Akut/fulminant leversvikt

Akut/fulminant leversvikt
Hans Verbaan öl, doc
Gastrokliniken
SUS, Malmö
Fall 1
När det är snabba ryck
• Kvinna 41 år
• Tid frisk, 0 mediciner, semester i Ungern under juli.
• Söker akut den 17 sept med några dagars anamnes på
buksmärtor, illamående och kräkningar
• Kl 10.30 klar och adekvat, öm i buken
• Asat 112, Alat 72, Bil 89
• PK >8
• Kl 18.00 långsam i tanken
• Skickas till transpl enh på Sahlgrenska sjh
Fall 1 forts
Pre-operativt
• Ankommer till Gtb vid midnatt mellan 17 och 18 sept
• Sjunker i medvetande
• Intuberas kl 05
• Försämras stadigt i alla funktioner, anuri, hypoglykemi
• Hepatit B och D
• Transplanteras tidigt den 19 sept
Fall 1 forts
Post-operativt
• Sviktande njurfunktion – övergående dialysbehandling
• Rejektion på 5:e dagen – kortisonbehandlad med bra
resultat
• Successiv återhämtning fysiskt och psykiskt
• Mentalt stark
• Vid återgång till tidigare arbete fullständigt oförstående
arbetsgivare – depression med långvarig psyk vård
Normal leverfunktion
Leverns metabola funktioner
-detoxifiering
-biotransformation
-utsöndring
-syntes
-lagring
Leverskada
intoxikationer
virus
ischemi
påverkar bla
-transformation
-detoxifiering
ansamling av
-toxiner
-bilirubin
-apoptos
-nekros
-pro inflammatoriska
cytokiner
encefalopati - ikterus - kolestas - ascites
koagulopati - njursvikt - sepsis - G-I blödning
-laktat
-ammoniak
-fria fettsyror
Leversvikt
primär leversjukdom
Tidigare leverfrisk
som del i multiorgansvikt
som led i naturalförloppet
Kroniskt leversjuk
försämring pga infektion, op
Akut leversvikt
Karaktäriseras av snabb försämring av leverns
syntesförmåga.
Begreppet svår leversvikt används när hepatisk
encefalopati utvecklas.
I litteraturen nämns ofta begreppet fulminant leversvikt
som innebär:
• Ingen tidigare känd leversjukdom
• Akut debut av leversjukdom med koagulopati (PK >1,5)
• Utveckling av hepatisk encefalopati inom 8 veckor från
sjukdomsdebuten (ikterus)
Hyperakut
Akut
Subakut
Encefalopati
Inom en vecka
Inom 2-4 v efter
debut av ikterus
Inom 5-8 v (12) efter
debut av ikterus
Hjärnödem
Hög risk
Relativt hög risk
Låg förekomst
Utveckling av
leversvikt
PK↑, alb↓
Snabbt
Successivt
Långsamt
Prognos
Genes
Snabbt insjuknande medför som regel bättre prognos även om
risken för hjärnödem är större
Paracetamol
Vit flugsvamp
Hepatit A, B, D, E
AFLP (acute fatty liver
of pregnancy)
HELLP (hemolysis,
elevated liver functions
test, low platelets)
Läkemedel
Budd-Chiari
Veno-ocklusiv sjd
Wilson sjd
Autoimmun hepatit
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Virala hepatiter
Hepatit A, B, (C), D och E
Herpes simplex 1, 2 och 6
Adeno virus
Epstein-Barr virus
Cytomegalo virus
Varicella Zoster
Läkemedel och droger
Paracetamol överdosering
Andra läkemedel* - toxisk skada eller
idiosynkrasireaktioner
Etanol
Olagliga droger - vanligen kokain och ecstasy
* Många läkemedel har rapporterats orsaka dödsfall
i leversvikt - några av dessa är:
halotan, enfluran, fenytoin, karbamazepin, valproat,
imipramin, amitryptilin, klozapin, fluoxetin,
disulfiram, indometacin, diklofenak, piroxikam,
isoniazid, tetracykliner, cefalexin, erythromycin,
rifampicin, sulfonamid, isoniazid, amiodaron,
isinopril, verapamil, sulfasalazin.
Toxiner
Vit flugsvamp (Stenmurkla) och lömsk flugsvamp
(Gifthätting)
Natur-”läkemedel”
Organiska lösningsmedel: koltetraklorid,
perkloretylen, aceton m. fl.
