Probiotika som prevention mot antibiotika-associerad diarré
hos barn
- En litteraturstudie
Sara Karpsen, ST-läkare, Edsbergs vårdcentral
Oktober 2011
Vetenskaplig handledare:
Eva Toth-Pal, spec. i allmänmedicin, med dr. CeFAM,
Klinisk handledare:
Nina Akerman, spec. i allmänmedicin Edsbergs vårdcentral,
Sida 1
Innehållsförteckning
SAMMANFATTNING
3
INTRODUKTION
4
Bakgrund
4
Syfte
5
Frågeställning
5
METOD
5
Inklusionskriterier
6
Exklusionskriterier
6
Flödesschema sökning
7
Etiska övervägande
9
RESULTAT
9
Beskrivning av inkluderade studier
9
Resultat för effektmått
10
Värdering av kvalitet
11
DISKUSSION
11
Styrkor och svagheter
13
Framtida studier
14
Slutsatser
14
REFERENSER
15
BILAGOR
Bilaga 1. Tabell 2 Sammanfattning av inkluderade studier
17
Bilaga 2. Granskningsmall för systematiska översikter AMSTAR
20
Bilaga 3. Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning
22
Bilaga 4. Arbetsblad för bedömning av underlag enligt GRADE
24
Sida 2
Sammanfattning
Bakgrund
Behandling med antibiotika stör den naturliga tarmfloran och kan därför orsaka antibiotika
associerad diarré. Besvären varierar från magsmärtor och frekvent vattnig avföring till kolit och
behov av sjukhusvistelse. Probiotika är levande bakterier eller svampar som vid intag kan återställa
denna obalans i mag-tarmkanalen. Flera vetenskapliga sammanställningar inklusive en rapport från
Cochrane Databas of Systematic Reviews från 2008 har visat att probiotika potentiellt kan minska
insjuknandet i antibiotika-associerad diarré hos barn men att ytterligare studier behövs.
Syfte
Att undersöka om det finns stöd i den vetenskapliga litteraturen för att probiotika minskar
insjuknandet i antibiotika associerad diarré hos barn. Om så är fallet vilken/vilka probiotika och i
vilken dos kan rekommenderas kliniskt.
Metod
Litteraturstudie med sökning i Pub Med april 2011 för artiklar publicerade efter Cochrane rapporten.
Studien inkluderande artiklar publicerade mellan 24 januari 2007 t.o.m. 30 april 2011. Artiklarna
kvalitetsgranskades enligt SBU:s mall för randomiserade kontrollerade studier och den sammantagna
evidensstyrkan bestämdes enligt SBU:s rekommenderade evidensbedömning (GRADE).
Resultat
Efter genomgång av 21 artiklar inkluderades tre randomiserade, placebo kontrollerade, dubbelblinda
studier. Två bedömdes ha hög studiekvalitet och en medelhög studiekvalitet. En studie med hög
studiekvalitet visade signifikant minskat insjuknande av diarré vid behandling med probiotika
jämfört med placebo. Övriga två studier visade inga signifikanta skillnader.
Slutsats
Den vetenskapliga litteraturen inklusive denna litteraturstudie ger visst stöd för att samtidig
behandling med probiotika vid antibiotika behandling kan minska insjuknandet i diarré hos barn.
Evidensen är dock inte entydig varför ytterligare forskning behövs innan probiotika kan
rekommenderas kliniskt. Framtida studier bör också fokusera på vilken typ av probiotika och i vilken
dosering som kan minska incidensen för antibiotika associerad diarré hos barn.
Sida 3
Introduktion
Bakgrund
I primärvården förskrivs cirka 60 procent av den öppna vårdens antibiotika [1]. En betydande del av
patientbesöken på en vårdcentral består av infektionssjukdomar framför allt hos barn.
