilutamid har en affinitet som är i paritet
med bikalutamid. Rena antiandrogener har ingen
progesteneffekt och LH-nivåer påverkas inte av
drogen men stiger något på grund av avsaknad
av feedback. S-testosteronnivåerna stiger något
(50-80 %) men hos >80 % av patienterna ligger stestosteron kvar inom normalgränsen. Den ökade
nivån av testosteron leder till perifer aromatisering
av androgen till östradiol vilket anses förklara gynekomasti och ömhet i brösten hos patienter som får
rena antiandrogener.
Ar
ve
ki
Bild 1
Perifer androgenblockad
Biverkningar var synstörningar (50 %), alkoholintolerans (19 %), sexuell dysfunktion (50 %). Dessutom såg man påverkan på leverprover och enstaka
56
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
fall av akut interstitiell pneumonit. Den interstiella
pneumoniten finns beskriven också för andra rena
antiandrogener.
d
ra
Nilutamid (Anandron) var det första icke-steroidderiverade antiandrogenet som studerades.
Halveringstid ligger på 56 timmar vilket innebär
dosering en gång per dygn. Dosen 150-300 mg har
använts. En metanalys av 1 056 patienter som randomiserats till orkiektomi + placebo (o+p) eller orkiektomi + nilutamid (o+n) visade att 50 % svarade
på behandling med o+n versus 33 % för o+p. Andelen patienter som progrederat efter sex månader var
signifikant lägre (21 % vs 33 %) i den o+n-behandlade armen men inga skillnader i överlevnad kunde
påvisas (3). Det finns inga randomiserade studier av
nilutamid som monoterapi.
Flutamid (Eulexin) konjugeras i levern till den
aktiva metaboliten hydroxyflutamid. Flutamid har
en halveringstid i serum på 5,2 timmar. Rekommenderad dos är 250 mg tre gånger dagligen. Dosen 500 mg x 2 har studerats och några skillnader
föreligger ej jämfört med standarddosering.
Flutamid har jämförts med kastration i två randomiserade studier. I en studie av Boccon-Gibod (4)
har Eulexin 250 mg x 3 jämförts med orkiektomi.
Primär endpoint var tid för PSA-progress. Ingen
skillnad förelåg. Efter minimum 36 månaders uppföljning var tid till klinisk progress 419 dagar för
orkiektomi och 496 dagar för flutamid (p = 0,32).
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogenener - effekt och biverkningar
Ar
I en multicenterstudie av Pavone-Maculoso (5)
randomiserades 319 patienter till flutamid eller
TAB. Man hade 175 M1 och 146 M0. Vid två år
förelåg ingen skillnad i tid till progress eller överlevnad. Eftersom nästan 50 % var M0 är studien
inte matur för utvärdering av överlevnad.
Flutamid godkändes i EU som monoterapi
innan Sverige anslöt sig till EU.
I en annan randomiserad studie på 92 patienter
där flutamid randomiserades mot DES fann man
att tiden fram till klinisk progress var signifikant
kortare (9,7 månader) jämfört med DES (29,7 månader). Det förelåg också skillnader i överlevnad
(28,5 mån versus 43,2 mån). Patienterna i denna
studie var mycket sjuka, 49 % hade skelettsmärtor
och 8 % hade lungmetastaser! (6).
I två stora randomiserade studier (NCI-National
Cancer Institute och EORTC-European Organisation for Research and Treatment of Cancer)
har flutamid + LH-agonist visat överlevnadsvinst
jämfört med endast kemisk kastration alternativt orkiektomi (7,8). Båda dessa studier ingick i
den metaanalys av kombinerad androgenblockad
som genomfördes av PCTCG-Prostate Cancer
Trialists´ Collaborative Group (9). Metaanalysen
utgjordes av 22 randomiserade studier där man utvärderade kombinerad blockad. Mer än 5 700 patienter ingick och när analysen gjordes hade 65 %
av patienterna avlidit. Man fann inga överlevnadsvinster med kombinerad (maximal, total) blockad
(se vidare under Total androgenblockad).
Biverkningar vid flutamidbehandling är gynekomasti eller ömhet i bröst eller bröstvårtor 30100 %.Gastrointestinala biverkningar med i första
hand diarré förekommer hos 8-20% av patienterna.
Mellan 5-20 % har patologiska leverprover under
de första veckorna. Några fall av levernekros finns
rapporterade. I de flesta serier är uppgången i
ASAT/ALAT måttlig och föranleder ingen åtgärd.
Påverkan på leverprover och enstaka fall av levernekros finns beskrivet för alla rena antiandrogener.
Bikalutamid (Casodex) är den nyaste av de rena
antiandrogenerna. Bikalutamid har en halveringstid på 5,6 dagar och kan ges en gång dagligen.
d
ra
ve
ki
Bikalutamid har en affinitet för androgenreceptorn
som är två till fyra gånger större än den för hydroxyflutamid (flutamids aktiva metabolit). I fas IIsudier uppvisar bikalutamid samma responsandel
hos patienter med avancerad prostatacancer som
man ser vid kastration (10). I fas III-prövningar
uppvisade bikalutamid en sämre effekt än kastration avseende överlevnad. Skillnaden var måttlig
(100 dagar) och i samma protokoll hade man också
livskvalitetsaspekter där bikalutamid var bättre än
kastration. Man diskuterar att den lilla överlevnadsvinst man gör med kastration kompenseras
av den bättre livskvaliteten hos patienter som fick
bikalutamid (11). Vi vet också från andra studier att
patienter är redo att välja behandlingar med något
sämre överlevnadssiffror om detta kompenseras av
högre livskvalitet.
Det finns två stora (n = 1 450) randomiserade
fas III-studier där man jämför bikalutamid med
kastration (12,13). Man har redovisat materialet
genom att dela upp patienterna i M0 (480 patienter) och M1 (805 patienter). Efter 6,3 år och
>50 avlidna föreligger ingen skillnad i M0-studien
(se Figur 1)
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
57
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogener - effekt och biverkningar
Figur 1
Ar
ve
ki
Figur 2
Livskvalitet efter 12 månader i M0-gruppen
58
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Ytterligare analyser indikerar att denna lilla skillnad förklaras när man stratifierar efter PSA värden
före behandling. De patienter som har höga PSA
(större tumörbörda?) går sämre med antiandrogen.
I dessa studier har man gjort livskvalitetsanalyser.
(Figur 2)
d
ra
När M1-studien redovisades var median uppföljning 1,9 år. Median överlevnad var 24,2 månader
vs 25,3 månader. Denna lilla skillnad är signifikant
(p = 0,02; hazard ratio 1,3, 95 % CI 1,04-1,64).
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogenener - effekt och biverkningar
Fysisk kapacitet och sexualfunktion skiljer sig signifikant. Samma bild såg man i M1-gruppen.
I dessa studier fick man också en klar bild av den
förväntade biverkningsprofilen (Figur 3).
Figur 3
Biverkningsprofil bikalutamid
Adverse events occurring in at least 10 % of patients in either treatment group
Adverse event
Ar
Gynecomastia
Breast pain
Pain
Constipation
Aggravation reaction
Infection
Hot flashes
Back pain
Hematuria
Pelvic pain
Asthenia
Urinary tract infection
Abdominal pain
Urinary retention
Diarrhea
No. 150 Mg. Bicalutamide
%
155 (49.4)
126 (40.1)
60 (19.1)
43 (13.7)
42 (13.4)
42 (13.1)
41 (12.7)
40 (12.7)
39 (14.4)
36 (11.5)
36 (11.5)
33 (10.5)
33 (10.5)
31 (9.9)
20 (6.4)
ki
Finasterid (Proscar) är en 5-α-reduktas-2-hämmare. Drogen blockerar enzymet 5-α-reduktas
som normalt konverterar testosteron till det mycket
mer potenta dihydrotestosteron (DHT) som i
epitelcellen i prostata är det viktigaste androgenet
(Fig 4). Effekten av finasterid på prostatacancer
har i mycket begränsade studier varit nedslående.
Detta är egentligen ganska förvånande när man
känner verkningsmekanismen. National Institute
of Health slutför just nu den största kemopreventionsstudien av prostatacancer någonsin (Prostate
Cancer Prevention Trial-PCPT).
d
ra
ve
Här ser man att gynekomasti och ömhet i brösten
är den absolut vanligaste biverkningen. Om man
lägger till och/eller för gynekomasti och bröstömhet hamnar man på 90 %! Patienterna har inte
diarré (flutamid), alkoholintolerans eller synstörningar (nilutamid).
Early Prostate Cancer Program (EPC Program)
syftar till att undersöka effekten och tolerabilitet av
bikalutamid som monoterapi eller adjuvans till kurativt syftande behandling. Programmet består av
tre randomiserade dubbelblinda studier där patienterna randomiseras till bikalutamid eller placebo i
tillägg till radikal prostatektomi, kurativt syftande
strålbehandling eller expektans. I studierna randomiserades 8 113 män. Median uppföljning är
tre år. Riskreduktionen för progress är högeligen
signifikant 9 vs 13,8 % dvs. en 42-procentig riskminskning. Redan efter tre år finns en signifikant
skillnad i klinisk progress men denna är mindre
påtaglig. Överlevnadsdata är inte mogna ännu (14).
EPC-programmet kommer att ge många svar (och
frågor) på sikt.
No. Castration
%
7 (4.4)
3 (1.9)
37 (23.1)
23 (14.4)
31 (19.4)
23 (14.4)
80 (50.0)
26 (16.3)
13 (8.1)
16 (10.0)
12 (7.5)
24 (15.0)
9 (5.6)
18 (11.3)
20 (12.5)
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
59
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogener - effekt och biverkningar
Figur 4
Finasterid blockerar 5-α-R2
Ar
ki
skall komma ihåg att AWS kan uppträda mer än
fyra veckor efter utsättande hos patienter som har
stått på bikalutamid på grund av den långa halveringstiden. Ett mycket sent uppträdande AWS
måste beaktas när man utvärderar sekundär eller
tertiär behandling för prostatacancer.
ve
Nästan 19 000 män randomiserades till finasterid
eller placebo under sju år. De sista biopsierna tas
i dagarna och under året förväntar vi oss de första
siffrorna.
Antiandrogen Withdrawal Syndrome
(AWS)
60
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Total/maximal/kombinerad androgen
blockad
Testiklarna producerar i snitt 7 mg testosteron per dag.