Grundämnen: fosfor, koppar, bly, järn
Insekticider, exempelvis paraquat
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Andra infektioner
Sepsis
Matförgiftning (bl a Bacillus Cereus)
Leverabscess
Miliär tuberkulos
Metabola tillstånd
Wilsons sjukdom
Graviditetsinducerad leversvikt - vanligast i tredje
trimestern och inkluderar:
– ”Acute fatty liver of pregnancy”
– HELLP syndrom (”hemolysis elevated liver
enzymes and low platelets”)
Reyes syndrom
Cirkulationsassocierade orsaker
Akut cirkulationssvikt med vänsterkammarsvikt och
leverischemi
Budd-Chiarisyndrom pga levervenstromboser
Veno-ocklusiv sjukdom
Övrigt
Autoimmun hepatit
Malign infiltration i levern
– Lymfom, Non-Hodgkins lymfom och Hodgkins
sjukdom
– Infiltrativ metastaserande sjukdom
– Kolangiocarcinom
– Småcellig lungcancer
– Leukemier
– Melanom
– Anaplastisk cancer
– Malign histocytos
– Värmeslag
Följd av benmärgstransplantation
Fulminant leversvikt 1994-2003 n=279
140
*disulfiram, flukloxacillin,
120
nitrofurantoin, fenoximetylpenicillin,
enalapril, hydroklortiazid,
simvastatin, ibuprofen, paroxetin,
moklobemid, nefazodon,
ecstasy, fluoxetin, omeprazol,
amiodaron, diklofenak, kokain,
dextropropoxifen,hydralazin,
cefadroxil, ciprofloxacin, amfetamin
100
80
60
40
antal
20
%
0
r
ke
rsa
ao
dr
An
tet
idi
om
av
kd
Gr
sju
ns
ing
lso
Wi
iftn
rg
pfö
am
Sv
er
nc
Ca
A
tit
pa
He
ri
hia
t
-C
ati
dd
ep
Bu
nh
mu
im
to
Au
B
tit
tit
pa
pa
He
he
sk
mi
he
Isc
s
ne
ge
el
lar
ed
Ok
em
äk
al
dr
l
An
mo
eta
rac
Pa
*
(Björnsson E et al Läkartidningen 2007)
Presumed causes and outcomes in 308 patients
with acute liver failure. (USA)
(Ostapowicz G et al Ann Intern Med. 2002;137:947-954)
Fall 2
En kluring
• Kvinna 35 år
Asiatiskt ursprung, väger 42
kg (BMI 17,5)
Söker akuten med 3 v
anamnes på ÖLI
På akuten 40° feber
Ätit dåligt senaste månaden,
druckit ½ - 1 flaska vin dagl
Semester i Thailand för 2 mån
sedan
Har på rtg en lobär pneumoni
110901
Asat
66
Alat
22
Alp
6,2
Gt
11
Bil
27
PK
1,8
Alb
---
HB
66
CRP
77
Tänkbara förklaringar till leverpåverkan
Sekundärt till infektionen
Alkohol
Viral infektion
110901
110902
16:30
Asat 66
262
Alat
22
92
Alp
6,2
6,2
Gt
11
11
Bil
27
55
PK
1,8
>8
Alb
---
HB
66
CRP 77
NSAID alt paracetamol pga inf
Tumör
Tänkbara förklaringar till leverpåverkan
Sekundärt till infektionen
Alkohol
Viral infektion
110901
110902
16:30
Asat
66
262
Alat
22
92
Alp
6,2
6,2
Gt
11
11
Bil
27
55
PK
1,8
>8
Alb
---
HB
66
CRP 77
NSAID alt paracetamol pga inf
Tumör
Acetylcystein dropp
Ocplex, fibrinogen, konakion,
antibiotika, blod, plasma
Ultraljud steatotisk lever
110901
110902
16:30
110902
21:20
110903
00:10
110903
05:50
110903
12:10
110904
00:10
110905
110907
110912
Asat 66
262
163
130
91
67
38
14
3,0
1,3
Alat
22
92
56
52
47
42
35
28
15
4,5
Alp
6,2
6,2
4,1
4,1
4,0
3,9
3,8
3,9
3,9
2,9
Gt
11
11
7,9
7,8
7,7
7,8
7,9
7,7
7,9
9,7
Bil
27
55
54
60
57
60
74
98
40
22
PK
1,8
>8
1,7
2,0
2,0
2,2
2,2
1,8
1,4
1,1
Alb
---
HB
66
CRP 77
110901
110902
16:30
110902
21:20
110903
00:10
110903
05:50
110903
12:10
110904
00:10
110905
110907
110912
Asat 66
262
163
130
91
67
38
14
3,0
1,3
Alat
22
92
56
52
47
42
35
28
15
4,5
Alp
6,2
6,2
4,1
4,1
4,0
3,9
3,8
3,9
3,9
2,9
Gt
11
11
7,9
7,8
7,7
7,8 leverskada
7,9
7,7
7,9
Ischemisk
9,7
Bil
27
55
54
60
PK
1,8
>8
1,7
2,0
Alb
---
HB
66
CRP 77
57
60
74
98
40
22
2,0
2,2
2,2
1,4
1,1
Gastroskopi
sår i1,8
esofagus,
inga
varicer, inga ventrikel ulcus
Fall 3
Det oförutsägbara
• Man 50 år
• Bil7223
• Rem till kir akut X sjukhus pga ikterus sedan
dgr.