Den enskilde patienten som förskrivs antibiotika löper en risk att drabbas av en komplikation av
behandlingen i form av antibiotika associerad diarré (AAD) [2]. Risken att insjukna i AAD är mellan
5-30 % och beror på flera faktorer [3,5,8]. Barn under 6 år, äldre över 65 år samt patienter med
bakomliggande kronisk sjukdom löper större risk att insjukna. Antibiotika med brett spektrum och
antibiotika mot anaeroba bakterier ökar risken för insjuknande till upp mot 40 %. Diarré kan
uppkomma fram till och med två månader efter att behandlingen har inletts [ 3,4]
Symtomen varierar från lätta symptom såsom magsmärtor och frekvent vattnig avföring utan någon
annan komplikation, till kolit som kräver kirurgiskt ingrepp och som då kan få dödlig utgång i
enstaka fall. Den mer allvarliga formen orsakas av den toxinbildande bakterien Clostridium difficile
som utgör ca 20 % av alla fall av AAD [3,4,6].
Probiotika är enligt WHO’s definition ”levande mikroorganismer, som när de intas i tillräckligt
mängd kan ge hälsoeffekter hos individen”. Ordet probiotika betyder ”för liv” i motsatts till
antibiotika som betyder ”mot liv”[7]. Mikrofloran i mag-tarmkanalen spelar en viktig funktion för
kroppens immunförsvar [8,9]. Probiotika är biologiska substanser, oftast grampositiva bakterier, men
kan även vara jästsvampar som vid intag påverkar mikrofloran i mag-tarmkanalen. De påverkar
också immunförsvaret hos sin värd genom ett flertal olika mekanismer [8,9]. Även om termen
probiotika är relativt ny har man känt till bakterier med hälsofrämjande egenskaper i flera hundra år
som laktobakterier i olika yoghurtkulturer [7].
I dag är det praxis hos många primärvårdsläkare att föreslå sina patienter att samtidigt med
antibiotikabehandling äta eller dricka något livsmedel med tillsatta probiotika Företagen som säljer
dessa produkter marknadsför sig mot befolkningen. Det är därför viktigt att läkare inom
primärvården grundar sina råd till patienterna på vetenskapligt stöd av god kvalitet.
Flera vetenskapliga sammanställningar [10,11] inklusive en rapport från Cochrane Databas of
Systematic Reviews, 2008 ”Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea”
Sida 4
[12] har visat att det finns lovande resultat för att probiotika kan minska insjuknandet i AAD hos
barn. De mest effektiva stammarna i dessa studier verkar vara Laktobacillus GG (LGG), S. boulardii
och B. coagulans. Cochranes slutsats är dock att det behövs ytterligare forskning innan probiotika
kan rekommenderas som prevention mot AAD hos barn.
Syfte
Denna litteraturstudie syftar till att undersöka om det finns stöd i den vetenskapliga litteraturen för
att förorda samtidig behandling med probiotika i samband med antibiotika behandling hos barn.
Frågeställning
1. Minskar probiotika (oberoende av dos eller typ av bakterie eller jästsvamp) incidensen i
antibiotika associerad diarré vid samtidig administration med antibiotika (oberoende av
antibiotikatyp eller dos) hos barn.
2. Om evidens finns för ovanstående frågeställning i så fall, vilken typ av probiotika
( typ av bakteriekultur eller svampkultur och vilken dos) har bäst effekt för att minska
incidensen för antibiotika associerad diarré hos barn.
Metod
Sökning gjordes i Pub Med 30 april 2011. Frågeställningen styrde val av sökord och sökorden
översattes till engelska med hjälp av svensk MeSH.
Följande MeSH termer användes:
1. Probiotics
2. Diarrhea
3. Child
MeSH termerna kombinerades sedan vid sökning med text ord ”antibiotic-associated diarrhea”.