Från binjurarna får vi ett tillskott av olika androgener som anses svara för 10 % av den androgena
aktiviteten. Om man har ett dåligt eller sviktande
svar på kastration är det inte ologiskt att tänka sig
att blockera den androgena aktivitet som binjurarna
svarar för. Detta var bakgrunden till stora studier
av total/maximal eller kombinerad androgenblockad. Förutom diskussionen om tidig eller sen
hormonbehandling finns ingen aspekt av hormonbehandling för prostatacancer som engagerar som
frågan om TAB/MAB/CAB. Orsaken är oerhört
varierande resultat av tillsynes välgjorda undersökningar. Efter att PCCG (Prostatic Cancer Trialists
collaborative Group) (9) och sedan Cochrane Collaborative Review Group on Prostatic Diseases
(CCRGPD) (16) publicerat sina metaanalyser är
man just nu inne på att TAB/MAB/CAB inte
tillför tillräckligt mycket för att det skall vara standardbehandling. Gemensamt för bägge analyserna
är att i varje studie så finns det en tendens till fördel
d
ra
För flera år sedan rapporterades att utsättande av
flutamid hos patienter som steg i PSA ledde till en
nedgång i PSA. Detta fenomen kallades först ”flutamid
withdrawal syndrome” men har sedan dess visat sig
uppträda vid behandling med alla rena antiandrogener. Det finns också beskrivet för dietylstilbestrol
(DES) och även för östrogener. AWS redovisas
gärna som att 20-80 % av patienter svarar med en
>50-procentig nedgång i PSA och att detta håller
i tre till 15 månader. När man tittar på dessa rapporter visar det sig att det rör sig om enstaka fall,
några rapporter beskriver fyra till 14 patienter och
en enstaka rapport 22 patienter. Att detta förekommer är helt klart men med tanke på det stora antal
patienter som behandlas och har behandlats med
total blockad ter sig dessa material väldigt små. Vi
kan bara spekulera i orsaken.
Man anser att AWS beror på mutation av androgenreceptorn (15). Mutationen kan vara drogbunden vilket innebär att patienten svarar på ett annat
androgen med nedgång i PSA. Om den observerade
nedgången i PSA motsvaras av klinisk respons eller
överlevnadsvinst vet vi inte när det gäller AWS. Man
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogenener - effekt och biverkningar
för kombinationsbehandling. Många hävdar att
om man gör en metaanalys där man bara tittar på
de studier där patienterna fått rena antiandrogen i
tillägg till LHRH-analog och om tumörbördan är
måttlig skulle man få klara skillnader. Collette et
al. anser att som studierna är designade kan man
inte förvänta sig någon skillnad. De flesta studier
är överoptimistiska om utfallet och de flesta är inte
mogna när de analyseras (17). Sista ordet när det
gäller kombinationsbehandling är inte sagt!
Gynekomasti
Ar
Gynekomasti är det vanligaste biverkningen vid behandling med rena antiandrogener. En möjlig mekanism är ökad perifer aromatisering av testosteron
till östradiol när serumkoncentration av testosteron
stiger. Oberoende av preparat (utom finasterid) ger
alla icke steroidderiverade antiandrogener gyne-
komasti i cirka 50 % av fallen. Nästan lika många
klagar över ömhet i brösten eller bröstvårtorna.
Det är ovanligt att patienter slutar med behandling
på grund av bröstproblemen. Flera kontrollerade
studier visar att profylaktisk strålbehandling mot
brösten minskar risken för gynekomasti från 7090 % till 10-20 % (18).
Mera tveksamt är det om profylaktisk strålning
egentligen minskar risken för obehag (19).
Att stråla etablerad gynekomasti verkar inte
nämnvärt minska storleken men obehagen blir
mindre (20). Patienter med en etablerad symtomgivande gynekomasti där storleken är ett problem
kan erbjudas subkutan mastektomi. Medikamentell
behandling eller fettsugning har inte givit några
resultat.
ki
Antiandrogener – indikationer?
ve
Primär behandling
Sekundärbehandling
d
ra
• Monoterapi vid T3-T4, Nx M0
• Monoterapi vid T1-T2, N1-2, M0
• Monoterapi vid T1-2, N0-x, M0-x
• Monoterapi vid M1
• Monoterapi vid HGPIN (höggradig intraepitelial neoplasi)
• Monoterapi inför kurativt syftande strålbehandling (STB)
• Kombinerad androgenblockad (TAB/MAB/CAB) inför STB
• Kombinerad androgenblockad (TAB/MAB/CAB)
• Tillägg av antiandrogen till kastrationsbehandling (TAB/MAB/CAB)
Annat
• AWS - hur gör vi med patienter som sviktar på monoterapi med
antiandrogen
• Tidig eller sen behandling
• Kemoprofylax med finasterid
• Kemoprofylax med antiandrogen
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
61
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogener - effekt och biverkningar
Ingen av ovanstående indikationer är särskilt väl
underbyggd. En del svar får vi från pågående studier men det är vårt ansvar att med bra studier försöka besvara den uppsjö av frågor som finns inom
detta område. Ingen får glömma att av 7 000 nya
fall av prostatacancer varje år inkluderar vi bara
några hundra i studier (källa JE Damber). Fakta
som manar till eftertanke!
Ekonomi
I dag utgör antiandrogener en stor del av den urologiska läkemedelskostnaden. Vi kommer att se en
ökning av denna kostnad.
Antiandrogener kommer att öka sin andel. Redan
nu ser vi att praxis varierar geografiskt (Figur 5)
Figur 5
Ar
d
ra
ve
ki
62
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Antiandrogenener - effekt och biverkningar
Vi ser också att de län som använder mycket
antiandrogener har den högsta läkemedelskostnaden. Den del av användandet som ökar mest är
förskrivning av bikalutamid. Att detta bidrar till
kostnadsutvecklingen förstår man när man inser
att den behandlingen kostar 49 000 kr/år! För att
sätta denna kostnad i perspektiv skall vi komma
ihåg att bidragande till att svenska urologer endast i
begränsad omfattning hoppade på ”TAB-tåget” när
det var som mest etablerat var kostnaden. Kombinerad blockad skulle kosta den svindlande summan
av 30 000 kr per år och patient. Nu har vi till synes
inga betänkligheter att sätta in en behandling som
är ytterligare 50 % dyrare!
9.
10.
11.
12.
13.
Ar
Referenser
1.
2.
5.
6.
8.
16.
17.
18.
19.
d
ra
7.
15.
ve
4.
14.
ki
3.
Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer II:
e effects of castration on advanced carcinoma of the
prostate gland. Arch Surg 1941;43:209.
Pavone-Macaluso PM, De Voogt HJ, Viggiano G et al.
Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate
and medroxyprogesterone acetate in the treatment of
advanced prostatic cancer. J Urol 1986;136:624-31.
Bertagna C, de Gery A, Hucher M et al. Efficacy of the
combination of nilutamide and orchidectomy in patients
with metastatic prostate cancer: A metanalysis of seven
randomised double blind trials. Br J Urol 1994;73:396403.
Boccon-Gibod L et al. Flutamide versus orchidectomy
in patients with metastatic prostatic carcinoma. Eur
Urol 1997;32:391-6.
Pavone-Macaloso PM et al. Flutamide monotherapy
versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Proceedings 23rd Congress of SIU, Sidney,
Australia 1994, Abstract.
Chang A, Yeap B, Davis T et al. Double-blind randomised study of primary hormonal treatment of stage
D2 prostate carcinoma: flutamid vs diethylstilbestrol. J
Clin Oncol 1996;14:2250-7.
Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al. A
controlled trial of leuprolide with and without flutamide
in prostatic carcinoma. N Eng J Med 1989;321:419-24
Denis LJ, Carneiro de Moura JL, Bono A et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchidectomy:
A Phase III EORTC Trial (30853). Urology 1993;42:
119-30.
Prostate Cancer Trialist Collaborative Group. Maximal
androgen blockade in prostatic cancer: On overeview of
22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients.
Soloway MS, Schellhammer PF, Smith JA et al. Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic
carcinoma: a Phase II non-comparative multicenter
trial evaluating safety, efficacy and long term effects of
monotherapy. J Urol 1995;154:2110-4.
Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cancer. Urology 1996;47(suppl 1A):38-43.
Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide
monotherapy compared to castration in patients with
nonmetastatic locally advanced prostate cancer:6.3 years
of followup. J Urol 2000;164(5):1579-82.
Tyrell CJ, Kaisary AJ, Iversen P et al. A randomised
comparison of Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic
and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998;33:
447-56.
See WA, Wirth MP McLeod DG et al. Bicalutamide as
immediate therpy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced
prostate cancer: First analysis of the early prostate cancer
program. J Urol 2002;168(2):429-35.
Miyazaki HT, Araki H, Yamaoka M et al. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism
of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res
2003;63(1):149-53.
Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF et al. Combined
androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for
advanced prostate cancer: a systemic review. Urology
2001;57(4):727-32.
ColletteL,Studer UE, Schroeder FH et al. Why phase
III trials of maximal androgen blockade versus castration
rarely show statistical differences. Prostate 2001;48(1):
29-39.
Tyrrell CJ. Gynaecomastia: aetiology and treatment options. Prostate cancer and Prost Dis 1999;2.167-71
Tyrell C, Tammela T, Bakke A et al. Prophylactic breast
irradiation significantly reduces the incidence of bicalutamide-induced gynecomastia. Proceedings AUA,
Orlando, Florida,USA. Abstract 1422.
Dicker AP. e safety and tolerability of low dose irradiation for the management of gynecomastia caused
by antiandrogen monotherapy. Lancer Oncol 2003;4(1):
30-6.
20.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
63
Bakgrundsdokumentation
Endorcine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities
Endocrine Therapy of Prostate Cancer – Timing
and Modalities
Per-Anders Abrahamsson
Ar
For the last 60 years androgen ablation has been
the mainstay for the management of advanced
prostate cancer (PC), which is defined as either PC
with extraprostatic growth, with or without lymph
node metastases, or cancer with distant metastases
primarily in bone. Hormonal manipulation is still
the prime therapeutic strategy for patients in whom
the disease is not considered curable with local radical therapy. However, with the advent of PSA as
a marker for PC, patients with this disease are now
identified earlier and are being treated for longer
periods of time than, for example, a decade ago.
Typically, patients are now treated for 8-13 years
in most western European countries. In addition,
rising PSA levels after primary therapy of curative
intent often presage clinical progression and are
an increasingly common problem facing clinicians. e main therapeutic options in this setting,
include salvage local therapy, or observation, but
more often hormonal therapy. Such changes must
influence the type of treatments offered to patients
as androgen suppression over prolonged periods
of time is associated with significant side-effects.
erefore, improvements in patient selection and
the way therapy is administered are areas where
improvements are being sought.
common, although mild compared to other forms
of anticancer therapies. With loss of sexual function
as the most obvious, a number of side effects, some
of which are poorly defined like fatigue, depression,
and lack of energy, result in reduced quality of life.
Endocrine treatment options to
achieve androgen ablation
e principle of androgen ablation is elimination
of testicular androgens, which can be achieved in
several ways: by surgical removal of the testicles, by
oestrogens reducing the secretion of LHRH by the
hypothalamus, by inhibition of the negative feedback mechanism with LHRH agonists or LHRH
antagonists, or by blocking the effect of androgens
on the prostate with antiandrogens.
Following androgen ablation, 70 to 80 % of treated patients with metastatic disease will experience
symptomatic relief, i.e. reduced bone pain, better
performance status, and a general improvement
with increased sense of well-being. In the majority,
an objective response can be demonstrated. Conceptually, endocrine treatment in PC management
remains palliative, and relapse occurs if the patient
survives competing causes of death. Side effects and
toxicity associated with endocrine manipulation are
64
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
1.1. Bilateral orchidectomy
Bilateral orchidectomy is effective and easy to
perform subcapsularly. It has a definite and rapid
onset of action and achieves castrate serum testosterone levels within 24 hours. It is, however, a
surgical procedure that necessitates hospitalization
and is associated with psychological problems, particularly in younger males. In fact, the psychological impact of surgical castration has most certainly
been underestimated in the past, and several publications report that the majority of patients prefer
pharmacological castration, if given the choice.