•
•
•
•
• Gt 5,5
Tid frisk, ryggbesvär sedan 2 v, behandlad• med
ALP 14
Diklofenak, tilltagande trött sedan 10 dgr med
lätt1,1
smärta
• ASAT
• ALAT 1,2
under hö arcus. Kanarieöarna i juni.
• Hb 162
AT gott och opåverkat, temp 37,7, bltr 140/90,
frekv 75,
• Tromb 9
palp förstorad öm lever.
• vita 17
• CRP <8
Ultraljud; förstorad lever o mjälte.
• Amylas 0,2
Ej kir, överförs till med akut.
• Kreat 93
• pos nitur
Fall 2 forts
• Överförs till IVA i Malmö efter en vecka
• AT psykiskt oklar, andningspåverkad, temp 39,3.
• Bltr syst
<40, ingen urin prod, hypovolem på UKG,
• Andningssvikt
• Njursvikt
• Efter odl
ges Tienam
• Cirkulationssvikt
• Leversvikt
Bikarb,• Sepsis
noradrenalin
• Cerebralpåverkan
Asystoli
• Koagulationssvikt
• Kolloider, SAG, alb, Voluven
•
•
• Resp, Prisma
• Kir konsult – akut buk?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ph
<7,16
Laktat 20-18
Pk
1,6 (plasma)
Alb 18
ALP 7,0
ASAT 1,7
ALAT 0,8
Glc 3,9-1,8
Kreat 301
Fall 2 forts
Idiosynkrasi
Eliminering
Läkemedel
Leverskada
Reaktiva
metaboliter
Ofarligt
ALAT 
?
Lätt ALAT stegring ger ingen
vägledning om det leder till
allvarlig leverskada
Adaption
Progressiv
leverskada
Läkemedelsreaktioner
Typ av reaktion
Effekter på cellen
Exempel på farmaka
Hepatocellulär
Direkt effekt på eller produktion av
enzym ledande till bristande cell eller
membran funktion, cT-cells svar
diklofenak, lovastatin, isoniazid
Kolestatisk
Skada på kanalikulära membran och
transport proteiner
östrogen, erytromycin, klorpromazin
Immunoallergisk
IgE medierat
halotan, fenytoin
Granulomatös
Makrofag och lymfocyt infiltration av
lever lobolus
sulfa, diltiazem, quinidin
Microvesikulärt fet
Påverkan på mitokondrier
tetracyklin, ASA
Steatohepatit
Multifaktoriell
tamoxifen, amiodaron
Autoimmun
Cytotoxiskt lymfocytsvar riktat mot
komponenter i hepatocytmembranet
Nitrofurantoin, metyldopa, lovastatin
Fibros
Aktivering av stellate celler
metotrexat, högdos av vit A
Vaskulär kollaps
Ischemisk eller hypoxisk skada
kokain, amfetamin
Onkogen
Stimulerar till tumör bildning
P-piller, androgener
Blandad reaktion
Cytoplasmatisk och kanalikulär
skada, direkt gallgångsskada
amoxicillin-klavulansyra, karbamazepin,
ciklosporin, troglitazon
Akut leversvikt är inte en sjukdom utan ett syndrom
där svårighetsgraden är relaterad till omfattningen av
levercellsskadan.
•
•
•
•
•
•
Koagulationsrubbning
Cirkulationssvikt
Respirationssvikt
Metabola rubbningar
Njursvikt
Encefalopati
Dödsorsak
Hjärnödem → ischemi → inklämning
Infektioner (sepsis) →multiorgansvikt
Cirkulatorisk påverkan
Leverencefalopati
•
•
Grad 1 Oklarhet, förvirring eller
personlighetsförändring.