Vid en första sökning i Pub Med hittades en systematisk sammanställning från Cochrane Databas of
Systematic Reviews [12] som överensstämde med syfte och frågeställningar. Cochrane rapporten
inkluderar 10 prospektiva, placebokontrollerade, randomiserade studier publicerade t.o.m. 23 januari
2007. Rapporten inkluderade totalt 1986 barn, 0-18 år, som erhållit antibiotika oavsett orsak. Av
dessa fick 1015 barn samtidigt med antibiotikabehandling probiotika och 971 barn fick placebo eller
inget tillägg till antibiotika behandling.
Sida 5
En Cochrane rapport anses vara av hög vetenskaplig kvalitet och en uttömmande sammanfattning av
publicerad vetenskap inom ett område. Denna litteraturstudie sammanställde därför artiklar
publicerade efter 24 januari 2007 tom 30 april 2011, se tabell 1.
Tabell 1: Sökstrategi för artiklar inkluderade i litteraturstudien
Sökord/kombinationer
Probiotic (MeSH) AND
Antal
Lästa
Lästa
Lästa
Artiklar som
träffar
titlar
abstrakt
artiklar i
inkluderas i
fulltext
studien
17
3
21
21
19
(antibiotic-associated diarrhea)
AND child (MeSH)
Limits: Humans,Publications: MetaAnalysis, Randomized Controlled Trial,
Review, English, Swedish, All Child: 0-18
years, Date from 2007/01/24 to
2011704/30
Urval av artiklar begränsades enligt inklusionskriterier från Cochrane rapporten. Dessutom
inkluderades meta-analyser och översikter för att dessa publikationer skulle kunna tänkas bidra med
ytterligare kunskaper. Exklusionskriterier valdes för att spegla patientunderlaget inom primärvården.
Clostridium difficile infektion är vanligare hos kroniskt sjuka samt patienter som vårdas på
högspecialiserade vårdinrättningar [3,4]. Artiklar som specifikt studerade Clostridium difficile
infektion och inte övrig AAD exkluderades då de antogs spegla en sjukare population än den i
primärvården.
Inklusionskriterier
• Endast humanstudier
• Studier publicerade på svenska eller engelska
• Studier på barn 0-18 år
• Studier publicerade efter 24 januari 2007
• Randomiserad placebo kontrollerade studier
Exklusionskriterier
• Studier som gjorda på högspecialiserade vårdenheter på sjukhus
• Studier som endast studerar effekten på clostridium difficile infektion
Sida 6
• Studier som inte specifikt studerar probiotikas effekt på antibiotika associerad diarré utan mer
generella hälsoeffekter eller mag-tarmsjukdomar
• Studier på både barn och vuxna där ingen subgruppsanalys för barn presenteras
Sökningen gav 21 artiklar. Av dessa var 5 originalartiklar, 1 en meta-analys och 15 var översikter.
Slutligen efter genomgång enligt nedan inkluderades 3 artiklar, (figur 1).
Sida 7
En artikel exkluderades då den studerar amöbainfektion och inte antibiotika associerad diarré [18].
Cochrane rapporten [12] exkluderades samt två abstrakt på artiklar som var huvudsakligen allmänna
översikter över behandlingsområden för probiotika.
Kvarvarande sjutton artiklar granskades i fulltext enligt SBU:s granskningsmallar från metodboken
för systematisk granskning av metoder i hälso- och sjukvården [13]. Enligt denna metodbok (sid 4950) ska en översiktsartikel för att inkluderas i en systematisk litteraturstudie innehålla en
frågeställning som helt överensstämmer med frågeställningen i studien den ska ingå i. Översikten ska
också vara tillförlitlig enligt en granskningsmall för systematiska litteraturöversikter (AMSTAR, se
bilaga 2). Vid granskning enligt dessa riktlinjer exkluderades samtliga översikter då de inte
bedömdes uppnå tillförlitlighet på grund av avsaknad av tydlig metod för litteratursökning eller
kvalitetsbedömning av inkluderade artiklar. Flera av översikterna saknade även tabeller som visar
data för inkluderade artiklar. Därefter granskades om det fanns originalartiklar i översikterna som
uppfyllde denna studies exklusions- och inklusionskriterier och var publicerade efter 23 januari 2007
därför inte inkluderade i Cochrane rapporten [12]. Några sådana studier framkom inte.