Loss of libido and sexual function must be expected following orchidectomy, although exceptions
are occasionally seen. Bilateral orchidectomy also
causes loss of muscle mass, physical and psychological energy, even cognitive decline, bothersome
hot flushes, osteoporosis (in 50 % of patients after
three years) with an increased risk of fractures, and
a 10-15 % drop in haemoglobin levels, which may
cause anaemia in some patients.
Bilateral orchidectomy, however, remains the
gold standard of treatment in eastern European
countries with limited access to alternative hormonal therapeutic options or in some countries due
to the cost of pharmaceutical treatments. However, there are some global absolute indications
for bilateral orchidectomy including (i) patients
with manifest or imminent spinal compression, (ii)
those with severe pain when immediate reduction
of testosterone into castrate range is necessary, (iii)
poor compliance with tablet intake or injections at
regular intervals, (iv) those who object to regular
medication or (v) when the patient, of other reasons, requests surgery.
1.2. Oestrogens
Oestrogens were used in the early days of advanced
prostate cancer treatment, but came under criticism
because of cardiotoxic effects when given orally.
However, oestrogens given parenterally by-pass
the portal circulation, avoid the first-pass effect and
Bakgrundsdokumentation
Endocrine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities
Ar
the liver production of various coagulation factors,
and are associated with a low risk of cardiovascular
toxicity. e Scandinavian Prostatic Cancer Group
(SPCG) investigated the concept of parenteral
oestrogens in a large randomized trial in the early
1990s. e patients (916) with previously untreated metastatic cancer were randomized to receive
either parenteral oestrogen or combined androgen
blockade – with either an LHRH agonist or orchidectomy plus a non-steroidal antiandrogen. e
vast majority of patients (80–85 %) died from prostatic cancer and no difference was found between
treatment groups in the number of patients dying
from cardiovascular causes. In addition, overall
or cancer-specific survival did not differ between
the two groups. us, this study showed that parenteral oestrogens and total androgen blockade
were equally effective in the treatment of advanced prostatic cancer and there was no increase in
cardiovascular mortality associated with parenteral
oestrogens, which are the less expensive treatment
option. Parenteral oestrogens were, however, associated with a slight increase in cardiovascular morbidity. In addition to the side effects of castration
described above, oestrogen therapy causes profound
and painful gynaecomastia and other feminising effects that explains why it is no longer used as primary hormonal therapy.
vels of testosterone have been reached, suggesting
a direct effect of LHRH agonists and a possible
superior effect over surgical castration. Patients
receiving LHRH agonist therapy, however, experience periods when serum testosterone is not in
the castrate region, including the first two weeks of
therapy in 20 % of cases. Serious consequences of
flare, such as spinal compression, ureteral obstruction and even fatal outcomes have been reported. In
addition, in 5-7 % of cases, additional injections of
LHRH agonists stimulate a short period of LH secretion and a further flare of symptoms, but it is not
known whether such symptom flares have any significant impact on outcome. About 7 % of patients
experience an escape of serum testosterone despite
regular treatment with LHRH agonists.
ve
ki
1.4. LHRH antagonists
LHRH antagonists achieve an immediate inhibition of LH secretion from the pituitary as these
agents competitively block the pituitary LHRH
receptors with avoidance of flare. It means that the
antagonist causes an immediate drop in LH levels
and reach castrate levels of testosterone within a
few days. On the other hand, the agonist causes an
initial rise in serum testosterone levels, which then
drop to reach castrate levels in 3-4 weeks. erefore, LHRH antagonists show promise for the
future routine treatment of prostate cancer when
androgen ablation needs to be achieved.
Pharmacological castration using LHRH
agonists or antagonists is comparable to surgical
castration and is considered standard endocrine
therapy for PC in Europe at present time.
Flare protection with an antiandrogen for the
first four weeks of LHRH agonist therapy is recommended and should always be used in metastatic patients. However, LHRH agonist therapy (not
even with flare protection) should not be instituted
in patients with imminent or manifest spinal cord
compression because of the risk of flare. For this
cohort of patients LHRH antagonists have considerable future potential.
d
ra
1.3. LHRH Agonists
Following the identification and description of the
structure of endogenous LHRH, artificial LHRH
agonists were synthesized that cause paradoxical
suppression of luteinizing hormone (LH) release
from the pituitary and result in castrate levels of
testosterone. LHRH agonists are polypeptides given either parenterally, as 1-, 2- or 3-monthly depot
injections. However, LHRH agonists are associated
with an initial flare of symptoms, due to the initial
stimulation of the pituitary to produce more LH,
which stimulates the Leydig cells in the testicles
to produce more testosterone. Antiandrogens need
to be given at the beginning of treatment (for the
first 4 weeks) with LHRH agonists to prevent this
initial flare of symptoms, and should always be used
in patients with metastases.
Pragmatically, efficacy and adverse effects are
comparable to surgical castration. However, a direct
comparison has only been performed in two studies,
involving less than 600 patients. LHRH receptors
have been found in prostatic cells and in malignant
cells and treatment with LHRH agonists inhibits
cell growth in the prostate even before castrate le-
1.5. Antiandrogens
Two classes of antiandrogens exist; steroidal agents,
such as cyproterone acetate (CPA), and non-steroidal agents, such as flutamide, bicalutamide and
nilutamide. As well as an antiandrogenic effect,
steroidal agents also have progestational activity,
which induces a negative feedback action on the
pituitary leading to reduced LH and FSH secretion and, thus, reduced testosterone secretion by
the Leydig cells. Non-steroidal antiandrogens are
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
65
Bakgrundsdokumentation
Endorcine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities
Ar
purely antiandrogenic and may block the receptors
on the pituitary, sometimes giving rise to increased
LH and testosterone production, which is of concern.
e steroidal antiandrogen CPA is effective and
reversible in the treatment of prostate cancer. It
causes a rapid fall in testosterone levels to about
25 % of pre-treatment levels, but not to castrate
levels. Due to gynaecomastia, breast pain and cardiovascular toxicity (about 20 % of the patients),
CPA is nowadays mainly used for the treatment of
hot flushes encountered after surgical castration or
in the first months of LHRH agonist treatment.
Non-steroidal antiandrogens are mainly used
in Europe as flare protection for four weeks when
treatment with LHRH agonists are iniated. Nonsteroidal antiandrogens have not consistently been
proven to be equivalent to castration or CAB, although equivalence has been suggested for bicalutamide 150 mg in non-metastatic disease. Nonsteroidal antiandrogen monotherapy is rather well
tolerated, although gynaecomastia is a problem
associated with bicalutamide. Antiandrogen monotherapy is considered to be a treatment option in
well informed patients who wish to remain sexually
active.
metastases. Patients with biochemical failure following radiological or surgical therapy for prostate
cancer, those patients who cannot tolerate the side
effects of CAB and those who wish to remain
sexually active might also be considered for this
form of treatment. However, there are still issues
to be resolved including survival, the percentage of
responders, the length of induction period, the category of patients who will benefit most from this
therapy, and the drugs to be used. Despite the fact
that IAS therapy is still considered experimental, it
is widely used in many European countries in nonmetastatic patients.
1.6. Combined androgen blockade
e role and indications for CAB remain
controversial. However, from a more pragmatic
point of view, CAB should not be regarded as
standard treatment option. erefore, CAB with
either a LHRH agonist or orchidectomy plus a
non-steroidal antiandrogen is only used in selected
patients in most European countries. e following
indications for CAB seem partly evidence based:
(i) flare protection during the first months of
LHRH agonist therapy; (ii) neoadjuvant endocrine
therapy prior to radiotherapy; and (iii) addition of
an antiandrogen as second line therapy in patients
failing castration therapy.
1.7. Intermittent Androgen Suppression
Quality-of-life issues have become increasingly
important as younger patients, aged 40-60 years,
present with prostate cancer. ese patients want
treatment with fewer side-effects and less morbidity. Clinical studies have shown that intermittent
androgen suppression (IAS) therapy is associated
with disease control and survival that compare
favourably with CAB therapy. e optimal candidates for IAS therapy are those with locally
advanced prostate cancer with or without lymph
node metastases, but without any evidence of bone
66
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
1.8. Timing of treatment
Apart from the symptomatic metastatic disease, no
clear consensus exists as to when to initiate endocrine therapy. e case for early hormonal treatment
seems stronger and stronger, although the decision
about when to start endocrine therapy continue to
be a trade off between anticancer efficacy and toxicity associated with treatment. A randomised study
conducted by the Medical Research Council in the
UK demonstrated early endocrine therapy to result
in statistically significant prolonged cancer-specific
survival in patients with non-metastatic PC at entry.
A recently presented randomised study by ECOG
reported statistically significantly longer survival in
N+, M0 patients undergoing radical prostatectomy
receiving immediate endocrine therapy compared
with patients having deferred therapy.
e absolute indications for initiating androgen
deprivation are (i) imminent/manifest spinal cord
compression, and (ii) symptomatic metastatic disease (pain, fracture, lymphoedema, venous stasis).
Strong indications include (i) distant metastasis; (ii)
lymph node metastasis; (iii) ureteral obstruction;
(iv) bleeding from the prostatic urethra. Relative
indications are (i) T3 and T4 tumors; (ii) recurrent
infravesical obstruction; and (iii) treatment desire
in patients with localised PC who are not considered candidates for curative therapy.
Suggested literature
1.
2.
Bolla M, Gonzales D, Warde P, et al. Improved survival
in patients with locally advanced prostate cancer treated
with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;
337: 295-300.
Crawford ED, Boccon-Gibod L, Bruchovsky N, et al.
Management of newly-diagnosed metastatic prostate
cancer. In: Murphy G, Khoury S, Partin A, Denis L
(eds). Prostate Cancer – 2nd International Consultation
on Prostate Cancer – patronized by WHO and UICC.
Health Publication Ltd. Plymouth, United Kingdom.
2000; 351-394.
Bakgrundsdokumentation
Endocrine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities
3.
4.
5.
Debruyne FMJ, Akaza H, Fitzpatrick JM, et al. Secondary hormonal therapy in prostate cancer. In: Murphy
G, Khoury S, Partin A, Denis L (eds). Prostate Cancer
– 2nd International Consultation on Prostate Cancer
– patronized by WHO and UICC. Health Publication
Ltd. Plymouth, United Kingdom. 2000; 395-408.
Hedlund PO, Henriksson P and the Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) –5 Trial Study. Parenteral
oestrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma. Effects on overall
survival and cardiovascular mortality. Urology 2000; 55:
328-333.
Iversen P, Tyrrell CT, Kaisary AV, et al. Bicalutamide
(Casodex) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced
prostate cancer: 6.3 years’ followup. J Urol 2001.
6.
7.
8.
Laufer M, Denmeade SR, Sinibaldi VJ, et al. Complete androgen blockade for prostate cancer: What went
wrong? J Urol 2000; 164: 3-9.
