Examensarbete för Läkarstudenter 30 hsp
Huvudhandledare: Sverker Jern, Prof. Wallenberg lab, SU/Sahlgrenska.
Mer information ges av:
Pia Larsson ([email protected]) och Karin Wallmark ([email protected]).
031-3429483 eller 031-3429482.
Projektbeskrivning
Hjärtinfarkt och instabil kärlkramp orsakas oftast av att en blodpropp bildas i en av de artärer som
försörjer hjärtat med blod. Vi arbetar med att kartlägga kroppens eget försvarssystem mot
blodproppar, som när det fungerar bra kan lösa upp proppar innan de hunnit leda till någon skada i
hjärtat eller hjärnan. Detta försvar är ett slags inbyggt ”sprinkler-system”: om det börjar bildas en
blodpropp i ett blodkärl så stimuleras kärlväggens celler att spruta ut det fibrinolytiska enzymet
tissue-type plasminogen actvator (t-PA) över proppen, som då löses upp. Problemet är att den här
skyddsmekanismen inte fungerar på ett normalt sätt hos personer med kardiovaskulära riskfaktorer,
eftersom kärlväggen har för lite t-PA upplagrat i cellerna. Då kan inte tillräckliga mängder sprutas ut
och lösa upp blodproppen som då istället växer till och kan orsaka hjärtinfarkt eller stroke.
Den huvudsakliga biokemiska hämmaren till t-PA är en molekyl som heter Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1). Blodproppar rika på trombocyter är mer svårupplösta och det har antagits bero
på trombocyternas stora innehåll av PAI-1. Intressant nog har vi visat att trombocyterna, i motsats till
vad man tidigare trott, har en aktiv produktion av PAI-1 och att majoriteten är funktionellt aktivt.
Förhöjda nivåer av PAI-1 i plasma är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och ses hos individer med
övervikt, metabola syndromet och diabetes typ II.
Projekt 1
Epigenetisk reglering av t-PA i endotelceller – roll av DNA metylering?
Vi försöker komma på hur tillverkningen av t-PA regleras på molekylär nivå, varför det produceras så
lite hos riskpatienter och hur vi skulle kunna återställa en defekt produktion i kärlväggen. Nyligen har
vi gjort en upptäckt som tyder på att vi har hittat ”huvudkranen” för t-PA produktionen. Det verkar
vara en epigenetisk mekanism som ligger bakom, dvs ärftliga förändringar i genuttryck som inte
involverar förändringar i DNA:ts nukleotidsekvens. Det här är ”nya” typer av reglermekanismer som
nu tilldrar sig stort forskningsintresse inom många områden. En fördel med epigenetisk reglering är
att den är modifierbar och alltså ett möjligt mål för intervention.
Exempel på en epigenetisk modifikation är DNA-metylering, som innebär att metylgrupper sätts på
en av baserna i DNA-sekvensen, vilket generellt gör DNA:t mer slutet och generna ”tysta”. Syftet med
det här specifika projektet är just att titta på hur DNA-metyleringen ser ut i den regulatoriska
regionen hos t-PA genen i endotelceller. Som student kommer du att få arbeta med flera centrala
cell- och molekylärbiologiska metoder som att rena fram endotelceller, odla och stimulera dessa in
vitro, behandla cellerna med bisulfit (vilket möjliggör bedömning metyleringsstatus), kloning, samt
tolkning av resultat efter sekvensering.
Projektarbetets omfattning är 20 veckor (eventuell förlängning över sommaren kan bli aktuell),
kommer att utföras på Wallenberglaboratoriet Sahlgrenska, och kan påbörjas fr.o.m. 2012-02-01.
Handledare för arbetet kommer att vara Mia Magnusson, Pia Larsson och Professor Sverker Jern.
Projekt 2
Diabetes och ischemisk hjärtkärlsjukdom – vad är kopplingen?
I detta spännande forskningsprojekt ska vi kartlägga molekylära mekanismer för vilka diabetes typ II
leder till ischemiska hjärtkärlhändelser. Personer med typ II diabetes har förhöjda PAI-1 nivåer i
blodet, och har därmed större risk för att få arteriella blodproppar, eftersom PAI-1 hämmar
firbrinolysen så att kroppen själv inte kan lösa upp blodproppar. Men man vet idag inte
mekanismerna bakom detta och därför kommer projektet leda till nya spännande resultat. Syftet
med projektet är således att studera mekanismer bakom ökade plasma PAI-1 nivåer hos individer
med diabetes typ II. Som student i projektet kommer du ha patientkontakt med individer med typ II
diabetes, inkluderande venös provtagning. På detta material kommer du sedan isolera plasma och
trombocyter, samt att analysera PAI-1 med olika genetiska och proteinanalytiska metoder .
Projektarbetets omfattning är 20 veckor (eventuell förlängning över sommaren kan bli aktuell),
kommer att utföras på Wallenberglaboratoriet Sahlgrenska, och kan påbörjas fr.o.m. 2012-02-01.
Handledare för arbetet kommer att vara Karin Wallmark och Professor Sverker Jern.
Välkomna till vår forskningsgrupp!