Kvalitetsgranskning av de tre inkluderade artiklarna gjordes enligt SBU:s granskningsmall för
randomiserad kontrollerad prövning (bilaga 3). Därefter klassificerades den sammantagna styrkan på
det vetenskapliga underlaget enligt ett internationellt utvecklat granskningssystem, GRADE (bilaga
4), som används av SBU [13 sidan 111]. GRADE graderar den vetenskapliga evidensen som stark,
måttligt stark, begränsad eller otillräcklig.
För att kontrollera att sökningen inkluderade alla relevanta artiklar gjordes därefter en ny sökning i
Pub Med med verktyget Clinical Queries. Där valdes Clinical Study Categories och sedan ”Narrow”.
Genom denna sökning inkluderas endast randomiserade kliniska prövningar men även ännu icke
MeSH indexerade artiklar. De alternativa sökorden som inte var MeSH termer togs från Cochrane
sammanställningen. Sökorden kombinerades enligt nedan:
•
Probiotics OR Lactobacillus OR biotherapeutic agent AND
•
Diarrhea OR dysentery OR gastroenteritis AND
•
Child OR baby OR kid OR toddler OR teen OR youth AND
•
Antibiotic OR anti-bacterial agent OR antimicrobial AND
•
Antibiotic associated diarrhea
Inga ytterligare artiklar hittades genom denna sökning.
Sida 8
Etiska överväganden
Vid sökning och granskning av artiklar inkluderades både artiklar som visar på effekt av intervention
med probiotika och de som inte visar på sådan effekt. Eventuella jäv studeras genom att värdera om
studierna är oberoende eller sponsrade av företag inom livsmedelsindustrin eller
läkemedelsindustrin.
Resultat
Beskrivning av inkluderade studier
De tre inkluderade studierna var prospektiva, randomiserade, placebo kontrollerade dubbelblinda
studier (bilaga 1: tabell 2). Två studier var från polen Ruszczynski et al [14] och Szymanski et al [15]
och en från USA, Daniel et al [16]. Totalt inkluderades 443 barn (221 i interventionsgrupp och 222 i
placebogrupp). Inkluderade barn var i åldern 3 månader till 16 år (medelålder 4,3 år). Basala
karakteristika skiljde sig inte väsentligen åt mellan grupperna i någon av studierna. Alla studier
inkluderade både flickor och pojkar. Inklusionskriterier och exklusionskriterier var väsentligen lika.
Inkluderade patienter diagnostiserades med en vanligt förekommande infektion (övre
luftvägsinfektion, otit, urinvägsinfektion eller hudinfektion). Samtliga deltagare hade inom 24
timmar från det att de inkluderades i studierna påbörjat behandling med oral eller intravenös
antibiotika. De polska studierna [14,15] inkluderade barn både från öppenvårdsenhet och pediatriska
sjukhus medan den amerikanska studien [16] endast inkluderade barn från öppenvårdsenheter.
Separata randomiseringslistor gjordes för de olika sjukvårdsenheterna i vardera studien.
Det första syftet med min studie var att undersöka om probiotika minskade insjuknandet i AAD.
Endast i Ruszczynskis studie [14] definierades AAD. Definitionen var diarré orsakad av Clostridium
difficile eller diarré som efter laboratorietest var negativ för rotavirus, adenovirus eller
enterobakterier vid bakterieodling. I de två andra studierna gjordes ingen analys för eventuella
patogener utan all diarré bedömdes som AAD. Samtliga studiers syfte var att undersökta
förekomsten av diarré. De polska studierna definierade diarré som mer än tre lösa avföringar under
två dagar i följd i upp till två veckor efter avslutad antibiotikabehandling. Den amerikanska studien
angav inte vilken definition man använde för diarré inom studien.