Messing EM, Maola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men
with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;
341: 1781-1788.
Prostate Cancer Trialist’s Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an
overview of randomised trials. Lancet 2000; 355: 14911498.
Ar
Tidig eller sen hormonell terapi?
Jan-Erik Damber
Introduktion
ki
Detta har medfört att fler patienter har blivit behandlade med kurativt syftande tekniker som t.ex.
radikal prostatektomi (7). Även om nedgången av
mortaliteten i USA möjligen kan vara relaterad till
ökad tidig diagnostik och radikal behandling (8),
så finns det för närvarande inga konklusiva data
från stora randomiserade kliniska studier. Två sådana studier i Europa (e European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC))
och USA (the Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian
(PLCO) cancer screening study) har initierats för
att värdera betydelsen av PSA-screening på prostatacancermortalitet (9). Tillsammans så syftar dessa
studier till att rekrytera 259 000 män och en kombinerad analys planeras att genomföras för att öka
statistisk power (10). Emellertid kommer de första
resultaten inte att vara tillgängliga förrän efter åtskilliga år. Under tiden föreligger endast motsägelsefulla och osäkra evidens från studier som försökt
belysa frågan huruvida tidig diagnos och behandling resulterar i en minskad mortalitet.
d
ra
ve
Den senaste beräkningen visar att prostatacancer
är den näst vanligaste diagnostiserade cancern och
den ärde vanligaste orsaken till cancerdöd bland
män i de industrialiserade länderna (1). En ökning
av både incidens och mortalitet i prostatacancer
observerades i de flesta länder under 1980-talet (2).
Under tidigt 1990-tal började emellertid mortaliteten att gå ner in en del länder, medan ökningen
fortsatte i andra (3,4). Eftersom prostatacancer är
ett signifikant hälsoproblem i världen så är det viktigt att förstå orsakerna till att mortaliteten sjunkit
i specifika regioner. Trender i prostatacancermortalitet i USA, där användandet av PSA-tester påbörjades redan 1986, har gett upphov till störst intresse.
Mellan 1988 och 1991 ökade mortaliteten i USA
årligen med 2,8 %, vilket följdes med en minskning
varje år mellan 1991 och 1994 (-1,2 %), vilket blev
än mer uttalat från 1994 till 1998 (-4,7 %) (5). En
minskning av mortaliteten har också observerats
i en del andra länder (3, 4). Däremot fortsätter
mortaliteten att öka i vissa länder däribland Sverige
(3).
Möjliga orsaker till förändrad mortalitet
I USA har den utbredda användningen av PSAtestet sedan sent 1980-tal, tillsammans med förbättrad diagnostisk teknik och ökad medvetenhet
hos allmänheten om prostatacancer, lett till att
patienter blivit diagnostiserade med ett tidigare
tumörstadium och vid lägre ålder än tidigare (7).
Betydelsen av hormonbehandling
Parallellt med en ökad incidens av prostatacancer
så har även användandet av hormonell behandling
(kirurgisk och medicinsk kastration, antiandrogener) ökat under senare år bl.a. i Sverige där den
åldersstandardiserade användningen av hormonbehandling nästan fördubblats under de senaste
fem åren (källa: Nationella kvalitetsregistret för
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
67
Bakgrundsdokumentation
Tidig eler sen hormonell terapi?
Ar
prostatacancer). Huruvida detta har eller kommer
att få någon betydelse för eventuella förändringar i
prostatacancermortalitet är oklart.
Även om hormonbehandling av prostatacancer
har använts under mer än ett halvt århundrade
så var behandlingsoptionerna initialt begränsade
till kirurgisk kastration och östrogener. Eftersom
bilateral orkiektomi är oacceptabelt för många
män (11, 12), och peroral östrogenbehandling är
associerat med kardiovaskulär toxicitet (13), så
blev det länge klinisk rutin att skjuta upp hormonbehandlingen tills symtomatisk progression.
Resultatet från den så kallade VACURG-studien
(14), som visade att fördröjd endokrin behandling
hos patienter i stadium III inte hade någon negativ
effekt på överlevnad, påverkade också under många
år behandlingstraditionen. Man bör dock komma
ihåg att denna första prospektivt randomiserade
prostatacancerstudie inte var designad för att studera skillnaderna mellan tidigt och sent insatt
hormonell terapi. På 1980-talet blev GnRH-agonister och antiandrogener tillgängliga i den kliniska
vardagen och detta medförde, bl.a. på grund av en
större acceptans bland både läkare och patienter,
en benägenhet att initiera hormonell behandling
tidigare i sjukdomsförloppet. Även om hormonell
terapi inte är kurativ så kan man tänka sig att denna
behandling kan ha bidragit till den minskade mortaliteten i prostatacancer genom att skjuta upp prostatacancerspecifik dödlighet så länge att patienten
hinner dö av någon annan sjukdom.
Tidig eller sen hormonell terapi?
Det föreligger en hel del studier som visar att
tidpunkten för insättande av hormonell terapi vi
prostatacancer kan vara av betydelse för överlevnaden. Prekliniska studier har visat att initiering
av hormonell manipulation tidigt i förloppet av
tumörernas tillväxt kan öka överlevnaden substantiellt hos försöksdjur. Till exempel, en studie visade
en signifikant (p <0,01) negativ linjär korrelation
mellan medelöverlevnadstiden efter tumörinokulation och tidpunkten för kastration i en råttmodell
(Dunning R-3327) (15). Medelöverlevnadstiden
var 470 dagar hos råttor som kastrerades vid tidpunkten för tumörinokulation vilket skall jämföras
med 350 dagar hos kontrolldjur och hos de djur
som kastrerades 250 dagar efter tumörcellerna satts
in. Studier på en transgen musmodell för prostatacancer (TRAMP) har likaledes visat att tidig
kastrationsbehandling minskar tumörtillväxt och
förbättrar cancerspecifik överlevnad (16, 17).
68
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Observationerna från de experimentella studierna har funnit ett visst stöd från randomiserade,
kontrollerade kliniska studier. Tre studier som undersökt värdet av adjuvant behandling med en
GnRH-agonist efter strålbehandling har redovisat
överlevnadsdata (18-21). I en studie genomförd
av EORTC, randomiserades 415 män med T1-4
tumör och utan lymfkörtelengagemang behandlades med antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus medicinsk kastration under tre år (19, 22).
Med en median uppföljningstid på 66 månader
förelåg en signifikant förbättrad totalöverlevnad
hos de patienter som erhöll adjuvant hormonell
behandling (19) (Fig. 1). Liknande resultat erhölls
i en annan studie där man jämförde radioterapi enbart med radioterapi plus orkiektomi hos 91 män
med lokalt avancerad prostatacancer (20). Adjuvant
behandling var förenad med en medianöverlevnad
på mer än tre år, med signifikant högre mortalitet i
kontrollgruppen (61 %) jämfört med adjuvantgruppen (38 %; p = 0,02) vid en median uppföljningstid
på 9,3 år. I en tredje studie (RTOG, 85-31), randomiserades 977 män med lokalt avancerad prostatacancer till radioterapi enbart eller radioterapi
plus en GnRH-analog (18, 21). Även om det inte
förelåg någon skillnad i överlevnad efter en median
uppföljningstid på 5,6 år, så visar en subgruppsanalys av patienter med höga Gleason score (8-10) och
som inte hade genomgått någon radikal prostatektomi en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos
gruppen som fått adjuvant hormonbehandling
(p = 0,036).
Överlevnadsdata efter adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi har också
publicerats (ECOG 7887) inkluderande 98 män
med kliniskt lokaliserad prostatacancer och lymfkörtelmetastaser (23). I denna studie jämfördes tidig kastrationsbehandling efter prostatektomi med
hormonbehandling insatt vid klinisk progression.
Vid en median uppföljningstid på 7,1 år förelåg
en förbättrad totalöverlevnad i gruppen som fått
tidig hormonbehandling (85 % respektive 65 %;
p = 0,02) (Fig. 2). Dessutom så var det signifikant
färre dödsfall orsakade av prostatacancer i gruppen
som fått tidig behandling (6 % respektive 31 %;
p <0,01).
Vidare föreligger en stor studie genomförd av
MCR som visar fördelar med tidig hormonbehandling hos män med lokalt avancerad sjukdom
eller asymtomatisk metastaserande sjukdom (24,
25). Totalt 938 patienter randomiserades till hormonell terapi (GnRH-agonist eller bilateral orkidektomi) antingen vid diagnos eller vid utveckling
Bakgrundsdokumentation
Tidig eller sen hormonell terapi?
Figur 1
Kaplan-Meier beräkning av “overall survival” hos män med T1-4, N0/Nx, M0-sjukdom som har erhållit
antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus adjuvant goserelin (19).
Ar
ve
ki
Figur 2
Kaplan-Meier beräkning av “overall survival” hos män med lymfkörtelmetastaser vid radikal prostatektomi
randomiserade till omedelbar eller fördröjd hormonell behandling (goserelin eller bilateral orkidektomi)
(23).
d
ra
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
69
Bakgrundsdokumentation
Tidig eler sen hormonell terapi?
Ar
av symtom. I den första analysen som genomfördes
när 74 % av patienterna hade dött så var totalöverlevnaden signifikant reducerad vid tidig hormonell behandling jämfört med symtomstyrd terapi
(69,9 % respektive 77,6 %; p = 0,02) (24). Däremot
när patienterna stratifierades i relation till metastasstatus vid inklusion så kvarstod endast signifikansen för patienter med M0 (p = 0,02). En andra
analys som genomfördes när 86 % av patienterna
hade avlidit fortsatte att visa en signifikant skillnad
i totalöverlevnad till fördel för tidig behandling
(p = 0,038), men denna skillnad var inte signifikant för M0-patienter (25). Nyligen publicerades
en studie från EORTC som jämfört tidig mot sen
endokrinbehandling (GnRH-agonist eller bilateral
orkidektomi) hos män med T2/3 pN+ M0-sjukdom. För de randomiserade patienterna (n = 234)
förelåg en 23 % överlevnadsfördel hos de patienter
som fått tidig behandling efter en median uppföljningstid på 8,7 år, men denna skillnad var inte
statistiskt signifikant (26).
Värdet av tidig behandling med den icke-steroidala antiandrogenet bikalutamid (Casodex) i doseringen 150 mg dagligen som ges som tillägg till
standardbehandling (radikal prostatektomi, radioterapi eller exspektans) hos patienter med lokaliserad eller lokalt avancerad prostatacancer studeras
för närvarande i den hittills största behandlings-
ve
ki
studien av prostatacancer (the bicalutamide Early
Prostate Cancer, EPC, programme) (27, 28). Detta
program består av tre dubbel-blinda, placebokontrollerade studier med totalt 8 113 patienter randomiserade till behandling med bikalutamid 150 mg
dagligen (n = 4052) eller placebo (n = 4061) som
tillägg till standardbehandling. Resultaten från den
första analysen genomförd efter en median uppföljningstid på tre år (minimum två år) visade att
150 mg bikalutamid reducerade risken för objektiv
progression med 42 % (p <0,0001) i jämförelse med
placebo (54). Det är dock ännu ej visat att denna
förutsägbara effekt på tid till progression kommer
att innebära någon överlevnadsfördel.
