Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Prostatacancer – epidemiologi Henrik Grönberg Deskriptiv epidemiologi Ar År 2000 beräknades att 513 000 män diagnostiserades med prostatacancer i världen och denna tumörform beräknas om tio år vara den vanligaste bland män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar en 100-faldig global variation mellan låg- och högriskländer (Figur 1) (2). Länder i Sydostasien tillhör lågincidensländerna med den lägsta registrerade incidensen i Tianjin (1,7/100 000/år) i Kina. Den högsta incidensen förekommer i USA där risken hos den svarta befolkningen (137/100 000/år) är cirka 50 % högre ki än hos den vita. Norge och Sverige tillhör därmed världens absoluta högriskländer även om incidensen är endast drygt hälften av den hos den vita, amerikanska befolkningen. Under en 20-årsperiod från början av 70-talet till början av 90-talet har incidensen ökat väsentligt både i låg- och högriskländer. Variationen i incidensökning är dock mycket betydande inom båda dessa kategorier och sträcker sig från cirka 20 % i t.ex. Indien och Sverige till över 100 % i Singapore och Nordamerika. Figur 1 Ålderstandardiserad incidens 1996 av prostatacancer per 100 000 och år d ra ve Tolkningen av incidens- och mortalitetsdata för prostatacancer är mer komplicerad än för flertalet andra tumörformer. Sannolikt mer än för någon annan tumörform påverkas data av diagnostisk intensitet och upptäckt av pre- eller subklinisk cancer vid transuretral resektion och PSA-stegring. Till detta kommer variation i tillförlitligheten både när det gäller registrering av cancerincidens och klas- sificering av dödsorsaker. För många andra tumörformer vore det naturligt att överväga om denna variation beror på skillnader i terapeutisk framgång. Andra förklaringar måste därför sökas och det mest sannolika är att hög diagnostisk intensitet leder till ökad upptäckt av tumörer med gynnsam prognos. De dramatiska förändringarna i incidens och mortalitet i USA under 90-talet har varit föremål Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 19 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer epidemiologi Ar för särskilt ingående analys. Efter införandet av PSA-testning 1986 ökade incidensen hos den vita befolkningen med 108 % fram till 1992, varefter den successivt sjunkit. Det råder stor enighet om att denna incidensuppgång är en konsekvens av omfattande PSA-testning. Under senare delen av 1990talet har även en nedgång i incidensen av prostatacancer i avancerade stadier liksom betydande nedgång i prostatacancermortaliteten framför allt i yngre åldrar registrerats. Detta har aktualiserat frågan om detta kan vara en första gynnsam effekt av intensiv diagnostik och omfattande användning av radikalt syftande, lokal behandling. Denna komplicerade fråga har analyserats ingående av det nationella cancerinstitutet i USA (NCI) (3). Slutsatsen är att det råder fundamental osäkerhet om hur dessa trenddata skall tolkas. Även om den vikande mortalitetstrenden är förenlig med gynnsamma effekter av tidig diagnostik genom screening och aggressiv, lokal behandling så är en rad andra förklaringar tänkbara. Framför allt har man noterat att mortalitetssänkningen inträffat tidigare än förväntat med hänsyn till den betydande tidigareläggningen av diagnosen (leadtime) som uppnås med PSA-testning. Dock har mortaliteten fortsatt (t.o.m. 2001) att sjunka i USA, vilket gör denna trend ännu mer svårtolkad (4). Incidens ve ki I Sverige har antalet diagnostiserade fall av prostatacancer ökat från 1 544 (år 1960) till 7 611 enligt den senaste cancerstatistiken från 2000 (5). Prostatacancer är den i särklass vanligaste cancerformen bland män och svarar för 32,6 % av samtliga incidenta cancerfall. I Norge diagnostiserades (år 2000) 3 029 män med prostatacancer, vilket gör att incidensen i våra länder är mycket likartade (6). Om hänsyn tas till den ökande befolkningen och förändringen i åldersstruktur i Sverige motsvarar detta under den senaste 20-årsperioden en ökning i åldersstandardiserad incidens (per 100 000) från 90,5 till 126,5. Prostatacancer är mycket ovanlig hos yngre män. År 2000 diagnostiserades endast sju fall före 45 års ålder och 665 fall (9,4 %) i åldersintervallet 45-59 år. Av samtliga fall diagnostiseras 4 509 (64 %) hos män som var 70 år eller äldre. Medelåldern vid diagnos år 2000 var 73 år. Den kumulativa risken att utveckla prostatacancer före 75 års ålder är cirka 10 % och män som lever till 85 år har hela 20 % risk att utveckla denna sjukdom. Diagnosen är verifierad cytologiskt eller histopatologiskt i 100 % av fallen; överrapportering av falskt positiva diagnoser saknar sålunda praktisk betydelse. Figur 2 Ålderstandardiserad (världsbefolkningen som referens) incidens av prostatacancer i Norge 1955-2000 d ra 20 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer epidemiologi I både Sverige och Norge har en dramatisk incidensökning skett mellan åren 1997 och 2000, vilket till stor del orsakas av en ökande användning av PSA-testet. Andelen T1c-tumörer i Sverige har ökat från cirka 8 % år 1996 till 22 % år 2000 (7). Stora geografiska variationer i både incidens och andelen T1c-tumörer har registrerats mellan olika regioner i våra länder. Mortalitet Ar Enligt den senaste dödsorsaksstatistiken från 1996 (8) har det årliga antalet dödsfall i prostatacancer ökat från 1 760 år 1976 till 2 501 år 2000. Den åldersstandardiserade mortaliteten har legat väsentligen stabilt. Denna stabilitet kan vara skenbar ty 1981 ändrades principerna för den svenska dödsorsaksstatistiken. Denna förändring avspeglar sig som en markant nedgång från 1980 till 1981, varefter en successiv men långsam stegring ägt rum. I Norge avled 1 094 i prostatacancer år 2000, vilket motsvarar 5 % av alla dödsfall bland män. Överlevnad i prostatacancer i en mindre kohort i norra Sverige har nyligen studerats av Grönberg (9). Under tidsperioden 1971-1987 inkluderades sammanlagt 689 män med prostatacancer i det regionala cancerregistret i norra Sverige. I hela kohorten kunde 85 % följas till död varav 55 % avled till följd av prostatacancer. Mortaliteten var starkt korrelerad till tumörens differentieringsgrad och var 40 % för patienter med högt differentierad, 54 % vid medelhögt differentierad och 72 % vid lågt differentierad prostatacancer. Hos patienter med diagnostiserad prostatacancer före 60 års ålder var den cancerspecifika dödligheten hos yngre män högre, vilket förklaras av väsentligen färre interkurrenta sjukdomar jämfört med en högre andel konkurrerande sjukdomar hos äldre män. Under den studerade tidsperioden (1971-1987) erbjöds endast ett fåtal patienter kurativt syftande behandling, varför överlevnaden i prostatacancer torde motsvara den som ses vid tumörsjukdomens naturalhistoria. Patientens ålder vid diagnostillfället är avgörande för överlevnad i prostatacancer. Detta beror på dödligheten i interkurrenta sjukdomar, som ökar med stigande ålder. Prevalens Cancerprevalensen i Sverige beräknades för år 1984 (10) och den har nu uppdaterats t.o.m. år 2000 (11). Under denna 17-årsperiod har prevalensen av prostatacancer ökat från 18 602 till 39 703, motsvarande en ökning på över 100 %. I Norge levde 15 361 män med prostatacancer år 2000. Detta betyder att den totala bördan av prostatacancer ökar konstant i vår population. Riskfaktorer d ra ve ki Generellt vet vi mycket lite om orsakerna till prostatacancer. Trots att en mångfald av olika epidemiologiska studier publicerats de senaste 20 åren så är det ett fåtal riskfaktorer som kan anses vara helt säkra och klarlagda. De faktorer som räknas dit är etnicitet, nära släktingar med prostatacancer (hereditet) samt vissa kostfaktorer. De två sistnämnda riskfaktorerna behandlas separat i de följande kapitlen. Tabellen nedan ger en översikt på olika etiologiska faktorers betydelse vid prostatacancer. Orsaker till att det kan vara svårt att identifiera olika riskfaktorer är att prostatacancern debuterar vid en hög ålder samt att eventuella expositioner av riskagens kan ligga 20-40 år bakåt i tiden. Detta gör identifikationen av olika etiologiska faktorer i vanliga epidemiologiska studier problematisk. I en sådan situation kan det dessutom vara svårt att skilja mellan initierande (tidiga) faktorer och faktorer som har betydelse för progressionen (sena). En nyligen extensiv översikt av prostatacancerns epidemiologi har publicerats i Epidemiological Review 2001 (12). Tabell I Översikt av olika etiologiska faktorer för prostatacancer Etablerade Möjliga Osannolika Etnicitet Lykopen Rökning Ålder Zink Alkohol Hereditet Selen Vasektomi Dietärt fett Fysisk aktivitet Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 21 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer epidemiologi Den betydande variationen i incidens mellan olika etniska grupper och förändringarna i risk hos folkgrupper som flyttar mellan länder (migrationsstudier) med olika incidens utgör starka belägg för att omgivningsfaktorer har en fundamental betydelse för prostatacancerns uppkomst. För närvarande pågår emellertid en debatt om dessa faktorer kan förklara hela skillnaden mellan olika geografiska områden och etniska grupper eller om genetiska faktorer också har betydelse för dessa skillnader. För att studera detta i detalj behövs stora, välgjorda epidemiologiska studier av flera olika etniska grupper. Referenser Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001;37 (suppl):4-66. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer incidence in five continents. Vol VII. Lyon: IARC Sci Publ, 1997. Ar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, et al. Cancer suveillance series: interpreting trends in prostate cancer – part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst. 1999;9(12):1017-24. Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival trends in the United States: 1981–2001. Semin Urol Oncol. 2002;20(1):3-9. Cancer incidence in Sweden 2002, Socialstyrelsen. www.sos.se Norske krefte registret 2002. wwwkreftregisteret.no Nationella kvalitetsregistret för prostatacancer i Sverige 2002 www.roc.se Dödsorsaker i Sverige 2002. www.scb.se Grönberg H, Bergh A, Damber JE, et al. Prostate cancer in northern Sweden. Incidence, survival and mortality in relation to tumour grade. Acta Oncol 1994;33:359-63. Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 1986. Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 2002. Prostate Cancer Epidemiology. Epidem. Rev. 2001:35. ve ki Ärftliga faktorer Ola Bratt Den första rapporten om familjär anhopning av prostatacancer publicerades 1956. Fram till och med 1980-talet kom enstaka liknande rapporter. Först under 1990-talet tog forskningen fart om ärftliga faktorers betydelse för prostatacancer. Ärftlig belastning är nu väl etablerad som en stark riskfaktor för sjukdomen som konstant reproducerats i upprepade epidemiologiska undersökningar. Risken för en man att drabbas av prostatacancer ökar med antalet fall av sjukdomen som finns i den nära släkten. Risken påverkas också av åldern vid diagnos hos dessa släktingar: ju yngre mannens släktingar varit vid diagnos desto högre blir 22 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra Hereditet som riskfaktor för prostatacancer risken, särskilt för tidigt debuterande sjukdom (1). Med tanke på att prostatacancer vid hög ålder ofta inte hinner bli livshotande, är det således framför allt hereditet för tidigt debuterande sjukdom (före 70 års ålder) som är en allvarlig riskfaktor för död i prostatacancer. Riskökningen synes vara något högre för bröder än för söner till män med prostatacancer. Bidragande orsaker till detta kan vara X-kromosombunden och recessiv nedärvning samt gemensamma miljöfaktorer, men även olika former av bias i de epidemiologiska undersökningarna. Tabell I visar riktvärden för samband mellan hereditet och livstidsrisk för prostatacancer. Bakgrundsdokumentation Ärftliga faktorer Tabell I Beräknad livstidsrisk för symtomgivande prostatacancer beroende på förekomst av sjukdomen i släkten. Den relativa risken att utveckla sjukdomen tidigt för män med flera fall av tidigt debuterande prostatacancer är betydligt högre än de i tabellen angivna riskerna. Förekomst av prostatacancer i släkten Ingen Far, diagnos >60 år En bror, diagnos >60 år Far, diagnos <60 år En bror, diagnos <60 år Två nära släktingar Relativ risk 1 1,5 2 2,5 3 4 Absolut risk 8% 12 % 15 % 20 % 25 % 30 % Ar Ärftlig prostatacancer ärftlig prostatacancer drabbar yngre män innebär i sig att risken att avlida i sjukdomen är större för patienter med ärftlig prostatacancer än för dem med sporadisk sjukdom. I svenska släkter med ärftlig prostatacancer har tre ärdedelar av de drabbade avlidit i sjukdomen, att jämföra med omkring hälften för män med prostatacancer i allmänhet (4). ve ki År 1992 publicerades en segregationsanalys av släkter till amerikanska män med prostatacancer som talade för att 9 % av all prostatacancer, och så mycket som 43 % av fallen före 55 års ålder, orsakas av autosomalt dominant ärftliga anlag med 88 % penetrans vid 85 års ålder (2). Liknande resultat har erhållits i tre senare segregationsanalyser, varav en svensk (3). I dessa högriskfamiljer där närmare hälften av männen insjuknar är det befogat att tala om ”ärftlig prostatacancer”. Eftersom bakomliggande gener ännu inte med säkerhet är identifierade baseras definitionen av ärftlig prostatacancer enbart på släktträdet. Den omfattar prostatacancer i tre generationer på mödernet eller fädernet, samt tre fall eller två fall före 55 års ålder bland förstagradssläktingar. Vi räknar idag med att 5-10 % av det totala antalet fall och 20-30 % av fallen före 60 års ålder är huvudsakligen ärftligt betingade. De inblandade högriskgenerna verkar vara relativt specifika för prostatacancer; andra cancersjukdomar är inte påtagligt överrepresenterade i släkter med ärftlig prostatacancer, även om några undersökningar har visat ökad förekomst av hjärntumörer, tidig bröstcancer och magsäckscancer i vissa släkter. d ra Gener som orsakar ärftlig prostatacancer Hösten 1996 lokaliserades HPC1 (Hereditary Prostate Cancer 1) till den långa armen av kromosom 1 av amerikanska forskare i samarbete med en forskargrupp i Umeå (5). Att denna gen verkligen är av betydelse har även flera uppföljande undersökningar visat. Enligt den första rapporten om HPC1 skulle runt en tredjedel av de ärftligt orsakade prostatacancerfallen vara kopplade till denna gen. Senare, större undersökningar talar emellertid för att denna andel är betydligt mindre; snarare omkring 10 % av de ärftliga prostatacancerfallen. I början av år 2002 identifierades en tidigare känd gen (RNASEL) som möjlig kandidatgen för HPC1. Efterföljande studier talar dock emot att mutationer i RNASEL kan orsaka mycket hög risk för prostatacancer på samma vis som t.ex. BRCA1 och BRCA2 vid ärftlig bröstcancer. Under 1998 rapporterades undersökningar talande för att det kan finnas ytterligare två prostatacancergener på kromosom 1 (PCaP och CAPB) och en på X-kromosomen (HPCX). Även gener på kromosomerna 4, 8, 11, 16, 17 och 20 verkar vara inblandade i en Sjukdomsförlopp vid ärftlig prostatacancer Åldern vid diagnos av ärftlig prostatacancer är i genomsnitt cirka sju år lägre än vid sporadisk sådan, men i övrigt skiljer sig de kliniska bilderna inte åt (4). Skillnader kan dock finnas beroende på vilken gen som är inblandad i en viss släkt. Det faktum att Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 23 Bakgrundsdokumentation Ärftliga faktorer del släkter. Det är vikigt att betona att man endast lokaliserat gener till vissa avsnitt av kromosomer; ännu i maj 2003 har inga gener av odiskutabel betydelse identifierats. Genetisk testning för att skilja ut anlagsbärarna i släkter med ärftlig prostatacancer är därför ännu inte möjlig. BRCA1 och BRCA2 I bröstcancersläkter har anlagsbärande män förhöjd risk att utveckla prostatacancer (dubbel till femfaldig risk), särskilt i släkter med mutation i BRCA2. I släkter med konstaterad mutation i BRCA1 eller BRCA2 och fall av tidigt debuterande prostatacancer bör prostatakontroller övervägas. Ar Riskmodulerande gener Prostatakontroller för män med stark hereditet Den i dag enda tillgängliga åtgärden för att minska dödligheten i prostatacancer för friska män med hereditär belastning är regelbundna prostatakontroller i syfte att upptäcka sjukdomen i ett botbart skede. Även om effekten av riktad hälsoundersökning på dödligheten i prostatacancer inte är känd, finns det flera faktorer som talar för att den är gynnsammare i denna speciella högriskgrupp än i den manliga befolkningen i stort: - den höga sjukdomsrisken medför att andelen män som kan tänkas ha nytta av åtgärden är större - den lägre debutåldern och den högre dödligheten medför att fler levnadsår kan vinnas - det positiva prediktiva värdet av PSA är högre - oron för prostatacancer hos män med ärftlig belastning bör beaktas och deras behov av aktiva åtgärder tillgodoses. Samtidigt är förhöjda PSA-värden av benigna orsaker ett problem för dem som trots upprepade prostatabiopsier inte kan bli säkert friade från misstanken om cancer. Det är klokt att diskutera detta med patienten innan regelbundna prostatakontroller påbörjas. Vid det aktuella mötet arrangerat av de svenska och norska läkemedelsverken var vi eniga om att det finns skäl att rekommendera att män med betydande hereditet för prostatacancer remitteras till urolog för riskvärdering och diskussion om riktade hälsokontroller. I Sverige är det inte praxis att sjukvården aktivt söker upp individer med förmodad hög risk för cancer. Informationen får istället föras fram inom den drabbade släkten och de som så önskar får sedan själv ta initiativ till konsultation. Regelbundna prostatakontroller kan rekommenderas för män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer (två bröder, far och bror, far och farbror, far och farfar, bror och morbror, bror och morfar). Risken att själv drabbas är 30-45 % för denna högriskgrupp. Om ingen släkting insjuknat före 75 års ålder är riskökningen liten för tidigt debuterande sjukdom och det är tveksamt om kontroller är motiverade i sådana fall. Förmodade fall av prostatacancer i släkten bör om möjligt verifieras med t.ex. journalkopior innan prostatakontroller rekommenderas. Kliniska implikationer Hereditetens betydelse vid utredning av förhöjt PSA Den effekt som hereditet har på det positiva prediktiva värdet (PPV) av PSA har stor klinisk betydelse. I en grupp män med hereditet för prostatacancer är prevalensen av sjukdomen högre än i en grupp män utan hereditet. PPV (dvs. den andel som har prostatacancer) är därmed högre för varje enskilt värde av PSA i den hereditära gruppen. Att detta inte bara är ett teoretiskt resonemang är visat i flera studier. Det är alltså av stor betydelse att efterfråga herediteten hos män med benignt palpationsfynd och PSA mellan 3 och 10 mikrog/L. Herediteten bör vägas samman med övriga faktorer vid beslut om att ta eller avstå från biopsier. Har patienten en 24 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki En nordisk tvillingstudie utpekade prostatacancer som den cancerform med störst andel ärftlig genes: hela 42 % (6). Detta talar för att relativt vanliga genvarianter (s.k. polymorfier och missense-mutationer) kan ge måttlig ökning av risken för prostatacancer. Sådana genvarianter ger sällan upphov till tre eller fler fall i samma släkt, men bidrar genom sin vanlighet till ett mycket större antal fall av prostatacancer i befolkningen än högriskgenerna. Sannolikt samverkar ofta flera olika riskmodulerande gener med varandra och med olika miljöfaktorer vid utvecklingen av prostatacancer hos en individ. Gener som studerats i detta sammanhang har bland annat anknytning till endokrin funktion (5alfa-reduktasgenen, gener i testosteronsyntesen, androgenreceptorgenen), infektionsförsvar (MSR1), DNA-reparation (hOGG1) och vitamin D-receptorgenen. Än så länge är sambandet mellan olika varianter av dessa gener och risken för prostatacancer långt ifrån klarlagt. eller flera nära släktingar med prostatacancer talar detta för biopsi, särskilt om någon av dem insjuknat före 70 års ålder. Män med stark hereditet för prostatacancer bör dessutom följas upp mer vaksamt efter negativa biopsier. Bakgrundsdokumentation Ärftliga faktorer Ar Innan prostatakontroller påbörjas bör mannen få information om: - hur benägenhet för sjukdomen nedärvs och vilken risk de själva kan förmodas ha i absoluta tal och relaterat till män i allmänhet. Många friska män i släkter med ärftlig prostatacancer överskattar sin risk att utveckla prostatacancer (7), och sådan information kan alltså ofta minska oron för att drabbas - hur kontrollerna ska genomföras och vad konsekvenserna av ett patologiskt PSA-värde eller palpationsfynd blir - att PSA stiger långsamt med åldern - att PSA ofta blir förhöjt av godartade orsaker och att det är svårt att utesluta cancer i dessa fall, vilket kan upplevas psykiskt pressande - vilka behandlingar som kan bli aktuella om cancer diagnostiseras och om deras bieffekter. Kontrollerna bör initieras av urolog och första gången omfatta såväl PSA som palpation. Vid PSA <1 mikrog/L räcker därefter analys av PSA vartannat år (8), medan årliga kontroller med PSA och palpation rekommenderas i övriga fall. PSA över 3 mikrog/L och patologiskt palpationsfynd är var för sig indikation för biopsier. Kontrollerna bör påbörjas vid 40-50 års ålder (minst fem år före åldern vid diagnos hos det yngsta fallet i släkten med lokaliserad prostatacancer och tio år före yngsta fallet med metastaserad sjukdom). Om kontrollerna utfallit normalt bör de avslutas vid omkring 70 års ålder. ärftlig benägenhet med hög penetrans. I sådana släkter är debutåldern cirka sju år lägre än vid sporadisk prostatacancer vilket medför ökad risk för död i sjukdomen. De genetiska mekanismerna är ännu dåligt kända. Ärftlig benägenhet för prostatacancer har stor klinisk betydelse vid utredning av förhöjda PSA-värden (risken för cancer är högre vid hereditet för sjukdomen vilket skärper indikationerna för biopsi) och för att män med kraftigt förhöjd risk ska kunna identifieras i syfte att erbjuda dem riktade hälsokontroller. Referenser 1. 2. 3. ki Grönberg H, Wiklund F and Damber J-E. Age specific risks of familial prostate carcinoma. A basis for screening recommendations in high risk populations. Cancer 1999;86:477-81. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, et al. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3367-71. Grönberg H, Damber L, Damber J-E, Iselius L. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997;146:552-7. Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson, M and Grönberg H. Hereditary prostate cancer: clinical characteristics and survival. J Urol 2002;167:2423-6. Smith JR, Freije D, Carpten JD, et al. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science 1996;274:1371-4. Lichtenstein P, Holm N, Verkasalo P, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000;343:7881-4. Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson M, et al. Risk perception, screening practice, and interest in genetic testing among unaffected men in families with hereditary prostate cancer. Eur J Cancer 2000;36:2359-63. Hugosson J, Aus G, Lilja H, et al. Prostate specific antigen based biennial screening is sufficient to detect almost all prostate cancers while still curable. J Urol 2003;169:1720-3. 5. ve Sammanfattning 4. 6. 7. 8. d ra Den medfödda benägenheten för prostatacancer varierar mellan olika individer. I flertalet fall samspelar olika genetiska faktorer med omgivningsfaktorer vid utveckling av klinisk sjukdom. En liten andel av prostatacancerfallen beror på dominant Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 25 Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer Dietära faktorer Jan-Erik Damber Prostatacancer i ett internationellt perspektiv Ar I ett internationellt perspektiv placerar sig prostatacancer på cirka tionde plats bland samtliga tumörformer för båda könen sammantagna och på femte plats bland all cancer hos män. 1990 diagnostiserades 330 000 nya fall i världen vilket gör att prostatacancer då ungefär representerade 10 % av alla cancerfall hos män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar emellertid utomordentligt stora internationella variationer med de lägsta incidenserna i Asien och de högsta bland afro-amerikanska män. I västvärlden har incidensen ökat i de flesta länderna parallellt med en ökande användning av PSA-testet. Efter 1992 har emellertid incidensen för första gången minskat i flera amerikanska delstater (2). Även i ett internationellt perspektiv så har ökningen av den åldersstandardiserade mortaliteten varit mindre dramatisk, i genomsnitt mellan 2-8 % per år. Även här föreligger mycket stora variationer mellan olika länder med ett mönster som i princip följer variationerna i incidens. Mortaliteten i prostatacancer motsvarar ungefär 0,8 % av all cancerdöd bland män (3). uppkomsten av prostatacancer. Även om dessa studier inte är helt entydiga börjar man ändå finna ett visst mönster pekande mot att både vad vi äter, och vad vi inte äter, kan vara viktigt för uppkomsten av prostatacancer. Dietära faktorer Vad orsakar prostatacancer? För att kunna införa en effektiv preventiv strategi för prostatacancer så är det nödvändigt att öka kunskapen om orsakerna till denna sjukdom. Den mycket stora geografiska variationen i prostatacancerförekomst med hög prevalens i den s.k. industrialiserade världen och låg sådan i utvecklingsländerna innebär att livsstil och kostfaktorer sannolikt är av stor betydelse. Under senare år har ett stort antal epidemiologiska studier genomförts syftande till att upptäcka dietära faktorer av betydelse för 26 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Kalorier, fett och rött kött Även om resultaten hittills inte varit helt entydiga så har flera studier visat ett samband mellan energiintag och förekomst av prostatacancer. I en svensk studie från 1996 (4) visades att de med högsta kaloriintaget hade en nästan fyra gånger så hög risk att utveckla prostatacancer än de med det lägsta. I samma studie kunde man också visa att de med högsta BMI (body mass index) likaledes uppvisade en förhöjd risk. Däremot kunde man inte i denna studie, trots mycket detaljerade uppgifter, påvisa att någon speciell slags föda var förenlig med ökad risk. När det gäller intaget av animaliskt fett och prostatacancer så är resultaten från olika studier delvis motsägelsefulla, vilket bl.a. hänger ihop med svårigheter att insamla habila data rörande kost. Så kallad ”recall bias” är ju ett reellt problem i synnerhet när studieformen är av typ fall-kontrollstudier och patienter med etablerad prostatacancer skall försöka erinra sig vad de ätit tidigare i livet. De studier som funnit ett samband har visat att detta är relaterat i första hand till intag av ”rött kött”. De flesta fallkontrollstudier som genomförts visar en måttlig riskökning vid ökad köttkonsumtion (Fig. 2). Högt intag av rött kött har också visat sig vara associerat med utveckling av metastaserande prostatacancer i en studie (7). Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer Figur 1 Kosthypotesen för utveckling av prostatacancer Ar ki d ra ve Figur 2 Summary of relative risks (RR/odds ratios (OR) for high vs. low intake or tissue levels of fat from casecontrol and cohort studies Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 27 Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer Ar Det finns också flera studier som visar tydliga tendenser talande för att ett högt fettintag är förenligt med en ökad risk för prostatacancer, även om resultaten är svårtolkade (8). Dock talar ekologiska data för att nivån av fettkonsumtion per capita är höggradigt korrelerad med prostatacancerincidensen (9, 10). Djurexperimentellt kan man tydligt visa att fettintag är betydelsefullt för prostatacancertillväxt. I en publicerad studie på nakna möss med en transplanterad human prostatacancer kunde man visa att redan etablerade tumörer växte signifikant långsammare om andelen kalorier från fett understeg 21 % i jämförelse med dem som konsumerade en högre andel fett och då samtliga djur hade samma totala kaloriintag (11). Mekanistiskt har man föreslagit att den oxidativa stress i prostata som induceras av vissa fettsyror är associerad till uppreglering av den s.k. AMACR-genen (α-methyl-CoA remarcase) som har visats vara uppreglerad i prostatacancer men ej i normal prostatavävnad (12). Denna gen är involverad i peroxismal oxidation av fettsyror. Inte bara den totala mängden utan också vilken typ av fett som konsumeras förefaller vara av betydelse. Det har bl.a. visats att enkelomättade fettsyror är betydligt bättre än s.k. fleromättade när det gäller risken att utveckla prostatacancer (13). Så kallade marina fettsyror som finns i fet fisk har visat sig vara protektiva mot prostatacancer i några studier men resultaten är inte entydiga (14). En mycket intressant studie i detta sammanhang visar att arakoidonsyra (s.k. Omega-6 fleromättad fettsyra) stimulerar tillväxt av humana prostatatumörer växande på nakna möss (15) genom ökad produktion av en 5-lipoxygenasmetabolit benämnd 5-HETE (5-hydroxyeicosatetraonic acid). Farmakologisk inhibition av 5-HETE-produktion med specifika hämmare av 5-lipoxygenas inducerar massiv apoptos (celldöd) i både hormonkänsliga och hormonokänsliga prostatatumörer. Detta är en intressant möjlighet för framtida behandlingsstudier. japanska män som äter traditionell japansk föda i jämförelse med finska män som äter en traditionell ”western diet” (16). Experimentella studier, både in vitro och in vivo, har klart visat att isoflavonoider utövar hämmande effekter på human prostatacancer (17,18). Rågmjöl innehåller lignaner, vilket är en annan typ av växtöstrogener. Nyligen visades i svenska studier att även råg har tillväxthämmande effekter på prostatatumörer (19,20). Soja Det faktum att prostatacancer är ovanligt i asiatiska länder, såsom Kina och Japan, i jämförelse med Europa och USA, har medfört att intresset för konsumtion av sojaprotein i relation till förekomst av prostatacancer varit stort. Soja innehåller ett ämne benämnt isoflavonoider, vilket är en typ av s.k. växtöstrogener på grund av dess strukturella likheter med östrogena steroider. Det är t.ex. visat att urinnivån av isoflavonoider är 30 gånger högre och plasmakoncentrationen 7-110 gånger högre hos 28 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Vitamin A och karotinoider Höga serumnivåer av vitamin A skyddar eventuellt mot prostatacancer även om resultaten är långt ifrån entydiga. Vitamin A i höga doser har faktiskt använts i flera kliniska studier av avancerad prostatacancer (alternativt läkemedel som förhindrar nedbrytning av endogent vitamin A-syra) men resultaten har generellt varit ganska nedslående. Lykopen är en karotinoid som inte kan konverteras till vitamin A. Mer än 80 % av det dietära intaget av lykopener kommer ifrån tomater och tomatprodukter. Det är således något som finns rikligt i den typiska ”medelhavskosten” och faktum är att medelhavsländerna har lägre incidens av prostatacancer än övriga Europa. Flera studier har studerat det dietära intaget av lykopener och risken för att utveckla prostatacancer. I den störst deltog över 47 000 män anställda inom sjukvården. Man visade en klart signifikant negativ association mellan intaget av lykopener i form av tomater, tomatsås, pizza etc. och risken att utveckla prostatacancer (21). Trots att resultaten inte är helt entydiga så visades nyligen vid en extensiv genomgång av litteraturen att tomater och tomatbaserade livsmedel sannolikt har viktiga skyddseffekter mot utveckling av prostatacancer, framför allt för sjukdomens mer avancerade former (22). Selen och E-vitamin Av de mikronutrienter som studerats i relation till prostatacancer så utgör selen och E-vitamin de mest intressanta. Selen är ett essentiellt spårämne i kroppen som tillförs via bröd, flingor, fisk och kött och vars funktion är relaterad till glutathion peroxidas som är ett enzym som skyddar cellerna för oxidativ stress (23). Intresset för selen och prostatacancer emanerar från en studie där syftet var att supplementera patienter med melanom med selen för att förhindra återfall (24). Man fann då något överraskande en reduktion av antalet prostatacancerfall bland dem som erhöll selen, medan effekten på hudcancer uteblev. Därefter har en prospektiv studie av 33 000 män genomförts i USA (25), där selen mättes i ett prov från tånagel, vilket är en me- Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer Ar tod att bedöma selenstatus under den senaste månaden. Efter sju års uppföljning kunde man påvisa en lägre risk för prostatacancer hos dem som hade högt selenintag. Vitamin E (α-tokoferol) är ett fettlösligt vitamin som har antioxidativa egenskaper. Resultatet från en finsk randomiserad preventionsstudie visade en 40 % minskning av incidens och mortalitet i prostatacancer hos de män som fick E-vitamin (26). Resultaten från dessa studier har medfört att man nu initierat en stor prospektiv randomiserad studie för att evaluera den eventuellt preventiva effekten av en kombinationsbehandling med selen och E-vitamin för utveckling av prostatacancer, SELECT, och resultaten förväntas bli klara år 2013 (27). Könshormoner och tillväxtfaktorer Androgener Betydelsen av androgener för uppkomst av prostatacancer utgår från den effekt androgen ablation har som behandling av etablerad sjukdom, samt att män som kastrerats före puberteten eller är födda med en defekt i enzymet 5α-reduktas (konverterar testosteron till den aktiva metaboliten 5α-dihydrotestosteron, DHT) ej utvecklar prostatacancer. En förklaring till skillnaden i prostatacancerincidens mellan svarta och vita amerikaner kan vara skillnader i testosteronnivåer i blod. Flera amerikanska studier har påvisat en sådan skillnad hos yngre män och att skillnaderna minskar vid högre åldrar. Man har också visat i en studie (33) att svarta kvinnor har högre testosteronnivåer under graviditeten vilket kan innebära att manliga foster exponeras för testosteron i större utsträckning än vita. Utöver dessa studier så finns ett stort antal studier som inte har kunnat påvisa några skillnader i testosteronnivåer mellan patienter med prostatacancer och åldersmatchade kontroller. Eftersom testosteron till stor del är bundet i blod till SHBG (sex hormone binding globulin) är nivån biotillgängligt testosteron relaterat till koncentrationen av SHBG. Det finns enstaka studier som visar att höga nivåer av SHBG är associerat till en minskad risk att få prostatacancer men det finns också studier som inte visar på något sådant samband. d ra ve ki Kalcium och vitamin D Vitamin D:s möjliga roll vid kemoprevention av prostatacancer baseras på observationen av en invers relation mellan prostatacancer och UV-bestrålning (28). I USA har man visat att incidensen av prostatacancer är lägre i de södra delarna av landet och man finner en direkt negativ korrelation mellan antalet soltimmar och prostatacancerförekomst. D-vitamin bildas som bekant i huden genom ökad UV-bestrålning varför intresse för D-vitamin och prostatacancer har uppkommit. Vidare finns en övertygande litteratur som visar att vitamin D kan hämma tillväxt av prostatacancer både in vitro och in vivo. Ökad serumnivå av den aktiva formen av D-vitamin (1,25-vitamin D) är associerat med en minskad risk för prostatacancer (29). Dietärt intag av vitamin D korrelerar dock inte till plasmakoncentrationerna. Detta förklarar varför flera studier har visat att ett högt intag av produkter innehållande D-vitamin och kalcium (t.ex. mjölkprodukter) ökar risken för prostatacancer (30) eftersom serumnivåerna av 1,25-vitamin D är mer relaterad till serumkoncentrationerna av kalcium och fosfat och ökat intag av kalcium sänker nivåerna av 1,25vitamin D. Det naturliga åldrandet medför minskad absorbtion av vitamin D i tarmen, och minskad konversion till 1,25-vitamin D, vilken kan eventuellt vara en förklaring till den starka associationen mellan åldrande och prostatacancer. Genetisk variation i D-vitaminreceptorn kan också vara av betydelse för uppkomsten av prostatacancer (31). nerna. Flera typer av catechiner har visat sig kunna inhibera tillväxt av humana prostatacancerceller in vitro. När det gäller sambandet mellan alkohol och prostatacancer så har flera studier genomförts. Något säkert samband har hittills inte kunnat påvisas. Samma sak gäller för tobak. Övriga dietära faktorer En annan hypotes för att förklara den låga incidensen av prostatacancer i asiatiska länder är den höga tekonsumtionen och då framförallt så kallat grönt te (32). Grönt te innehåller en grupp ämnen, flavonoler, varav de viktigaste är de s.k. catechi- Östrogener Minskad testosteronproduktion och gynekomasti ses ibland hos patienter med alkoholrelaterad levercirrhos, och utgör tecken på en ökad exposition för östrogena hormoner. I en klassisk autopsistudie (34) visades tidigt att män som dött av leverinsufficiens har en lägre andel prostatacancer (3,3 %) jämfört med kontroller (9,9 %). Flera epidemiologiska studier har undersökt sambandet mellan östrogenkoncentrationer i blod och risken för prostatacancer. De flesta av dessa finner inget säkert statistiskt samband, men en nyligen publicerad, relativt stor studie, visade att de med höga östrogennivåer hade en lägre risk att utveckla prostatacancer (35). Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 29 Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer Ar Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) IGF-1 är en potent stimulator av epitelcellsreplikation och har på senare tid kopplats till risken att utveckla prostatacancer. Flera epidemiologiska studier stöder sambandet mellan prostatacancer och cirkulerande blodkoncentrationer av IGF-1 (36, 37). En av de större är en svensk studie publicerad 1998 (38), som visar att sambandet är störst hos män under 70 år, med en nästan tre gånger högre risk för dem vars IGF-1-värde låg i den övre kvartilen i jämförelse med dem vars värden låg i första kvartilen. IGF-systemet kan vara länken mellan den västerländska livsstilen och prostatacancer: ökad konsumtion av fet mat resulterar i ökad insulinfrisättning vilket i sin tur ökar produktionen av IGF. IGF kan sedan utöva stimulatoriska effekter på prostatacancercellerna och därigenom vara en viktig promotor för cancerutveckling. Referenser 1. 4. 5. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 30 16. 17. 18. 19. 20. 21. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 22. 23. 24. d ra 6. 15. ve 3. 14. Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1994;86(4):281-6. Terry PD,, Rohan TE, Wolk A. Intakes of fish and marine fatty acids and the risks of cancers of the breast and prostate and of other hormone-related cancers: a review of the epidemiologic evidence1. e American J of Clinical nutrition. 2003:77;532-43. Ghosh J, Meyers CE. Inhibition of arachidonate 5lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci. 1998;95:13182-7. Adlercreutz H, Markkanen H, Wantanabe S. Plasma concentrations of phytoestrogens in Japanese men. Lancet 1993;342:1209-10. Wang Y, Heston W, Fair W. Soy isoflavones decrease the high-fat promoted growth of human prostate cancer – results of in vitro and animal studies. J Cell Biochem Suppl. 1995;22:181-87. Zhou J-R, Yu L, Zhong Y, et al. Inhibition of Orthotopic Growth and Metastasis of Androgen-Sensitive Human ProstateTumors in Mice by Bioactive Soybean Components. e Prostate. 2002:53;143-53. Landström M, Zhang JX, Hallmans G, et al. Inhibitory effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostate adenocarcinoma in rats. Prostate 1998;36:151-61. Bylund A, Zhang JX, Bergh A, et al. Rye bran and soy protein delay growth and increase apoptose of human LNCaP prostate adenocarcinoma in nude mice. Prostate. 2000:42;304-14. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al. Intake of carotenoids and retinol in relation to prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87:1767-76. Giovannucci E. A review of Epidemilogic studies on tomatoes, lycopene, and prostate cancer. Exp Biol Med. 2002:227;850-2. Chow CK. Nutritional influence on cellular antioxidant defense systems. Am J Clin Nutr. 1979:32;1066-81. Clark LC, Dalkin B,Krongrad A, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol. 1998:811;730-4. Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, et al. Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90: 1219-24. Heinonen OP, Albanes D,Virtamo J, et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J of Natl Cancer Inst. 1998:90;440-46. Klein EA, ompson IM, Lippman SM, et al. SELECT:e next prostate cancer prevention trial. J Urol. 2001:166;1311-3. Hanchette CL, Schawart GG. Geographical patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992:70;2861-9. Corder EH, Guess HA, Hulka BS, et al. Vitamin D and prostate cancer: A prediagnostic study with stored sera. Cancer Epidemiol Biom Prev. 1993;2:467-72. Clinton SK, Giovannucci E. Diet, nutrition, and prostate cancer (Review). Ann Rev Nutr. 1998;18:413-40. Chan JM, Giovannucci EL. Dairy products, Calcium and Vitamin D an risk for prostate cancer. Epidemiol Rev. 2001:23;87-92. ki 2. Cancer Incidence in Five Continents. Vol.VII, Parkin DM, Whelan SL, Feday J, Young J (eds). IARC Sci Pub No. 143 Lyon,IARC 1997. Stanford JL, Stephenson RA, Coyle LM, et al. Prostate Cancer Trends 1973-1995, SEER Program, National Cancer Institute. NIH Pub. No. 99-4543. 1999;Bethesda, MD, 1999. WHO World Health Report 1999. www.who.org/whr/ 1999 Grönberg H, Damber L, Damber J-E. Total food consumption and body mass index in relation to prostate cancer risk: A case-control study in Sweden with prospectively collected exposure data. J Urology 1996;155: 969-74. Schulman C, Ekane S, Zlotta AR. Nutrition and prostate cancer: evidence or suspicion? Urology, 2001:58; 318-34. Kolonel LN. Fat, Meat, and Prostate Cancer.Epidemiol. 2001: 23;72-81. Michaud DS, Augustsson K, Rimm EB, et al. A prospective study on intake of animal products and risk of prostate cancer. Cancer Causes and Control. 2001: 12;557-5. Moyad MA. Fat reduction to prevent prostate cancer: waiting for more evidence? Current Opinion in Urology 2001, 11:457-61. Caroll KK, Khor HT. Dietary fat in relation to tumorigenesis: Progress in Biochemical Pharmacology. 1975;10:308-53. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL. International comparison of mortality rates for cancer of the breast,ovary, prostate, and colon, and per capita food consumption. Cancer 1986; 58:2363-71. Wang Y, Corr JG, aler HT, et al. Deceased growth of established human prostate LNCaP tumors in nude mice fed a low-fat diet. J Natl Cancer Inst. 1995;87: 1456-62. Luo J, Zha S, Gage WR, et al. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer. Cancer Res. 2002;62:2220-6. 13. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. Bakgrundsdokumentation Dietära faktorer 32. 33. 34. 35. Chhabra SK, Yang CS. Tea and prostate cancer. Epidemiol. Rev. 2001:23;106-9. Henderson BE, Bernstein L, Ross RK, et al. e early in utero estrogen and testosterone environment of blacks and whites: Potential effects on male offspring. Br J Cancer. 1988;57:216-8. Glantz GM. Cirrhosis and carcinoma of the prostate. J Urology. 1964;91:291-3. Gann PH, Hennekens CH, MA J, et al. Prospective study of sex hormone levels and risk for prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1118-26. 36. 37. 38. Harmann SM, Metter EJ, Blackman MR, et al. Serum levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) IGF-II, IGF-binding protein-3, and prostate specific antigen as predictors of clinical prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85;4258-65. Stattin P, Bylund A, Rinaldi S, et al. Plasma insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2000:92;1910-7. Wolk A, Mantzoros CS, Andersson S-O, et al. Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: A population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:911-5. Ar Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Anders Bergh Inledning ki I människans kropp finns det inget organ som i förhållande till sin storlek har så stor benägenhet att utveckla tumörer som mannens prostatakörtel. Ofta utvecklas t.o.m. flera tumörer samtidigt. Varför just detta lilla organ är så drabbat är okänt, men det beror sannolikt på en särdeles olycklig kombination av miljömässiga, genetiska och hormonella faktorer. I och med sin vanlighet utgör prostatacancer ett betydande medicinskt problem. Histologisk och annan diagnostik av prostatacancer ve PSA och andra blodprov Prostataspecifikt antigen (PSA) bildas i huvudsak av prostataepitelceller. PSA är en av våra allra bästa tumörmarkörer. Ett mycket lågt värde (<1) indikerar liten risk för prostatacancer, sannolikt under lång tid framåt. Högt värde (>100) är i princip liktydigt med metastaserande sjukdom. Måttliga PSA-stegringar ses förutom vid prostatacancer även vid godartad prostataförstoring och vid inflammation. När PSA är måttligt förhöjt (3-10) hittas i ungefär 25 % av fallen cancer. Omfattade forskning pågår nu för att finna markörer i blod som har bättre specificitet än PSA. Det är möjligt att förändringar i globalt proteinuttrycksmönster i blod ”protein fingerprinting” i framtiden kan erbjuda ett mer specifikt test än PSA. För att utreda patienter med förhöjt PSAvärde behövs histologisk diagnostik. d ra Flera förhållanden gör diagnostik och prognostik av prostatacancer särskilt komplicerad 1) Prostatacancer kan för närvarande inte botas när den spritts utanför prostata _ det gör tidig diagnos särskilt viktig. 2) Subklinisk prostatacancer är mycket vanlig _ minst 50 % av alla äldre män har mikroskopiska härdar av cancer i sin prostata. 3) Behandlingar som kan bota lokaliserad prostatacancer är förenade med betydande biverkningar _ de bör bara ges till dem som verkligen behöver behandling. 4) Till skillnad från de flesta andra tumörtyper som regelmässigt avlägsnas och där diagnostik och prognostik därmed kan ske på hela tumören, lämnas primärtumören ofta kvar. Säker diagnostik och prognostik måste alltså kunna utföras på prov som representerar en mycket liten del av prostata och tumören. 5) Vid histopatologisk diagnos av lokaliserad prostatacancer kan man för närvarande oftast inte bedöma den enskilda tumörens (tumörernas) farlighetsgrad. Cytologi och histopatologi Symtom, eller ett förhöjt PSA-värde föranleder provtagning från prostata. I Skandinavien har detta traditionellt skett med hjälp av finnål och aspirationsbiopsi (Franzen biopsi), dvs. en cytologisk undersökningsmetod. Denna metod har även hos oss alltmer kommit att ersättas av histopatologisk undersökning av ultraljudsledda nålbiopsier tagna från prostatas olika delar. Detta eftersom metoden ger bättre möjligheter till gradering och uppskattning av tumörutbredning. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 31 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Ar Ultraljudsledd nålbiopsi av prostata Ibland kan prostatacancer misstänkas på grund av avvikande ultraljudsbild men vanligtvis kan man inte med ultraljudet säkert avgöra vad som är tumör. Därför tas vanligtvis sex stycken nålbiopsier (sextantbiopsi), tre från på förhand fastställda områden i varje lob (bas, mitt, apex). Utbytet av dessa biopsier är vanligen cirka 20 mm långa och 1,2 mm breda kolvar som vanligen snittas på tre nivåer (med cirka 5 µm tjocka snitt). Dessa snitt undersöks histologiskt. Det betyder att man egentligen undersöker högst en 1/100,000 del av prostatas volym. Falskt negativa prover och problem med representativitet är därför ett betydande problem. Många föreslår därför minst tio biopsier, men det löser inte dessa principiella problem. Prostatacancern uppstår oftast mycket perifert i körteln, oftast i dess posterolaterala del, dessa område bör därför biopseras. Prostatacancerns prognostik Genom att kombinera information om PSA-värde, kliniskt tumörstadium, och prostatacancerns histologiska grad erhålls prognostisk information. Problemet är bara att den stora majoriteten av nydiagnostiserade fall numer har en lokaliserad tumör(er), relativt lågt PSA (<10), och intermediär histologisk grad. På nuvarande kunskapsnivå kan dessa tumörer inte prognostiseras. Histologisk prognostik, Gleason grad och score Tumörens morfologi har avgörande betydelse för prognos. Prostatacancer graderas histologiskt enligt Gleason. Tumörens arkitektur bedöms i en femgradig skala där Gleason grad 1 är det mest benigna och grad 5 det värsta. Eftersom prostatacancer är uttalat heterogen, och det dessutom förekommer flera tumörer samtidigt, graderas det vanligaste och näst vanligaste områdena. Dessa två värden adderas till ett score. Gleason score kan alltså variera från 2 (1+1) till 10 (5+5). Tumörens Gleason scrore (GS) är en utmärkt prognosfaktor i skalans yttre punkter och GS skall därför anges. Patienter med GS 2-5 dör sällan av prostatacancer oavsett åtgärd. Patienter med GS 8-10 dör oftast av sin tumör. Merparten av patienterna (minst 75 %) har emellertid tumörer som klassas som GS 6 eller GS 7, och här är den prognostiska informationen för den enskilda patienten av ringa värde. GS 6-tumörer har i medeltal bättre prognos än GS 7. Många GS 6-7 överlever sin cancer även vid expektans, andra progredierar snabbt som GS 8-10. Notera att tumörens gradering enligt Gleason baseras på tumörens vanligaste områden inte på de värsta (områden som utgör mindre än 5 % skall inte ingå i Gleason score). När det gäller tumörer i andra organ baseras gradering och därmed prognos generellt på det värsta området. Gäller inte denna allmänna tumörbiologiska regel i prostata? Jo sannolikt, ty förekomst av Gleason grad områden 4 eller 5, hur små de än är, är en avgjort ogynnsam prognosfaktor. Förutom Gleason score skall alltså förekomst av eventuella Gleason grad 4- eller 5-områden rapporteras. I linje med det tycks också patienter med Gleason score 7 (3+4) ha bättre prognos är (4+3). Histologisk diagnostik av premaligna tillstånd Prostatacancer kan uppstå från atypiska epitelceller (prostate intraepitelial neoplasia, PIN). Höggradig PIN (HPIN), dvs. gravt atypiska epitelceller i ett epitel med bevarat basalt cellager, är ett premalignt tillstånd. HPIN ses i några få procent av alla nålbiopsier. Sådana patienter bör följas med förnyad 32 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Histologisk diagnos av prostatacancer Minst 90 % av alla prostatacancrar utgörs av vanliga adenocarcinom. Cancern består av små tätt liggande körtlar (avvikande arkitektur), bestående av endast en celltyp (förlust av basala celler), och där de enskilda cellerna uppvisar nukleär atypi med tydligt synliga nukleoler (cellatypi). Enskilt kan vart och ett av dessa kriterier förkomma vid benigna tillstånd, därför krävs alla tre tillsammans för cancerdiagnos. Att diagnostisera prostatacancer morfologiskt i nålbiopsivävnad är ibland svårt. Benigna tillstånd som adenos, atrofi, basalcellshyperplasi samt höggradig PIN kan utgöra differentialdiagnostiska problem. Vid sådana problem har man stor nytta av att kunna identifiera basala epitelceller, en celltyp som försvinner vid cancer. Detta kan göras med särskilda basalcellsmarkörer exempelvis högmolekylärt cytokeratin eller p63. Immunfärgningar, tillsammans med histologiska kriterier, gör att prostatacancer ofta kan skiljas från andra tillstånd. Ibland hittas foci med små körtlar där säker malignitetsdiagnos ej kan ställas. Sådana förändringar kallas ”atypical small acinar proliferations”. Dessa fall bör kontrolleras. Vid rebiposi ses cancer i omkring 50 % av fallen. biopsi. Vid denna upptäcks cancer i ungefär 30 % av fallen. Hittas inte cancer vid rebiopsin anses risken för cancer därefter låg. Vissa studier föreslår att PIN och prostatacancer uppstår i körtlar som blivit atrofiska i anslutning till inflammation, så kallad postinflammatorisk atrofi. Bakgrundsdokumentation Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Ar Kompletterande histologiska prognosmarkörer Eftersom de flesta patienter har tumörer med intermediär Gleason score behövs ytterligare prognosmarkörer. Ett stort antal potentiella markörer har undersökts, oftast i de mer rikliga tumörmaterial som finns att tillgå efter radikaloperation eller efter transuretral resektion (TUR) av tumörvävnad. Tyvärr samvarierar de flesta starkt med histologisk grad och ger ingen tilläggsinformation. Möjligen kan bedömningar av andelen proliferande tumörceller (mätt som exempelvis S-fas eller Ki-67 labeling index), ploidi, eller graden av pågående angiogenes (mätt som densiteten kärlprofiler i det mest vaskulariserade tumörområdet) ge ytterligare prognostisk information. Det är dock ännu för tidigt att avgöra om sådana mätningar har något värde för att förfina graderingen av nålbiopsier. ki Bedömning av tumörutbredning i nålbiopsier Att ha en stor tumör är rimligen värre än att ha en liten. Detta förhållande har först på senaste tiden börjat utnyttjas för prognostik. Andelen cancer av den totala biopsilängden, som förmodligen är ett mått på tumörstorlek, har rapporterats vara en starkare prognosfaktor än Gleason score. Andra har funnit att andelen biopsier med Gleason grad 4 eller 5 är en god prognosfaktor. Fler studier krävs för att bestämma prognosvärdet av, och bästa metod för kvantitativ bestämning av tumörutbredning. För att detta skall ske bör patologen rapportera total biopsilängd och andel cancer. Skelett _ benmärg Prostatacancer metastaserar i huvudsak till skelett. Den lokala miljön i skelettet förändrar tumörcellers biologi och därmed terapikänslighet jämfört med den lokalt i prostata. Den långsiktiga prognosen för patienter med prostatacancer bestäms troligtvis av huruvida tumören metastaserar till skelettet, och de metastaserande cellernas förmåga att tillväxa i denna miljö. Höga PSA-värden indikerar generell spridning och stora metastaser kan detekteras med skelettscintigrafi. För att tidigare i sjukdomsförloppet kunna bedöma eventuell metastasering till skelett och dess biologiska potential behövs bättre metoder. Cirkulerande tumörceller (som innehåller PSA-mRNA) kan med RT-PCR detekteras hos cirka 30-40 % av fall med till synes lokaliserad sjukdom. Undersökning av benmärg visar på samma höga förekomst av förmodade prostatacancerceller i denna patientgrupp. Andelen av dessa cancerceller i benmärg som prolifererar förefaller vara en stark prognosfaktor. Undersökning av benmärg ingår ännu inte i utredning av prostatacancerfall. ve Histopatologisk undersökning av radikal prostatektomipreparat Vissa fall av lokaliserad sjukdom behandlas med radikal prostatektomi. Hela preparatet fixeras oftast genom att läggas i formalin. Ofta blir fixeringen i mer centrala delar av preparatet dålig. I radikalpreparaten som ofta storsnittas, eller på andra sätt undersöks i ett större antal block, göres Gleason-gradering och tumörens (tumörernas) storlek bestäms. Resektionsytor, särskilt de nere vid apex där växt utanför prostata är särskilt vanlig, undersöks noga. Dessutom noteras om tumören växer i sädesblåsor. Hög Gleason score, växt i resektionsytor och/eller i sädesblåsor indikerar ökad risk för recidiv. Tumörstorlek förefaller också vara en prognostisk faktor. Kärldensitet och andel prolifererande tumörceller ger ytterligare tilläggsinformation. Förekomst av sådana prognostiskt ogynnsamma faktorer kan vara en anledning till tidig tilläggsterapi. Även i det fall där prostatacancern opereras förhållandevis tidigt (som i USA efter PSA-screening), och där tumören förefaller ha avlägsnats radikalt, så uppkommer ändå recidiv i ungefär 30 % av fallen (notera ungefär samma andel som förefaller ha mikrometastaser i detta skede av sjukdomen _ se ovan). Det behövs bättre metoder för att diagnostisera dessa patienter ännu tidigare, och att urskilja dem bland de andra med mer benignt förlopp. d ra Histopatologisk bedömning av tumörstadium Tumörstadium är starkt korrelerat till PSA-värde. Höga värden indikerar generell sjukdom. För att bedöma eventuell spridning i form av mikrometastaser och/eller makrometastaser kan lymfkörtlar och benmärg undersökas. Lymfkörtlar Vid måttligt förhöjda PSA-värden kan prov tas på regionala lymfkörtlar i anslutning till prostata för att säkerställa att lokal metastasering inte förekommer. Detta är särskilt viktigt i de fall där lokal kurativ behandling planeras. Flera körtlar samlas och dessa snittas på några nivåer. Metastaser av viss storlek upptäcks då lätt, medan det är en viss risk att mikrometastaser inte noteras. Andelen lymfkörtlar med påvisad metastasering ökar om dessa seriesnittas, och immunofärgas med PSA för att detektera enskilda tumörceller. Det är dessutom oklart hur stor del av prostatas lymfdränage som går direkt till mer centralt placerade körtlar som ej undersöks. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 33 Bakgrundsdokumentation Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Från preparat har radikal prostatektomitumörvävnad nu även börjat analyserats med c-DNA arrayer. Detta för att finna nya tumörmarkörer, men också för att identifiera genuttrycksmönster som är associerade med tumörens aggressivitet. Förändrat uttryck av en del gener, samt förekomst av vissa kromosomavvikelser skiljer aggressiv från mer indolent prostatacancer. På liknande sätt undersöks nu om förändrat proteinuttrycksmönster (proteomics/protein fingerprinting) kan relateras till tumörprognos. Det är ännu för tidigt att veta om förändrat m-RNA eller proteinuttryck kan användas som prognosmarkörer på radikal prostatektomi- eller nålbiopsivävnad. Ar Histopatologisk undersökning av TUR-preparat Vid TUR av prostata för vattenkastningsbesvär undersöks den uttagna vävnaden histologiskt. I cirka 10 % av fallen upptäcks då cancer. En del av de tumörer som upptäcks på detta sätt är ”transitional zon cancrar”, dvs. de har uppstått centralt i prostata. Möjligen har sådana tumörer en något mer godartad biologi än de som uppstår mer perifert i körteln. TUR-upptäckt cancer Gleason-graderas på vanligt sätt. Vid upptäckt av TUR-diagnostiserad cancer bestäms dessutom tumörutbredning morfometriskt. Om tumören utgör mindre än 5 % av den totala TUR:ade vävnadsvolymen (och inte är lågt differentierad) anses tumören vara i stadium T1a. Tumörer som omfattar >5 % anges som stadium T1b. Bedömning av terapieffekt Efter hormon- eller strålbehandling kan behandlingseffekt lokalt i prostata utvärderas med biopsier. Båda dessa behandlingar ger karakteristiska effekter på prostatatumörer. Att bedöma om behandlingseffekten är tillräcklig är av flera skäl problematiskt. Betydande urvals- och representativitetsproblem föreligger eftersom så liten del av organet undersöks (se ovan) och det är ännu oklart vilka morfologiska effekter som korrelerar med god långsiktig prognos. Dessutom är det troligt att effekt av behandling avgörs av hur väl mikrometastaser kontrolleras och inte av lokal tumörkontroll (se ovan). Referenser 1. 2. 3. ki 4. Bostwick DG, Dundore PA. Biopsy pathology of the prostate. Chapman & Hall Medical. London. 1997. Che M, Grignon D. Pathology of prostate cancer. Cancer and Metastasis Rev 2002;21:381-395. DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB, Epstein JI. Pathological and molecular aspects of prostate cancer. e Lancet 2003;361:955-64. Ross JS, Sheehan CE, Fischer HA, et al. Prognostic markers in prostate cancer. Exp Rev Mol Diagn 2002;2: 129-42. Scherr DS, Easthan J, Ohori M, Scardino PT. Prostate biopsy techniques and indications: when, where, and how. Semin Urol Oncol 2002;20:18-31. Verhagen PCMS, Tilanus MGJ, De Weger RA, et al. Prognostic factors in localized prostate cancer with emphasis on the application of molecular techniques. European Urol 2002;41:363-71. 5. d ra ve 6. 