Det andra syftet med min studie var att undersöka vilken probiotika som har bäst effekt.
Ruszczynskis studie [14] och Szymanskis studie [15] studerade kombinationer av laktobakterier
medan Daniels studie [16] även med tillägg av en jästsvamp. De olika ingående probiotika intogs
tillsammans. Effekten av stammarna var för sig studerades inte. Probiotika togs tillsammans med
Sida 9
antibiotikabehandling under 10-14 dagar och jämfördes med en kontroll grupp som fick placebo
samtidig med antibiotikabehandling. Antibiotikabehandlingen var standard behandling för respektive
sjukdom. Probiotika dosen varierade mellan 1 x108 bakterier per enhet [15] till 2x109 bakterier per
enhet, två gånger per dag [14] eller 150 ml ”Probugs” 1 gång per dag [16]. Uppföljningstiden var den
samma med 14 dagar efter avslutad antibiotika behandling.
Datainsamling gjordes i form av daglig dagbok där förälder beskriver avföringsfrekvens och
konsistens. I Ruszczynskis studie [14] gjordes vid diarré även en odling för att fastställa eventuell
patogen.
Resultat för effektmått
Samtliga studier gjorde en intention to treat analys (ITT) där alla som randomiserats oavsett om de
fullföljt studien eller inte följs upp inom sin behandlingsgrupp och inkluderas i resultaten. Till
skillnad från vid en per protokollanalys (PP) där enbart de som fullföljt hela studien inkluderas i
resultatet. Resultaten presenterades med RR (relativ risk) och med 95 % KI (konfidensintervall).
Signifikansgräns sattes vid P-värde <0,05 eller KI för RR <1,0, vilket är ekvivalent till P-värde <
0,05.
I Ruszczynskis studie [14] minskade insjuknandet i diarré statistiskt signifikant hos
interventionsgruppen jämfört med placebogruppen vid samtidigt intag av antibiotika (7,5 % mot
placebogrupp 16,7 %, RR 0,45, 95 % KI 0,2-0,9). För att undvika diarré hos ett barn måste elva barn
behandlas med probiotika (NNT 11,95 %). Riskreduktionen för AAD var endast på gränsen till
signifikant (2,5 % mot 7,5 % i kontrollgrupp, RR0,33, KI 0,1-1,06). En subanalys visade att av de
barn som fick diarré hade 69 % behandlats med bredspektrum antibiotika, men att andelen var lägre
bland de som behandlats med probiotika. Då den totala andelen som fick diarré i studien var låg blev
detta resultat inte signifikant.
Varken Szymanskis eller Daniels studier visade någon signifikant skillnad i insjuknandet i diarré
mellan de båda grupperna. I Szymanskis studie var dock avföringsfrekvensen signifikant lägre i den
grupp som fick probiotika jämfört med placebo.
Ingen av studierna påvisade biverkningar av behandling med de ingående probiotika. Tidigare
forskning har dock visat att individer med bakomliggande sjukdomar vid behandling med
laktobakterier kan utveckla komplikationer [35].
Sida 10
Värdering av kvalitet
Bedömningen av studiekvalitet gjordes enligt SBU:s granskningsmall för randomiserade
kontrollerade studier (RCT). Ruszczynskis och Daniels studier bedömdes vara av hög kvalitet medan
Szymanskis studie av medelhög kvalitet. Den sammantagna evidesstyrkan av det vetenskapliga
underlaget enligt GRADE bedömdes som stark. De ingående studierna var samtliga RCTs, vilket i
sig ger en hög studiekvalitet. Det finns en samstämmighet i resultaten för prevention av diarré med
probiotika, även om bara en studie visar signifikanta resultat. Jämförelse av resultaten mellan de
olika studierna försvåras av att effektmåtten varierade.
Szymanskis studie har flera svagheter vid bedömning enligt GRADE. Studien saknar power analys
varför det är osäkert om antalet deltagare var tillräckligt för att få signifikanta skillnader i resultaten.