Mer direkt stöd för en koppling mellan hormonbehandling och minskad prostatacancermortalitet
föreligger i en studie från Southeast Michigan,
USA, som beskriver trender i prostatacancerincidens, mortalitet och behandling mellan 1973 och
1998 (29). I denna region så ökade incidensen av
prostatacancer kraftigt under 1988 med en topp
mellan 1993 och 1994 varefter incidensen minskade. Prostatacancermortaliteten började sjunka
1992 vilket därefter fortsatt. Även användandet av
hormonell behandling, både som monoterapi eller i kombination med andra behandlingar, ökade
dramatiskt från 1990 och framåt hos patienter med
lokaliserad sjukdom (Fig. 3). Hormonbehandlingen
Figur 3
Förekomst av någon form av hormonell behandling av patienter med tidigt stadium av prostatacancer bland
innevånare i Southeast Michigan från 1973-1998 (29).
d
ra
70
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Tidig eller sen hormonell terapi?
ökade även för patienter med avancerad sjukdom
under det tidiga 90-talet, men sjönk därefter parallellt med nedgången i incidens för dessa stadier.
Artikelförfattarna konkluderar att dessa data stöder
hypotesen att ökad användning av hormonell terapi
möjligen delvis kan förklara nedgången i prostatacancermortalitet som observerats i Southeast Michigan, USA, efter 1992.
Konklusioner
Ar
I ett relativt stort antal länder har prostatacancermortaliteten sjunkit sedan 1988-1991 efter en period av kraftig ökning. Även om detta kan bero på
tidig diagnostik och kurativt syftande behandling så
finns idag inga konklusiva data från randomiserade
studier som stöder denna uppfattning. Dessutom
föreligger observationer från flera studier som föreslår att även andra faktorer kan vara involverade.
Ökad användning av hormonell behandling kan
möjligen delvis förklara nedgången i mortalitet.
Tillgänglig evidens föreslår att tidig hormonbehandling kan eventuellt förlänga överlevnaden.
Överlevnadsdata från den pågående EPS-studien
och eventuellt ytterligare studier krävs dock innan
man definitivt kan fastställa att tidig hormonell
intervention förlänger överlevnaden i relation till
symtomstyrd hormonell behandling
10.
11.
12.
13.
14.
15.
ki
program performances in the European Randomized
Screening for Prostate Cancer trial and the Prostate,
Lung, Colorectal, and Ovary trial. Int J Cancer 2002;97:
237-44.
de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, et al. Prostate
cancer mortality reduction by screening: power and time
frame with complete enrolment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial.
Int J Cancer 2002;98:268-73.
Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Quality
of life and psychosocial status in stage D prostate cancer.
Zoladex Prostate Cancer Study Group. Qual Life Res
1992;1:323-9.
Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Patients’
choice of treatment in stage D prostate cancer. Urology
1989;33:57-62.
Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate
cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. NCI Monogr
1988;7:165-70.
Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG). Treatmen and survival of
patients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967;124:1011-17.
Isaacs JT. e timing of androgen ablation therapy and/
or chemotherapy in the treatment of prostatic cancer.
Prostate 1984;5:1-17.
Eng MH, Charles LG, Ross BD, et al. Early castration
reduces prostatic carcinogenesis in transgenic mice. Urology 1999;54:1112-9.
Gingrich JR, Barrios RJ, Kattan MW, et al. Androgenindependent prostate cancer progression in the TRAMP
model. Cancer Res 1997;57:4687-91.
Lawton CA, Winter K, Murray K, et al. Updated results
of the phase III Radiation erapy Oncology Group
(RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit of
androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:937-46.
Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results
with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer
(an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet
2002;360:103-8.
Granfors T, Modig H, Damber J-E, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or
without pelvic lymph node involvement: a prospective
randomized study. J Urol 1998;159:2030-4.
Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III
trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated
with definitive radiotherapy: report of Radiation erapy Oncology Group protocol 85-31. J Clin Oncol
1997;15:1013-21.
Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer
treated with radiotherapy and goserelin. N Eng J Med
1997;337:295-300.
Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate
hormonal therapy compared with observation after
radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in
men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med
1999;341:1781-8.
1.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN
2000: Cancer incidence, mortality and prevalence
worldwide, version 1.0 IARC CancerBase, 5 ed. Lyon:
IARCPress, 2001.
Hsing AW, Tsao L, Devesa SS. International trends and
patterns of prostate cancer incidence and mortality. Int J
Cancer 2000;85:60-7.
Oliver SE, May MT, Gunnell D. International trends in
prostate-cancer mortality in the ‘PSA era’. Int J Cancer
2001;92:893-8.
Boyle P, Baglietto L, Severi G, et al. Trends in prostate
cancer mortality world-wide: results of a systematic analysis. Proceedings of the Conference of the American
Urology Association, Anaheim, 2001: Abstr 250.
Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence,
mortality, and survival trends in the United States:
1981-2001. Semin Urol Oncol 2002;20:3-9.
Tarone RE, Chu KC, Brawley OW. Implications of stage-specific survival rates in assessing recent declines in
prostate cancer mortality rates. Epidemiology 2000;11:
167-70.
Mettlin CJ, Murphy GP, Rosenthal DS, Menck HR.
e National Cancer Data Base report on prostate
carcinoma after the peak in incidence rates in the U.S.
Cancer 1998;83:1679-84.
Mettlin CJ, Murphy GP. Why is the prostate cancer
death rate declining in the United States? Cancer
1998;82:249-51.
de Koning HJ, Auvinen A, Bereguer Sanchez A, et al.
Large-scale randomized prostate cancer screening trials:
18.
19.
d
ra
2.
17.
ve
Referenser
16.
20.
21.
22.
23.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
71
Bakgrundsdokumentation
Tidig eler sen hormonell terapi?
24.
25.
26.
e Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial
results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol
1997;79:235-46.
Kirk D. Immediate vs. deferred hormone treatment for
prostate cancer: how safe is androgen deprivation? Br J
Urol 2000;86 (suppl 3):220 (Abstr MP6.1.07).
Kurth KH. Early versus delayed endocrine treatment
in node positive disease. Proc PACIOU VII/DUA VII:
an update on sexual function in the elderly male, BPH,
renal cancer and prostate cancer and basic science on
prostate cancer. 2002;117-8.
27.
28.
29.
See WA, McLeod D, Iversen P, Wirth M. e bicalutamide Early Prostate Cancer Program: Demography.
Urol Oncol 2001;6:43-7.
See WA, Wirth MP, et al. Bicalutamide (‘Casodex’) 150
mg as immediate therapy either alone or as adjuvant to
standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the Early Prostate
Cancer program. J Urol 2002;168:429-35.
Demers RY, Tiwari A, Wei J, et al. Trends in the utilization of androgen-deprivation therapy for patients with
prostate carcinoma suggest an effect on mortality. Cancer 2001;92:2309-17.
Ar
Bisfosfonater – effekt och biverkningar vid prostatacancer
Anders Widmark
bennybildningen. Prostatacancerinducerad osteolys
medför frisättning av tillverksfaktorer inom benet
extracellulära matrix som ytterligare ökar produktionen av metastaserna (8, 9).
ki
Hos patienter med metastaserad prostatacancer
uppvisar cirka 80 % av patienter med avancerad
sjukdom metastaser i skelettet (1, 2). Det finns idag
ingen kurativ behandling för patienter med metastaserad prostatacancer även om en god palliativ
effekt ses med olika former av kastration. Patienter
som har primärt metastaserande prostatacancer får
ofta en tumörprogress efter cirka ett och ett halvt
till två år där vanligtvis skelettmetastaserna ger
symtom i form av smärta och olika form av skelettkomplikationer.
Radiologiskt karaktäriseras metastaser hos prostatacancerpatienter av en ökad bendensitet tydande
på en ökad benbildning via osteoblasterna som en
dominant reaktion på de metastaserande tumörcellerna. Emellertid finns biokemiska och morfometriska studier som tyder på att även osteolys och
kraftig bendestruktion förekommer i skelettmetastaser vid PC (3-7). Orsaken till detta kan förklaras
av att den osteoklastiska aktiviteten till stor del är
uppreglerad även i de osteoblastiska metastaserna.
Mekanismen bakom verkan av s.k. antiosteoklastterapi med bisfosfonater som ger en reduktion
av skelettrelaterade komplikationer hos hormonrefraktär prostatacancer skulle kunna vara via en
hämning av osteoklasten. Mekanismen skulle kunna vara ett ”crosstalk” mellan benets mikromiljö och
tumörcellerna. Benet tillhandahåller kemotaktiska
faktorer, additionsmolekyler och tillväxtfaktorer
som möjliggör för prostatacancern att bindas till
skelettet och proliferera där. Prostatacancercellerna
besvarar denna kallelse genom produktion av osteoblastiska och osteolytiska faktorer som modellerar
72
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
Allmänt
Benmarkörer
Vid försök till jämförelse mellan olika benmarkörer såsom pyridinolin eller N-telopeptid/kreatinin
ratio så fann man en begränsad sensitivitet, som
medför att nuvarande använda benmarkörer inte
kan användas som surrogat för skelettscintigrafi vid
diagnostisering av beninvolvering.
Det finns studier som visar att mätningar av
benmarkörer kan vara användbara för utvärdering
av svaret på terapi även om tillgänglig data tyder
på lägre sensibilitet än för PSA (10). Behandling
med bisfosfonater såsom pamidronat har effekt på
benomsättningen med sänkning av förekomsten av
benmarkörer efter behandling (6).
Klodronat (Bonefos, Ostac)
Icke randomiserade studier med klodronat i syfte
att reducera metastassmärta hos patienter med hormonrefraktär prostatacancer (Tabell I), visade vissa
effekter. Vid randomiserad jämförelse mot placebo
uteblev eller påvisades endast en svag smärtstillande effekt av behandlingen (Tabell II). Ytterligare randomiserade studier har redovisats men med
mycket begränsade effekter, som något förlängd tid
till symtomatisk progress i ben (11), medan andra
inte funnit någon effekt (12). I en kanadensisk studie där alla patienter fick mitoxantron/prednisone
jämförde man tillägg av klodronat mot placebo
(13). Man såg ingen effekt på primära frågeställningen (minskning av smärta och/eller minskat
analgetikaintag).
Bakgrundsdokumentation
Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer
Tabell I
Icke randomiserade studier
Author
N of pts
Dosing
Duration
% of pts with
pain relief
17
iv - oral
300 mg+3,2 g
2 wk + 4-11 wk
94 %
Adami & Mian
1989
92
iv + oral
300 mg+1.2 g
10 d + 7 wk
87 %
Vorreuther 1993
41
iv + oral
300 mg+1.6 g
8 d + appr 7 wk
71 %
Kylmälä 1994
16
iv + oral
300 mg+3.2 g
6 d + 3 wk
56 %
Cresswell 1995
27
iv + oral
300 mg+1.6 g
10 d + 3 month
37 %
Heidenreich 2001
85
iv + oral
300 mg+1.6 g
8 d + appr 9 wk
75 %
Ar
Adami 1985
ki
Tabell II
Randomiserade studier
ve
Author
N of pts
Dosing
Results
20 % pain relief
about 20 % ? pain relief
87 % pain relief
80 % pain relief
56
1,2 g p.o.