34 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Per-Anders Abrahamsson Traditional treatment options Prostate cancer is a significant cause of morbidity and mortality in men worldwide. Data from the European Network of Cancer Registries show that in the European Union alone, the estimated number of new cases of prostate cancer in 2000 was 189,766, making it the second most common male cancer, with an estimated 81,353 deaths (1). However, over the past decade the profile of prostate cancer patients at diagnosis has changed significantly. As a result of increased patient awareness, coupled with improved diagnostic and screening techniques, prostate cancer is being increasingly detected in younger men with early, clinically localised or locally advanced, disease (2, 3). Analysis of the Eindhoven Cancer Registry of 4 073 patients diagnosed with prostate cancer between 1988 and 1996, found the proportion of patients with clinically localised disease (T1-T3, M0-Mx) had increased from 52 % in 1988-1990 to 74 % in 1994-1996 (4). Agestandardised incidence of prostate cancer at ages 40-59 years increased from 8.8 to 12.5 per 100,000 men between 1971 and 1989 in e Netherlands, and from 7.0 to 11.6 per 100,000 in East Anglia in the UK (5). Prostate cancer specific mortality increased by 50 % and 61 % in the two regions, respectively, among men aged 45-64 years over this same period of time. e currently used approaches for the clinical management of early prostate cancer is the traditional treatment options, which include watchful waiting, and the curative intent therapies of radical prostatectomy and radiotherapy. Patients with early prostate cancer tend to be both physically and sexually active, and such patients detected through screening programmes have a life expectancy of 15 years (6), which will clearly have an influence on choice of therapy. is paper reviews available data concerning the role of hormonal therapy for the treatment of non-metastatic cancer, with particular focus on the potential clinical benefits of introducing this therapy instead of watchful waiting, or as adjuvant to therapies of curative intent. For the purposes of this review, early prostate cancer is defined as clinically localised or locally advanced disease. Watchful waiting Ar Introduction d ra ve ki A watchful waiting approach is generally acceptable in older men with limited natural life expectancy, where a treatment of primary curative intent would not appear to be as appropriate as in younger men with early disease (7). Even in the US, watchful waiting is commonly used as a treatment strategy, where it is estimated that 10 % of patients may receive watchful waiting at some stage of their disease. Particularly older patients (>75 years) or those with favourable disease characteristics including T stage, Gleason score and prostate-specific antigen (PSA) (8). Results of a recent survey of UK urologists confirms that radical treatment is the preferred approach in early prostate cancer patients who are aged <70 years, with conservative management largely reserved for patients aged >75 years (9). Indeed, hospital statistics confirm that the number of radical prostatectomies undertaken in the UK doubled each year between 1990 and 1995 (9). Increased rates of radical prostatectomy and radiotherapy have also been reported in patients aged <70 years in e Netherlands, coinciding with increased detection of early prostate cancer in this patient population (4). Radical prostatectomy Radical prostatectomy is a common treatment option for men aged <70 years with early disease and available data suggest that 70 % of properly selected patients will remain tumour-free for at least 7-10 years following surgery (10). However, a considerable proportion of patients with tumours thought to be confined to the prostate are found to have disease beyond the confines of the gland on pathological examination of their excised specimens. Analysis of data from 9 320 patients undergoing radical prostatectomy for presumed organ-confined prostate cancer found more than half to have pathologically determined extracapsular disease (Table 1) (11). Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 35 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Ar Although not all patients with disease beyond the prostatic capsule develop metastases, the risk of postoperative disease progression is increased by the presence of capsular invasion and positive surgical margins (19). In addition, although most patients with pathologically confirmed organconfined disease remain free from tumour-specific disease after radical prostatectomy, as many as 35 % will ultimately experience clinical or PSA progression (19). e major advantage of radical prostatectomy is its potential for ”cure” by removing all of the tumor. ”Cure” is defined as lifetime freedom from disease. Total prostatectomy in the properly selected patient will provide disease-free survival rates comparable to the expected survival in similarly aged men for up to 30 years of observation. e major disadvantage is potential morbidity. Possible operative morbidity includes the following: bleeding; difficulty with anastomosis of the bladder neck to urethra; and rectal injury. Postoperative morbidity includes problems with indwelling catheters, lymphocele, anastomotic stricture, urinary incontinence and impotence (erectile dysfunction). Recent developments in the technique of radical prostatectomy have reduced the risk of complications. Refinements in the understanding of the surgical anatomy of the prostate have made possible a more meticulous operative visualization, reduction in blood loss and improved sexual function and urinary continence rates postoperatively. Once the lateral fascia has been divided, the neurovascular bundles can be seen at the posterolateral edge of the prostate. Because the neurovascular bundles supply few vascular branches to the distal one third of the prostate; the bundles can usually be teased away from the prostate at this point. However, at the midpoint of the prostate, small arterial and venous branches are usually first visualized. ese first branches should be ligated individually using fine sutures of clips; mass ligatures should be avoided because they may produce inadvertent tenting of the bundle into the ligature, with subsequent injury. As one approaches the base of the prostate the bundles travel further posteriorly, and this is less of a problem. At this point the seminal vesicles with their overlying fascia are usually clearly identified. e lateral pedicles are divided on the lateral side of the seminal vesicles with interrupted sutures. e neurovascular bundles should be in full view; to avoid injuring these structures, the pedicles should not be ligated too far posteriorly. ki Underlying anatomy e posterior urethra is divided into two continence zones: 1) internal urinary sphincteric complex - the portion of the posterior urethra proximal to the verumontanum that extends to the bladder neck and includes the preprostatic sphincter and 2) external striated urinary sphincteric complex - the component of posterior urethra that spans distally from the verumontanum, traverses the prostatic apex and ends at the central tendon and perineal membrane. More specifically, it is the external striated urethral sphincter, which is comprised of the following structures that work in an integrated manner to provide urinary continence. 1) Urethral mucosal infoldings, 2) Fibroelastic tissue enmeshed with longitudinal smooth muscle of the urethra, 3) Rhabosphincter, the striated muscle of the external urethral sphincter, that extends from the prostate to the perineal body, 4) Puborectalis component of the levator ani muscle, and 5) Supporting fascial investments. 36 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve e external striated urethral sphincter is suspended and stabilized both anteriorly and posteriorly by its musculofascial investments from the prostatic apex to the perineal membrane where the rhabdosphincter inserts into the perineal body (central tendon). Anteriorly, the muscle fibers of the rhabdosphincter are oriented in a vertical and ventrolateral position to attach to the pubourethral ligaments. e bilateral, paired pubourethral ligaments are composed of anterior, intermediate, and posterior (also known as puboprostatic ligaments) divisions that form a median suspensory structure for the proximal pendulous urethra and corpora spongiosum distally and the external striated urethral complex proximally beneath the subpubic arch. e rhabdosphincter is not a transverse muscular plate but a vertical muscle extending form the bulb of the penis to the region of the bladder neck. e striated fibers, which course ventral and lateral to the urethra, form an omega-shaped sphincter. Posteriorly, the rhabdosphincter is anchored along its posterior aspect to the dorsal median fibrous raphe. is median fibrous raphe is part of a broad musculofascial plate which serves as a backboard for the urethra which proximally fuses with Denonvillier’s fascia at the apex of the prostate, distally extends to the central tendon of the perineum, and laterally is continuous with the fascia of the levator ani muscle and the pubourethral ligaments. Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Ar Innervation of the external striated urethral sphincteric complex It is generally agreed upon that the external striated urethral sphincter complex is innervated by both the autonomic nervous system via the pelvic nerve and inferior hypogastric plexus and somatic by the pudendal nerve. Recent anatomical studies greatly improved the understanding of the neuroanatomy. e rhabdosphincter portion of the external striated urethral complex receives bilaterally, at 5 and 7 o’clock, branches of the pudendal nerves before the pudendal nerve exits the pudendal canal. It was demonstrated that stimulation of the intrapelvic branch of the pudendal nerve in the canine model causes rapid and sustained contraction of the external striated urethral sphincter, which was blocked by tubocurarine. e inner urethral mucosa and smooth muscle appears to be innervated by the intrapelvic branches of inferior hypogastric plexus that are distinct from the cavernosal nerves. e inferior hypogastric plexus located at the tip of the seminal vesicle receives parasympathetic input from sacral nerve roots, S2, S3 and S4. Approaching the prostatic apex, the branch of the inferior hypogastric plexus to the external urethral sphincteric complex remains deep the medial fascia of the levator ani muscle until the levator ani muscle (puborectalis) fascia becomes continuous with the lateral fascia of the rhabdosphincter. ere the branch of the inferior hypogastric plexus to the external striated urethral sphincteric plexus, which is distinct from the cavernosal nerves, joins the intrapelvic branch of the pudendal nerve to enter the external striated urethral sphincteric complex at 5 and 7 o’clock at the junction of the rhabdosphincter and levator ani muscle (puborectalis). Stimulation of this autonomic branch produced a slow increase in urethral pressure that was not block by curare. us, the rhabdosphincter component of the male external striated urethral sphincteric complex receives somatic innervation by the intrapelvic branch and other perineal branches of the pudendal nerve, whereas the urethral mucosa and smooth muscle have autonomic innervation by a distinct branch of the inferior hypogastric plexus which enter the external urethral sphincteric complex at 5 and 7 o’clock. d ra ve ki of the external striated urethral sphincteric branch of the inferior hypogastric plexus and intrapelvic branch of the pudendal nerve. Unlike the nerve sparing aspect of the anatomic radical prostatectomy where the potency cavernosal nerves must be actively dissected away from the prostate, these continence nerves are spared by avoiding injury to them during the prostate apical dissection and the vesicourethral anastomosis. e surgical principles that are the basis for the continence preserving radical prostatectomy, primarily focus on the preservation of the following components of the external striated urethral sphincteric complex: 1) the entire circumferential musculature of the rhabdosphincter, and 2) the innervation of both the rhabdosphincter by way of the intrapelvic branch of the pudendal nerve (somatic) and the mucosal and smooth muscle components by way of the urethral branch of the inferior hypogastric plexus (autonomic). Briefly the modification are summarized as follows: e rhabdosphincter is preserved anteriorly by avoiding the insertion and spreading maneuver using the right angle clamp while dividing the dorsal vein complex and by oversewing only the transected edge of the dorsal vein and not incorporate the anterior muscle fivers of the rhabdosphincter. e posterior rhabdosphincter is cut under direct vision and not over a right angle clamp or stretched with an umbilical tape. e fascial investments of the anterolateral external striated sphincter to the subpubic arch, the pubourethral ligaments, are preserved by transecting the posterior pubourethral (puboprostatic) ligaments at the prostate apex and not using finger dissection. e posterior fascial attachments of the rhabdosphincter are preserved by not spreading with a right angle clamp between the external striated urethral sphincter and rectum and cutting the fibrous median raphe under direct vision. Injury to the innervation of the external striated sphincter is also avoided by avoiding this maneuver. Finally, vesicourethral anastomotic sutures should avoid the 5 and 7 o’clock areas and only include the 3-5 mm edge of the urethra to avoid snaring the somatic and autonomic innervation of the external striated urethral sphincter. e clinical impact of preserving the external striated urethral sphincter by performing a continence preserving anatomic retropubic prostatectomy is a shorter time to achieve urinary continence. Although there is much controversy about whether the internal urethral sphincter or the external striated urethral sphincter is more important for urinary control, better understanding of the anatomy of Surgical Technique Regarding this new type of neuroanatomy of the sphincter complex, the guiding surgical principles stress minimal manipulation of the external striated urethral sphincteric complex and the avoidance Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 37 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer urinary control now suggests that an intact external striated urethral sphincter is essential for urinary continence following radical prostatectomy. Clinical data have also supported this notion as external striated urethral sphincteric weakness appears to be the most common reason for post prostatectomy stress urinary incontinence. Ar Laparoscopic radical prostatectomy Laparoscopy has become an integral part of urologic surgery. Its indications have been progressively extended to the most advanced oncologic and reconstructive procedures. Within this frame, radical prostatectomy is of major interest considering the incidence and clinical significance of prostate cancer. e procedure comprises several steps of challenging dissection where the preservation of delicate nerve and muscular structures should be conciliated with safe tumor excision. e intervention ends with vesicourethral anastomosis, which is considered the most difficult reconstructive procedure in urologic laparoscopy. Laparoscopic radical prostatectomy has become gradually a wholly standardized procedure and it is now routinely performed in several centers throughout the world. partly due to patient request. e task that remains is to compare long-term results of laparoscopic radical prostatectomy to its traditional counterparts in order to establish its real place in the urologic armamentarium. With further development of instrumentation especially with robotic enhancement this new surgical approach has the potential of becoming one day the future standard technique. ki Morbidity and complications of radical prostatectomy With radical prostatectomy being performed in steadily increasing numbers during the last decade, both operative techniques and perioperative care have been improved, which has led to rising experience with radical prostatectomy and declining complication rates. With proper patient selection mortality rates are around 0 % in current series. Although similarly complication rates have been constantly declining during the last decade, proper identification of patients at risk for procedure associated complications and knowledge of mamagement of complications following radical prostatectomy is of utmost importance for every urologist involved in planing and performing this procedure. Complications can be classified as early (intraoand perioperative) and long-term sequel. One major issue of minimizing procedure associated complications is proper patient selection with evaluation of comorbidity and assessment of the risk of surgery e.g. with the American Society of Anesthesiology (ASA) scoring. Surgery should be delayed for 4-6 weeks following prostate biopsy and three months following transurethral resection of the prostate (TUR-P). 38 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve Laparoscopic surgery - a step toward robotics Although the feasibility and reproducibility of laparoscopic radical prostatectomy is now well documented, this procedure is still handicapped by the reduction of the range of motion due to fixed trocar positions, limited degrees of freedom of the instruments and lower maneuverability. Many authors have also claimed, that conventional laparoscopic prostatectomy requires minimum of 50 cases in order to overcome its steep learning curve. Lately, remote controlled master-slave type of robots has been applied in order to overcome some of these barriers. e feasibility of robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy has been reported recently and suggests that laparoscopic training is a stepping-stone for robotic surgery. In conclusion, quality of life is increasingly recognized as a valid end point of surgical procedures. Significant advantages of laparoscopy over open surgery include minimal disfigurement, shorter hospital stay, decreased postoperative discomfort, lower transfusion rate. Laparoscopic radical prostatectomy is now a wellstandardized procedure, which has acquired its maturity. It has become the procedure of choice in a growing number of centers where it is routinely used and taught. e number of cases performed laparoscopically worldwide increases exponentially, Intraoperative Complications Intraoperative complications specific for radical prostatectomy include - hemorrhage - ureteral injury - rectal injury and may differ according to the surgical approach selected for radical prostatectomy, may it be open retropubic, perineal or laparoscopic prostatectomy. Hemorrhage has been a significant complication associated with radical prostatectomy for a long time and allogenic blood transfusion has been routine in a significant percentage of patients. With modern techniques of radical prostatectomy the need for allogenic transfusion has been reduced below 10 % in many series, while a nerve-sparing technique is associated with a higher rate of blood Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Ar loss. Similarly both perineal and laparoscopic prostatectomy seem to be associated with a lower rate of blood loss compared to the standard open retropubic approach. With rising experience the need for transfusions and intraoperative blood loss is reduced and this relationship has been demonstrated in several series. Average blood loss in current series of retropubic prostatectomy is between 300 and 900 cc with a need for blood transfusion between 1 and 18 %. e issue of autologous blood donation prior to radical prostatectomy is discussed controversially and has to be related to the individual center assessing their risk of significant hemorrhage and balancing this to possible benefits dervived from autologous blood donation. Sites of possible bleeding sources are primarily: - hypogastric vessels (during lymphadenectomy and placement of drains) - dorsal vein complex (during incision of endopelvic fascia and separation of puboprostatic ligament). of the bladder neck, particularly at the tip of the seminal vesicles. When identified intraoperatively a primary repair with an uretero-neocystostomy is required. Administration of indigocarmine may facilitate the recognition of urinary leakage. Identification of the ureteral orifices after separation of the bladder neck is an important step to prevent inadvertent ligation during reconstruction of the bladder neck. ki Perioperative complications General Medical Complications such as deep venous thrombosis (DVT), pulmonary embolism and myocardial infarction may be associated with radical prostatectomy such as with any other major surgery. Preoperative evaluation and risk assessment is a key point in minimizing the risk for these medical sequelae, therefore comorbidity status and anesthesiologic risk score are important points for patient selection. In current series the risk of thromboembolic complications is reported to be between 0.7 % and 2.7 %. Prophylaxis may it be low dose heparin used primarily in Europe or sequential compression devices which seem to be similar efficient significantly thromboembolic sequelae. Without prophylaxis the risk for deep venous thrombosis has been 30 % and 10 % for pelmonary embolism respectively. Following surgery any patient presenting with a swollen leg should be immediately followed with a doppler study and or radiographic evaluation. Any sign of pulmonary embolism such as shortness of breath or tachycardia has to study further by electrocardiogram and radiologic studies. d ra ve Rectal injury is a rare complication of radical prostatectomy with rates cited in the literature below 5 %, occurring mostly during the dorsal apical dissection with separation of the rectum and Denonvilliers‘ fascia. Entering the correct plane at this level may be difficult following: - TUR-P - radiation - advanced disease When a rectal injury is identified intraoperatively a primary two-layer closure is the adequate mode of management. In our own series of four rectal injuries out of 720 prostatectomies all healed uneventfully without the need for a diverting colostomy. is and possibly additionally an omental flap interposition may however be the case when a lesion to the rectum is overlooked intraoperatively, thus proper hemostasis and control of rectal integrity is an important step during this procedure. Comparing the different surgical techniques perineal prostatectomy inherits a higher risk of rectal injury particularly when performed with the Hudson approach because the dissection follows the anterior wall of the rectum very closely. After closure of the rectal wall defect antibiotic broad spectrum coverage, prolonged ivnutrition and anal dilation are instituted. Ureteral injury rarely occurs during radical prostatectomy with rates cited between 0 % and 1.5 %. e ureter may be injured either during lymphadenectomy or during dissection of the dorsal aspect Surgical complications Urinary leakage from the anastomosis is related to the quality of the anstomosis which should be attempted to be primary watertight. Urinary extravasation may become evident in conjunction with paravesical hematoma disrupting part of the anastomosis as increased extravsation from the placed drains. Careful shortening of the drains may solve the problem after the presence of urine has been confirmed by evaluation of creatinine from the drainage fluid. A high level of creatinine is diagnostic of urinary extravastion. Lympocele development following lymphadenectomy may become evident thru prolonged lymphatic drainage. Careful control of lymphatic vessels by hemoclips or sutures can minimize this complication. After removal of the drains a lymphocele may become symptomatic thru compression of the Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 39 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer external iliac vein with subsequent led edemea and possible development of deep venous thrombosis. erefore the management of lymphoceles encompasses ultrasonically guided punction and possible sclerotherapy. Although this regimen has reported success rates approaching 90 % in selected cases an open or laparoscopc marsupilization of persistent lymphoceles may become necessary. Ar Long-term complications Long-term complications are the primary concern of patients undergoing radical prostatectomy, since these sequelae may impose lifelong restrictions. With radical prostatectomy being increasingly performed in most centers and long-term tumor control rates being reported thru this procedure, now the reduction of associated long-term complications has become a major issue. ese complications are: - urinary incontinence - impotence - bladder neck contracture total incontinence for more than 6 months after surgery urodynamic, evaluation followed by placement of an artificial urinary sphincter may be a viable option. ki Postoperative impotence and employment of nerve-sparing operative techniques have become a major issue during recent years since more T1c and early stage carcinomas are detected, that are suitable candidates for nerve-sparing procedures. Reported potency rates in the literature vary greatly and have the same methodological restrictions as studies of postoperative continence. us postoperative impotence rates following bilateral nervesparing vary between 14 % and 70 % and may be related to differences in assessment of sexual function as well as differences in surgical experience. Important contributing factors are patient age and potency status prior to surgery. Again differences related to the mode of data acquisition become apparent. us assessment by non surgical members of a health care team revealed only 32 % potency rate with bilateral and 13 % potency rate with unilateral nerve-sparing. e etiology of postoperative impotence seems to be both arteriogenic and neurogenic. us additional oral medications such as sildenafil may improve potency rates in a significant number of patients with reported response rates of sildenafil of up to 50 % following nerve sparing prostatectomy, thus avoiding intracavernosal injection therapy. ve Urinary incontinence may be the most significant impairing factor of posterative quality of life and may be divided in complete incontinence and different degrees of stress incontinence. Reports in the literature use different definitions of incontinence and are therefore often difficult to compare. Moreover results can differ by the method of data acquisition, thus surgeon evaluated data seem to report better continence rates than patient reported data. Total incontinence rates are reported between 0 % and 17 % while stress incontinence is found in 2-35 %. Patient age at time of surgery seems to be the most important factor in predicting postoperative contince status, while other parameters such as status post TUR-P, nerve- sparing procedure and stage of disease are found to be independent prognostic factors for urinary incontinence in multivariate analysis in some studies which is not reproduced by other investigators. Modification of operative techniques with meticulous hemostatsis and preservation of rhabdosphincter and significant length of membranous urethra have contributes to improved continence rates. e issue of bladder neck preservation and impact on postoperative continence status is a matter of debate, but recent studies suggest that bladder neck preservation does mot result in better continence rates when compared with standard tennis racket reconstruction. Moreover bladder neck sparing may rise the concern on leaving prostatic tissue behind. In patients, with persistent Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra 40 Bladder neck contracture at the site of urethro-vesical anastomosis occurs in 1 % to 20.5 % of patients. All current operatie techniques aim at achieving a primary watertight anastomosis thru placement of 4-8 stutures. Everson of the mucosa at the level of the bladder neck allows for a mucosa-to-mucosa anastomosis with exact approximation of urethra and bladder. Factors predisposing for bladder neck contracture seem to be urinary extravasation and urinoma as well as paravesical hematoma. Typical symptoms of bladder neck stenosis are weak urinary stream and residual urine. Transurethral endoscopic incision of the scarred bladder necks usually quickly resolves the obstruction while pure dilation only has a transient effect. Incision may be carried out either by cold-knife or if severe scarring exist by electrosurgical incision or resection. A specific entity is rare tumor recurrences at the site of bladder neck that my result in significant bladder neck obstruction. Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Improving treatment outcomes in early disease Ar Treatment approaches that have the potential to reduce the risk of relapse compared with radical prostatectomy or radiotherapy in younger men with longer life expectancies are clearly required. If this reduction in relapse also translated into a better long-term survival in this patient population then there would be a valuable argument for immediate treatment of the diagnosed disease, either as hormonal therapy alone or as adjuvant to therapy of curative intent. e hormone dependence of most prostate tumour cells makes this concept feasible. Hormonal therapy has traditionally been achieved surgically, by bilateral orchiectomy. However, although effective, this treatment approach is considered unacceptable by many patients as it causes considerable psychological trauma, with irreversible impairment of libido and erectile function in most cases (20,21). Luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) analogues offer reversible pharmacological androgen blockade, and although associated with comparable side effects to surgical castration many patients prefer this approach to orchiectomy (22). Non-steroidal antiandrogens can be used in conjunction with castration as components of combined androgen blockade (CAB) (23). In addition, and analogous to the role of antioestrogens in the treatment of breast cancer, the potential for non-steroidal antiandrogen monotherapy is attracting increasing attention (24). ki of two large, open-label, randomised Phase III studies at a median follow-up of 6.3 years revealing no statistically significant difference in overall survival between monotherapy with bicalutamide 150 mg daily and surgical or medical castration in patients with non metastatic locally advanced disease (T3– T4, any N, M0) (27). Due to its mode of action, decreases in testosterone concentration are not seen after monotherapy with bicalutamide, with testosterone levels tending to actually increase, although generally not beyond the normal physiological range (28), in addition to the physiological aromatisation into oestrogens taking place. Sexual desire and potency are therefore likely to be relatively preserved during antiandrogen monotherapy, offering potential quality of life benefits over castration-based approaches. For patients with locally advanced disease in the bicalutamide monotherapy studies, there was a benefit for bicalutamide therapy compared with castration in maintenance of both sexual interest (p = 0.029) and physical capacity (p = 0.046) in the subset of patients for whom data were available at baseline and 12 months (29). Hormonal therapy and radical prostatectomy ve Neoadjuvant therapy e rationale for hormonal therapy prior to radical prostatectomy is to reduce tumour volume, thus facilitating the surgical procedure and reducing surgical morbidity as well as reducing the potential for disease progression and improving survival. Histopathological and PSA progression data from controlled studies show that neoadjuvant androgen blockade prior to radical prostatectomy decreases tumour volume as well as reducing rates of detectable positive surgical margins and extracapsular penetration (30-34). Despite these short-term benefits, however, PSA progression results have generally not shown any apparent differences between patients who received neoadjuvant therapy and controls at mean postoperative follow up of 15-36 months. is apparent lack of long-term biochemical benefit may be indicative of a need for more prolonged hormonal therapy (35). Results of a recent prospective study, which randomised patients (cT1–T3) to receive either three or six months of neoadjuvant hormonal therapy, found median tumour volume to be 60 % lower in patients treated for six months than in those who received only 3 months of endocrine therapy (p = 0.005) (36). A correspondingly lower proportion of patients in the 6-month group d ra Hormonal therapy alone Results of a study involving 934 patients with locally advanced or asymptomatic metastatic prostate cancer found both overall and disease-free survival to be significantly improved at a minimum follow-up of 31 months in patients who received immediate hormonal therapy (either an LHRH analogue or orchiectomy) compared with deferral of therapy until clinical progression occurred (25). is improvement in disease-specific survival remained highly significant at long-term follow-up, although intergroup differences in overall survival were less apparent at this time, with no statistically significant difference between immediate and deferred hormonal therapy in patients with M0 disease, and more deaths due to non-prostate cancers in the immediate therapy group (27 vs. 15, respectively) (26). Of the available antiandrogens, monotherapy with bicalutamide has been the most extensively evaluated, with the results of a combined analysis Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 41 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Ar was found to have positive surgical margins after radical prostatectomy, although this difference did not reach statistical significance. A multi centre, prospective randomised, Italian study (PROSIT) of 303 men with prostate cancer clinical stage B (224 patients) or stage C (79 patients) was undertaken to examine the effect of neoadjuvant therapy for three or six months before prostatectomy on pathological stage and resection limit status (37). e interim results suggested that neoadjuvant hormone therapy before prostatectomy is beneficial in men with clinical stage B (and to a lesser extent, clinical stage C) prostate cancer, with a more pronounced effect after six months of neoadjuvant therapy than after three months of therapy. In another recent study involving 680 patients with early prostate cancer (cT1 prospective T3), prolonged neoadjuvant hormonal therapy (minimum duration of three months) with either an LHRH analogue, antiandrogen or both was found to significantly reduce rates of positive surgical margins (p = 0.0001) and the risk of PSA progression compared with radical prostatectomy alone (hazard ratio (HR) 0.52; 95 % confidence interval (CI) 0.29-0.93) (38). In a separate study, a better local control rate in clinical T2 tumours was observed in patients who received neoadjuvant hormone therapy with goserelin (‘Zoladex’) plus flutamide for three months before prostatectomy compared with those patients who underwent prostatectomy only (p = 0.03) (34). Only long-term follow-up in large prospective randomised studies evaluating biochemical (PSA) and clinical failures, time to progression and survival will allow definitive conclusions to be drawn with regard to this approach. ki compared with patients who had hormonal therapy deferred until objective progression (85 % vs. 65 %; p = 0.02), has also been demonstrated at a median follow-up of 7.1 years in a randomised, comparative study of 98 patients with early prostate cancer (T1–2, N+) (40). Prostate cancer-specific survival and progression-free survival were also significantly improved by immediate hormonal therapy (p = 0.001 and p = 0.02, respectively). However, this study may be limited by its small sample size, leading to potential for imbalances between the two study arms. Concerns have been expressed that this may, in part, account for the striking difference in survival between the treatment groups (42). A multi centre, prospective study of 201 patients who underwent radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer, demonstrated a 25.5 % advantage in disease-free survival for those patients who received goserelin acetate every 28 days compared with those who did not receive adjuvant hormonal therapy (41). Although adjuvant hormonal therapy was beneficial to all patients in this study, the authors comment that the benefit of adjuvant therapy was less evident for patients with a higher Gleason score. ve References 42 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 2. 3. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, 2001. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer Statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998;48:6–29. Mettlin CJ, Murphy GP, Rosenthal DS, Menck HR. e National Cancer Data Base report on prostate carcinoma after the peak in incidence rates in the U.S. e American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1998;83: 1679–84. Post PN, Kil PJ, Hendrikx AJ, Poortmans PM et al. Trend and variation in treatment of localized prostate cancer in the southern part of e Netherlands, 1988– 1996. Regional Study Group for Urological Oncology IKZ, Eindhoven. Eur Urol 1999;36:175–80. Post PN, Stockton D, Davies TW, Coebergh JW. Striking increase in incidence of prostate cancer in men aged < 60 years without improvement in prognosis. Br J Cancer 1999;79:13–7. Hall RR. Screening and early detection of prostate cancer will decrease morbidity and mortality from prostate cancer: the argument against. Eur Urol 1996;29(Suppl 2):24–6. Steinberg GD, Bales GT, Brendler CB. An analysis of watchful waiting for clinically localized prostate cancer. J Urol 1998;159:1431–6. Koppie TM, Grossfeld GD, Miller D et al. Patterns of treatment of patients with prostate cancer initially managed with surveillance: results from e CaPSURE database. Cancer of the Prostate Strategic Urological d ra Adjuvant therapy Adjuvant hormonal therapy in patients at risk of recurrence after radical prostatectomy is a major focus of ongoing clinical research, with results of key studies undertaken to date summarised in Table 3. Interim analysis of an open controlled study showed continuous adjuvant treatment with flutamide 250 mg three times daily to significantly improve progression-free survival at four years, compared with radical prostatectomy alone in patients with pT3, pN0 disease (90 % vs. 69 %; p = 0.0023) (39). However, further follow-up is clearly required to establish whether overall survival is similarly improved. Improved overall survival in patients who received immediate hormonal therapy following radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy 1. 4. 5. 6. 7. 8. Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer 9. 10. 11. 12. Ar 13. Research Endeavor. J Urol 2000;164:81–8. Donovan JL, Frankel SJ, Faulkner A et al. Dilemmas in treating early prostate cancer: the evidence and a questionnaire survey of consultant urologists in the United Kingdom. BMJ 1999;318:299–300. Savage P, Bates C, Abel P, Waxman J. British urological surgery practice: 1. Prostate cancer. Br J Urol 1997;79: 749–755. Fair WR, Cookson MS, Stroumbakis N et al. e indications, rationale, and results of neoadjuvant androgen deprivation in the treatment of prostatic cancer: Memorial Sloan–Kettering Cancer Center results. Urology 1997;49:46–55. Rosen MA, Goldstone L, Lapin S et al. Frequency and location of extracapsular extension and positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 1992;148:331–7. Zincke H, Oesterling JE, Blute ML et al. Long– term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152:1850–7. 21 Murphy GP, Mettlin C, Menck H et al. National patterns of prostate cancer treatment by radical prostatectomy: results of a survey by the American College of Surgeons Commission on Cancer. J Urol 1994;152: 1817–9. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152: 1831–6. Catalona WJ, Smith DS. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1994;152:1837–42. (17) Bostwick DG, Myers RP, Osterling JE. Staging of prostate cancer. Semin Surg Oncol 1994;10:60–72. Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol 1994;152: 1826–30. Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Prostatespecific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am 1997;24:395–406. Fossa SD, Aass N, Opjordsmoen S. Assessment of quality of life in patients with prostate cancer. Semin Oncol 1994;21:657–61. Lucas MD, Strijdom SC, Berk M, Hart GA. Quality of life, sexual functioning and sex role identity after surgical orchidectomy in patients with prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol 1995;29:497–500. Fourcade RO, Chatelain C. Androgen deprivation for prostatic carcinoma: a rationale for choosing components. Int J Urol 1998;5:303–11. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355: 1491–8. Chodak GW, Kolvenbag GJCM. Will the experience with tamoxifen in breast cancer help define the role of antiandrogens in prostate cancer? Prost Cancer Prost Dis 2001;4:72–80. e Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997;79:235–46. 14. 16. 19. 21. 22. 23. 24. 25. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. d ra 20. 28. ve 18. 27. Kirk D. Immediate vs. deferred hormone treatment for prostate cancer: how safe is androgen deprivation? Br J Urol 2000;86(Suppl 3):220(Abstr MP6.1.07). Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000;164:1579–82. Verhelst J, Denis L, Van Vliet P et al. Endocrine profiles during administration of the new non-steroidal antiandrogen Casodex in prostate cancer. Clin Endocrinol (Oxf ) 1994;41:525–30. Iversen P. Quality of life issues relating to endocrine treatment options. Eur Urol 1999;36(Suppl 2):20–6. Labrie F, Cusan L, Gomez JL et al. Downstaging of early stage prostate cancer before radical prostatectomy: the first randomized trial of neoadjuvant combination therapy with flutamide and a luteinising hormone-releasing hormone agonist. Urology Symposium 1994;44: 29–37. Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al. Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2 (T2bNxM0) prostate cancer. e Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group. J Urol 1995;154:424–8. Aus G, Abrahamsson PA, et al. Hormonal treatment before radical prostatectomy: a 3-year followup. J Urol 1998;159:2013–6. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett M, et al. CUOG randomized trial of neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy: 36-month post-treatment PSA results. Canadian Urologic Oncology Group. Urology 1999;53:757–63. Schulman CC, Debruyne FM, Forster G, et al. 4- year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2–3N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Eur Urol 2000;38:706–13. Gleave M, Goldenberg SL, Jones E, et al. Biochemical and pathological effects of 8 months of neoadjuvant hormonal therapy: an update on 125 consecutive patients. Br J Urol 1997;80(Suppl 2):210(Abstr 1016). van der Kwast TH, Tetu B, Candas B, et al. Prolonged neoadjuvant combined androgen blockade leads to a further reduction of prostatic tumor volume: three versus six months of endocrine therapy. Urology 1999;53: 523–9. Bono AV, Pagano F, Montironi R, et al. Effect of complete androgen blockade on pathologic stage and resection margin status of prostate cancer: progress pathology report of the Italian PROSIT study. Urology 2001;57: 117–21. Meyer F, Moore L, Bairati I, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy and risk of prostate specific antigen failure. J Urol 1999;162:2024–8. Wirth M, Frohmüller H, Marx F, et al. Adjuvant antiandrogenic treatment after radical prostatectomy in stage C prostate cancer – preliminary results of a randomized controlled multicentre trial. J Urol 1997;157:335(Abstr 1308). Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781–8. ki 15. 26. 36. 37. 38. 39. 40. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 43 Bakgrundsdokumentation Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer 41. Prayer-Galetti T, Zattoni F, Capizzi A, et al. Disease free survival in patients with pathological “C STAGE” prostate cancer at radical retropubic prostatectomy submitted to adjuvant hormonal treatment. Eur Urol 2000;38: 504 (Abstr 48). 42. Eisenberger MA, Walsh PC. Early androgen deprivation for prostate cancer? N Engl J Med 1999;341:1837–8. Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi Sten Nilsson Doseskalering med extern radioterapi och/eller HDR brachyterapi Strålbehandlingens roll vid prostatacancer har nyligen evaluerats i en utredning via Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering (SBU). Utredningen har publicerats under hösten 2003. De två huvudsakliga sätten på vilka strålbehandling kan administreras är extern strålbehandling och brachyterapi (”intern strålning”). Kombinationer av dessa behandlingar utnyttjas ej sällan, framför allt hos patienter med intermediär- eller högrisksjukdom (PSA ≥10 och/ eller GS ≥7 och/eller ≥T2b). Det finnas ännu inga genomförda randomiserade studier som jämfört behandlingsresultaten från radikal prostatektomi, extern strålbehandling, brachyterapi, eller kombinationer därav. Tillkomsten av prognostiska faktorer som PSA, Gleason score och T-stadium har emellertid i viss mån gjort sådana jämförelser genomförbara. Det finns numer en substantiell dokumentation från stora singeloch multi-institutionella outcome data som visar att behandlingsresultaten från extern strålbehandling och brachyterapi är jämförbara med de från radikal prostatektomi hos patienter med lågrisk prostatacancer (PSA <10, GS ≤6, ≤T2b) (1-9). Men ovan nämnda information som bakgrund har dos-effektrelationen undersökts i ett flertal studier (8, 17-30). Hittills har en randomiserad dos-eskaleringsstudie genomförts. Denna initierades vid e MD Anderson Cancer Center (Texas, USA) i maj 1993. Data från denna studie har visat att extern strålbehandling med slutdosen 78 Gy ger längre sjukdomsfri överlevnad hos patienter med PSA >10 ng/mL jämfört med slutdosen 70 Gy. Andelen recidivfria patienter i 78-Gy-armen var 62 % jämfört med 43 % för de patienter som erhöll 70 Gy (p = 0,01). Ingen skillnad har ännu noterats för total överlevnad. Längre uppföljningstid kommer sannolikt att krävas för att kunna visa detta. Den rektala toxiciteten efter sex år var signifikant högre i 78 Gy-gruppen (26 % jämfört med 12 % för 70 Gy-gruppen; p = 0,001). Komplikationsfrekvensen avseende urinvägarna var lika i de båda behandlingsarmarna, runt 10 % (31-33). Även om det idag inte finns vetenskapligt underlag för uttalande avseende total överlevnad finns ett flertal prospektiva och observationella studier som visar att doseskalering till doser >72 Gy leder till högre sjukdomsfri överlevnad hos patienter med intermediär- och högrisk- (PSA ≥10 och/eller GS ≥7 och/eller >T2) sjukdom (8, 12, 19, 25, 27, 29, 33-38). Kombinationsbehandling med extern strålbehandling och högdosrat brachyterapi (Ir-192) utnyttjas alltmer vid behandling av hög- och intermediärrisk prostatacancer. Denna form av brachyterapi administreras genom temporär implantation med radionukliden. Implantationen, som sker med s.k. efterladdningsapparatur, genomförs under ledning av transrektalt ultraljud. Genom at utnyttja högdosrat behandling i kombination med extern strålbehandling uppnås mycket hög stråldos (>100 Gy) Ar Strålbehandlingens roll vid lokaliserad prostatacancer Vikten av att uppnå radikalitet vid strålbehandling har poängterats i ett flertal studier (10-16). Under senare år har därför s.k. doseskalerad behandling introducerats, framför allt hos patienter med högoch intermediärrisk sjukdom (PSA ≥10 och/eller GS ≥7 och/eller ≥T2b). Sådan behandling kan ges med extern strålterapi med s.k. boost-dos eller med kompletterande brachyterapi, oftast s.k. högdosrat brachyterapi med Iridium-192. (Brachyterapi utnyttjande s.k. seed-implantation med I-125 eller Pd-103 rekommenderas ej till patienter med intermediär- eller högrisksjukdom). 44 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Betydelsen av radikalitet vid strålbehandling Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi Ar till prostatakörteln (v.g. se ovan under ”Doseskalering”). Ir-192 har en längre räckvidd än I-125 och Pd-103, vilket är en fördel vid behandling av lokalt mer avancerade tumörer. I den engelsspråkiga litteraturen återfinnes outcome-data på drygt 4 000 patienter som behandlats med HDR brachyterapi i kombination med extern strålbehandling. I en av de större studierna omfattande drygt 500 patienter rapporteras tio års och 15 års cancerspecifik överlevnad på 87 % respektive 89 % (5). Liknande data har rapporterats från Göteborg (39, 40). I de flesta studier har, som nämnts, HDR brachyterapi givits i kombination med extern strålterapi. Denna form av brachyterapi kan också utnyttjas som monoterapi till patienter med lågrisksjukdom. Sammanfattning ve ki Doseskalering kan ges till patienter med intermediär- och högrsikcancer utnyttjande 3D organanpassad extern strålterapi med foton eller proton boost, med Iridium-192 boost eller med seed-implantationsbrachyterapi. Risken för toxicitet från rectum och urinvägar ökar visserligen, men med dagens tekniker kan dylik doseskalering ges med låg risk för långtidssequele till majoriteten av patienterna (5, 34, 41-56). medarbetare på totalt 201 högriskpatienter som behandlades med kurativ intention med respektive utan fält inkluderande regionala lymfkörtlar (59). De patienter som erhöll strålbehandling med större bäckenvolym uppvisade signifikant längre progressfri (PSA) överlevnad (median 34,3 versus 21,0 månader; p = 0,0001). Pan och medarbetare visade en relativ riskreduktion (0,72) hos högrsikpatienter som erhöll strålbehandling mot fält innefattande regionala lymfkörtelstationer i lilla bäckenet jämfört med patienter som erhöll strålbehandling mot prostatan enbart (60). Slutligen har Hanks rapporterat outcome-data från extern strålbehandling av 90 patienter med lymfkörtelpositiv sjukdom. Dessa patienter hade samtliga rekryterats till RTOG 75-06-studien. Tio års totalöverlevnad var 29 % hos de patienter som erhöll strålbehandling mot lilla bäckenet jämfört med 9 % hos de patienter med lymfkörtelpositiv sjukdom som enbart erhöll strålbehandling mot prostatakörteln (61). Värdet av strålbehandling som tillägg till endokrin behandling hos patienter med N+-sjukdom har studerats i fyra retrospektiva studier (62-65). Den huvudsakliga slutsatsen som kan dras från resultaten av dessa är att kombinationsbehandlingen ger potentiellt förlängd sjukdomsfri överlevnad. Profylaktisk strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer En relativt hög andel av de patienter som genomgått radikal prostatektomi uppvisar med tiden recidiv av prostatacancern. Andelen recidiv inom en tioårsperiod uppgår till 27-53 % (66). 33-62 % av patienterna med positiv resektionsrand recidiverar med tiden (67-69). Prognosen för patienter med positiv resektionsrand är dålig och flertalet utvecklar lokalrecidiv och systemisk sjukdom (70). Under de senaste åren har en randomiserad och 56 observationella studier rapporterats avseende effekten av postoperativ strålbehandling (adjuvant eller s.k. salvage). Det stora flertalet av dessa studier tyder på att postoperativ strålbehandling till patienter med pT3-sjukdom förlänger sjukdomsfri (PSA) överlevnad och att sannolikheten för att uppnå långtids sådan ökar då PSA fortfarande ej överstiger 1,0 ng/ mL (71-78). Flertalet studier har inkluderat data avseende behandlingsrelaterad toxicitet. Denna har i allmänhet varit låg avseende såväl urinvägar som tarm. En prospektiv randomiserad studie har genomförts med målsättningen att studera potentiell d ra Det finns idag inga vetenskapliga belägg för att rutinmässig profylaktisk strålbehandling mot regionala körtelstationer ökar kurationsfrekvensen. Konceptet har hittills studerats i en randomiserad RTOG-studie (RTOG 77-06) på patienter med lokaliserad prostatacancer utredda med antingen kirurgisk lymfkörtel-staging eller med lymfangiografi. Ett intressant sidofynd av denna studie visade emellertid värdet av kirurgisk stadieindelning jämfört med lymfangiografi. Dock kunde ingen överlevnadsvinst ses med profylaktisk strålbehandling (57). Postoperativ strålbehandling efter radikal prostatektomi Strålbehandling vid lymfkörtelpositiv sjukdom Detta koncept har studerats i ett flertal retrospektiva analyser. I en studie av Perez och medarbetare omfattande 963 patienter noterades att frekvensen av recidiv lokaliserade till bäckenet var lägre (23 %) hos patienter med lågdifferentierad T3-cancer som erhållit >50 Gy till regionala lymfkörtlar jämfört med de patienter som erhållit lägre dos (46 %) (58). Liknande fynd har gjorts av Seaward och Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 45 Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi risk för induktion av urininkontinens (79). Studien rekryterade 100 patienter med positiv resektionsrand, och i övrigt N0M0-sjukdom. Konklusionen från denna studie är att strålbehandling (totaldos 60 Gy; behandlingsstart 3-4 månader efter prostatektomi) kan ges utan ökad risk för urininkontinens. Postoperativ strålbehandling i kombination med neoadjuvant och konkomittant endokrin terapi Ar Endokrin behandling före och under postoperativ strålbehandling har givits inom ramen för en prospektiv randomiserad studie. Resultat från denna anger att förlängd sjukdomsfri överlevnad kan uppnås med denna kombinationsbehandling jämfört med enbart postoperativ strålbehandling. Hittills har emellertid ingen skillnad kunnat noteras avseende total överlevnad (80). Liknande konklusioner har dragits från två mindre observationella studier (81, 82). ki I RTOG 85-31-studien randomiserades 945 patienter med högrisk sjukdom mellan adjuvant goserelin efter extern radioterapi och strålbehandling enbart. Projicerade femårsdata visade lokal kontroll hos 84 % av de patienter som erhöll adjuvant behandling jämfört med 71 % hos de som erhöll enbart strålbehandling (p <0,0001). Motsvarande data för sjukdomsfri överlevnad var 60 % versus 44 % (p <0,0001). Femårsöverlevnaden skiljde sig dock ej signifikant mellan de två behandlingsarmarna (75 % i goserelinarmen versus 71 % i strålbehandlingsarmen). Emellertid kunde en signifikant skillnad ses vad beträffar behandling av patienter med lågdifferentierad cancer, GS 8-10. Projicerad femårsöverlevnad var 66 % i adjuvant goserelinarmen jämfört med 55 % i observationsarmen, p = 0,03) (89). En uppdatering av denna studie visar att frekvensen lokala recidiv efter åtta år var 23 % i adjuvantgruppen jämfört med 37 % i observationsgruppen (p <0,0001) (90). En skillnad kunde också ses avseende ärrmetastaser 27 % i arm I respektive 37 % i arm II (p <0,0001). Även sjukdomsfri överlevnad skiljde sig signifikant i de båda behandlingsgrupperna (p <0,0001). Däremot sågs fortfarande ingen signifikant överlevnadsvinst (49 % för arm I och 47 % för arm II). En subsetanalys av de patienter som hade GS 8-10 gjordes. Denna visade signifikant skillnad avseende totalöverlevnad och cancerspecifik överlevnad till adjuvantgruppens fördel (p = 0,036) respektive (p = 0,019). En separat avrapportering gjordes 1999 avseende 173 pN+-patienter som inkluderats i RTOG 85-31. Av dessa erhöll 98 strålbehandling plus adjuvant hormonbehandling (arm I, se ovan), och 75 enbart strålterapi med efterföljande hormonell manipulation vid tecken till recidivering av tumörsjukdomen (arm II). Progressfri överlevnad efter fem år (PSA <1,5 ng/mL) var 55 % för patienterna i arm I versus 11 % i arm II (p = 0,0001). Projicerad femårsöverlevnad var 73 % i goserelingruppen jämfört med 65 % i den grupp som ej erhöll adjuvant hormonell terapi (91). I en efterföljande RTOGstudie (RTOG 86-10) randomiserades patienter mellan goserelin och flutamide två månader före och under strålbehandling (arm I) och enbart strålbehandling (arm II) (92). Åttaårsdata visar ökad lokal kontroll i arm I (42 %) jämfört med arm II (30 %) (p = 0,016). En minskad incidens ärrmetastaser kunde också noteras till hormonarmens fördel (34 % versus 45 %, p = 0,04). Detta gällde även sjukdomsfri överlevnad (33 % versus 21 %, p = 0,004), biokemisk sjukdomsfri överlevnad (PSA <1,5 ng/mL) (24 % versus 10 %, p <0,0001), Neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling 46 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve Bakgrund Rationalen för neoadjuvant och konkomittant hormonbehandling är tvåfaldig. Den ena är att reducera prostatavolymen. Den andra är att öka den celldödande effekten av joniserande strålning (8386). Rationalen för adjuvant hormonbehandling är att avdöda eventuellt spridda tumörceller som befinner sig utanför den strålbehandlade volymen. Totalt återfinnes i den engelskspråkiga litteraturen en meta-analys, 11 randomiserade och åtta icke-randomiserade större studier omfattande 2 000, 5 636 respektive 4 457 patienter. I RTOG 75-06-studien undersöktes värdet av strålbehandling med vida bäckenfält. Ett av resultaten från denna studie var att patienter som samtidigt erhöll hormonbehandling uppvisade en förlängd sjukdomsfri överlevnad (87). Effekten av hormonbehandling före och under strålbehandling undersöktes i RTOG 86–10 (88). 471 patienter med lokalt avancerad tumör men utan hållpunkter för skelettmetastasering randomiserades mellan korttids goserelin och flutamid före och under extern strålbehandling (arm I) och strålbehandling enbart (arm II). Lokal progress efter fem år var 46 % i arm I och 71 % i arm II (p <0,001). Progressfri överlevnad var 36 % i arm I och 15 % i arm II efter fem år (p <0,001). Någon signifikant skillnad i total överlevnad kunde emellertid ej ses (p = 0,7) (88). Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi Ar och cancerspecifik mortalitet (23 % versus 31 %, p = 0,05). En subsetanalys av pateintmaterialet visade att patienter med GS 2-6 var de som gynnades mest av tillägg av endokrin terapi enligt ovan. Statistiskt signifikanta skillnader noterades avseende ovan nämnda parametrar samt även avseende total överlevnad (70 % versus 52 %, p = 0,015). För de patienter som inkluderades med GS 7-10 kunde däremot inga skillnader noteras avseende vare sig lokoregional kontroll eller total överlevnad. Effekten av adjuvant hormonbehandling efter extern strålbehandling (70 Gy) har studerats i en europeisk multicenterstudie EORTC 22 863 trial (93). I denna studie gavs goserelin under strålbehandlingsperioden samt under de närmast följande tre åren till hälften av patienterna, medan de övriga erhöll strålbehandling enbart och hormonell behandling först vid tecken till recidiv. Signifikant skillnad har kunnat noteras avseende femårstotalöverlevnad till adjuvant hormonbehandlings fördel (79 % jämfört med 62 %, p = 0,001). En uppdatering av data genomfördes 2002 (94). Vid denna uppdatering var medianuppföljningstiden 66 månader. Signifikant skillnad kvarstod till adjuvantgruppens fördel avseende såväl sjukdomsfri överlevnad (74 versus 40 %, p = 0,0001) som totalöverlevnad (78 versus 62 %, p = 0,0002) (94). I en studie från Umeå har jämförelse gjorts mellan orkiektomi plus strålbehandling och strålbehandling enbart hos 91 patienter med T1-4 pN0-3M0-sjukdom (95). Efter medianuppföljningstiden 9,3 år noterades klinisk progress hos 61 % av de patienter som erhöll extern strålbehandling enbart jämfört med 31 % hos de patienter som erhöll kombinationsbehandling (p = 0,005). Skillnad avseende mortalitet och sjukdomsspecifik mortalitet kunde också noteras till kombinationsgruppens fördel (61 versus 38 %, p = 0,02) respektive 44 och 27 % (p = 0,06). Statistisk skillnad sågs till fördel för de patienter som inkluderades med pN+-sjukdom. Däremot fann man ingen nytta av denna kombinationsbehandling för patienter med lymfkörtelnegativ prostatacancer. Frågan huruvida långtids neoadjuvant behandling är effektivare än korttids vid strålbehandling med totaldosen 70 Gy har studerats i en retrospektiv analys på 609 patienter (96). De patienter som erhöll >8 månaders neoadjuvant behandling uppvisade lägre recidivfrekvens än de som erhöll behandling <3 månader (p <0,0001). Neoadjuvant hormonbehandling >8 månader gav ökad progressfri överlevnad hos patienter med GS 5-7, (n = 256, p <0,0001) och GS 8-10 (n = 80, p = 0,005). Däre- d ra ve ki mot sågs i denna analys ingen skillnad för de patienter som inkluderats med GS ≤4-sjukdom (96). Värdet av korttids respektive långtids neoadjuvant hormonell behandling har också studerats av Roach och medarbetare i en metaanalys (97). Totalt inkluderades i denna studie 2 200 män som behandlats inom ramen för fem randomiserade RTOG-studier. Patienterna delades upp i fyra riskkategorier: Grupp 1: GS 2-6, och T1-2Nx; Grupp 2: GS 2-6, T3Nx; eller GS 2-6, N+, eller GS 7, T1-2Nx; Grupp 3: T3Nx, GS 7; eller N+, GS 7, eller T1-2Nx, GS 8-10; och Grupp 4: T3Nx, GS 8-10, eller N+, GS 8-10. Medianuppföljningstiden var drygt 11 år för de patienter som inkluderats i de tidigare RTOG-studierna och sex år för de som rekryterats till de senare RTOG-studierna. Patienter med avancerad ("bulky") eller T3-sjukdom uppvisade en förlängd åttaårs sjukdomsfri överlevnad efter fyra månaders total androgenblockad jämfört med ingen hormonell behandling. Patienter tillhörande kategori 3-4 uppvisade en 20-procentig förlängd åttaårsöverlevnad efter långtids endokrin terapi jämfört med ingen omedelbar hormonell behandling (p ≤0,0004). En subsetanalys av RTOG 85-31 osch 86-10 har gjorts av Horwitz och medarbetare (98). Målsättningen med denna analys var att analysera effekten av adjuvant hormonell behandling hos 993 män med lokalt avancerad, icke-metastaserad sjukdom. De patienter som behandlades med långtids endokrin terapi (RTOG 85-31) erhöll goserelin sista veckan av strålbehandlingsperioden och därefter kontinuerligt. De patienter som erhöll korttids endokrin terapi (RTOG 86-10) gavs goserelin och flutamid två månader innan och under den externa strålbehandlingen. Konklusionen från denna studie är att adjuvant långtids hormonell behandling ger ökad sjukdomsfri överlevnad, ökad lokal kontroll, och en ökad överlevnad fri från ärrmetastaser hos patienter med initialt lokalt avancerad icke-metastaserad sjukdom. En kanadensisk fas III-studie har genomförts på temat tre månaders neoadjuvant hormonbehandling versus tre månaders neoadjuvant plus konkomittant plus sex månaders adjuvant hormonbehandling. Huvudparameter i denna studie baseras på biopsiverifierad sjukdomsfrihet. Data från en första interimsanalys har visat ökad sjukdomsfrihet till kombinationsbehandlingens fördel jämfört med enbart strålbehandling. Neoadjuvantkonceptet har också studerats i ett flertal ytterligare studier. D´Ámico och medarbetare har rapporterat data från en retrospektiv Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 47 Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi Ar kohortstudie innefattande 1 586 patienter. I denna studie rapporterades förlängd femårs sjukdomsfri överlevnad för de patienter som behandlats med neoadjuvant hormonbehandling jämfört med de som erhållit enbart strålbehandling. Fördel för neoadjuvant behandling noterades hos de patienter som hade intermediar- och högrisksjukdom (99). Liknande data har rapporterats av Zagars och medarbetare (18, 100). En studie som kontrasterar till alla ovan nämnda är publicerad av Arcangeli et al. (101). I denna retrospektiva studie rapporterades tioårs överlevnadsdata på 47 % för de patienter som erhållit strålbehandling enbart jämfört med 26 % för de patienter som erhållit kombinationsbehandling med neoadjuvant hormonell behandling plus extern strålterapi (p = 0,03) (101). Sammanfattning 6. 