Det totala antalet som insjuknande i diarré var lågt, 3 av 78 (3,8 %), och konfidensintervallet för RR
var stort. ”Vid fåtal utfall bör man titta på konfidensintervallet för riskdifferensen (absolut risk)
istället för konfidensintervallet för relativ risk”, enligt arbetsblad för bedömning av vetenskapligt
underlag enligt GRADE. Studien har därför graderats till medelhög studiekvalitet mot hög för de
andra två studierna. Då den utgör en mindre del, (78 av 443) av det totala antalet inkluderade
deltagare bedömdes den inte minska den sammanfattande evidensstyrkan.
Resultaten i studierna kan vara överförbara till den population vi ser inom svensk primärvård.
Samtliga tre studier inkluderade endast tidigare helt friska barn, även de som studerade både barn på
sjukhus och i öppenvård.
Probiotikan som använts i de tre studierna är producerade av företag inom livsmedelsindustrin. I
Ruszczynskis och Daniels studier finns beskrivet att företagen erhållit produkten men inte varit
delaktiga i utformandet av studierna. I Szymanskis studie finns inga uppgifter om industrins
medverkan.
Diskussion
Denna litteraturstudie hittade endast en studie [14] som var av hög vetenskaplig kvalitet och
dessutom visade signifikant minskat insjuknande i diarré hos barn behandlade med antibiotika i
kombination med probiotika jämfört med placebo. Denna studie inkluderade c:a hälften av de totala
studiedeltagarna och bedömdes därför utgöra det största bidraget vid den samlade bedömningen av
Sida 11
bevisvärdet. De två övriga inkluderade studierna [15,16] visade ingen signifikant minskning av
diarré mellan grupperna.
De inkluderade studierna studerade alla olika kombinationer av laktobakterier samt en studie [16]
även tillägg av en svamp. Då ingen analys har gjorts av enskilda probiotiska stammars effekt kan vi
inte dra några slutsatser i denna litteraturstudie om vilken probiotisk stam som är mest effektiv mot
AAD hos barn. Ingen av studierna rapporterade några biverkningar varför behandling med
probiotika hos i övrigt friska barn inte verkar innebära några risker.
Vår litteraturstudie undersöker den vetenskap som publicerats efter en Cochrane rapport från 2008
[12]. Cochrane anses göra systematiska genomgångar av hög vetenskaplig kvalitet varför
efterföljande forskning ofta refererar till Cochrane. Cochrane rapporten från 2008 presenterar
resultaten både utifrån en per protokollanalys (PP) där bara de som fullföljt hela studieprotokollet
ingår i analysen, samt en ITT analys där alla som randomiserats till studien inkluderas till resultatet
oavsett om de fullföljt behandlingen eller inte. PP analys visar signifikant effekt av probiotika hos de
nio inkluderade studierna och ett ”number needed to treat” (NNT) på 10. Vid ITT analys försvinner
denna statistisk signifikanta effekt. Efterföljande studier har refererat till både PP- och ITT analysen.
I en översikt från 2008 [17] refereras endast till PP analysen. En ITT analys anses vara av högre
vetenskapligt värde då denna minimerar risken för selektionsbias och då det annars finns risk att
behandlingseffekten överskattas [13 sid 42]. Frågan är om ITT analysen i Cochrane rapporten är
relevant då det finns ett stort bortfall i fyra av de nio inkluderade studierna i sammanställningen på
mellan 21-37% [12, s 9]. Enligt SBU:s mall för värdering av randomiserade kontrollerade studier
[13] är detta ett stort till mycket stort bortfall. Studier med så stort bortfall bedöms sakna
informationsvärde och bör då exkluderas vilket inte gjorts i Cochrane sammanställningen. Studierna
som inkluderats i vår studie har alla mycket litet bortfall och resultaten presenteras med ITT analys.