Grad 2 Uttalad slöhet, sömnig,
men kontaktbar vid tilltal.
Grad 3 Stuporös, men kontaktbar
vid kraftig stimulering.
Grad 4 Koma, okontaktbar vid
smärtstimulering.
Kramper kan förekomma.
•
•
•
Lågt systemblodtryck
Nedsatt perifer kärlresistens till
följd av perifer vasodilatation.
Ökad hjärtminutvolymen
Ofta nedsatt vävnadsperfusion
pga perifer shuntning av blod
Nedsatt vävnadsperfusion och
nedsatt metabolism av laktat i
den sjuka levern kan resultera
i laktatacidos.
Nedsatt perifer cirkulation och
förhöjt s-laktat är prognostiskt
negativt.
Vid grad 1 eller 2 överlever en
majoritet utan levertransplantation.
De som når stadium 3 eller 4 har
stor risk för utveckling av
hjärnödem och/eller multiorgansvikt.
Hjärnödem
Sepsis och andra infektiösa
tillstånd
Kliniska tecken:
•
•
•
•
•
•
Hypertension (systemisk)
Hyperventilation
Bradycardi
Muskelrigiditet
Abnorm pupillreaktion
"Decerebrate rigidity”
Vanligaste dödsorsaken hos
patienter med akut svår leversvikt.
•
Ökad infektionsbenägenhet
•
Sepsis förekommer ofta utan
känt primärfokus.
Ofta saknas tecken som
leukocytos och CRP
•
(dominans av gram+ bakterier
vanligtvis S.aureus liksom
svampinfektioner vanligtvis
Candida albicans).
Njurpåverkan
Koagulopati
•
Oliguri förekommer hos cirka
50% och indikerar sämre
prognos.
•
Nedsatt syntes i levern av
koagulationsfaktorer är den
vanligaste orsaken.
•
Njurpåverkan kommer tidigt vid
paracetamolinducerad
leverskada.
•
•
I de flesta fall föreligger
funktionell njursvikt
(hepatorenalt syndrom alt akut
tubulär nekros).
Vid multiorgansvikt och sepsis
är DIC-syndrom med
trombocytopeni vanligt
förekommande.
•
Blödningar från
magtarmkanalen och andra
lokaler korrelerar till lågt
trombocytantal.
Metabola rubbningar
•
•
•
•
Laktatacidos - i tidigt skede
Hypoglykemi
Metabolisk alkalos - ofta
associerad till hypokalemi
Hypoxi - hyperventilation,
aspiration, lunginfektioner
Fall 4
Kunde slutat illa
• Man född -65
• Druckit ca 12 burkar 3,5% öl dagligen i flera veckor
• Tagit 15 g paracetamol x 2 med 9 tim mellanrum
• Illamående, buksmärtor, kräkningar
Fall 4 forts
0
12 24 30 36 42 54 66
Bil
23
60
60
84
95
94
112
117
200
165
Asat
21
70
132
102
224
500
390
190
6,6
3,2
Alat
16
47
82
74
176
270
300
200
82
48
5,3
6,7
5,7
5,4
5,2
2,2
1,6
49
60
63
48
26
25
29
97
93
Gt
4,5
Pk
1,1
2,0
Tromb
54
29
TCO2
4,5
3,2
3,5
5,8
Kreat
101
129
92
92
Paracetamol
735
245
<66
<66
80
10
dgr
182
101
97
Vid läkemedelsintoxikation
• Tänk på att patienten inte alltid vet, vill, eller kan ange
vilken typ av läkemedel och vilken dos, som intagits.
• Utgå alltid i akutfasen, från att det kan föreligga
behandlingskrävande förgiftning med paracetamol.
• Analysera alltid S-paracetamol på alla patienter vid
misstanke på intoxikation.
140
120
100
80
60
40
20
0
r
he
Ot
y
nc
na
eg
Pr
is
nd
s
lso
po
Wi
om
ro
sh
Mu
er
nc
Ca
sA
ti ti
pa
ri
He
hia
-C
dd
Bu
AI H
sB
tis
ti ti
ati
pa
ep
He
ch
mi
he
te
I sc
i na
rm
ete
s
I nd
rug
rd
he
l
Ot
mo
eta
rac
Pa
Vid läkemedelsintoxikation
• Paracetamolförgiftning är en av de vanligaste
intoxikationerna vid överdosering av läkemedel.