7. 8. 9. 10. Puthawala AA, Syed AM, Austin PA, et al. Long-term results of treatment for prostate carcinoma by staging pelvic lymph node dissection and definitive irradiation using low-dose rate temporary iridium-192 interstitial implant and external beam radiotherapy. Cancer 2001;92(8):2084-94 (R1/536). Brachman DG, omas T, Hilbe J, Beyer DC. Failurefree survival following brachytherapy alone or external beam irradiation alone for T1-2 prostate tumors in 2222 patients: results from a single practice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):111-7 (R1/2,222). Stokes SH. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or definitive external beam irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):129-36 (R1/540). Fiveash JB, Hanks G, Roach M, et al. 3D conformal radiation therapy (3DCRT) for high grade prostate cancer: a multi-institutional review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(2):335-42 (P/180). Seung SK, Kroll S, Wilder RB, et al. Candidates for prostate radioactive seed implantation treated by external beam radiotherapy. Cancer J Sci Am 1998;4(3): 168-74 (R1/187). Fuks Z, Leibel SA, Wallner KE, et al. e effect of local control on metastatic dissemination in carcinoma of the prostate: long-term results in patients treated with 125I implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(3): 537-47 (R1/679). Coen JJ, Zietman AL, akral H, Shipley WU. Radical radiation for localized prostate cancer: local persistence of disease results in a late wave of metastases. J Clin Oncol 2002;20(15):3199-205 (R1/1,469). Kestin LL, Goldstein NS, Vicini FA, et al. Pathologic evidence of dose-response and dose-volume relationships for prostate cancer treated with combined external beam radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(1):107-18 (P1/ 78). Stamey TA, Ferrari MK, Schmid HP. e value of serial prostate specific antigen determinations 5 years after radiotherapy: steeply increasing values characterize 80% of patients. J Urol 1993;150(6):1856-9 (R2/113). Ljung G, Norberg M, Hansson H, et al. Transrectal ultrasonically-guided core biopsies in the assessment of local cure of prostatic cancer after radical external beam radiotherapy. Acta Oncol 1995;34(7):945-52 (R2/55). Ljung G, Egevad L, Norberg M, et al. Expression of p21 and mutant p53 gene products in residual prostatic tumor cells after radical radiotherapy. Prostate 1997;32(2): 99-105 (R2/55). Crook JM, Bahadur YA, Bociek RG, et al. Radiotherapy for localized prostate carcinoma. e correlation of pretreatment prostate specific antigen and nadir prostate specific antigen with outcome as assessed by systematic biopsy and serum prostate specific antigen. Cancer 1997;79(2):328-36 (R1/207). Pollack A, Zagars GK. External beam radiotherapy dose response of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(5):1011-8 (R1/938). Zagars GK, Pollack A, Smith LG. Conventional external-beam radiation therapy alone or with androgen ablation for clinical stage III (T3, NX/N0, M0) adenocarcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44(4):809-19 (R1/344). ki Det finns idag evidens för att korttids hormonell behandling före och under strålbehandling resulterar i ökad sjukdomsfri överlevnad, ökad lokal kontroll av sjukdomen, minskad incidens av ärrmetastasering och minskad sjukdomsspecifik mortalitet hos patienter med lokalt avancerad cancer (92, 97, 102). Förlängd total överlevnad har noterats hos patienter med Gleason score 2-6 (92, 97). Bevisen för att adjuvant hormonell behandling ökar sjukdomsfri överlevnad hos patienter med loco-regionalt avancerad cancer och/eller högrisksjukdom är starka (90, 94, 95, 97, 98, 103). Starkt stöd finns också i litteraturen för att denna behandling kan ge ökad totalöverlevnad hos patienter med loco-regionalt avancerad cancer och/ eller högrsiksjukdom (90, 94, 95, 97). 5. 11. ve 1. 2. 3. 4. 48 Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, et al. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a large singleinstitution experience with radical prostatectomy and external-beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002;20(16): 3376-85 (R1/628). D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Jama 1998;280(11):969-74 (R1/984). Martinez AA, Gonzalez JA, Chung AK, et al. A comparison of external beam radiation therapy versus radical prostatectomy for patients with low risk prostate carcinoma diagnosed, staged, and treated at a single institution. Cancer 2000;88(2):425-32 (R1/225). Shipley WU, ames HD, Sandler HM, et al. Radiation therapy for clinically localized prostate cancer: a multiinstitutional pooled analysis. Jama 1999;281(17):1598604 (R1/1, 765). Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 13. d ra Referenser 12. 14. 15. 16. 17. 18. Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi 19. 20. 21. 22. Ar 23. Valicenti R, Lu J, Pilepich M, et al. Survival advantage from higher-dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation erapy Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(14):27406 (R1/1, 465). Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al, Venkatramen ES, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):491500 (P1/743). Hanks GE, Hanlon AL, Pinover WH, et al. Dose selection for prostate cancer patients based on dose comparison and dose response studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(4):823-32 (R1/618). Pinover WH, Hanlon AL, Horwitz EM, Hanks GE. Defining the appropriate radiation dose for pretreatment PSA < or = 10 ng/mL prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3):649-54 (R1/488). Herold D, Hanks G, Movsas B, Hanlon A. Postradiotherapy PSA nadirs fail to support dose escalation study in patients with pretreatment PSA values < 10 ng/ml. Radiat Oncol Investig 1997;5(1):15-9 (R2/90). Horwitz EM, Hanlon AL, Pinover WH, et al. Defining the optimal radiation dose with three-dimensional conformal radiation therapy for patients with nonmetastatic prostate carcinoma by using recursive partitioning techniques. Cancer 2001;92(5):1281-7 (P1/939). Hanks GE, Hanlon AL, Epstein B, Horwitz EM. Dose response in prostate cancer with 8-12 years' follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(2):427-35 (R1/ 229). Fukunaga-Johnson N, Sandler HM, McLaughlin PW, et al. Results of 3D conformal radiotherapy in the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(2):311-7 (P1/707). Bey P, Carrie C, Beckendorf V, et al. Dose escalation with 3D-CRT in prostate cancer: French study of dose escalation with conformal 3D radiotherapy in prostate cancer- preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(2):513-7 (P1/164). Roach M, Meehan S, Kroll S, et al. Radiotherapy for high grade clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1996;156(5):1719-23 (R2/50). Kupelian PA, Mohan DS, Lyons J, et al. Higher than standard radiation doses (> or =72 Gy) with or without androgen deprivation in the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(3): 567-74 (R1/1,041). Kupelian PA, Buchsbaum JC, Reddy CA, Klein EA. Radiation dose response in patients with favorable localized prostate cancer (Stage T1-T2, biopsy Gleason < or = 6, and pretreatment prostate- specific antigen < or = 10). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3):621-5 (R1/292). Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Conventional vs. conformal radiotherapy for prostate cancer: preliminary results of dosimetry and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(3):555-64 (C1/60). Pollack A, Zagars GK, Smith LG, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18(23):3904-11 (C1/301). Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(5):1097-105 (C1/301). 24. 27. 29. 30. 31. 32. 33. 37. 38. 39. 40. 41. 42. d ra 28. 36. ve 26. 35. Shipley WU, Verhey LJ, Munzenrider JE, et al. Advanced prostate cancer: the results of a randomized comparative trial of high dose irradiation boosting with conformal protons compared with conventional dose irradiation using photons alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(1):3-12 (C1/202). Magrini SM, Bertoni F, Vavassori V, et al. Practice patterns for prostate cancer in nine central and northern Italy radiation oncology centers: a survey including 1759 patients treated during two decades (1980-1998). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(5):1310-9 (R1/1,759). Algan O, Pinover WH, Hanlon AL, et al. Is there a subset of patients with PSA > or = 20 ng/ml who do well after conformal beam radiotherapy? Radiat Oncol Investig 1999;7(2):106-10 (R1/129). Anderson PR, Hanlon AL, Horwitz E, et al. Outcome and predictive factors for patients with Gleason score 7 prostate carcinoma treated with three-dimensional conformal external beam radiation therapy. Cancer 2000;89(12):2565-9 (R1/163). Kestin LL, Martinez AA, Stromberg JS, et al. Matchedpair analysis of conformal high-dose-rate brachytherapy boost versus external-beam radiation therapy alone for locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18(15):2869-80 (R1/161). Borghede G, Hedelin H, Holmang S, et al. Combined treatment with temporary short-term high dose rate iridium-192 brachytherapy and external beam radiotherapy for irradiation of localized prostatic carcinoma. Radiother Oncol 1997;44(3):237-44 (P1/50). Lennernas B, Holmang S, Hedelin H. High-dose rate brachytherapy of prostatic adenocarcinoma in combination with external beam radiotherapy a long-term follow-up of the first 50 patients at one center. Strahlenther Onkol 2002;178(10):537-41 (R2/50). Storey MR, Pollack A, Zagars G, et al. Complications from radiotherapy dose escalation in prostate cancer: preliminary results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3):635-42 (C1/189). Teshima T, Hanks GE, Hanlon AL, et al. Rectal bleeding after conformal 3D treatment of prostate cancer: time to occurrence, response to treatment and duration of morbidity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1): 77-83 (R1/670). Boersma LJ, van den Brink M, Bruce AM, et al. Estimation of the incidence of late bladder and rectum complications after high-dose (70-78 GY) conformal radiotherapy for prostate cancer, using dose-volume histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(1):83-92 (R1/670). Michalski JM, Purdy JA, Winter K, et al. Preliminary report of toxicity following 3D radiation therapy for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(2):391-402 (P1/288). Ryu JK, Winter K, Michalski JM, et al. Interim report of toxicity from 3D conformal radiation therapy (3DCRT) for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406, level III (79.2 gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(4): 1036-46 (P1/169). O'Sullivan JM, Gribbin A, Taylor J, et al. Complications of treatment with local field external beam radiotherapy for localized prostate cancer. Clin Oncol 2000;12(4): 217-21 (P1/111). Fransson P, Bergstrom P, Lofroth PO, Widmark A. Prospective evaluation of urinary and intestinal side effects ki 25. 34. 43. 44. 45. 46. 47. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 49 Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi 48. 49. 50. Ar 51. after BeamCath((R)) stereotactic dose-escalated radiotherapy of prostate cancer. Radiother Oncol 2002;63(3): 239-48 (P1/363). Galalae RM, Kovacs G, Schultze J, et al. Long-term outcome after elective irradiation of the pelvic lymphatics and local dose escalation using high-dose-rate brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(1):81-90 (R1/144). Vicini FA, Kestin LL, Martinez AA. Use of conformal high-dose rate brachytherapy for management of patients with prostate cancer: optimizing dose escalation. Tech Urol 2000;6(2):135-45 (P1/161). Nickers P, Coppens L, Beauduin M, et al. PSA kinetics after external beam radiotherapy alone or combined with an iridium brachytherapy boost to deliver 85 grays to prostatic adenocarcinoma. Strahlenther Onkol 2001;177(2):90-5 (R1/163). Demanes DJ, Rodriguez RR, Altieri GA. High dose rate prostate brachytherapy: the California Endocurietherapy (CET) method. Radiother Oncol 2000;57(3): 289-96 (R1/491). Akakura K, Isaka S, Akimoto S, et al. Long-term results of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in both modalities. Urology 1999;54(2):313-8 (C2/95). Gelblum DY, Potters L, Ashley R, et al. Urinary morbidity following ultrasound-guided transperineal prostate seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(1):59-67 (R1/600). Gelblum DY, Potters L. Rectal complications associated with transperineal interstitial brachytherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):119-24 (R1/825). Kang SK, Chou RH, Dodge RK, et al. Gastrointestinal toxicity of transperineal interstitial prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(1):99-103 (R1/134). Fulmer BR, Bissonette EA, Petroni GR, eodorescu D. Prospective assessment of voiding and sexual function after treatment for localized prostate carcinoma: comparison of radical prostatectomy to hormonobrachytherapy with and without external beam radiotherapy. Cancer 2001;91(11):2046-55 (P1/85). Asbell SO, Martz KL, Shin KH, et al. Impact of surgical staging in evaluating the radiotherapeutic outcome in RTOG #77-06, a phase III study for T1BN0M0 (A2) and T2N0M0 (B) prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(4):769-82 (C1/449). Perez CA, Michalski J, Brown KC, Lockett MA. Nonrandomized evaluation of pelvic lymph node irradiation in localized carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(3):573-84 (R1/963). Seaward SA, Weinberg V, Lewis P, et al. Improved freedom from PSA failure with whole pelvic irradiation for high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42(5):1055-62 (R1/201). Pan CC, Kim KY, Taylor JM, et al. Influence of 3DCRT pelvic irradiation on outcome in prostate cancer treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(5):1139-45 (R1/1,281). Hanks GE, Buzydlowski J, Sause WT, et al. Tenyear outcomes for pathologic node-positive patients treated in RTOG 75-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(4):765-8 (R2/90). 52. 55. 57. 58. 59. 60. 61. 50 65. 66. 67. 68. 69. 70. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 71. 72. d ra 56. 64. ve 54. 63. Sands ME, Pollack A, Zagars GK. Influence of radiotherapy on node-positive prostate cancer treated with androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(1):13-9 (R1/181). Buskirk SJ, Pisansky TM, Atkinson EJ, et al. Lymph node-positive prostate cancer: evaluation of the results of the combination of androgen deprivation therapy and radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001;76(7):702-6 (R2/60). Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Addition of radiation therapy to androgen ablation improvecs outcome for subclinically node-positive prostate cancer. Urology 2001;58(2):233-9 (R1/255). Whittington R, Malkowicz B, Barnes MM, et al. Combined hormonal and radiation therapy for lymph node-positive prostate cancer. Urology 1995;46(2):2139 (R2/50). Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. Jama 1999;281(17):1591-7. Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol 1994;152(5 Pt 2):1826-30. Watson RB, Civantos F, Soloway MS. Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis. Urology 1996;48(1):80-90. Ohori M, Wheeler TM, Kattan MW, Goto Y, Scardino PT. Prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 1995;154(5): 1818-24. Smith RC, Partin AW, Epstein JI, Brendler CB. Extended followup of the influence of wide excision of the neurovascular bundle(s) on prognosis in men with clinically localized prostate cancer and extensive capsular perforation. J Urol 1996;156(2 Pt 1):454-7; discussion 457-8. Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M, et al. e efficacy of early adjuvant radiation therapy for pT3N0 prostate cancer: a matched-pair analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(1):53-8 (R1/52). Petrovich Z, Lieskovsky G, Stein JP, et al. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pT3N0 prostate cancer. BJU Int 2002;89(6):604-11 (R1/622). Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the prostate: impact on both local control and distant disease-free survival. Am J Clin Oncol 2002;25(1):1-8 (R1/179). Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, et al. Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 1999;54(1): 111-7 (R2/61). Morris MM, Dallow KC, Zietman AL, et al. Adjuvant and salvage irradiation following radical prostatectomy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(4):731-6 (R1/88). Catton C, Gospodarowicz M, Warde P, et al. Adjuvant and salvage radiation therapy after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate. Radiother Oncol 2001;59(1):51-60 (R1/113). Syndikus I, Pickles T, Kostashuk E, Sullivan LD. Postoperative radiotherapy for stage pT3 carcinoma of the prostate: improved local control. J Urol 1996;155(6): 1983-6 (R1/115). ki 53. 62. 73. 74. 75. 76. 77. Bakgrundsdokumentation Strålbehandling, neoadjuvant och adjuvant hormonell terapi 78. 79. 80. 81. Ar 82. Nudell DM, Grossfeld GD, Weinberg VK, et al. Radiotherapy after radical prostatectomy: treatment outcomes and failure patterns. Urology 1999;54(6):1049-57 (R1/ 105). Van Cangh PJ, Richard F, Lorge F, et al. Adjuvant radiation therapy does not cause urinary incontinence after radical prostatectomy: results of a prospective randomized study. J Urol 1998;159(1):164-6 (C2/100). Corn BW, Winter K, Pilepich MV. Does androgen suppression enhance the efficacy of postoperative irradiation? A secondary analysis of RTOG 85-31. Radiation erapy Oncology Group. Urology 1999;54(3):495-502 (C1/139). Eulau SM, Tate DJ, Stamey TA, et al. Effect of combined transient androgen deprivation and irradiation following radical prostatectomy for prostatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(4):735-40 (R2/105). Wiegel T, Bressel M, Carl UM. Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy--results of 56 patients. Eur J Cancer 1995;1:5-11 (R2/56). Zietman AL, Prince EA, Nakfoor BM, Shipley WU. Neoadjuvant androgen suppression with radiation in the management of locally advanced adenocarcinoma of the prostate: experimental and clinical results. Urology 1997;49(3A Suppl):74-83. Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE. e effect of androgen deprivation and radiation therapy on an androgen- sensitive murine tumor: an in vitro and in vivo study. Cancer J Sci Am 1997;3(1):31-6. Granfors T, Damber JE, Bergh A, et al. Combined castration and fractionated radiotherapy in an experimental prostatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(5):1031-6. Pollack A, Ashoori F, Sikes C, et al. e early supra-additive apoptotic response of R3327-G prostate tumors to androgen ablation and radiation is not sustained with multiple fractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(1):153-8. Pilepich MV, Krall JM, Sause WT, et al. Prognostic factors in carcinoma of the prostate--analysis of RTOG study 75-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(3): 339-49 (C1/566). Pilepich MV, Krall JM, al-Sarraf M, et al. Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation erapy Oncology Group. Urology 1995;45(4):616-23 (C1/456). Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable- prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation erapy Oncology Group Protocol 85-31. J Clin Oncol 1997;15(3): 1013-21 (C1/945). Lawton CA, Winter K, Murray K, et al. Updated results of the phase III Radiation erapy Oncology Group (RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):93746 (C1/945). Lawton CA, Winter K, Byhardt R, et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1 (pN+) adenocarcinoma of the prostate (results based on a national prospective randomized trial, 83. 85. 87. 89. 90. 91. 95. 96. 97. 98. 99. 100. d ra 88. 94. ve 86. 93. ki 84. 92. RTOG 85-31). Radiation erapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5):931-9 (C2/173). Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(5):1243-52 (C1/456). Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337(5):295-300 (C1/401). Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360(9327):103-6 (C1/412). Granfors T, Modig H, Damber JE, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998;159(6):2030-4 (C2/91). Ludgate CM, Lim JT, Wilson AG, et al. Neoadjuvant hormone therapy and external beam radiation for localized prostate cancer: Vancouver Island Cancer Centre experience. Can J Urol 2000;7(1):937-943 (R1/609). Roach M, 3rd, Lu J, Pilepich MV, et al. Predicting longterm survival, and the need for hormonal therapy: a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3):617-27 (M1/2,000). Horwitz EM, Winter K, Hanks GE, et al. Subset analysis of RTOG 85-31 and 86-10 indicates an advantage for long- term vs. short-term adjuvant hormones for patients with locally advanced nonmetastatic prostate cancer treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):947-56 (C1/993). D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al. Biochemical outcome following external beam radiation therapy with or without androgen suppression therapy for clinically localized prostate cancer. Jama 2000;284(10):1280-3 (R1/1,586). Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Management of unfavorable locoregional prostate carcinoma with radiation and androgen ablation. Cancer 1997;80(4):764-75 (R1/938). Arcangeli G, Saracino B, Micheli A, et al. Radiotherapy with or without androgen deprivation in the treatment of localized adenocarcinoma of the prostate. Am J Clin Oncol 1998;21(1):1-5 (R2/264). Laverdiere J, Gomez JL, Cusan L, et al. Beneficial effect of combination hormonal therapy administered prior and following external beam radiation therapy in localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(2):247-52 (C2/120). Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, Hussey DH. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: long-term results of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;14(6):1085-91 (C3/78). 101. 102. 103. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 51 Bakgrundsdokumentation Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer _ effekt og bivirkninger Anders Angelsen Kirurgisk kastrasjon Allerede på slutten av det 18. århundre ble det postulert en sammenheng mellom testikulære faktorer og vekst av prostatakjertelen, og kirurgisk kastrasjon ble anvendt i behandlingen av prostataforstørrelse. Imidlertid var det arbeidet til Huggins og medarbeidere i 1941 som innledet den moderne æra av hormonell behandling av avansert prostatakreft. De kunne dokumentere at kirurgisk kastrasjon (bilateral orchiectomi) eller behandling med østrogener gav smertelindring hos mange pasienter med skjellettmetastaser, og samtidig reduksjon i serumverdi av sure fosfataser. Det er senere vist at ca 85 % av pasienter med metastaserende prostatakreft vil få objektiv respons på androgen deprivasjon (1). Cirka 95 % av sirkulerende testosteron produseres i Leydig-cellene i testiklene, resten dannes i binyrene. Leydig-cellene syntetiserer og frigjør testosteron på stimulus av Luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen som igjen er påvirket av LHfrigjørende hormon (LH-RH) fra hypothalamus (hypothalamus-hypofyse-testikkel aksen, Figur 1). Mer enn 95 % av sirkulerende testosteron er i plasma bundet til sex-hormon-bindende globulin (SHBG), men det er det frie testosteronet som er biologisk aktivt. Intracellulært blir testosteron omdannet til flere metabolitter, og den mest aktive er dihydrotestosteron (DHT). Testosteron og andre androgene hormoner påvirker prostata til modning og vekst. Når denne påvirkningen bortfaller vil det induseres apoptose (programert celledød) både i benigne og maligne androgen-sensitive celler i prostata. Definisjonen av ”kastrasjon” er relatert til serumnivå, og denne grensen kan variere fra sykehus til sykehus avhengig av hvilket analyse-kit som anvendes. Kastrasjon kan oppnås på følgende måter: 1. Kirurgisk kastrasjon = (bilateral orchiectomi) 2. Kjemisk kastrasjon som medikamentell blokade (Gn-Rh agonister, østrogener, Gn-Rh antagonister) av hypothalamus-hypofyse-testikkel aksen for å redusere syntese og frigjøring av testosteron i Leydig-cellene Bilateral orchiectomi reduserer sirkulerende testosteron med ca 95 % (kastrasjonsnivå) i løpet av 24 timer (2). Total erning av testiklene anbefales framfor ”subcapsulær orchiectomi”. Der som ”subcapsulær orchiectomi” anvendes må serumnivå av testosteron kontrolleres postoperativt for å verifisere at kastrasjonsnivå er oppnådd. Bilateral orchiectomi er en enkel, sikker og billig operasjon som hos selekterte pasienter kan utføres ambulatorisk og i lokalanestesi. Kirurgisk kastrasjon gir et raskere fall i serumnivå av testosteron sammenlignet med kjemisk kastrasjon og er førstevalg som androgen deprivasjon til pasienter med metastaserende prostatakreft som debuterer med sterke smerter, ureter-obstruksjon og/eller truende eller manifest kompresjon av medulla spinalis. Til øvrige pasienter med metastaserende prostatakreft er det i Skandinavia tradisjon for å gi pasienten selv muligheten til å velge mellom kirurgisk og kjemisk kastrasjon. Ved metastaserende prostatakreft er effekten av kirurgisk og kjemisk kastrasjon (Gn-Rh agonist/parenteral østrogen) likeverdige med henblikk på overlevelse (3,4). Bivirkningene av kirurgisk kastrasjon er i sterk grad relatert til livskvalitet. For en del menn vil det være en psykologisk belastning å erne testiklene. Nesten alle pasienter vil etter kort tid erfare libidosvikt, erektil dysfunksjon, hete-tokter (”hot flushes”) og fatigue. På lengre sikt er bivirkningene osteoporose, redusert hemoglobin-nivå, og reduksjon av kognitive funksjoner. Besværlige hetetokter kan behandles med østrogen, cyprosteronacetat eller progestagen. Ar Innledning Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki 52 Kjemisk kastrasjon Gn-Rh analoger Gn-Rh analoger administreres som subkutane depot-injeksjoner, og bindes til LH- reseptorer i hypofysen (Figur 1). Etter en initial stimulering av LH-reseptor med påfølgende økt frigjøring av LH og stigning av s-testosteron (”flare” effekt), vil LHreseptorene nedreguleres. Etter en periode på cirka fem dager, hvor s-testosteron stiger (”flare” effekt), Bakgrundsdokumentation Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger Ar vil av s-testosteron gradvis reduseres til kastrasjonsnivå i løpet av ca 4 uker (5). Hos pasienter med metastaser og/eller lokalavansert tumor kan ”flare” effektene opptre som økt smerte, økt vannlatingsbesvær, ureterobstruksjon og symptomer og tegn på kompresjon av medulla spinalis. ”Flare” effektene kan forhindres ved å gi et peroralt antiandrogen en uke før og i tre uker etter start med Gn-Rh analog. Pasienter med truende medulla-kompresjon och som tidligere ikke har fått androgen deprivasjon skal som hovedregel tilbys kirurgisk kastrasjon. Flere studier har vist at Gn-Rh analoger er ekvivalent til kirurgisk kastrasjon hos pasienter med metastaserende prostatakreft med henblikk på suppresjon av s-testosteron, objektiv respons, varighet av respons og overlevelse (3). Bivirkningene av Gn-Rh analoger er i hovedsak de samme som ved kirurgisk kastrasjon: reduksjon av libido, erektil dysfunksjon og hetetokter. Disse bivirkningene er reversible ved stopp i medisineringen, og Gn-Rh analoger kan derfor anvendes til pasienter hvor intermittent androgen deprivasjoner er aktuelt. Ved kontinuerlig og langvarig bruk av Gn-Rh analog er det økt forekomst av osteoporose, anemi og endring av kognitive funksjoner. Besværlige hetetokter kan behandles med østrogen, cyprosteronacetat eller progestagen. Pasienter som får østrogen som androgen deprivasjon opplever sjeldnere hetetokter, osteoporose og libidosvikt sammenlignet med orchiectomi og Gn-Rh analoger. Gn-Rh antagonister Gn-Rh antagonister gir androgen deprivasjon ved å blokkere LH reseptor, men uten den initiale stimulering av reseptoren som man ser ved bruk av Gn-Rh agonist (Figur 1). Dermed vil en Gn-Rh antagonist gi et raskere fall i s-LH og s-testosteron sammenlignet med en Gn-Rh analoger, og man unngår ”flare”-effekter”. For øvrig er bivirkningene av Gn-Rh antagonister de samme som ved Gn-Rh agonister. S-testosteron stiger rask etter seponering av Gn-Rh antagonist, noe som gjør Gn-Rh antagonist velegnet ved intermittent terapi. Foreløpig har man begrenset dokumentasjon hvorvidt GnRh antagonister vil gi dårligere, like god eller bedre sykdomskontroll sammenlignet med orchiectomi, Gn-Rh agonister eller østrogen terapi (6). ki Referanser 1. 2. ve Cabot A. e question of castration for enlarged prostate. Ann Surg 1896;24: 265. Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer: I. e effect of castration, of oestrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297. e Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl. J Med. 1984;311:1281-1286. Schellhammer P. Combined androgen blockade for the treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Urology 1996;47:622-628. Kyprianou N, Isaacs J. Activation of programmed cell death in the rat ventral prostate after castration. Endocrinology 1988;122:552-562. Labrie F, Dupont A, Belanger A. A complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. In: DeVita V, Hellmann S, Rosenberg S, editors. Important advances in oncology. Philadelphia: JB Lippincott; 1985. Vogelzang NJ, Chodac GW, Soloway MS, Block NL, Schelhammer PF, Smith Jr JA, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomised trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995;46:220-226. Hedlund PO, Ala-Opaas M, Brekkan E, et al. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol 2002;36:405-413. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998;52:948-962. Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002;167:1952-1956. Fonseca R, Rajkumar SV, White WL, Tefferi A, Hoagland HC. Anemia after orchiectomy. Am J Hematol 1998;59:230-233. 4. 5. d ra Østrogener Østrogener induserer kjemisk kastrasjon ved å redusere utskillelsen av Gn-Rh i hypothalamus (Figur 1). Dette resulterer i redusert syntese av LH og testosteron. Adekvate doser av peroral østrogener vil gi kastrasjonsnivåer av testosteron, men anvendes ikke i dag pga betydelige cardiovaskulære og tromboemboliske bivirkninger. Ved parenteral administrasjon av østrogen (intramuskulær polyestradiol phosphate (PEP) kan disse bivirkningene unngås. En prospektiv, randomisert studie fra Scandinavian Prostate Cancer Group sammenlignet total androgen blokade (TAB = kastrasjon) pluss peroralt antiandrogen) med månedlige i.m. injeksjoner av østrpgen (PEP 240 mg). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom TAB og østrpgen (PEP) med henblikk på tid til biokjemisk (PSA-stigning) eller klinisk progresjon og sykdom-spesifikk overlevelse. Det var ikke økt cardiovaskulær mortalitet i østrogen-gruppen. Imidlertid var det økt insidens av ishemisk hjertesykdom og hjertesvikt i østrogen-gruppen, men dette kan skyldes en økt forekomst av hjertesykdom i østrogengruppen allerede før behandlingstart (4). 3. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 53 Bakgrundsdokumentation Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger 12. 13. Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, Yaxley J, Nicol DL, Mactaggart PN et al. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomised controlled trial. BJU Inn 2002;90: 427-432. Linde R, Doelle G, Alexander N, et al. Reversible inhibition of testicular steroidogenesis and spermiogenesis by a potent gonadotropin-releasing hormone agonist in normal men: an approach toward the development of a male contraceptive. N Engl J Med 1981;305:663-667. 14. 15. Klioze S, Miller M, Spiro T. A randomised, comparative study of buserelin with DES/orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol 1988;2:S5176-5182. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167:1670-1674. Ar Figur 1 Illustrasjon av hypothalamus-hypofyse-testikkel aksen med angrepsstedene for de forskjellige bormonelle terapi-modalitetene ved prostata cancer. d ra ve ki 54 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Antiandrogenener - effekt och biverkningar Antiandrogener - effekt och biverkningar Einar Brekkan Steroida antiandrogener Vi har känt till prostatacancerns hormonberoende sedan Huggins och Hodges beskrev detta fenomen 1941 (1). Vi kan inte förvänta oss ”bot” med endokrin behandling men vi kan förvänta oss att 40-80 % av patienter uppvisar ett objektivt svar på en kastrerande behandling. Orsaken till den stora spridningen är svårighet att definiera ”respons”. I de flesta moderna publikationer ligger andelen patienter som svarar på 75-80 %. Kirurgisk kastration har varit standardbehandling sedan Huggins publikation för att påverka hormonnivåerna. Alla andra hormonella behandlingsalternativ har och kommer att jämföras med kirurgisk kastration. Fördelarna med kirurgisk kastration är att den är mycket enkelt att utföra, billig, har 100-procentig följsamhet och s-testosteron når kastrationsvärden efter sex till åtta timmar. De steroidderiverade antiandrogenerna har en egen blockerande effekt på androgenreceptorn. Dessutom har de en progesteronliknande effekt som genom negativ feedback inhibiterar frisättning av LH från hypofysen. Man kan inte förklara varför CPA blockerar receptorn perifert men inte centralt i diencefalon. Ar Hormonbehandling CPA – cyprotero acetat har jämförts med DES och progesteron i en randomiserad studie. CPA var jämförbart med DES och bättre än progesteron avseende tid till progress och överlevnad (2). ki ve Alternativ till kirurgisk kastration: Östrogener • DES – dietylstilbestrol (Stilbestrol) • DES - fosfat (Honvan) • PEP – polyestradiolfosfat (Estradurin) Gonadotropinfrisättningsantagonister • Genirelix • Cetrorelix Antiandrogener • CPA – cyproteronacetat (Androcur) • Megestrol acetat (Megace) • Nilutamid (Anandron) • Flutamid (Eulexin) • Bikalutamid (Casodex) • Finasterid (Proscar) d ra Ganadotropinfrisättande analoger • Goserelin (Zoladex) • Leuprorelin (Enanton, Procren) • Buserelin (Suprefact) • Triptorelin (Decapeptyl) CPA ger nedsatt libido och impotens i samma utsträckning som östrogenbehandling eller kastration. Preparatet förknippas också med alvarliga leverbiverkningar, ökad trombosrisk och vätskeretention. Preparatet är inte registrerat för behandling av prostatacancer i Sverige. Megestrolacetat är ett progesteronliknande preparat. Används inte rutinmässigt vid behandling av prostatacancer. Både CPA (Androcur) och megestrolacetat (Megace) används för behandling av besvärande värmevallningar hos kastrerade patienter. Megace är möjligen effektivare än CPA på denna indikation. Biverkningar av Megace är viktuppgång, impotens Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 55 Bakgrundsdokumentation Antiandrogener - effekt och biverkningar och övergående illamående. En annan icke-steroid som används för behandling av värmevallningar sekundärt till kastration är klonidin med varierande resultat i studier. Rena antiandrogener Rena (eng. pure) antiandrogener har ingen steroidkärna och saknar därmed egen effekt på normala hormonreceptorer. De binder kompetativt till androgenreceptorn (AR) med hög affinitet (Bild 1). Antiandrogener blockerar både den membranbundna androgenreceptorn och den cytosolbaserade receptorn. In vitro har bikalutamid två till fyra gånger högre affinitet till AR jämfört med hydroxyflutamid (den aktiva metaboliten av flutamid). Nilutamid har en affinitet som är i paritet med bikalutamid. Rena antiandrogener har ingen progesteneffekt och LH-nivåer påverkas inte av drogen men stiger något på grund av avsaknad av feedback. S-testosteronnivåerna stiger något (50-80 %) men hos >80 % av patienterna ligger stestosteron kvar inom normalgränsen. Den ökade nivån av testosteron leder till perifer aromatisering av androgen till östradiol vilket anses förklara gynekomasti och ömhet i brösten hos patienter som får rena antiandrogener. Ar ve ki Bild 1 Perifer androgenblockad Biverkningar var synstörningar (50 %), alkoholintolerans (19 %), sexuell dysfunktion (50 %). Dessutom såg man påverkan på leverprover och enstaka 56 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 fall av akut interstitiell pneumonit. Den interstiella pneumoniten finns beskriven också för andra rena antiandrogener. d ra Nilutamid (Anandron) var det första icke-steroidderiverade antiandrogenet som studerades. Halveringstid ligger på 56 timmar vilket innebär dosering en gång per dygn. Dosen 150-300 mg har använts. En metanalys av 1 056 patienter som randomiserats till orkiektomi + placebo (o+p) eller orkiektomi + nilutamid (o+n) visade att 50 % svarade på behandling med o+n versus 33 % för o+p. Andelen patienter som progrederat efter sex månader var signifikant lägre (21 % vs 33 %) i den o+n-behandlade armen men inga skillnader i överlevnad kunde påvisas (3). Det finns inga randomiserade studier av nilutamid som monoterapi. Flutamid (Eulexin) konjugeras i levern till den aktiva metaboliten hydroxyflutamid. Flutamid har en halveringstid i serum på 5,2 timmar. Rekommenderad dos är 250 mg tre gånger dagligen. Dosen 500 mg x 2 har studerats och några skillnader föreligger ej jämfört med standarddosering. Flutamid har jämförts med kastration i två randomiserade studier. I en studie av Boccon-Gibod (4) har Eulexin 250 mg x 3 jämförts med orkiektomi. Primär endpoint var tid för PSA-progress. Ingen skillnad förelåg. Efter minimum 36 månaders uppföljning var tid till klinisk progress 419 dagar för orkiektomi och 496 dagar för flutamid (p = 0,32). Bakgrundsdokumentation Antiandrogenener - effekt och biverkningar Ar I en multicenterstudie av Pavone-Maculoso (5) randomiserades 319 patienter till flutamid eller TAB. Man hade 175 M1 och 146 M0. Vid två år förelåg ingen skillnad i tid till progress eller överlevnad. Eftersom nästan 50 % var M0 är studien inte matur för utvärdering av överlevnad. Flutamid godkändes i EU som monoterapi innan Sverige anslöt sig till EU. I en annan randomiserad studie på 92 patienter där flutamid randomiserades mot DES fann man att tiden fram till klinisk progress var signifikant kortare (9,7 månader) jämfört med DES (29,7 månader). Det förelåg också skillnader i överlevnad (28,5 mån versus 43,2 mån). Patienterna i denna studie var mycket sjuka, 49 % hade skelettsmärtor och 8 % hade lungmetastaser! (6). I två stora randomiserade studier (NCI-National Cancer Institute och EORTC-European Organisation for Research and Treatment of Cancer) har flutamid + LH-agonist visat överlevnadsvinst jämfört med endast kemisk kastration alternativt orkiektomi (7,8). Båda dessa studier ingick i den metaanalys av kombinerad androgenblockad som genomfördes av PCTCG-Prostate Cancer Trialists´ Collaborative Group (9). Metaanalysen utgjordes av 22 randomiserade studier där man utvärderade kombinerad blockad. Mer än 5 700 patienter ingick och när analysen gjordes hade 65 % av patienterna avlidit. Man fann inga överlevnadsvinster med kombinerad (maximal, total) blockad (se vidare under Total androgenblockad). Biverkningar vid flutamidbehandling är gynekomasti eller ömhet i bröst eller bröstvårtor 30100 %.Gastrointestinala biverkningar med i första hand diarré förekommer hos 8-20% av patienterna. Mellan 5-20 % har patologiska leverprover under de första veckorna. Några fall av levernekros finns rapporterade. I de flesta serier är uppgången i ASAT/ALAT måttlig och föranleder ingen åtgärd. Påverkan på leverprover och enstaka fall av levernekros finns beskrivet för alla rena antiandrogener. Bikalutamid (Casodex) är den nyaste av de rena antiandrogenerna. Bikalutamid har en halveringstid på 5,6 dagar och kan ges en gång dagligen. d ra ve ki Bikalutamid har en affinitet för androgenreceptorn som är två till fyra gånger större än den för hydroxyflutamid (flutamids aktiva metabolit). I fas IIsudier uppvisar bikalutamid samma responsandel hos patienter med avancerad prostatacancer som man ser vid kastration (10). I fas III-prövningar uppvisade bikalutamid en sämre effekt än kastration avseende överlevnad. Skillnaden var måttlig (100 dagar) och i samma protokoll hade man också livskvalitetsaspekter där bikalutamid var bättre än kastration. Man diskuterar att den lilla överlevnadsvinst man gör med kastration kompenseras av den bättre livskvaliteten hos patienter som fick bikalutamid (11). Vi vet också från andra studier att patienter är redo att välja behandlingar med något sämre överlevnadssiffror om detta kompenseras av högre livskvalitet. Det finns två stora (n = 1 450) randomiserade fas III-studier där man jämför bikalutamid med kastration (12,13). Man har redovisat materialet genom att dela upp patienterna i M0 (480 patienter) och M1 (805 patienter). Efter 6,3 år och >50 avlidna föreligger ingen skillnad i M0-studien (se Figur 1) Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 57 Bakgrundsdokumentation Antiandrogener - effekt och biverkningar Figur 1 Ar ve ki Figur 2 Livskvalitet efter 12 månader i M0-gruppen 58 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Ytterligare analyser indikerar att denna lilla skillnad förklaras när man stratifierar efter PSA värden före behandling. De patienter som har höga PSA (större tumörbörda?) går sämre med antiandrogen. I dessa studier har man gjort livskvalitetsanalyser. (Figur 2) d ra När M1-studien redovisades var median uppföljning 1,9 år. Median överlevnad var 24,2 månader vs 25,3 månader. Denna lilla skillnad är signifikant (p = 0,02; hazard ratio 1,3, 95 % CI 1,04-1,64). Bakgrundsdokumentation Antiandrogenener - effekt och biverkningar Fysisk kapacitet och sexualfunktion skiljer sig signifikant. Samma bild såg man i M1-gruppen. I dessa studier fick man också en klar bild av den förväntade biverkningsprofilen (Figur 3). Figur 3 Biverkningsprofil bikalutamid Adverse events occurring in at least 10 % of patients in either treatment group Adverse event Ar Gynecomastia Breast pain Pain Constipation Aggravation reaction Infection Hot flashes Back pain Hematuria Pelvic pain Asthenia Urinary tract infection Abdominal pain Urinary retention Diarrhea No. 150 Mg. Bicalutamide % 155 (49.4) 126 (40.1) 60 (19.1) 43 (13.7) 42 (13.4) 42 (13.1) 41 (12.7) 40 (12.7) 39 (14.4) 36 (11.5) 36 (11.5) 33 (10.5) 33 (10.5) 31 (9.9) 20 (6.4) ki Finasterid (Proscar) är en 5-α-reduktas-2-hämmare. Drogen blockerar enzymet 5-α-reduktas som normalt konverterar testosteron till det mycket mer potenta dihydrotestosteron (DHT) som i epitelcellen i prostata är det viktigaste androgenet (Fig 4). Effekten av finasterid på prostatacancer har i mycket begränsade studier varit nedslående. Detta är egentligen ganska förvånande när man känner verkningsmekanismen. National Institute of Health slutför just nu den största kemopreventionsstudien av prostatacancer någonsin (Prostate Cancer Prevention Trial-PCPT). d ra ve Här ser man att gynekomasti och ömhet i brösten är den absolut vanligaste biverkningen. Om man lägger till och/eller för gynekomasti och bröstömhet hamnar man på 90 %! Patienterna har inte diarré (flutamid), alkoholintolerans eller synstörningar (nilutamid). Early Prostate Cancer Program (EPC Program) syftar till att undersöka effekten och tolerabilitet av bikalutamid som monoterapi eller adjuvans till kurativt syftande behandling. Programmet består av tre randomiserade dubbelblinda studier där patienterna randomiseras till bikalutamid eller placebo i tillägg till radikal prostatektomi, kurativt syftande strålbehandling eller expektans. I studierna randomiserades 8 113 män. Median uppföljning är tre år. Riskreduktionen för progress är högeligen signifikant 9 vs 13,8 % dvs. en 42-procentig riskminskning. Redan efter tre år finns en signifikant skillnad i klinisk progress men denna är mindre påtaglig. Överlevnadsdata är inte mogna ännu (14). EPC-programmet kommer att ge många svar (och frågor) på sikt. No. Castration % 7 (4.4) 3 (1.9) 37 (23.1) 23 (14.4) 31 (19.4) 23 (14.4) 80 (50.0) 26 (16.3) 13 (8.1) 16 (10.0) 12 (7.5) 24 (15.0) 9 (5.6) 18 (11.3) 20 (12.5) Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 59 Bakgrundsdokumentation Antiandrogener - effekt och biverkningar Figur 4 Finasterid blockerar 5-α-R2 Ar ki skall komma ihåg att AWS kan uppträda mer än fyra veckor efter utsättande hos patienter som har stått på bikalutamid på grund av den långa halveringstiden. Ett mycket sent uppträdande AWS måste beaktas när man utvärderar sekundär eller tertiär behandling för prostatacancer. ve Nästan 19 000 män randomiserades till finasterid eller placebo under sju år. De sista biopsierna tas i dagarna och under året förväntar vi oss de första siffrorna. Antiandrogen Withdrawal Syndrome (AWS) 60 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Total/maximal/kombinerad androgen blockad Testiklarna producerar i snitt 7 mg testosteron per dag. Från binjurarna får vi ett tillskott av olika androgener som anses svara för 10 % av den androgena aktiviteten. Om man har ett dåligt eller sviktande svar på kastration är det inte ologiskt att tänka sig att blockera den androgena aktivitet som binjurarna svarar för. Detta var bakgrunden till stora studier av total/maximal eller kombinerad androgenblockad. Förutom diskussionen om tidig eller sen hormonbehandling finns ingen aspekt av hormonbehandling för prostatacancer som engagerar som frågan om TAB/MAB/CAB. Orsaken är oerhört varierande resultat av tillsynes välgjorda undersökningar. Efter att PCCG (Prostatic Cancer Trialists collaborative Group) (9) och sedan Cochrane Collaborative Review Group on Prostatic Diseases (CCRGPD) (16) publicerat sina metaanalyser är man just nu inne på att TAB/MAB/CAB inte tillför tillräckligt mycket för att det skall vara standardbehandling. Gemensamt för bägge analyserna är att i varje studie så finns det en tendens till fördel d ra För flera år sedan rapporterades att utsättande av flutamid hos patienter som steg i PSA ledde till en nedgång i PSA. Detta fenomen kallades först ”flutamid withdrawal syndrome” men har sedan dess visat sig uppträda vid behandling med alla rena antiandrogener. Det finns också beskrivet för dietylstilbestrol (DES) och även för östrogener. AWS redovisas gärna som att 20-80 % av patienter svarar med en >50-procentig nedgång i PSA och att detta håller i tre till 15 månader. När man tittar på dessa rapporter visar det sig att det rör sig om enstaka fall, några rapporter beskriver fyra till 14 patienter och en enstaka rapport 22 patienter. Att detta förekommer är helt klart men med tanke på det stora antal patienter som behandlas och har behandlats med total blockad ter sig dessa material väldigt små. Vi kan bara spekulera i orsaken. Man anser att AWS beror på mutation av androgenreceptorn (15). Mutationen kan vara drogbunden vilket innebär att patienten svarar på ett annat androgen med nedgång i PSA. Om den observerade nedgången i PSA motsvaras av klinisk respons eller överlevnadsvinst vet vi inte när det gäller AWS. Man Bakgrundsdokumentation Antiandrogenener - effekt och biverkningar för kombinationsbehandling. Många hävdar att om man gör en metaanalys där man bara tittar på de studier där patienterna fått rena antiandrogen i tillägg till LHRH-analog och om tumörbördan är måttlig skulle man få klara skillnader. Collette et al. anser att som studierna är designade kan man inte förvänta sig någon skillnad. De flesta studier är överoptimistiska om utfallet och de flesta är inte mogna när de analyseras (17). Sista ordet när det gäller kombinationsbehandling är inte sagt! Gynekomasti Ar Gynekomasti är det vanligaste biverkningen vid behandling med rena antiandrogener. En möjlig mekanism är ökad perifer aromatisering av testosteron till östradiol när serumkoncentration av testosteron stiger. Oberoende av preparat (utom finasterid) ger alla icke steroidderiverade antiandrogener gyne- komasti i cirka 50 % av fallen. Nästan lika många klagar över ömhet i brösten eller bröstvårtorna. Det är ovanligt att patienter slutar med behandling på grund av bröstproblemen. Flera kontrollerade studier visar att profylaktisk strålbehandling mot brösten minskar risken för gynekomasti från 7090 % till 10-20 % (18). Mera tveksamt är det om profylaktisk strålning egentligen minskar risken för obehag (19). Att stråla etablerad gynekomasti verkar inte nämnvärt minska storleken men obehagen blir mindre (20). Patienter med en etablerad symtomgivande gynekomasti där storleken är ett problem kan erbjudas subkutan mastektomi. Medikamentell behandling eller fettsugning har inte givit några resultat. ki Antiandrogener – indikationer? ve Primär behandling Sekundärbehandling d ra • Monoterapi vid T3-T4, Nx M0 • Monoterapi vid T1-T2, N1-2, M0 • Monoterapi vid T1-2, N0-x, M0-x • Monoterapi vid M1 • Monoterapi vid HGPIN (höggradig intraepitelial neoplasi) • Monoterapi inför kurativt syftande strålbehandling (STB) • Kombinerad androgenblockad (TAB/MAB/CAB) inför STB • Kombinerad androgenblockad (TAB/MAB/CAB) • Tillägg av antiandrogen till kastrationsbehandling (TAB/MAB/CAB) Annat • AWS - hur gör vi med patienter som sviktar på monoterapi med antiandrogen • Tidig eller sen behandling • Kemoprofylax med finasterid • Kemoprofylax med antiandrogen Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 61 Bakgrundsdokumentation Antiandrogener - effekt och biverkningar Ingen av ovanstående indikationer är särskilt väl underbyggd. En del svar får vi från pågående studier men det är vårt ansvar att med bra studier försöka besvara den uppsjö av frågor som finns inom detta område. Ingen får glömma att av 7 000 nya fall av prostatacancer varje år inkluderar vi bara några hundra i studier (källa JE Damber). Fakta som manar till eftertanke! Ekonomi I dag utgör antiandrogener en stor del av den urologiska läkemedelskostnaden. Vi kommer att se en ökning av denna kostnad. Antiandrogener kommer att öka sin andel. Redan nu ser vi att praxis varierar geografiskt (Figur 5) Figur 5 Ar d ra ve ki 62 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Antiandrogenener - effekt och biverkningar Vi ser också att de län som använder mycket antiandrogener har den högsta läkemedelskostnaden. Den del av användandet som ökar mest är förskrivning av bikalutamid. Att detta bidrar till kostnadsutvecklingen förstår man när man inser att den behandlingen kostar 49 000 kr/år! För att sätta denna kostnad i perspektiv skall vi komma ihåg att bidragande till att svenska urologer endast i begränsad omfattning hoppade på ”TAB-tåget” när det var som mest etablerat var kostnaden. Kombinerad blockad skulle kosta den svindlande summan av 30 000 kr per år och patient. Nu har vi till synes inga betänkligheter att sätta in en behandling som är ytterligare 50 % dyrare! 9. 10. 11. 12. 13. Ar Referenser 1. 2. 5. 6. 8. 16. 17. 18. 19. d ra 7. 15. ve 4. 14. ki 3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer II: e effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. Pavone-Macaluso PM, De Voogt HJ, Viggiano G et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer. J Urol 1986;136:624-31. Bertagna C, de Gery A, Hucher M et al. Efficacy of the combination of nilutamide and orchidectomy in patients with metastatic prostate cancer: A metanalysis of seven randomised double blind trials. Br J Urol 1994;73:396403. Boccon-Gibod L et al. Flutamide versus orchidectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1997;32:391-6. Pavone-Macaloso PM et al. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Proceedings 23rd Congress of SIU, Sidney, Australia 1994, Abstract. Chang A, Yeap B, Davis T et al. Double-blind randomised study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamid vs diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996;14:2250-7. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Eng J Med 1989;321:419-24 Denis LJ, Carneiro de Moura JL, Bono A et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchidectomy: A Phase III EORTC Trial (30853). Urology 1993;42: 119-30. Prostate Cancer Trialist Collaborative Group. Maximal androgen blockade in prostatic cancer: On overeview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Soloway MS, Schellhammer PF, Smith JA et al. Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: a Phase II non-comparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long term effects of monotherapy. J Urol 1995;154:2110-4. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cancer. Urology 1996;47(suppl 1A):38-43. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared to castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer:6.3 years of followup. J Urol 2000;164(5):1579-82. Tyrell CJ, Kaisary AJ, Iversen P et al. A randomised comparison of Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998;33: 447-56. See WA, Wirth MP McLeod DG et al. Bicalutamide as immediate therpy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: First analysis of the early prostate cancer program. J Urol 2002;168(2):429-35. Miyazaki HT, Araki H, Yamaoka M et al. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res 2003;63(1):149-53. Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF et al. Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systemic review. Urology 2001;57(4):727-32. ColletteL,Studer UE, Schroeder FH et al. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration rarely show statistical differences. Prostate 2001;48(1): 29-39. Tyrrell CJ. Gynaecomastia: aetiology and treatment options. Prostate cancer and Prost Dis 1999;2.167-71 Tyrell C, Tammela T, Bakke A et al. Prophylactic breast irradiation significantly reduces the incidence of bicalutamide-induced gynecomastia. Proceedings AUA, Orlando, Florida,USA. Abstract 1422. Dicker AP. e safety and tolerability of low dose irradiation for the management of gynecomastia caused by antiandrogen monotherapy. Lancer Oncol 2003;4(1): 30-6. 20. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 63 Bakgrundsdokumentation Endorcine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities Endocrine Therapy of Prostate Cancer – Timing and Modalities Per-Anders Abrahamsson Ar For the last 60 years androgen ablation has been the mainstay for the management of advanced prostate cancer (PC), which is defined as either PC with extraprostatic growth, with or without lymph node metastases, or cancer with distant metastases primarily in bone. Hormonal manipulation is still the prime therapeutic strategy for patients in whom the disease is not considered curable with local radical therapy. However, with the advent of PSA as a marker for PC, patients with this disease are now identified earlier and are being treated for longer periods of time than, for example, a decade ago. Typically, patients are now treated for 8-13 years in most western European countries. In addition, rising PSA levels after primary therapy of curative intent often presage clinical progression and are an increasingly common problem facing clinicians. e main therapeutic options in this setting, include salvage local therapy, or observation, but more often hormonal therapy. Such changes must influence the type of treatments offered to patients as androgen suppression over prolonged periods of time is associated with significant side-effects. erefore, improvements in patient selection and the way therapy is administered are areas where improvements are being sought. common, although mild compared to other forms of anticancer therapies. With loss of sexual function as the most obvious, a number of side effects, some of which are poorly defined like fatigue, depression, and lack of energy, result in reduced quality of life. Endocrine treatment options to achieve androgen ablation e principle of androgen ablation is elimination of testicular androgens, which can be achieved in several ways: by surgical removal of the testicles, by oestrogens reducing the secretion of LHRH by the hypothalamus, by inhibition of the negative feedback mechanism with LHRH agonists or LHRH antagonists, or by blocking the effect of androgens on the prostate with antiandrogens. Following androgen ablation, 70 to 80 % of treated patients with metastatic disease will experience symptomatic relief, i.e. reduced bone pain, better performance status, and a general improvement with increased sense of well-being. In the majority, an objective response can be demonstrated. Conceptually, endocrine treatment in PC management remains palliative, and relapse occurs if the patient survives competing causes of death. Side effects and toxicity associated with endocrine manipulation are 64 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki 1.1. Bilateral orchidectomy Bilateral orchidectomy is effective and easy to perform subcapsularly. It has a definite and rapid onset of action and achieves castrate serum testosterone levels within 24 hours. It is, however, a surgical procedure that necessitates hospitalization and is associated with psychological problems, particularly in younger males. In fact, the psychological impact of surgical castration has most certainly been underestimated in the past, and several publications report that the majority of patients prefer pharmacological castration, if given the choice. Loss of libido and sexual function must be expected following orchidectomy, although exceptions are occasionally seen. Bilateral orchidectomy also causes loss of muscle mass, physical and psychological energy, even cognitive decline, bothersome hot flushes, osteoporosis (in 50 % of patients after three years) with an increased risk of fractures, and a 10-15 % drop in haemoglobin levels, which may cause anaemia in some patients. Bilateral orchidectomy, however, remains the gold standard of treatment in eastern European countries with limited access to alternative hormonal therapeutic options or in some countries due to the cost of pharmaceutical treatments. However, there are some global absolute indications for bilateral orchidectomy including (i) patients with manifest or imminent spinal compression, (ii) those with severe pain when immediate reduction of testosterone into castrate range is necessary, (iii) poor compliance with tablet intake or injections at regular intervals, (iv) those who object to regular medication or (v) when the patient, of other reasons, requests surgery. 