En svårighet när vi ska tolka resultaten från våra inkluderade studier är att definitionen på diarré och
AAD varierar i den vetenskapliga litteraturen. En definition för AAD är diarré utan känd orsak vid
samtidig antibiotika behandling [2]. I Cochrane samanställningen varierar definitionen av diarré från
en lös avföring per dag till tre lösa avföringar per dag i två dagar i följd. Endast i två av tio studier
gjordes en analys av patogen som orsakar diarrén. Resultatet i Ruszczynskis studie visar att för att
förebygga att ett barn får diarré, oavsett patogen som orsakar denna, behöver elva barn behandlas
med probiotika, NNT 11. Detta resultat är mer jämförbart med andra studiers resultat än resultaten av
AAD enligt definitionen i Ruszczynskis studie.
Sida 12
Flera faktorer kan påverka utfallet av diarré i våra inkluderade studier. Eftersom det är studier på
barn, utgår man från föräldrarnas bedömning av konsistens och frekvens av barnets avföring. Åldern
på barnet kan även ha betydelse. Åldersspannet i studierna var stort mellan 3 mån och 16 år. Endast
Daniels studie inkluderade inte barn under 1 år. Ammande barn och spädbarn har dels en naturligt
snabbare tarmpassage och den normala avföringen kan vara tunn i sin konsistens och därför misstas
för diarré. Bedömningen av avföringens konsistens kan även påverkas av att barnet har blöjor.
Uppföljningstiden i alla tre studierna var 14 dagar efter avslutad antibiotika behandling. Risken att
utveckla AAD kvarstår dock tills mag-tarmkanalen återfått sin normala tarmflora vilket kan ta upp
till 6-8 veckor [4].
Tidigare forskning har fastställt att typen av antibiotika har stor betydelse för incidensen av diarré
och att det finns en större risk vid behandling med bredspektrum antibiotika [3,4]. Endast
Ruszczynskis studie gör en analys med avseende på vilken typ av antibiotika de barn som fick diarré
hade behandlats med.
Styrkor och svagheter
Denna studie utgår från en Cochrane rapport med samma frågeställning som vår studie. Sökord
valdes från Cochrane rappoten och därmed kan betraktas som relevanta. Sammanställningarna som
kom fram vid vår sökning publicerade efter Cochrane rapporten [21-32] innehöll inte några nya
originalartiklar. Därför finns det troligen inte fler relevanta artiklar utöver de tre artiklar som hittades
i vår sökning. Dessutom gjorde vi ytterligare en sökning i Pub Med med verktyget Clinical Queries
där sökning av ännu icke MeSH indexerade artiklar skulle kunna hittas. Det gav inga ytterligare
relevanta studier.
En svaghet är att vår sökning har gjorts endast i Pub Med. Sökning i flera databaser skulle eventuellt
kunna generera fler relevanta artiklar. Inom ramen för ett Vesta projekt har vi inte hunnit göra detta.
Till skillnad från Cochrane inkluderade vi förutom randomiserade kontrollerade studier även
litteraturöversikter. Detta visade sig ge vissa problem när vi sedan skulle värdera dessa för inklusion
eller exklusion i vår studie. Översikter kan ge en bra bakgrundsbild över ett ämne men då de vi
hittade inte var tillförlitliga enligt AMSTAR systemet, gav de inga användbara bidrag till vår studie.
I det här fallet hade det kanske varit bättre att endast inkludera meta-analyser och orginalartiklar.
Utvärdering av artiklarnas kvalitet har gjorts enligt SBU:s mallar. Kvaliteten har bedömts genom
sammanvägning av olika kvalitetsfaktorer. Denna bedömning är vår subjektiva bedömning och
någon annan skulle kunna göra en annan bedömning.
Sida 13
En annan svaghet med studien är att vid bedömning av sammantagen evidensstyrka har vi inte
kunnat avgöra om publikations bias föreligger. Sökorden från Pub Med har förts in i det centrala
registret (www.controlled-trials.com) för att se om icke publicerade studier finns för vår
frågeställning. Det förefaller som att det inte finns sådana studier. Då de inkluderade studier alla är
RCT och publiserade i olika länder bedöms risken som liten för att publikations bias ska påverka
resultatet.