100 mg i.m.
300 mg i.v.
300 mg i.v+1,2 g p.o.
Elomaa 1992
75
3,2 g p.o. 1 month
1,6 g p.o. 5 months
1 & 3 months significant
difference between clodronate and placebo in pain
relief
Kylmälä
57
300 mg i.v. 5 days
1,6 g p.o. 12 months
10 % decrease in pain
relief
Strang 1997
55
300 mg i.v. 3 days
3,2 p.o. 4 weeks
No difference between
treatment groups
d
ra
Adami 1989
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
73
Bakgrundsdokumentation
Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer
Pamidronat (Aredia)
Pamidronat har studerats av Lipton och medarbetare 2002 i en randomiserad studie där man
jämförde pamidronat mot placebo men inte såg
någon reduktion av smärta eller skelettrelaterade
händelser (14).
Ar
Bisfosfonater och smärta
Cochran Institute har genomfört en systematisk
review 2002 (15) för klarläggande av bisfosfonaternas betydelse för begränsning av smärta. Man
har genomfört en bred sökning (MEDLINE,
EMBASE, CacnerLit m.fl.) där smärta och/eller
analgetikaanvändningen har utvärderats av patienten. Trettio randomiserade, kontrollerade studier
påträffades med totalt 3 682 patienter. Tjugoen
studier var blinda, fyra öppna och fem hade aktiva
kontroller. Huvudfrågeställningen var andelen patienter med smärtlindring fyra, åtta, 12 veckor efter
insatt behandling, samt andra smärtparametrar
som andelen patienter med minskning av analgetika, medel smärt score, medel analgetikakonsumtion, biverkningar och livskvalitet. När det gäller
slutsatsen om smärtlindring (åtta studier) såg man
en fördel för behandlingsgruppen som vid fyra och
12 veckor (NNT 4 v. 11 (95 % CI 6-36) 7 v. (95 %
CI 5-12). När det gäller biverkningar rapporterades
illamående och kräkningar i 24 studier, där en icke
signifikant ökad risk sågs i behandlingsgruppen.
ge flera fraktioner radioterapi. Många kliniker har
fortfarande ofullständig smärtbehandling av sina
patienter där upp till 79 % av patienterna upplever
svår smärta i en period före palliativ terapi (16).
Sammanfattningsvis har inte dessa bisfosfonater
någon klinisk användning vid hormonrefraktär
prostatacancer under senare år. Se även Cochran
analys av bisfosfonater vid smärta ovan.
Reviewers conclusions
”ere is evidence to support the effectiveness of
bisfosfonates in providing some pain relieve for
bone metastasis. ere is insufficient evidence to
recommend bisfosfonates for immediately effect;
as first line therapy; to define the most effective
bisfosfonate or the relative effectiveness for different primary neoplasms. Bisfosfonates should be
considered where analgesics and all radiotherapy
are inadequate fore the management of painful
bone metastasis.”
När det gäller behandlingen av benmetastaser
och speciellt smärta från benmetastaser så rör sig
detta i huvudsak om ett palliativt omhändertagande. I den arsenal som finns tillgänglig för detta
ingår analgetika, radioterapi, systemiska radioisotoper, kemoterapi, hormonterapi och bisfosfonater.
Vid smärtor från skelettet är analgetika fortfarande
förstahandsbehandling och ett enkelt och effektivt sätt att minska smärtan hos dessa patienter.
Vid behov av ytterligare behandling är palliativ
strålbehandling förstahandsalternativ, särskilt när
enkelfraktion har visat sig lika effektivt som att
74
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
d
ra
ve
ki
Zoledronsyra (Zometa)
Den tredje generationen av bisfosfonater har en ny
kväveinnehållande bisfosfonat, zoledronsyra (Zometa), med högre bindning till osteoklasten. I tidigare komparativa fas III-studier har 4 mg infusion
av zoledronsyra varit lika effektiv som 90 mg infusion av pamidronat för att reducera skelettkomplikationer hos patienter med multipelt myelom och
bröstcancer (17). Någon förbättring med zoledronsyra av någon parameter har inte rapporterats men
fördelen är en 15 minuters infusion i stället för två
timmar, gör att zoledronsyra ofta används vid metastaserande bröstcancer och myelom.
Saad och medarbetare publicerade 2002 en placebokontrollerad, randomiserad studie på patienter
med Hormon Refraktär Prostata Cancer (HRPC)
med zoledronsyra (4 mg resp. 4/8 mg; många patienter som börjat med 8 mg fick renal toxicitet,
och senare i studien fick alla 4 mg med 15 min.
infusiontid) versus placebo, var tredje vecka under
20 cykler (15 månader) (18). 38 %, 28 % och 31 %
av patienterna i 4 mg, 4/8 mg och placebo fullföljde
studien. Andelen patienter som fick en skelettrelaterad händelse (SRE; patologisk fraktur, spinal
kompression, kirurgi eller radioterapi av ben, ändring av cancerbehandling för att behandla skelettsmärta) i 4 mg och placebogruppen var 44,2 % och
33,2 % (-11,0 % p = 0,021), och i 4/8 mg, 38,5 %
(-5,8 % mot placebo p = 0,222). Behandling med
zoleonsyra medförde att tid till den första SRE var
488 dagar mot 321 dagar (p = 0,009) i placeboarmen (4/8 mg 363 dagar). Markörer för benomsättning minskade redan efter en månads behandling
hos patienter som fick zoledronsyra. Inga skillnader
mellan placebo och zoledronsyra rapporteras för
överlevnad, tid till cancerprogress, smärt- eller
livskvalitet. Biverkningar i de tre armarna redovisas i Tabell III, där patienter behandlade med
zoledronsyran rapporterade högre biverkningar
(minst >5 %) än placebo av fatigue (trötthet),
anemi, myalgi, feber och ödem i underbenen.
Bakgrundsdokumentation
Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer
Tabell III
Biverkningar zoledronsyra och placebo (Saad et al.)
Preferred term
Zometa 4 mg
Zometa 4/8 mg
Bone pain
108 (50.5)
133 (61.0)
127 (61.1)
Nausea
Constipation
Fatigue
Anemia NOS
Myalgia
Vomiting NOS
Weakness
Anorexia
Pyrexia
Edema lower limb
Dizziness
(except vertigo)
Diarrhea NOS
Weight decreased
77 (36.0)
72 (33.6)
70 (32.7)
57 (26.6)
53 (24.8)
46 (21.5)
45 (21.0)
43 (20.1)
43 (20.1)
41 (19.2)
115 (52.8)
85 (39.0)
67 (37.0)
60 (27.5)
53 (24.3)
64 (29.4)
50 (22.9)
55 (25.2)
48 (22.0)
48 (22.0)
77 (37.0)
72 (34.6)
53 (25.5)
37 (17.8)
37 (17.8)
43 (20.7)
40 (19.2)
36 (17.3)
27 (13.0)
27 (13.0)
38 (17.8)
36 (16.8)
36 (16.8)
22 (10.1)
35 (16.1)
38 (17.4)
24 (11.5)
32 (15.4)
26 (12.5)
(n = 214)
n (%)
(n = 218)
n (%)
Placebo
(n = 208)
n (%)
Ar
ve
ki
står på kastrationsbehandling, vilket leder till en
ökad benresorption och en reduktion av mineraliseringen av benet, med osteoporos som följd. Dessa
effekter motverkas också av bisfosfonatbehandling
och kan möjligen förklara en del av de resultat vi
har sett vad gäller reduktionen av skelettrelaterade
händelser, framför allt frakturer i skelettet.
I studien påträffas ingen som helst skillnad mellan armarna vad gäller livskvalitet och reduktion av
smärta.
d
ra
Kritik av studien
Kritiken av studien har varit relativt omfattande
och ett flertal publikationer i JNCI har diskuterat
detta (19). De framhåller att: 1) Den reduktionen
av zoledronsyradosen från 8 till 4 mg, medförde
förlust av statistisk power. 2) Patienter i 8/4 mggruppen borde ha åtminstone likvärdig effekt
av behandlingen som 4 mg-gruppen, och inte
sämre effekt av behandlingen som redovisas. 3)
Behandlingen är inte ”well tolerted” som framhålls i artikeln eftersom ökade biverkningar ses. 4)
Kostnadseffektiviteten vid pamidronatbehandling
vid metastaserad bröstcancer har varit måttlig
och eftersom zoledronsyra är betydligt dyrare, blir
kostnadseffektiviteten låg vi behandling av prostatacancerpatienter som ju sällan har hyperkalcemi,
och frakturer inte är vanligare än vid tumörer med
osteolystiska metastaser.
Dessutom kan man ifrågasätta om det finns en
direkteffekt på tumörcellerna eller om det endast
rör sig om en reduktion av den kastrationsinducerade osteoporosen. Studien visar en signifikant
reduktion av antalet patologiska frakturer där man
utgår från radiologiskt verifierade frakturer (def:
25 % reduktion av kothöjden) med och utan kliniska symtom. Alla prostatacancerpatienter i studien
Sammanfattning
Bisfosfonaterna, och framför allt zoledronsyra,
verkar ha viss effekt på reduktion av SRE hos män
med HRPC, och förlänger tiden till första SRE,
men till priset av biverkningar och lång behandlingstid. Bisfosfonater kan vara ett alternativ till
patienter som inte svarar på andra terapier, och som
har hög risk för frakturer eller spinalkompression,
men kan inte rekommenderas som standardterapi
vid HRPC.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
75
Bakgrundsdokumentation
Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Ar
6.
Carlin BI, Andriole GL. e natural history, skeletal
complications, and management of bone metastases in
patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;88(12
SUPPL):2989-94.
Pentyala SN, Lee J, Hsieh K, et al. Prostate cancer: a
comprehensive review. Med Oncol 2000;17(2):85-105.
Scher HI, Chung LW. Bone metastases: improving the
therapeutic index. Semin Oncol 1994;21(5):630-56.
Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R, et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive
role of bone resorption and formation markers evaluated
at baseline. J Urol 2000;164(4):1248-53.
Clarke NW, McClure J, George NJ. Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate
cancer. Br J Urol 1991;68(1):74-80.
Garnero P, Buchs N, Zekri J, et al. Markers of bone
turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer. Br J Cancer 2000;82(4):
858-64.
Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A, et al. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I
cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002;20(3):
850-6.
Keller ET, Zhang J, Cooper CR, et al. Prostate carcinoma skeletal metastases: cross-talk between tumor and
bone. Cancer Metastasis Rev 2001;20(3-4):333-49.
Martin TJ. Manipulating the environment of cancer
cells in bone: a novel therapeutic. J Clin Invest 2002;110:
1399-140.
Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer.
Cancer Treat Rev 2001;27(3):187-92 DISCUSSION
19.
Dearnaley DP, Sydes MR. Preliminary evidence that
oral Clodronate delays symptomatic progression of
bone metastases from prostate cancer: first results of the
MRC PR 5. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;20:174a.
7.
9.
11.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
d
ra
ve
10.
13.