1.2. Oestrogens Oestrogens were used in the early days of advanced prostate cancer treatment, but came under criticism because of cardiotoxic effects when given orally. However, oestrogens given parenterally by-pass the portal circulation, avoid the first-pass effect and Bakgrundsdokumentation Endocrine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities Ar the liver production of various coagulation factors, and are associated with a low risk of cardiovascular toxicity. e Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) investigated the concept of parenteral oestrogens in a large randomized trial in the early 1990s. e patients (916) with previously untreated metastatic cancer were randomized to receive either parenteral oestrogen or combined androgen blockade – with either an LHRH agonist or orchidectomy plus a non-steroidal antiandrogen. e vast majority of patients (80–85 %) died from prostatic cancer and no difference was found between treatment groups in the number of patients dying from cardiovascular causes. In addition, overall or cancer-specific survival did not differ between the two groups. us, this study showed that parenteral oestrogens and total androgen blockade were equally effective in the treatment of advanced prostatic cancer and there was no increase in cardiovascular mortality associated with parenteral oestrogens, which are the less expensive treatment option. Parenteral oestrogens were, however, associated with a slight increase in cardiovascular morbidity. In addition to the side effects of castration described above, oestrogen therapy causes profound and painful gynaecomastia and other feminising effects that explains why it is no longer used as primary hormonal therapy. vels of testosterone have been reached, suggesting a direct effect of LHRH agonists and a possible superior effect over surgical castration. Patients receiving LHRH agonist therapy, however, experience periods when serum testosterone is not in the castrate region, including the first two weeks of therapy in 20 % of cases. Serious consequences of flare, such as spinal compression, ureteral obstruction and even fatal outcomes have been reported. In addition, in 5-7 % of cases, additional injections of LHRH agonists stimulate a short period of LH secretion and a further flare of symptoms, but it is not known whether such symptom flares have any significant impact on outcome. About 7 % of patients experience an escape of serum testosterone despite regular treatment with LHRH agonists. ve ki 1.4. LHRH antagonists LHRH antagonists achieve an immediate inhibition of LH secretion from the pituitary as these agents competitively block the pituitary LHRH receptors with avoidance of flare. It means that the antagonist causes an immediate drop in LH levels and reach castrate levels of testosterone within a few days. On the other hand, the agonist causes an initial rise in serum testosterone levels, which then drop to reach castrate levels in 3-4 weeks. erefore, LHRH antagonists show promise for the future routine treatment of prostate cancer when androgen ablation needs to be achieved. Pharmacological castration using LHRH agonists or antagonists is comparable to surgical castration and is considered standard endocrine therapy for PC in Europe at present time. Flare protection with an antiandrogen for the first four weeks of LHRH agonist therapy is recommended and should always be used in metastatic patients. However, LHRH agonist therapy (not even with flare protection) should not be instituted in patients with imminent or manifest spinal cord compression because of the risk of flare. For this cohort of patients LHRH antagonists have considerable future potential. d ra 1.3. LHRH Agonists Following the identification and description of the structure of endogenous LHRH, artificial LHRH agonists were synthesized that cause paradoxical suppression of luteinizing hormone (LH) release from the pituitary and result in castrate levels of testosterone. LHRH agonists are polypeptides given either parenterally, as 1-, 2- or 3-monthly depot injections. However, LHRH agonists are associated with an initial flare of symptoms, due to the initial stimulation of the pituitary to produce more LH, which stimulates the Leydig cells in the testicles to produce more testosterone. Antiandrogens need to be given at the beginning of treatment (for the first 4 weeks) with LHRH agonists to prevent this initial flare of symptoms, and should always be used in patients with metastases. Pragmatically, efficacy and adverse effects are comparable to surgical castration. However, a direct comparison has only been performed in two studies, involving less than 600 patients. LHRH receptors have been found in prostatic cells and in malignant cells and treatment with LHRH agonists inhibits cell growth in the prostate even before castrate le- 1.5. Antiandrogens Two classes of antiandrogens exist; steroidal agents, such as cyproterone acetate (CPA), and non-steroidal agents, such as flutamide, bicalutamide and nilutamide. As well as an antiandrogenic effect, steroidal agents also have progestational activity, which induces a negative feedback action on the pituitary leading to reduced LH and FSH secretion and, thus, reduced testosterone secretion by the Leydig cells. Non-steroidal antiandrogens are Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 65 Bakgrundsdokumentation Endorcine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities Ar purely antiandrogenic and may block the receptors on the pituitary, sometimes giving rise to increased LH and testosterone production, which is of concern. e steroidal antiandrogen CPA is effective and reversible in the treatment of prostate cancer. It causes a rapid fall in testosterone levels to about 25 % of pre-treatment levels, but not to castrate levels. Due to gynaecomastia, breast pain and cardiovascular toxicity (about 20 % of the patients), CPA is nowadays mainly used for the treatment of hot flushes encountered after surgical castration or in the first months of LHRH agonist treatment. Non-steroidal antiandrogens are mainly used in Europe as flare protection for four weeks when treatment with LHRH agonists are iniated. Nonsteroidal antiandrogens have not consistently been proven to be equivalent to castration or CAB, although equivalence has been suggested for bicalutamide 150 mg in non-metastatic disease. Nonsteroidal antiandrogen monotherapy is rather well tolerated, although gynaecomastia is a problem associated with bicalutamide. Antiandrogen monotherapy is considered to be a treatment option in well informed patients who wish to remain sexually active. metastases. Patients with biochemical failure following radiological or surgical therapy for prostate cancer, those patients who cannot tolerate the side effects of CAB and those who wish to remain sexually active might also be considered for this form of treatment. However, there are still issues to be resolved including survival, the percentage of responders, the length of induction period, the category of patients who will benefit most from this therapy, and the drugs to be used. Despite the fact that IAS therapy is still considered experimental, it is widely used in many European countries in nonmetastatic patients. 1.6. Combined androgen blockade e role and indications for CAB remain controversial. However, from a more pragmatic point of view, CAB should not be regarded as standard treatment option. erefore, CAB with either a LHRH agonist or orchidectomy plus a non-steroidal antiandrogen is only used in selected patients in most European countries. e following indications for CAB seem partly evidence based: (i) flare protection during the first months of LHRH agonist therapy; (ii) neoadjuvant endocrine therapy prior to radiotherapy; and (iii) addition of an antiandrogen as second line therapy in patients failing castration therapy. 1.7. Intermittent Androgen Suppression Quality-of-life issues have become increasingly important as younger patients, aged 40-60 years, present with prostate cancer. ese patients want treatment with fewer side-effects and less morbidity. Clinical studies have shown that intermittent androgen suppression (IAS) therapy is associated with disease control and survival that compare favourably with CAB therapy. e optimal candidates for IAS therapy are those with locally advanced prostate cancer with or without lymph node metastases, but without any evidence of bone 66 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki 1.8. Timing of treatment Apart from the symptomatic metastatic disease, no clear consensus exists as to when to initiate endocrine therapy. e case for early hormonal treatment seems stronger and stronger, although the decision about when to start endocrine therapy continue to be a trade off between anticancer efficacy and toxicity associated with treatment. A randomised study conducted by the Medical Research Council in the UK demonstrated early endocrine therapy to result in statistically significant prolonged cancer-specific survival in patients with non-metastatic PC at entry. A recently presented randomised study by ECOG reported statistically significantly longer survival in N+, M0 patients undergoing radical prostatectomy receiving immediate endocrine therapy compared with patients having deferred therapy. e absolute indications for initiating androgen deprivation are (i) imminent/manifest spinal cord compression, and (ii) symptomatic metastatic disease (pain, fracture, lymphoedema, venous stasis). Strong indications include (i) distant metastasis; (ii) lymph node metastasis; (iii) ureteral obstruction; (iv) bleeding from the prostatic urethra. Relative indications are (i) T3 and T4 tumors; (ii) recurrent infravesical obstruction; and (iii) treatment desire in patients with localised PC who are not considered candidates for curative therapy. Suggested literature 1. 2. Bolla M, Gonzales D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337: 295-300. Crawford ED, Boccon-Gibod L, Bruchovsky N, et al. Management of newly-diagnosed metastatic prostate cancer. In: Murphy G, Khoury S, Partin A, Denis L (eds). Prostate Cancer – 2nd International Consultation on Prostate Cancer – patronized by WHO and UICC. Health Publication Ltd. Plymouth, United Kingdom. 2000; 351-394. Bakgrundsdokumentation Endocrine Therapy of Prostate Cancer - Timing and Modalities 3. 4. 5. Debruyne FMJ, Akaza H, Fitzpatrick JM, et al. Secondary hormonal therapy in prostate cancer. In: Murphy G, Khoury S, Partin A, Denis L (eds). Prostate Cancer – 2nd International Consultation on Prostate Cancer – patronized by WHO and UICC. Health Publication Ltd. Plymouth, United Kingdom. 2000; 395-408. Hedlund PO, Henriksson P and the Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) –5 Trial Study. Parenteral oestrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma. Effects on overall survival and cardiovascular mortality. Urology 2000; 55: 328-333. Iversen P, Tyrrell CT, Kaisary AV, et al. Bicalutamide (Casodex) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years’ followup. J Urol 2001. 6. 7. 8. Laufer M, Denmeade SR, Sinibaldi VJ, et al. Complete androgen blockade for prostate cancer: What went wrong? J Urol 2000; 164: 3-9. Messing EM, Maola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341: 1781-1788. Prostate Cancer Trialist’s Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of randomised trials. Lancet 2000; 355: 14911498. Ar Tidig eller sen hormonell terapi? Jan-Erik Damber Introduktion ki Detta har medfört att fler patienter har blivit behandlade med kurativt syftande tekniker som t.ex. radikal prostatektomi (7). Även om nedgången av mortaliteten i USA möjligen kan vara relaterad till ökad tidig diagnostik och radikal behandling (8), så finns det för närvarande inga konklusiva data från stora randomiserade kliniska studier. Två sådana studier i Europa (e European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)) och USA (the Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian (PLCO) cancer screening study) har initierats för att värdera betydelsen av PSA-screening på prostatacancermortalitet (9). Tillsammans så syftar dessa studier till att rekrytera 259 000 män och en kombinerad analys planeras att genomföras för att öka statistisk power (10). Emellertid kommer de första resultaten inte att vara tillgängliga förrän efter åtskilliga år. Under tiden föreligger endast motsägelsefulla och osäkra evidens från studier som försökt belysa frågan huruvida tidig diagnos och behandling resulterar i en minskad mortalitet. d ra ve Den senaste beräkningen visar att prostatacancer är den näst vanligaste diagnostiserade cancern och den ärde vanligaste orsaken till cancerdöd bland män i de industrialiserade länderna (1). En ökning av både incidens och mortalitet i prostatacancer observerades i de flesta länder under 1980-talet (2). Under tidigt 1990-tal började emellertid mortaliteten att gå ner in en del länder, medan ökningen fortsatte i andra (3,4). Eftersom prostatacancer är ett signifikant hälsoproblem i världen så är det viktigt att förstå orsakerna till att mortaliteten sjunkit i specifika regioner. Trender i prostatacancermortalitet i USA, där användandet av PSA-tester påbörjades redan 1986, har gett upphov till störst intresse. Mellan 1988 och 1991 ökade mortaliteten i USA årligen med 2,8 %, vilket följdes med en minskning varje år mellan 1991 och 1994 (-1,2 %), vilket blev än mer uttalat från 1994 till 1998 (-4,7 %) (5). En minskning av mortaliteten har också observerats i en del andra länder (3, 4). Däremot fortsätter mortaliteten att öka i vissa länder däribland Sverige (3). Möjliga orsaker till förändrad mortalitet I USA har den utbredda användningen av PSAtestet sedan sent 1980-tal, tillsammans med förbättrad diagnostisk teknik och ökad medvetenhet hos allmänheten om prostatacancer, lett till att patienter blivit diagnostiserade med ett tidigare tumörstadium och vid lägre ålder än tidigare (7). Betydelsen av hormonbehandling Parallellt med en ökad incidens av prostatacancer så har även användandet av hormonell behandling (kirurgisk och medicinsk kastration, antiandrogener) ökat under senare år bl.a. i Sverige där den åldersstandardiserade användningen av hormonbehandling nästan fördubblats under de senaste fem åren (källa: Nationella kvalitetsregistret för Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 67 Bakgrundsdokumentation Tidig eler sen hormonell terapi? Ar prostatacancer). Huruvida detta har eller kommer att få någon betydelse för eventuella förändringar i prostatacancermortalitet är oklart. Även om hormonbehandling av prostatacancer har använts under mer än ett halvt århundrade så var behandlingsoptionerna initialt begränsade till kirurgisk kastration och östrogener. Eftersom bilateral orkiektomi är oacceptabelt för många män (11, 12), och peroral östrogenbehandling är associerat med kardiovaskulär toxicitet (13), så blev det länge klinisk rutin att skjuta upp hormonbehandlingen tills symtomatisk progression. Resultatet från den så kallade VACURG-studien (14), som visade att fördröjd endokrin behandling hos patienter i stadium III inte hade någon negativ effekt på överlevnad, påverkade också under många år behandlingstraditionen. Man bör dock komma ihåg att denna första prospektivt randomiserade prostatacancerstudie inte var designad för att studera skillnaderna mellan tidigt och sent insatt hormonell terapi. På 1980-talet blev GnRH-agonister och antiandrogener tillgängliga i den kliniska vardagen och detta medförde, bl.a. på grund av en större acceptans bland både läkare och patienter, en benägenhet att initiera hormonell behandling tidigare i sjukdomsförloppet. Även om hormonell terapi inte är kurativ så kan man tänka sig att denna behandling kan ha bidragit till den minskade mortaliteten i prostatacancer genom att skjuta upp prostatacancerspecifik dödlighet så länge att patienten hinner dö av någon annan sjukdom. Tidig eller sen hormonell terapi? Det föreligger en hel del studier som visar att tidpunkten för insättande av hormonell terapi vi prostatacancer kan vara av betydelse för överlevnaden. Prekliniska studier har visat att initiering av hormonell manipulation tidigt i förloppet av tumörernas tillväxt kan öka överlevnaden substantiellt hos försöksdjur. Till exempel, en studie visade en signifikant (p <0,01) negativ linjär korrelation mellan medelöverlevnadstiden efter tumörinokulation och tidpunkten för kastration i en råttmodell (Dunning R-3327) (15). Medelöverlevnadstiden var 470 dagar hos råttor som kastrerades vid tidpunkten för tumörinokulation vilket skall jämföras med 350 dagar hos kontrolldjur och hos de djur som kastrerades 250 dagar efter tumörcellerna satts in. Studier på en transgen musmodell för prostatacancer (TRAMP) har likaledes visat att tidig kastrationsbehandling minskar tumörtillväxt och förbättrar cancerspecifik överlevnad (16, 17). 68 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Observationerna från de experimentella studierna har funnit ett visst stöd från randomiserade, kontrollerade kliniska studier. Tre studier som undersökt värdet av adjuvant behandling med en GnRH-agonist efter strålbehandling har redovisat överlevnadsdata (18-21). I en studie genomförd av EORTC, randomiserades 415 män med T1-4 tumör och utan lymfkörtelengagemang behandlades med antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus medicinsk kastration under tre år (19, 22). Med en median uppföljningstid på 66 månader förelåg en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos de patienter som erhöll adjuvant hormonell behandling (19) (Fig. 1). Liknande resultat erhölls i en annan studie där man jämförde radioterapi enbart med radioterapi plus orkiektomi hos 91 män med lokalt avancerad prostatacancer (20). Adjuvant behandling var förenad med en medianöverlevnad på mer än tre år, med signifikant högre mortalitet i kontrollgruppen (61 %) jämfört med adjuvantgruppen (38 %; p = 0,02) vid en median uppföljningstid på 9,3 år. I en tredje studie (RTOG, 85-31), randomiserades 977 män med lokalt avancerad prostatacancer till radioterapi enbart eller radioterapi plus en GnRH-analog (18, 21). Även om det inte förelåg någon skillnad i överlevnad efter en median uppföljningstid på 5,6 år, så visar en subgruppsanalys av patienter med höga Gleason score (8-10) och som inte hade genomgått någon radikal prostatektomi en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos gruppen som fått adjuvant hormonbehandling (p = 0,036). Överlevnadsdata efter adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi har också publicerats (ECOG 7887) inkluderande 98 män med kliniskt lokaliserad prostatacancer och lymfkörtelmetastaser (23). I denna studie jämfördes tidig kastrationsbehandling efter prostatektomi med hormonbehandling insatt vid klinisk progression. Vid en median uppföljningstid på 7,1 år förelåg en förbättrad totalöverlevnad i gruppen som fått tidig hormonbehandling (85 % respektive 65 %; p = 0,02) (Fig. 2). Dessutom så var det signifikant färre dödsfall orsakade av prostatacancer i gruppen som fått tidig behandling (6 % respektive 31 %; p <0,01). Vidare föreligger en stor studie genomförd av MCR som visar fördelar med tidig hormonbehandling hos män med lokalt avancerad sjukdom eller asymtomatisk metastaserande sjukdom (24, 25). Totalt 938 patienter randomiserades till hormonell terapi (GnRH-agonist eller bilateral orkidektomi) antingen vid diagnos eller vid utveckling Bakgrundsdokumentation Tidig eller sen hormonell terapi? Figur 1 Kaplan-Meier beräkning av “overall survival” hos män med T1-4, N0/Nx, M0-sjukdom som har erhållit antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus adjuvant goserelin (19). Ar ve ki Figur 2 Kaplan-Meier beräkning av “overall survival” hos män med lymfkörtelmetastaser vid radikal prostatektomi randomiserade till omedelbar eller fördröjd hormonell behandling (goserelin eller bilateral orkidektomi) (23). d ra Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 69 Bakgrundsdokumentation Tidig eler sen hormonell terapi? Ar av symtom. I den första analysen som genomfördes när 74 % av patienterna hade dött så var totalöverlevnaden signifikant reducerad vid tidig hormonell behandling jämfört med symtomstyrd terapi (69,9 % respektive 77,6 %; p = 0,02) (24). Däremot när patienterna stratifierades i relation till metastasstatus vid inklusion så kvarstod endast signifikansen för patienter med M0 (p = 0,02). En andra analys som genomfördes när 86 % av patienterna hade avlidit fortsatte att visa en signifikant skillnad i totalöverlevnad till fördel för tidig behandling (p = 0,038), men denna skillnad var inte signifikant för M0-patienter (25). Nyligen publicerades en studie från EORTC som jämfört tidig mot sen endokrinbehandling (GnRH-agonist eller bilateral orkidektomi) hos män med T2/3 pN+ M0-sjukdom. För de randomiserade patienterna (n = 234) förelåg en 23 % överlevnadsfördel hos de patienter som fått tidig behandling efter en median uppföljningstid på 8,7 år, men denna skillnad var inte statistiskt signifikant (26). Värdet av tidig behandling med den icke-steroidala antiandrogenet bikalutamid (Casodex) i doseringen 150 mg dagligen som ges som tillägg till standardbehandling (radikal prostatektomi, radioterapi eller exspektans) hos patienter med lokaliserad eller lokalt avancerad prostatacancer studeras för närvarande i den hittills största behandlings- ve ki studien av prostatacancer (the bicalutamide Early Prostate Cancer, EPC, programme) (27, 28). Detta program består av tre dubbel-blinda, placebokontrollerade studier med totalt 8 113 patienter randomiserade till behandling med bikalutamid 150 mg dagligen (n = 4052) eller placebo (n = 4061) som tillägg till standardbehandling. Resultaten från den första analysen genomförd efter en median uppföljningstid på tre år (minimum två år) visade att 150 mg bikalutamid reducerade risken för objektiv progression med 42 % (p <0,0001) i jämförelse med placebo (54). Det är dock ännu ej visat att denna förutsägbara effekt på tid till progression kommer att innebära någon överlevnadsfördel. Mer direkt stöd för en koppling mellan hormonbehandling och minskad prostatacancermortalitet föreligger i en studie från Southeast Michigan, USA, som beskriver trender i prostatacancerincidens, mortalitet och behandling mellan 1973 och 1998 (29). I denna region så ökade incidensen av prostatacancer kraftigt under 1988 med en topp mellan 1993 och 1994 varefter incidensen minskade. Prostatacancermortaliteten började sjunka 1992 vilket därefter fortsatt. Även användandet av hormonell behandling, både som monoterapi eller i kombination med andra behandlingar, ökade dramatiskt från 1990 och framåt hos patienter med lokaliserad sjukdom (Fig. 3). Hormonbehandlingen Figur 3 Förekomst av någon form av hormonell behandling av patienter med tidigt stadium av prostatacancer bland innevånare i Southeast Michigan från 1973-1998 (29). d ra 70 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Tidig eller sen hormonell terapi? ökade även för patienter med avancerad sjukdom under det tidiga 90-talet, men sjönk därefter parallellt med nedgången i incidens för dessa stadier. Artikelförfattarna konkluderar att dessa data stöder hypotesen att ökad användning av hormonell terapi möjligen delvis kan förklara nedgången i prostatacancermortalitet som observerats i Southeast Michigan, USA, efter 1992. Konklusioner Ar I ett relativt stort antal länder har prostatacancermortaliteten sjunkit sedan 1988-1991 efter en period av kraftig ökning. Även om detta kan bero på tidig diagnostik och kurativt syftande behandling så finns idag inga konklusiva data från randomiserade studier som stöder denna uppfattning. Dessutom föreligger observationer från flera studier som föreslår att även andra faktorer kan vara involverade. Ökad användning av hormonell behandling kan möjligen delvis förklara nedgången i mortalitet. Tillgänglig evidens föreslår att tidig hormonbehandling kan eventuellt förlänga överlevnaden. Överlevnadsdata från den pågående EPS-studien och eventuellt ytterligare studier krävs dock innan man definitivt kan fastställa att tidig hormonell intervention förlänger överlevnaden i relation till symtomstyrd hormonell behandling 10. 11. 12. 13. 14. 15. ki program performances in the European Randomized Screening for Prostate Cancer trial and the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovary trial. Int J Cancer 2002;97: 237-44. de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, et al. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002;98:268-73. Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Quality of life and psychosocial status in stage D prostate cancer. Zoladex Prostate Cancer Study Group. Qual Life Res 1992;1:323-9. Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Patients’ choice of treatment in stage D prostate cancer. Urology 1989;33:57-62. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. NCI Monogr 1988;7:165-70. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG). Treatmen and survival of patients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967;124:1011-17. Isaacs JT. e timing of androgen ablation therapy and/ or chemotherapy in the treatment of prostatic cancer. Prostate 1984;5:1-17. Eng MH, Charles LG, Ross BD, et al. Early castration reduces prostatic carcinogenesis in transgenic mice. Urology 1999;54:1112-9. Gingrich JR, Barrios RJ, Kattan MW, et al. Androgenindependent prostate cancer progression in the TRAMP model. Cancer Res 1997;57:4687-91. Lawton CA, Winter K, Murray K, et al. Updated results of the phase III Radiation erapy Oncology Group (RTOG) trial 85-31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:937-46. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360:103-8. Granfors T, Modig H, Damber J-E, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998;159:2030-4. Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation erapy Oncology Group protocol 85-31. J Clin Oncol 1997;15:1013-21. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Eng J Med 1997;337:295-300. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781-8. 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0 IARC CancerBase, 5 ed. Lyon: IARCPress, 2001. Hsing AW, Tsao L, Devesa SS. International trends and patterns of prostate cancer incidence and mortality. Int J Cancer 2000;85:60-7. Oliver SE, May MT, Gunnell D. International trends in prostate-cancer mortality in the ‘PSA era’. Int J Cancer 2001;92:893-8. Boyle P, Baglietto L, Severi G, et al. Trends in prostate cancer mortality world-wide: results of a systematic analysis. Proceedings of the Conference of the American Urology Association, Anaheim, 2001: Abstr 250. Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival trends in the United States: 1981-2001. Semin Urol Oncol 2002;20:3-9. Tarone RE, Chu KC, Brawley OW. Implications of stage-specific survival rates in assessing recent declines in prostate cancer mortality rates. Epidemiology 2000;11: 167-70. Mettlin CJ, Murphy GP, Rosenthal DS, Menck HR. e National Cancer Data Base report on prostate carcinoma after the peak in incidence rates in the U.S. Cancer 1998;83:1679-84. Mettlin CJ, Murphy GP. Why is the prostate cancer death rate declining in the United States? Cancer 1998;82:249-51. de Koning HJ, Auvinen A, Bereguer Sanchez A, et al. Large-scale randomized prostate cancer screening trials: 18. 19. d ra 2. 17. ve Referenser 16. 20. 21. 22. 23. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 71 Bakgrundsdokumentation Tidig eler sen hormonell terapi? 24. 25. 26. e Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997;79:235-46. Kirk D. Immediate vs. deferred hormone treatment for prostate cancer: how safe is androgen deprivation? Br J Urol 2000;86 (suppl 3):220 (Abstr MP6.1.07). Kurth KH. Early versus delayed endocrine treatment in node positive disease. Proc PACIOU VII/DUA VII: an update on sexual function in the elderly male, BPH, renal cancer and prostate cancer and basic science on prostate cancer. 2002;117-8. 27. 28. 