• Pga sin levertoxicitet och sitt initialt relativt symtomfria
intervall är det en lömsk och allvarlig intoxikation.
• Toxiska effekter hos vuxna ses redan vid 15-20 g och
hos personer med måttligt till högt alkoholintag, vid 10 g.
• Riskfaktorer vid ringa överdosering är; alkoholism och
behandling med enzyminducerande läkemedel, såsom
tex antiepileptika.
Symtom
• Buksmärtor
• Illamående
• Kräkningar
• Samtliga uppträder några timmar efter
tablettintag och kan pågå 1-2 dygn.
• Leverskada uppkommer på andra till
tredje dygnet.
Behandling
• Var liberal med behandling, i synnerhet vid
samtidig alkohol konsumtion.
• Ett lågt paracetamol värde kan ha varit högt.
• Ev ventrikeltömning + kolsuspension
• Acetylcystein enligt FASS (Startdos +
fortsättningsbehandling 1+2).
• Alltid som intravenös infusion
• Förlängd behandling med fortsättningsdos 2 tills
S-paracetamol alt PK normaliserats eller om
behandlingen påbörjades mer än 10 timmar
efter tablett intag.
Övrig behandling
• Korrektion av elektrolytstörningar
• Undvik hypoglykemi
• Upprätthåll god diures. Timdiures v.b.
• Motverka hypotension
• Undvik hypoxi
• Antibiotika vid minsta misstanke om infektion
King’s-college kriterier för
levertransplantation
Paracetamol
Övrigt
pH <7.25 12 h efter beh start
PK >6.5
eller
alla tre av följande:
eller
minst 3 av följande:
PK >6.5
Ikterus >7d innan
S-kreatinin >300
Debut av encefalopati
Encefalopati grad III-IV
Ogynnsam etiologi
alternativt
Laktat > 3,5 4 h efter beh start
Ålder <10 eller >40
S-bilirubin >300
PK >3.5
Utredning vid oklar leversvikt
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hb, Lpk, tpk, diff, hematokrit
Leverstatus (2 ggr/d)
Elstatus, kreatinin (2 ggr/d)
Blodsocker (2 ggr/d)
PK, APTT
s-Paracetamol
”Intoxprover” eller den
toxikologiska screening som är
möjlig
Arteriell blodgas
Blododling (aerob och
anaerob)
Urinodling och mikroskopisk
analys av urin
Hepatitprover:
• anti-HAV IgM
• HbsAg, anti-HBc IgM, HBVDNA
• anti-HCV, HCV-RNA
• anti-HEV
• anti-EB IgM(Epstein Barr)
• anti-HSV (Herpes simplex)
• anti-VZV (Varicella zoster
virus)
Autoantikroppar:
• ANA (anti-nucleär antikroppar)
• SMA (antikroppar mot
glattmuskelceller)
• AMA (antikroppar mot
mitokondrier)
• Ceruloplasmin
Forts utredning vid oklar leversvikt
Undersökningar
• Ultraljud av lever med Doppler
för bedömning av blodflöde till
och från levern
• CT buk för att utesluta ascites
och malignitet
• UKG
• Lungröntgen
• CT hjärna
DIFFERENTIALDIAGNOSER
• Sepsis med multiorgansvikt
• Överdos av läkemedel (narkotika)
• Cirkulationssvikt med svår leverpåverkan
• Hjärnödem vid herpesencefalit med samtidig
leverpåverkan
MARS
(molecular adsorbent recycling system)
(Läkartidningen nr 47, 2003)
MARS
(molecular adsorbent recycling system)
Sammanfattning principer för handläggning
• Tidig misstanke PK!!
• Sätt ut läkemedel!
• Noggrann övervakning och
uppföljning. Erfarenhet!!
• Tidig kontakt med
transplantationsenhet!
Sammanfattning principer för handläggning (forts)
• Särskild vaksamhet avseende
- hypoglykemi
- sepsis
- intrakraniell tryckstegring
• N-acetylcystein (förbättrar blodflöde och O2extraktion)
• Koagulationspreparat enbart vid blödning
eller behov av invasiva åtgärder
SLUT
Extra bilder
Levertransplantation
• 1 års överlevnad cirka 65%
• (Split-liver, auxiliary liver transplant)
• Pre-operativ njurinsufficiens är en
negativ prognostisk faktor