Smith Jr JA. Palliation of painful bone metastases from
prostate cancer using sodium etidronate: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled
study. J Urol 1989;141(1):85-7.
Ernst DS, Tannock IF, Venner PM, et al. Randomzied
placebo controlled trial of mitoxantrone/prednisone
and clodronate versus mitoxantrone/prednisone alone
in patients with hormone refractory prostate cancer
(HRPC) and pain: Natinal institute oc Cancdian Clinical Trial Group study. Proc Am Assoc Cancer Res
2002;21:177a.
Lipton A, Small E, Saad F, et al. e new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both osteolytic and osteoblastic lesions:
a comparison to pamidronate. Cancer Invest 2002;20
Suppl 2:45-54.
Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of
pain secondary to bone metastases. Cochrane Database
Syst Rev 2002;2:CD002068.
Janjan N. Bone metastases: approaches to management.
Semin Oncol 2001;28(4 SUPPL 11):28-34.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic
acid versus pamidronate in the treatment of skeletal
metastases in patients with breast cancer or osteolytic
lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind,
comparative trial. Cancer J 2001;7(5):377-87.
Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized,
placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients
with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.
J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1458-68.
Canil CM, Tannock IF. Should bisphosphonates be
used routinely in patients with prostate cancer metastatic to bone? J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1422-3.
ki
8.
12.
76
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Bakgrundsdokumentation
Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer
Cytostatica og isotoper ved behandling av prostata
cancer
Sophie D. Fosså
Innledning
Ar
Klinisk utprøvning av nye medikamenter mot prostatakreft har vært hemmet av flere grunner:
1. Prostata cancer er vanligvis en tumor med lav
proliferasjonsrate og lang cellecyklus. De fleste
kreftceller befinner seg til en hver tid i G0 fasen.
Dette betyr at tumorformen er relativt upåvirkelig av dagens cytostatica og strålebehandling.
Videre medfører det at effekten av celledød, dvs
reduksjon av tumorvolum ofte ikke blir målbar
før flere uker har gått etter at den letale celleskaden har inntruffet.
2. Pasienter med prostatakreft er vanligvis eldre
menn, ofte med ikke ubetydelig komorbiditet
som vanskeliggjør anvendelse av toksisk og
plagsom eksperimentell behandling.
3. Bare 20-30 % av pasienter med prostatakreft
har lett tilgjengelig tumorlesjoner som er målbar
etter RECIST kriterier (metastaser til lymfeknuter, lunge, lever) (1) siden benmetastasering
utgjør det dominerende spredningsmønsteret.
Målinger av primærtumor er vanligvis uegnet
som basis for responsvurdering. Forandringer av
prostata spesifikk antigen i serum (PSA) kan i
mange tilfeller brukes som surrogat parameter
for respons (2), men klinikkeren bør vite om metodens begrensninger: De mest udifferensierte
kreftceller og neuroendokrine celler produserer
ikke PSA eller bare i liten grad. Enkelte pasienter kan derfor ha progredierende prostatakreft
uten større PSA forandringer. PSA produksjonen er dessuten androgenavhengig. Reduksjon
av androgener kan medføre reduksjon av PSA
produksjonen uten nødvendig å drepe kreftcellen. I initialfasen (≤4 uker) av en cellegiftbehandling kan man av og til se forbigående PSA
stigning uten at dette må tolkes som progresjon
(3).
Cytostatika i primærbehandling av
prostatakreft
ve
ki
Cytostatika har bare i meget begrenset grad blitt
brukt i primærbehandling av avansert prostatakreft, med unntak av estramustin fosfat (EMP;
EstracytR), som er en kombinasjon av nitrogen
mustard og estradiol. Medikamentet fører til høye
serum østrogenspeil, slik at serum testosteron reduserer kastrasjonsnivået (5). Til tross for en teoretisk
bedre effektivitet er det i randomiserte forsøk ikke
påvist noen klinisk signifikant overlevelsesgevinst
(”overall survival”) ved bruk av EstracytR sammenlignet med andre metoder av kastrasjon (6-9),
selv om pasientene med EMP hadde en forlenget
progresjonsfri overlevelse. EMP hadde heller ikke
betydning for overlevelse når medikamentet ble
gitt adjuvant sammen med prostatektomi eller høydose strålebehandling (10).
Basert på fase-II studier ved avansert prostatacancer ble Mitomycin C kombinert med kastrasjon
testet i en fase-III studie av høy-risiko M+ prostata
cancer, uten at dette forbedret overlevelse men resulterte i dårligere livskvalitet (11,12).
Cytostatika ved androgen-insensitiv
prostata cancer (AIPC)
d
ra
AIPC er definert som sykdomsprogresjon til tross
for kastrasjonsnivået av serum testosteron. Tilstanden omfatter:
1. Pasienter hvis sykdom fremdeles er hormonsensitiv (20-30 %).
2. Pasienter med komplett hormon-insensitiv prostatakreft (13).
Til tross for disse begrensninger representerer PSA
forandringer det hyppigste brukte parameter for
vurdering av effekt av systemisk behandling. For
kjemoterapi av androgen resistent prostata cancer
(AIPC) er det også utarbeidet kriterier for respons
og progresjon som bør følges i kliniske forsøk (2).
PSA reduksjon (≥50 % med ≥4 ukers varighet) er
assosiert med forlenget overlevelse (4).
Pasienter i den førstnevnte gruppen kan respondere
med PSA reduksjon på forandring av pasientens
hormonelle miljø. Seponering av anti-androgenet
hos pasienter som står på total androgen blokkade (14), tilførsel av kortikosteroider (15,16) eller
tilførsel av anti-androgen (hvis ikke gitt tidligere)
(17), moderat eller høyt doserte østrogener (18,19)
eller medroxyprogesteron acetat (20) har gitt PSA
respons selv om effekten varer bare i noen få måneder. I Skandinavia ansees behandling med Cortikosteroider som systemisk ”standardterapi”. Hvis
det ikke gis høyt doserte østrogener til en pasient
med AIPC, for eksempel EMP, skal pasientens
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
77
Bakgrundsdokumentation
Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer
androgen deprivasjon fortsette, slik at serum testosteron forblir i kastrasjonsnivået (21).
AIPC representerer en klinisk heterogen situasjon
karakterisert ved følgende forandringer:
1.
Utvikling av nye metastaser
2.
Vekst av primærtumor
3.
Stigning av serum PSA
4.
Økende smerter/redusert allmenntilstand
Ar
Økende symptomer er som regel kombinert med
redusert livskvalitet.
Ved kliniske forsøk er det viktig å skille mellom
klinisk progresjon (utvikling av nye metastaser med
eller uten subjektive symptomer og med eller uten
PSA økning) og biokjemisk progresjon alene. (PSA
økning uten kliniske tegn på sykdomsprogresjon).
Mens median overlevelse i det første tilfelle er
mellom 8-18 måneder (avhengig av utbredelsen
av ernmetastaser) kan enkelte pasienter med M0
lokoregionalt progrederende prostatakreft leve i
flere år uten symptomer, men med kontinuerlig
PSA stigning.
Disse betydelige forskjeller i det ”naturlige forløp” av AIPC må tas i betraktning ved vurdering av
effektiviteten av behandling ved AIPC. Lang overlevelse i fase-II studier kan derfor være uttrykk for
et gunstig naturlig forløp mer enn at det gjenspeiler
behandlingens effektivitet. Enhver overlevelsesgevinst ved systemisk behandling av AIPC kan derfor
bare vurderes i fase-III studier hvor pasientenes utvalgskriterier er klart definert.
ve
ki
infusjoner, er bedre tolerert (25). I fase-II studier har
antracykliner gitt biokjemisk og objektiv respons
hos 10-30 % av pasientene, men er relativt toksisk
blant pasienter med AIPC (26). Mitoxantrone er et
antracyklin derivat med mindre toksisitet med effektivitet ved prostatakreft. To randomiserte forsøk
påviste bedre effekt på livskvalitet av Mitoxantrone
+ Corticosteroid enn ved bruk av corticosteroider
alene (27,28). Kombinasjonen av Mitoxantrone
+ corticosteroider medførte en nesten fordoblet
PSA respons, uten at dette resulterte i forlenget
overlevelse. På grunn av dokumentert bedring av
livskvalitet er Mitoxantrone (12 mg/m2) + cortison
(10 mg/daglig) i USA godkjent som ”standard” behandling av AIPC, og er antagelig også i Europa
den mest brukte cellegiftkombinasjonen ved denne
tilstanden.
Taxaner representerer i dag den mest lovende
cellegiftbehandling av AIPC med 25-40 % objektiv responsrate som monoterapi og 40-80 %
respons hvis kombinert med EMP, Carboplatin
og/eller Calcitriol (29-31). I fase-II studier er det
også rapportert en reduksjon av smerter og bedring av allmenntilstanden. Resultater av pågående
fase-III studier må vise hvorvidt Taxaner fører til
livsforlengelse i forhold til Mitoxantrone eller Cortison alene. For tiden testes taksaner (Paclitaxel,
Docetaxel) som adjuvant behandling til strålebehandling av lokalisert prostata cancer.
Ingen av de i dag tilgjengelige cytostatika har i
fase-III studier vist forlengelse av prostata spesifikk overlevelse selv om flere medikamenter eller
medikament-kombinasjoner har gitt forlenget tid
til biokjemisk progresjon og/eller har biokjemiske
responsrater av >20 % med bedring av livskvalitet
(subjektiv respons).
Monoterapi med estramustin fosfat har en
biokjemisk responsrate av 37 % men har ikke økt
overlevelsen sammenlignet med standard behandling eller vinblastine (22,23). EMP har dessuten
vist seg relativt toksisk hos pasienter med AIPC
(nausea, vomiting) (24). For tiden testes det om
høyt-dosert EMP gitt som ukentlige intravenøse
78
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
Siden multiple smertefulle benmetastaser ofte
dominerer sykdomsbilde av AIPC er strålebehandling med radioaktive isotoper et aktuelt systemisk
behandlingstilbud til pasienter med skjellettspredning. Aktuelle isotoper er Strontium-89, Samarium-153 og Rhenium-186 (for review 32). Størst
erfaring foreligger med Sr89 som er en beta stråler
emitter med halveringstid på 51 dager. Siden Sr89
ligner på kalsium blir stoffet lagret i den anorganiske bensubstansen i relasjon til osteoblast aktiviteten. Anbefalt dose er 150 mBq (4 mCi). Mellom
50-75 % av pasientene rapporterer smertelindring
etter to uker med to til tre måneders varighet.
Lavere responsrate er observert hos pasienter med
meget avansert skjellettspredning.
Hovedproblemet er myelosuppresjon åtte til
12 uker etter behandling, men re-behandling er
mulig. To casus av akutt myelogen leukemi er blitt
rapportert med mulig relasjon til Sr89 behandling
(33). Sr89 er i kliniske forsøk også blitt kombinert
med cytostatika. I ue et al`s studie ble overlevel-
d
ra
Effektivitetsmål ved kjemoterapi av AIPC er:
1. Progresjonsfri overlevelse hvor biokjemisk
(PSA), objektiv (økning av metastatisk volum)
eller subjektiv progresjon (smerte, redusert allmenntilstand, livskvalitet) er endepunkter.