29. See WA, McLeod D, Iversen P, Wirth M. e bicalutamide Early Prostate Cancer Program: Demography. Urol Oncol 2001;6:43-7. See WA, Wirth MP, et al. Bicalutamide (‘Casodex’) 150 mg as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the Early Prostate Cancer program. J Urol 2002;168:429-35. Demers RY, Tiwari A, Wei J, et al. Trends in the utilization of androgen-deprivation therapy for patients with prostate carcinoma suggest an effect on mortality. Cancer 2001;92:2309-17. Ar Bisfosfonater – effekt och biverkningar vid prostatacancer Anders Widmark bennybildningen. Prostatacancerinducerad osteolys medför frisättning av tillverksfaktorer inom benet extracellulära matrix som ytterligare ökar produktionen av metastaserna (8, 9). ki Hos patienter med metastaserad prostatacancer uppvisar cirka 80 % av patienter med avancerad sjukdom metastaser i skelettet (1, 2). Det finns idag ingen kurativ behandling för patienter med metastaserad prostatacancer även om en god palliativ effekt ses med olika former av kastration. Patienter som har primärt metastaserande prostatacancer får ofta en tumörprogress efter cirka ett och ett halvt till två år där vanligtvis skelettmetastaserna ger symtom i form av smärta och olika form av skelettkomplikationer. Radiologiskt karaktäriseras metastaser hos prostatacancerpatienter av en ökad bendensitet tydande på en ökad benbildning via osteoblasterna som en dominant reaktion på de metastaserande tumörcellerna. Emellertid finns biokemiska och morfometriska studier som tyder på att även osteolys och kraftig bendestruktion förekommer i skelettmetastaser vid PC (3-7). Orsaken till detta kan förklaras av att den osteoklastiska aktiviteten till stor del är uppreglerad även i de osteoblastiska metastaserna. Mekanismen bakom verkan av s.k. antiosteoklastterapi med bisfosfonater som ger en reduktion av skelettrelaterade komplikationer hos hormonrefraktär prostatacancer skulle kunna vara via en hämning av osteoklasten. Mekanismen skulle kunna vara ett ”crosstalk” mellan benets mikromiljö och tumörcellerna. Benet tillhandahåller kemotaktiska faktorer, additionsmolekyler och tillväxtfaktorer som möjliggör för prostatacancern att bindas till skelettet och proliferera där. Prostatacancercellerna besvarar denna kallelse genom produktion av osteoblastiska och osteolytiska faktorer som modellerar 72 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve Allmänt Benmarkörer Vid försök till jämförelse mellan olika benmarkörer såsom pyridinolin eller N-telopeptid/kreatinin ratio så fann man en begränsad sensitivitet, som medför att nuvarande använda benmarkörer inte kan användas som surrogat för skelettscintigrafi vid diagnostisering av beninvolvering. Det finns studier som visar att mätningar av benmarkörer kan vara användbara för utvärdering av svaret på terapi även om tillgänglig data tyder på lägre sensibilitet än för PSA (10). Behandling med bisfosfonater såsom pamidronat har effekt på benomsättningen med sänkning av förekomsten av benmarkörer efter behandling (6). Klodronat (Bonefos, Ostac) Icke randomiserade studier med klodronat i syfte att reducera metastassmärta hos patienter med hormonrefraktär prostatacancer (Tabell I), visade vissa effekter. Vid randomiserad jämförelse mot placebo uteblev eller påvisades endast en svag smärtstillande effekt av behandlingen (Tabell II). Ytterligare randomiserade studier har redovisats men med mycket begränsade effekter, som något förlängd tid till symtomatisk progress i ben (11), medan andra inte funnit någon effekt (12). I en kanadensisk studie där alla patienter fick mitoxantron/prednisone jämförde man tillägg av klodronat mot placebo (13). Man såg ingen effekt på primära frågeställningen (minskning av smärta och/eller minskat analgetikaintag). Bakgrundsdokumentation Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer Tabell I Icke randomiserade studier Author N of pts Dosing Duration % of pts with pain relief 17 iv - oral 300 mg+3,2 g 2 wk + 4-11 wk 94 % Adami & Mian 1989 92 iv + oral 300 mg+1.2 g 10 d + 7 wk 87 % Vorreuther 1993 41 iv + oral 300 mg+1.6 g 8 d + appr 7 wk 71 % Kylmälä 1994 16 iv + oral 300 mg+3.2 g 6 d + 3 wk 56 % Cresswell 1995 27 iv + oral 300 mg+1.6 g 10 d + 3 month 37 % Heidenreich 2001 85 iv + oral 300 mg+1.6 g 8 d + appr 9 wk 75 % Ar Adami 1985 ki Tabell II Randomiserade studier ve Author N of pts Dosing Results 20 % pain relief about 20 % ? pain relief 87 % pain relief 80 % pain relief 56 1,2 g p.o. 100 mg i.m. 300 mg i.v. 300 mg i.v+1,2 g p.o. Elomaa 1992 75 3,2 g p.o. 1 month 1,6 g p.o. 5 months 1 & 3 months significant difference between clodronate and placebo in pain relief Kylmälä 57 300 mg i.v. 5 days 1,6 g p.o. 12 months 10 % decrease in pain relief Strang 1997 55 300 mg i.v. 3 days 3,2 p.o. 4 weeks No difference between treatment groups d ra Adami 1989 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 73 Bakgrundsdokumentation Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer Pamidronat (Aredia) Pamidronat har studerats av Lipton och medarbetare 2002 i en randomiserad studie där man jämförde pamidronat mot placebo men inte såg någon reduktion av smärta eller skelettrelaterade händelser (14). Ar Bisfosfonater och smärta Cochran Institute har genomfört en systematisk review 2002 (15) för klarläggande av bisfosfonaternas betydelse för begränsning av smärta. Man har genomfört en bred sökning (MEDLINE, EMBASE, CacnerLit m.fl.) där smärta och/eller analgetikaanvändningen har utvärderats av patienten. Trettio randomiserade, kontrollerade studier påträffades med totalt 3 682 patienter. Tjugoen studier var blinda, fyra öppna och fem hade aktiva kontroller. Huvudfrågeställningen var andelen patienter med smärtlindring fyra, åtta, 12 veckor efter insatt behandling, samt andra smärtparametrar som andelen patienter med minskning av analgetika, medel smärt score, medel analgetikakonsumtion, biverkningar och livskvalitet. När det gäller slutsatsen om smärtlindring (åtta studier) såg man en fördel för behandlingsgruppen som vid fyra och 12 veckor (NNT 4 v. 11 (95 % CI 6-36) 7 v. (95 % CI 5-12). När det gäller biverkningar rapporterades illamående och kräkningar i 24 studier, där en icke signifikant ökad risk sågs i behandlingsgruppen. ge flera fraktioner radioterapi. Många kliniker har fortfarande ofullständig smärtbehandling av sina patienter där upp till 79 % av patienterna upplever svår smärta i en period före palliativ terapi (16). Sammanfattningsvis har inte dessa bisfosfonater någon klinisk användning vid hormonrefraktär prostatacancer under senare år. Se även Cochran analys av bisfosfonater vid smärta ovan. Reviewers conclusions ”ere is evidence to support the effectiveness of bisfosfonates in providing some pain relieve for bone metastasis. ere is insufficient evidence to recommend bisfosfonates for immediately effect; as first line therapy; to define the most effective bisfosfonate or the relative effectiveness for different primary neoplasms. Bisfosfonates should be considered where analgesics and all radiotherapy are inadequate fore the management of painful bone metastasis.” När det gäller behandlingen av benmetastaser och speciellt smärta från benmetastaser så rör sig detta i huvudsak om ett palliativt omhändertagande. I den arsenal som finns tillgänglig för detta ingår analgetika, radioterapi, systemiska radioisotoper, kemoterapi, hormonterapi och bisfosfonater. Vid smärtor från skelettet är analgetika fortfarande förstahandsbehandling och ett enkelt och effektivt sätt att minska smärtan hos dessa patienter. Vid behov av ytterligare behandling är palliativ strålbehandling förstahandsalternativ, särskilt när enkelfraktion har visat sig lika effektivt som att 74 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 d ra ve ki Zoledronsyra (Zometa) Den tredje generationen av bisfosfonater har en ny kväveinnehållande bisfosfonat, zoledronsyra (Zometa), med högre bindning till osteoklasten. I tidigare komparativa fas III-studier har 4 mg infusion av zoledronsyra varit lika effektiv som 90 mg infusion av pamidronat för att reducera skelettkomplikationer hos patienter med multipelt myelom och bröstcancer (17). Någon förbättring med zoledronsyra av någon parameter har inte rapporterats men fördelen är en 15 minuters infusion i stället för två timmar, gör att zoledronsyra ofta används vid metastaserande bröstcancer och myelom. Saad och medarbetare publicerade 2002 en placebokontrollerad, randomiserad studie på patienter med Hormon Refraktär Prostata Cancer (HRPC) med zoledronsyra (4 mg resp. 4/8 mg; många patienter som börjat med 8 mg fick renal toxicitet, och senare i studien fick alla 4 mg med 15 min. infusiontid) versus placebo, var tredje vecka under 20 cykler (15 månader) (18). 38 %, 28 % och 31 % av patienterna i 4 mg, 4/8 mg och placebo fullföljde studien. Andelen patienter som fick en skelettrelaterad händelse (SRE; patologisk fraktur, spinal kompression, kirurgi eller radioterapi av ben, ändring av cancerbehandling för att behandla skelettsmärta) i 4 mg och placebogruppen var 44,2 % och 33,2 % (-11,0 % p = 0,021), och i 4/8 mg, 38,5 % (-5,8 % mot placebo p = 0,222). Behandling med zoleonsyra medförde att tid till den första SRE var 488 dagar mot 321 dagar (p = 0,009) i placeboarmen (4/8 mg 363 dagar). Markörer för benomsättning minskade redan efter en månads behandling hos patienter som fick zoledronsyra. Inga skillnader mellan placebo och zoledronsyra rapporteras för överlevnad, tid till cancerprogress, smärt- eller livskvalitet. Biverkningar i de tre armarna redovisas i Tabell III, där patienter behandlade med zoledronsyran rapporterade högre biverkningar (minst >5 %) än placebo av fatigue (trötthet), anemi, myalgi, feber och ödem i underbenen. Bakgrundsdokumentation Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer Tabell III Biverkningar zoledronsyra och placebo (Saad et al.) Preferred term Zometa 4 mg Zometa 4/8 mg Bone pain 108 (50.5) 133 (61.0) 127 (61.1) Nausea Constipation Fatigue Anemia NOS Myalgia Vomiting NOS Weakness Anorexia Pyrexia Edema lower limb Dizziness (except vertigo) Diarrhea NOS Weight decreased 77 (36.0) 72 (33.6) 70 (32.7) 57 (26.6) 53 (24.8) 46 (21.5) 45 (21.0) 43 (20.1) 43 (20.1) 41 (19.2) 115 (52.8) 85 (39.0) 67 (37.0) 60 (27.5) 53 (24.3) 64 (29.4) 50 (22.9) 55 (25.2) 48 (22.0) 48 (22.0) 77 (37.0) 72 (34.6) 53 (25.5) 37 (17.8) 37 (17.8) 43 (20.7) 40 (19.2) 36 (17.3) 27 (13.0) 27 (13.0) 38 (17.8) 36 (16.8) 36 (16.8) 22 (10.1) 35 (16.1) 38 (17.4) 24 (11.5) 32 (15.4) 26 (12.5) (n = 214) n (%) (n = 218) n (%) Placebo (n = 208) n (%) Ar ve ki står på kastrationsbehandling, vilket leder till en ökad benresorption och en reduktion av mineraliseringen av benet, med osteoporos som följd. Dessa effekter motverkas också av bisfosfonatbehandling och kan möjligen förklara en del av de resultat vi har sett vad gäller reduktionen av skelettrelaterade händelser, framför allt frakturer i skelettet. I studien påträffas ingen som helst skillnad mellan armarna vad gäller livskvalitet och reduktion av smärta. d ra Kritik av studien Kritiken av studien har varit relativt omfattande och ett flertal publikationer i JNCI har diskuterat detta (19). De framhåller att: 1) Den reduktionen av zoledronsyradosen från 8 till 4 mg, medförde förlust av statistisk power. 2) Patienter i 8/4 mggruppen borde ha åtminstone likvärdig effekt av behandlingen som 4 mg-gruppen, och inte sämre effekt av behandlingen som redovisas. 3) Behandlingen är inte ”well tolerted” som framhålls i artikeln eftersom ökade biverkningar ses. 4) Kostnadseffektiviteten vid pamidronatbehandling vid metastaserad bröstcancer har varit måttlig och eftersom zoledronsyra är betydligt dyrare, blir kostnadseffektiviteten låg vi behandling av prostatacancerpatienter som ju sällan har hyperkalcemi, och frakturer inte är vanligare än vid tumörer med osteolystiska metastaser. Dessutom kan man ifrågasätta om det finns en direkteffekt på tumörcellerna eller om det endast rör sig om en reduktion av den kastrationsinducerade osteoporosen. Studien visar en signifikant reduktion av antalet patologiska frakturer där man utgår från radiologiskt verifierade frakturer (def: 25 % reduktion av kothöjden) med och utan kliniska symtom. Alla prostatacancerpatienter i studien Sammanfattning Bisfosfonaterna, och framför allt zoledronsyra, verkar ha viss effekt på reduktion av SRE hos män med HRPC, och förlänger tiden till första SRE, men till priset av biverkningar och lång behandlingstid. Bisfosfonater kan vara ett alternativ till patienter som inte svarar på andra terapier, och som har hög risk för frakturer eller spinalkompression, men kan inte rekommenderas som standardterapi vid HRPC. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 75 Bakgrundsdokumentation Bisfosfonater - effekt och biverkningar vid prostatacancer Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Ar 6. Carlin BI, Andriole GL. e natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000;88(12 SUPPL):2989-94. Pentyala SN, Lee J, Hsieh K, et al. Prostate cancer: a comprehensive review. Med Oncol 2000;17(2):85-105. Scher HI, Chung LW. Bone metastases: improving the therapeutic index. Semin Oncol 1994;21(5):630-56. Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R, et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol 2000;164(4):1248-53. Clarke NW, McClure J, George NJ. Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol 1991;68(1):74-80. Garnero P, Buchs N, Zekri J, et al. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer. Br J Cancer 2000;82(4): 858-64. Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A, et al. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002;20(3): 850-6. Keller ET, Zhang J, Cooper CR, et al. Prostate carcinoma skeletal metastases: cross-talk between tumor and bone. Cancer Metastasis Rev 2001;20(3-4):333-49. Martin TJ. Manipulating the environment of cancer cells in bone: a novel therapeutic. J Clin Invest 2002;110: 1399-140. Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer. Cancer Treat Rev 2001;27(3):187-92 DISCUSSION 19. Dearnaley DP, Sydes MR. Preliminary evidence that oral Clodronate delays symptomatic progression of bone metastases from prostate cancer: first results of the MRC PR 5. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;20:174a. 7. 9. 11. 14. 15. 16. 17. 18. 19. d ra ve 10. 13. Smith Jr JA. Palliation of painful bone metastases from prostate cancer using sodium etidronate: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled study. J Urol 1989;141(1):85-7. Ernst DS, Tannock IF, Venner PM, et al. Randomzied placebo controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC) and pain: Natinal institute oc Cancdian Clinical Trial Group study. Proc Am Assoc Cancer Res 2002;21:177a. Lipton A, Small E, Saad F, et al. e new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both osteolytic and osteoblastic lesions: a comparison to pamidronate. Cancer Invest 2002;20 Suppl 2:45-54. Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD002068. Janjan N. Bone metastases: approaches to management. Semin Oncol 2001;28(4 SUPPL 11):28-34. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001;7(5):377-87. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1458-68. Canil CM, Tannock IF. Should bisphosphonates be used routinely in patients with prostate cancer metastatic to bone? J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1422-3. ki 8. 12. 76 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Bakgrundsdokumentation Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer Cytostatica og isotoper ved behandling av prostata cancer Sophie D. Fosså Innledning Ar Klinisk utprøvning av nye medikamenter mot prostatakreft har vært hemmet av flere grunner: 1. Prostata cancer er vanligvis en tumor med lav proliferasjonsrate og lang cellecyklus. De fleste kreftceller befinner seg til en hver tid i G0 fasen. Dette betyr at tumorformen er relativt upåvirkelig av dagens cytostatica og strålebehandling. Videre medfører det at effekten av celledød, dvs reduksjon av tumorvolum ofte ikke blir målbar før flere uker har gått etter at den letale celleskaden har inntruffet. 2. Pasienter med prostatakreft er vanligvis eldre menn, ofte med ikke ubetydelig komorbiditet som vanskeliggjør anvendelse av toksisk og plagsom eksperimentell behandling. 3. Bare 20-30 % av pasienter med prostatakreft har lett tilgjengelig tumorlesjoner som er målbar etter RECIST kriterier (metastaser til lymfeknuter, lunge, lever) (1) siden benmetastasering utgjør det dominerende spredningsmønsteret. Målinger av primærtumor er vanligvis uegnet som basis for responsvurdering. Forandringer av prostata spesifikk antigen i serum (PSA) kan i mange tilfeller brukes som surrogat parameter for respons (2), men klinikkeren bør vite om metodens begrensninger: De mest udifferensierte kreftceller og neuroendokrine celler produserer ikke PSA eller bare i liten grad. Enkelte pasienter kan derfor ha progredierende prostatakreft uten større PSA forandringer. PSA produksjonen er dessuten androgenavhengig. Reduksjon av androgener kan medføre reduksjon av PSA produksjonen uten nødvendig å drepe kreftcellen. I initialfasen (≤4 uker) av en cellegiftbehandling kan man av og til se forbigående PSA stigning uten at dette må tolkes som progresjon (3). Cytostatika i primærbehandling av prostatakreft ve ki Cytostatika har bare i meget begrenset grad blitt brukt i primærbehandling av avansert prostatakreft, med unntak av estramustin fosfat (EMP; EstracytR), som er en kombinasjon av nitrogen mustard og estradiol. Medikamentet fører til høye serum østrogenspeil, slik at serum testosteron reduserer kastrasjonsnivået (5). Til tross for en teoretisk bedre effektivitet er det i randomiserte forsøk ikke påvist noen klinisk signifikant overlevelsesgevinst (”overall survival”) ved bruk av EstracytR sammenlignet med andre metoder av kastrasjon (6-9), selv om pasientene med EMP hadde en forlenget progresjonsfri overlevelse. EMP hadde heller ikke betydning for overlevelse når medikamentet ble gitt adjuvant sammen med prostatektomi eller høydose strålebehandling (10). Basert på fase-II studier ved avansert prostatacancer ble Mitomycin C kombinert med kastrasjon testet i en fase-III studie av høy-risiko M+ prostata cancer, uten at dette forbedret overlevelse men resulterte i dårligere livskvalitet (11,12). Cytostatika ved androgen-insensitiv prostata cancer (AIPC) d ra AIPC er definert som sykdomsprogresjon til tross for kastrasjonsnivået av serum testosteron. Tilstanden omfatter: 1. Pasienter hvis sykdom fremdeles er hormonsensitiv (20-30 %). 2. Pasienter med komplett hormon-insensitiv prostatakreft (13). Til tross for disse begrensninger representerer PSA forandringer det hyppigste brukte parameter for vurdering av effekt av systemisk behandling. For kjemoterapi av androgen resistent prostata cancer (AIPC) er det også utarbeidet kriterier for respons og progresjon som bør følges i kliniske forsøk (2). PSA reduksjon (≥50 % med ≥4 ukers varighet) er assosiert med forlenget overlevelse (4). Pasienter i den førstnevnte gruppen kan respondere med PSA reduksjon på forandring av pasientens hormonelle miljø. Seponering av anti-androgenet hos pasienter som står på total androgen blokkade (14), tilførsel av kortikosteroider (15,16) eller tilførsel av anti-androgen (hvis ikke gitt tidligere) (17), moderat eller høyt doserte østrogener (18,19) eller medroxyprogesteron acetat (20) har gitt PSA respons selv om effekten varer bare i noen få måneder. I Skandinavia ansees behandling med Cortikosteroider som systemisk ”standardterapi”. Hvis det ikke gis høyt doserte østrogener til en pasient med AIPC, for eksempel EMP, skal pasientens Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 77 Bakgrundsdokumentation Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer androgen deprivasjon fortsette, slik at serum testosteron forblir i kastrasjonsnivået (21). AIPC representerer en klinisk heterogen situasjon karakterisert ved følgende forandringer: 1. Utvikling av nye metastaser 2. Vekst av primærtumor 3. Stigning av serum PSA 4. Økende smerter/redusert allmenntilstand Ar Økende symptomer er som regel kombinert med redusert livskvalitet. Ved kliniske forsøk er det viktig å skille mellom klinisk progresjon (utvikling av nye metastaser med eller uten subjektive symptomer og med eller uten PSA økning) og biokjemisk progresjon alene. (PSA økning uten kliniske tegn på sykdomsprogresjon). Mens median overlevelse i det første tilfelle er mellom 8-18 måneder (avhengig av utbredelsen av ernmetastaser) kan enkelte pasienter med M0 lokoregionalt progrederende prostatakreft leve i flere år uten symptomer, men med kontinuerlig PSA stigning. Disse betydelige forskjeller i det ”naturlige forløp” av AIPC må tas i betraktning ved vurdering av effektiviteten av behandling ved AIPC. Lang overlevelse i fase-II studier kan derfor være uttrykk for et gunstig naturlig forløp mer enn at det gjenspeiler behandlingens effektivitet. Enhver overlevelsesgevinst ved systemisk behandling av AIPC kan derfor bare vurderes i fase-III studier hvor pasientenes utvalgskriterier er klart definert. ve ki infusjoner, er bedre tolerert (25). I fase-II studier har antracykliner gitt biokjemisk og objektiv respons hos 10-30 % av pasientene, men er relativt toksisk blant pasienter med AIPC (26). Mitoxantrone er et antracyklin derivat med mindre toksisitet med effektivitet ved prostatakreft. To randomiserte forsøk påviste bedre effekt på livskvalitet av Mitoxantrone + Corticosteroid enn ved bruk av corticosteroider alene (27,28). Kombinasjonen av Mitoxantrone + corticosteroider medførte en nesten fordoblet PSA respons, uten at dette resulterte i forlenget overlevelse. På grunn av dokumentert bedring av livskvalitet er Mitoxantrone (12 mg/m2) + cortison (10 mg/daglig) i USA godkjent som ”standard” behandling av AIPC, og er antagelig også i Europa den mest brukte cellegiftkombinasjonen ved denne tilstanden. Taxaner representerer i dag den mest lovende cellegiftbehandling av AIPC med 25-40 % objektiv responsrate som monoterapi og 40-80 % respons hvis kombinert med EMP, Carboplatin og/eller Calcitriol (29-31). I fase-II studier er det også rapportert en reduksjon av smerter og bedring av allmenntilstanden. Resultater av pågående fase-III studier må vise hvorvidt Taxaner fører til livsforlengelse i forhold til Mitoxantrone eller Cortison alene. For tiden testes taksaner (Paclitaxel, Docetaxel) som adjuvant behandling til strålebehandling av lokalisert prostata cancer. Ingen av de i dag tilgjengelige cytostatika har i fase-III studier vist forlengelse av prostata spesifikk overlevelse selv om flere medikamenter eller medikament-kombinasjoner har gitt forlenget tid til biokjemisk progresjon og/eller har biokjemiske responsrater av >20 % med bedring av livskvalitet (subjektiv respons). Monoterapi med estramustin fosfat har en biokjemisk responsrate av 37 % men har ikke økt overlevelsen sammenlignet med standard behandling eller vinblastine (22,23). EMP har dessuten vist seg relativt toksisk hos pasienter med AIPC (nausea, vomiting) (24). For tiden testes det om høyt-dosert EMP gitt som ukentlige intravenøse 78 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 Siden multiple smertefulle benmetastaser ofte dominerer sykdomsbilde av AIPC er strålebehandling med radioaktive isotoper et aktuelt systemisk behandlingstilbud til pasienter med skjellettspredning. Aktuelle isotoper er Strontium-89, Samarium-153 og Rhenium-186 (for review 32). Størst erfaring foreligger med Sr89 som er en beta stråler emitter med halveringstid på 51 dager. Siden Sr89 ligner på kalsium blir stoffet lagret i den anorganiske bensubstansen i relasjon til osteoblast aktiviteten. Anbefalt dose er 150 mBq (4 mCi). Mellom 50-75 % av pasientene rapporterer smertelindring etter to uker med to til tre måneders varighet. Lavere responsrate er observert hos pasienter med meget avansert skjellettspredning. Hovedproblemet er myelosuppresjon åtte til 12 uker etter behandling, men re-behandling er mulig. To casus av akutt myelogen leukemi er blitt rapportert med mulig relasjon til Sr89 behandling (33). Sr89 er i kliniske forsøk også blitt kombinert med cytostatika. I ue et al`s studie ble overlevel- d ra Effektivitetsmål ved kjemoterapi av AIPC er: 1. Progresjonsfri overlevelse hvor biokjemisk (PSA), objektiv (økning av metastatisk volum) eller subjektiv progresjon (smerte, redusert allmenntilstand, livskvalitet) er endepunkter. 2. Prostata cancer spesifikk overlevelse 3. Biokjemisk, objektiv eller subjektiv respons Systemisk behandling av HRPC med isotoper Bakgrundsdokumentation Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer Ar sen av 36 pasienter med HRPC forlenget fra 17 til 28 måneder etter behandling med Adriamycin + Sr89 isteden for Adriamycin alene (34). I en trans-kanadensisk fase-III studie er Sr89 blitt gitt som adjuvant behandling umiddelbart etter ekstern palliativ strålebehandling (35). Sammenlignet med ekstern strålebehandling alene resulterte Sr89 i bedre smertereduksjon ved tre måneders kontroll, bedre livskvalitet og økt intervall til ny smerteutvikling. Forsinket ny smerteutvikling etter Sr89 ble også rapportert av Quilty et al (36) som sammenlignet ekstern strålebehandling med Sr89. Imidlertid har ikke alle studier kunnet bekrefte de positive resultater av Sr89. I en fersk fase-III studie fra Det Norske Radiumhospital kunne man ikke påvise gunstig effekt av Sr89, gitt adjuvant til ekstern stråleterapi av smertefulle benmetastaser, muligens fordi pasientene hadde for avansert benmetastasering (37). Effekten av Sr89 på PSA har således vært variabel, og det kan stilles spørsmålstegn om behandlingen resulterer i en klinisk signifikant tumoreffekt (37-39). Generelt ser man uforandret eller stigende PSA sex til 12 uker etter Sr89 infusjonen, mens alkalisk phosphatase reduseres, antagelig som effekt på osteoblast aktiviteten. Samarium-153 gir beta og gamma stråler med halveringstid på 43 timer. Stoffet blir hovedsakelig akkumulert i osteoblastiske metastaser, og skulle derfor være meget egnet for pasienter med prostatakreft. I følge litteraturen er Samarium-153 minst like effektiv som Sr89 for å oppnå subjektiv respons, men er mindre myelotoksisk. En fordel av Samarium-153 er at isotopen kan gis til pasienter som står på bisfosfanater uten at effekten reduseres. Det er nå planlagt kliniske studier som kombinerer Samarium-153 med kjemoterapi. Rhenium-186 har en halveringstid på 3,7 dager og akkumuleres i samme opptaksområdene som fremkommer ved Tc99m skjellettscientigrafi. Behandling av smertefulle skjellettmetastaser ved radioaktiv alfa emitterende radium (Ra223) er en ny utvikling som prøves ut i fase-I/II studier (40). ikke lenger ansees som en tilstand som er resistent for modern kjemoterapi, men det vil ta flere års klinisk forskning for å komme frem til effektive behandlingsregimer. Referanser 1. 2. 3. 4. 5. ki erasse P, Arabuck SG, Eisenhauer EA, et al. New Guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumour. J Natl Cancer Inst, 92; 205-216, 2000. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for Phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: Recommendations from the prostate-specific antigen working group. J Clin Oncol, 17; 3461-3467, 1999. Fosså SD, Vaage S, Letocha H, et al. Liposomal doxorubicin (CaelyxR) in symptomatic androgen-independent prostate cancer (AIPC): Delayed response and flare phenomenon should be considered. Scand J Urol Nephrol, 36; 34-39, 2002. Kelly WM, Scher HI, Mazamdar M, et al. Prostate specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 4; 607-615, 1993. Fosså SD, Fosså J, Aakvaag A. Hormone changes in patients with prostatic carcinoma during treatment with Estracyt (estramustine phosphate). J Urol, 118; 10131018, 1976. Janknegt RA, Boon TA, van de Beek C, et al. Combined hormone/chemotherapy as primary treatment for metastatic prostate cancer: A randomized, multicenter study of orchiectomy alone versus orchiectomy plus estramustine phosphate. Urology, 49; 411-420, 1997. Benson RC, Gill GM. Estramustine phosphate compared with Diethylstilbestrol: A randomized, doubleblind, crossover trial for stage D prostate cancer. Am J Clin Oncol, 9; 341-351, 1986. Hedlund PO, Jacobsson H, Vaage S, et al. Treatment of high-grade, high-stage prostate cancer with Estramustine phosphate or Diethylstilbestrol. Scand J Urol Nephrol, 31; 167-172, 1996. Smith PH, Suciu S, Robinson MRG, et al. A comparison of the effect of Diethylstilbestrol with low dose Estramustine phosphate in the treatment of advanced prostatic cancer: Final analysis of phase III trial of the European organization for research on treatment of cancer. J Urol, 136; 619-623, 1986. Schmidt JD, Gibbons RP, Murphy GP, et al. Adjuvant therapy for localized prostate cancer. Cancer, 71; 10051013, 1993. Newling DWW, Fosså SD, Tunn UW, et al. Mitomycin C versus Estramustine in the treatment of hormone resistant metastatic prostate cancer: e final analysis of the European organization for research and treatment of cancer, genitourinary group prospective randomized phase III study (30865). J Urol, 150; 1840-1844, 1993. Fosså SD, Curran D, Aaronson NK, et al. Quality of life of patients with newly diagnosed poor prognosis M1 prostate cancer undergoing orchiectomy without or with Mitomycin C. Eur Urol, 37; 541-551, 2000. Scher HI, Steineck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: Refining the concept. Urology, 46; 142-148, 1995. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: Its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 11; 1566-1572, 1993. 6. ve 7. 8. d ra 9. 10. 11. Konklusjon Bruk av cytostatika er i dag ikke indisert som standard terapi i primærbehandling av prostatakreft. Taxaner ansees i dag som de mest effektive cytostatika i behandling av prostatakreft, selv om eventuell livsforlengelse ikke enda er påvist. Systemisk behandling med radioaktive isotoper kan gi en smertestillende effekt hos 1/3 til halvparten av pasienter med skjellettspredning. Prostatakreft bør 12. 13. 14. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 79 Bakgrundsdokumentation Cytostatica og Isotoper ved behandling av prostatacancer 15. 16. 17. 18. 19. Ar 20. Fakih M, Johnson CS, Trump DL. Glucocorticoids and treatment of prostate cancer: A pre-clinical and clinical review. Urology, 60; 553-561, 2002. Fosså SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamide versus Prednisone in patients with prostate cancer. Symptomatically progressing after androgen-ablative therapy. J Clin Oncol, 19; 62-71, 2001. Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails. J Urol, 169; 1742-1744, 2003. Takezawa Y, Nakata S, Kobayashi M, et al. Moderate dose Diethylstilbestrol diphosphate therapy in hormone refractory prostate cancer. Scand J Urol Nephrol, 35; 283-287, 2001. Droz JP, De Smedt E, Kattan J, et al. Phase I trial of high-dose fosfestrol in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. Prostate, 24; 62-66, 1994. Anderstrom C, Eddeland A, Folmerz P, et al. Epirubicin and medroxyprogesterone acetate versus estramustine phosphate in hormone-resistant prostatic cancer: A prospective randomized study. Eur Urol, 27; 301-305, 1995. Taylor SD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractor prostate cancer. J Clin Oncol, 11; 2167-2172, 1993. Iversen P, Rasmussen F, Asmussen C, et al. Estramustine phosphate versus placebo as second line treatment after orchiectomy i patients with metastatic prostate cancer: Daproca study 9002. J Urol, 157; 929-934, 1997. Hudes G, Einhoen L, Ross E, et al. Vinblastine versus Vinblastine plus oral Estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network Phase III Trial. J Clin Oncol, 17; 3160-3166, 1999. Albrecht W, Horenblas S, Marechal JM, et al. Randomized phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with hormone escaped progressive metastatic prostate cancer. J Urol, 161; 298, 1999. (abs.1144). Hudes G, Haas N, Yeslow G, et al. Phase I clinical and pharmacologic trial of intravenous Estramustine phosphate. J Clin Oncol, 20; 1115-1127, 2002. Newling DWW. e use of Adriamycin and its derivatives in the treatment of prostatic cancer. Cancer Chem Pharm, 30; 90-94, 1992. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with Mitoxantrone plus Prednisone or Prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol, 14; 1756-1764, 1996. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without Mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: Results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol, 17; 2506-2513, 1999. 21. 23. 26. 27. 28. 80 32. 33. 34. 35. 36. 37. Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 38. 39. d ra 25. 31. ve 24. 30. Obasaju C, Hudes GR. Paclitaxel and docetaxel in prostate cancer. Hematol Oncol Clin North Am, 15; 525-545, 2001. Kelly WK, Curley T, Slovin S, et al. Paclitaxel, Estramustine phosphate, and Carboplatin in patients with advanced prostate cancer. J Clin Oncol, 19; 44-53, 2001. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, et al. Weekly highdose Calcitriol and Docetaxel in Metastatic androgenindependent prostate cancer. J Clin Oncol, 21; 123-128, 2003. Serafini AN. Current status of bone pain palliation with systemic radioisotopes. Nucl Med Annual, pp 253-274, 2002. Kossman SE, Weiss MA. Acute myelogenous leukemia after exposure to strontium-89 for the treatment of adenocarcinoma of the prostate. Cancer, 88; 620-624, 2000. Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, et al. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: A randomised phase II trial. Lancet, 357; 336-341, 2001. Porter AT, McEwan AJB, Powe JE, et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys, 25; 805-813, 1993. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol, 31; 33-40, 1994. Smeland S, Erikstein B, Aas M, et al. Strontium-89 as adjuvant to external beam adiation does not improve pain relief or delay disease progression in patients with painful osseous metastases: Results of a double-blind randomised study. Int J Rad Biol Phys, 2003, In press. Fosså SD, Paus E, Lochoff M, et al. Strontium in bone metastases from hormone resistant prostate cancer: Palliation effect and biochemical changes. Br J Cancer, 66; 177-180, 1992. Zyskowski A, Lamb D, Morum P, et al. Strontium-89 treatment for prostate cancer bone metastases: Does a prostate-specific antigen response predict for improved survival? Australas Radiol, 45; 39-42, 2001. Nilsson S, Balteskard L, Fosså SD, et al. Phase I clinical trial exploring the bone-seeking alpha emitter radium223 in patients with skeletal metastases from breast and prostate cancer. ASCO Preceedings 2003. ki 22. 29. 40.