2. Prostata cancer spesifikk overlevelse
3. Biokjemisk, objektiv eller subjektiv respons
Systemisk behandling av HRPC med
isotoper
Bakgrundsdokumentation
Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer
Ar
sen av 36 pasienter med HRPC forlenget fra 17 til
28 måneder etter behandling med Adriamycin +
Sr89 isteden for Adriamycin alene (34).
I en trans-kanadensisk fase-III studie er Sr89 blitt
gitt som adjuvant behandling umiddelbart etter ekstern palliativ strålebehandling (35). Sammenlignet
med ekstern strålebehandling alene resulterte Sr89 i
bedre smertereduksjon ved tre måneders kontroll,
bedre livskvalitet og økt intervall til ny smerteutvikling. Forsinket ny smerteutvikling etter
Sr89 ble også rapportert av Quilty et al (36) som
sammenlignet ekstern strålebehandling med Sr89.
Imidlertid har ikke alle studier kunnet bekrefte de
positive resultater av Sr89. I en fersk fase-III studie
fra Det Norske Radiumhospital kunne man ikke
påvise gunstig effekt av Sr89, gitt adjuvant til ekstern
stråleterapi av smertefulle benmetastaser, muligens
fordi pasientene hadde for avansert benmetastasering (37).
Effekten av Sr89 på PSA har således vært variabel, og det kan stilles spørsmålstegn om behandlingen resulterer i en klinisk signifikant tumoreffekt
(37-39). Generelt ser man uforandret eller stigende
PSA sex til 12 uker etter Sr89 infusjonen, mens alkalisk phosphatase reduseres, antagelig som effekt
på osteoblast aktiviteten.
Samarium-153 gir beta og gamma stråler med
halveringstid på 43 timer. Stoffet blir hovedsakelig
akkumulert i osteoblastiske metastaser, og skulle
derfor være meget egnet for pasienter med prostatakreft. I følge litteraturen er Samarium-153 minst
like effektiv som Sr89 for å oppnå subjektiv respons,
men er mindre myelotoksisk. En fordel av Samarium-153 er at isotopen kan gis til pasienter som står
på bisfosfanater uten at effekten reduseres. Det er
nå planlagt kliniske studier som kombinerer Samarium-153 med kjemoterapi. Rhenium-186 har en
halveringstid på 3,7 dager og akkumuleres i samme
opptaksområdene som fremkommer ved Tc99m
skjellettscientigrafi. Behandling av smertefulle
skjellettmetastaser ved radioaktiv alfa emitterende
radium (Ra223) er en ny utvikling som prøves ut i
fase-I/II studier (40).
ikke lenger ansees som en tilstand som er resistent
for modern kjemoterapi, men det vil ta flere års
klinisk forskning for å komme frem til effektive
behandlingsregimer.
Referanser
1.
2.
3.
4.
5.
ki
erasse P, Arabuck SG, Eisenhauer EA, et al. New
Guidelines to evaluate the response to treatment in solid
tumour. J Natl Cancer Inst, 92; 205-216, 2000.
Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and
response guidelines for Phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: Recommendations
from the prostate-specific antigen working group. J Clin
Oncol, 17; 3461-3467, 1999.
Fosså SD, Vaage S, Letocha H, et al. Liposomal doxorubicin (CaelyxR) in symptomatic androgen-independent
prostate cancer (AIPC): Delayed response and flare phenomenon should be considered. Scand J Urol Nephrol,
36; 34-39, 2002.
Kelly WM, Scher HI, Mazamdar M, et al. Prostate specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol,
4; 607-615, 1993.
Fosså SD, Fosså J, Aakvaag A. Hormone changes in
patients with prostatic carcinoma during treatment with
Estracyt (estramustine phosphate). J Urol, 118; 10131018, 1976.
Janknegt RA, Boon TA, van de Beek C, et al. Combined hormone/chemotherapy as primary treatment for
metastatic prostate cancer: A randomized, multicenter
study of orchiectomy alone versus orchiectomy plus estramustine phosphate. Urology, 49; 411-420, 1997.
Benson RC, Gill GM. Estramustine phosphate compared with Diethylstilbestrol: A randomized, doubleblind, crossover trial for stage D prostate cancer. Am J
Clin Oncol, 9; 341-351, 1986.
Hedlund PO, Jacobsson H, Vaage S, et al. Treatment
of high-grade, high-stage prostate cancer with Estramustine phosphate or Diethylstilbestrol. Scand J Urol
Nephrol, 31; 167-172, 1996.
Smith PH, Suciu S, Robinson MRG, et al. A comparison of the effect of Diethylstilbestrol with low dose
Estramustine phosphate in the treatment of advanced
prostatic cancer: Final analysis of phase III trial of the
European organization for research on treatment of
cancer. J Urol, 136; 619-623, 1986.
Schmidt JD, Gibbons RP, Murphy GP, et al. Adjuvant
therapy for localized prostate cancer. Cancer, 71; 10051013, 1993.
Newling DWW, Fosså SD, Tunn UW, et al. Mitomycin
C versus Estramustine in the treatment of hormone
resistant metastatic prostate cancer: e final analysis of
the European organization for research and treatment
of cancer, genitourinary group prospective randomized
phase III study (30865). J Urol, 150; 1840-1844, 1993.
Fosså SD, Curran D, Aaronson NK, et al. Quality of life
of patients with newly diagnosed poor prognosis M1
prostate cancer undergoing orchiectomy without or with
Mitomycin C. Eur Urol, 37; 541-551, 2000.
Scher HI, Steineck G, Kelly WK. Hormone-refractory
(D3) prostate cancer: Refining the concept. Urology, 46;
142-148, 1995.
Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome:
Its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 11; 1566-1572, 1993.
6.
ve
7.
8.
d
ra
9.
10.
11.
Konklusjon
Bruk av cytostatika er i dag ikke indisert som
standard terapi i primærbehandling av prostatakreft. Taxaner ansees i dag som de mest effektive
cytostatika i behandling av prostatakreft, selv om
eventuell livsforlengelse ikke enda er påvist. Systemisk behandling med radioaktive isotoper kan gi
en smertestillende effekt hos 1/3 til halvparten av
pasienter med skjellettspredning. Prostatakreft bør
12.
13.
14.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
79
Bakgrundsdokumentation
Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer
15.
16.
17.
18.
19.
Ar
20.
Fakih M, Johnson CS, Trump DL. Glucocorticoids and
treatment of prostate cancer: A pre-clinical and clinical
review. Urology, 60; 553-561, 2002.
Fosså SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamide versus
Prednisone in patients with prostate cancer. Symptomatically progressing after androgen-ablative therapy. J
Clin Oncol, 19; 62-71, 2001.
Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as
second line hormone therapy for prostate cancer after
androgen ablation fails. J Urol, 169; 1742-1744, 2003.
Takezawa Y, Nakata S, Kobayashi M, et al. Moderate
dose Diethylstilbestrol diphosphate therapy in hormone
refractory prostate cancer. Scand J Urol Nephrol, 35;
283-287, 2001.
Droz JP, De Smedt E, Kattan J, et al. Phase I trial of
high-dose fosfestrol in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. Prostate, 24; 62-66, 1994.
Anderstrom C, Eddeland A, Folmerz P, et al. Epirubicin
and medroxyprogesterone acetate versus estramustine phosphate in hormone-resistant prostatic cancer:
A prospective randomized study. Eur Urol, 27; 301-305,
1995.
Taylor SD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractor prostate cancer. J Clin Oncol, 11; 2167-2172, 1993.
Iversen P, Rasmussen F, Asmussen C, et al. Estramustine
phosphate versus placebo as second line treatment after
orchiectomy i patients with metastatic prostate cancer:
Daproca study 9002. J Urol, 157; 929-934, 1997.
Hudes G, Einhoen L, Ross E, et al. Vinblastine versus
Vinblastine plus oral Estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network Phase III
Trial. J Clin Oncol, 17; 3160-3166, 1999.
Albrecht W, Horenblas S, Marechal JM, et al. Randomized phase II trial assessing estramustine and vinblastine
combination chemotherapy vs estramustine alone in
patients with hormone escaped progressive metastatic
prostate cancer. J Urol, 161; 298, 1999. (abs.1144).
Hudes G, Haas N, Yeslow G, et al. Phase I clinical
and pharmacologic trial of intravenous Estramustine
phosphate. J Clin Oncol, 20; 1115-1127, 2002.
Newling DWW. e use of Adriamycin and its derivatives in the treatment of prostatic cancer. Cancer Chem
Pharm, 30; 90-94, 1992.
Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with Mitoxantrone plus Prednisone or Prednisone
alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end
points. J Clin Oncol, 14; 1756-1764, 1996.
Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without Mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: Results of the cancer
and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol, 17;
2506-2513, 1999.
21.
23.
26.
27.
28.
80
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Information från Läkemedelsverket 6-7:2003
38.
39.
d
ra
25.
31.
ve
24.
30.
Obasaju C, Hudes GR. Paclitaxel and docetaxel in
prostate cancer. Hematol Oncol Clin North Am, 15;
525-545, 2001.
Kelly WK, Curley T, Slovin S, et al. Paclitaxel, Estramustine phosphate, and Carboplatin in patients with advanced prostate cancer. J Clin Oncol, 19; 44-53, 2001.
Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, et al. Weekly highdose Calcitriol and Docetaxel in Metastatic androgenindependent prostate cancer. J Clin Oncol, 21; 123-128,
2003.
Serafini AN. Current status of bone pain palliation with
systemic radioisotopes. Nucl Med Annual, pp 253-274,
2002.
Kossman SE, Weiss MA. Acute myelogenous leukemia
after exposure to strontium-89 for the treatment of
adenocarcinoma of the prostate. Cancer, 88; 620-624,
2000.
Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, et al. Bone-targeted
therapy for advanced androgen-independent carcinoma
of the prostate: A randomised phase II trial. Lancet, 357;
336-341, 2001.
Porter AT, McEwan AJB, Powe JE, et al. Results of
a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy
of strontium-89 adjuvant to local field external beam
irradiation in the management of endocrine resistant
metastatic prostate cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys,
25; 805-813, 1993.
Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al. A comparison of
the palliative effects of strontium-89 and external beam
radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother
Oncol, 31; 33-40, 1994.
Smeland S, Erikstein B, Aas M, et al. Strontium-89 as
adjuvant to external beam adiation does not improve
pain relief or delay disease progression in patients with
painful osseous metastases: Results of a double-blind
randomised study. Int J Rad Biol Phys, 2003, In press.
Fosså SD, Paus E, Lochoff M, et al. Strontium in bone
metastases from hormone resistant prostate cancer: Palliation effect and biochemical changes. Br J Cancer, 66;
177-180, 1992.
Zyskowski A, Lamb D, Morum P, et al. Strontium-89
treatment for prostate cancer bone metastases: Does a
prostate-specific antigen response predict for improved
survival? Australas Radiol, 45; 39-42, 2001.
Nilsson S, Balteskard L, Fosså SD, et al. Phase I clinical
trial exploring the bone-seeking alpha emitter radium223 in patients with skeletal metastases from breast and
prostate cancer. ASCO Preceedings 2003.
ki
22.
29.
40.