I denna studie valde vi att inkludera två studier som studerade barn från både öppenvård och
barnsjukhus
[14,15].
Studierna
inkluderades
trots
att
vi
från
början
definierade
ett
exklusionskriterium att inte ta med studier från högspecialiserade vårdenheter. De inkluderade
barnen i båda studierna var förutom den aktuella infektionen i övrigt friska varför vi bedömde att
resultaten från studierna ändå uppnådde syftet att vara överförbara till en primärvårdspopulation.
Framtida studier
Fortsatt forskning bör definiera AAD samt diarré för att kunna göra jämförelser mellan studier. Man
bör då studera olika probiotiska stammar enskilt för deras effekt mot AAD. Cochrane rapporten
visade att de mest effektiva stammarna verkar vara Laktobacillus GG (LGG), S. boulardii och B.
coagulans. Mer forskning kring dessa stammar behövs för att besvara frågeställningen vilken
probiotisk stam som är mest effektiv eller i vilken dos probiotika kan rekommenderas. Kliniskt
intressant skulle även vara om framtida studier studerade effekten avseende på ålder (spädbarn mot
äldre barn), samt effekten av antibiotika duration på insjuknandet i AAD. Det kan också vara av
värde för framtida studier att göra bakterie odling vid diarré för att bestämma om det är en
Clostridium difficile infektion då det tycks vara en viktig patogen för AAD, ibland med allvarlig
följd. Övriga AAD är i den utvecklade världen oftast självläkande. Därför vore det även av intresse
att undersöka om det är kostnadseffektivt att behandla med probiotika för att undvika insjuknande i
diarré.
Slutsatser
I de artiklar som ingick i litteraturstudien fann vi inte entydigt stöd för att probiotika har effekt mot
insjuknande i antibiotika associerad diarré eller vilken probiotisk stam som är mest effektiv.
Sammantaget med Cochrane rapporten från 2008 finns det därför inte tillräckligt vetenskapligt
evidens för att rekommendera probiotika till barn vid samtidig antibiotika behandling. Ytterligare
forskning behövs.
Sida 14
Referenser
1. STRAMA: Upprepade diagnosförskrivningsstudier i primärvård 2000, 2002 och 2005
2. Bartlett JG, Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002:346:334-9
3. Turck D, Bernet JP, Marx J; et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic associated diarrhea in an
outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr- 2003;37(1):22-26
4. Mc Farland LV. Epidemiology, risk factors and treatment for antibiotic associated diarrhea- Dig Dis.
1998;16(5):292-307
5. Mc Farland LV. Meta analys of Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and the
prevention of Clostridium difficile disease. Am J Gastorenterol. 2006; 101:812-22
6. Bo Svenungsson. Smittskydd Stockholm. Webb sida: www.internetmedicin.se; clostridium difficile. (
Uppdaterad 2011-04-25. Citerad oktober 2011)
7. Webb sida: www.biogaia.com/sv/konsument/kliniska-studier/antibiotikarelaterad-diarre.( Citerad
oktober 2011).
8. Ng. CS. Kamm MA, Stagg AJ. Mechanism of action of probiotics, recent advances. Inflamm Bowel Dis.
2009 Feb;15(2):300-10
9. Ann M. O`Hara AM. Shanahan F. Mechanisms of action of Probiotics in intestinal Diseases. The
Scientific World journal. 2007 Jan:10:(7):31-46
10. Alam S, Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr. 2009 Jun;46(6):491-6
11. Doron SI, Hibbert PL,Gorbach SL. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea. J Clin
Gastroenterol. 2008 Jul;42 Suppl 2:S58-63
12. Johnston BC, Supina AL, Ospina M. Probiotics for the prevention of pediatric antibioticassociated
diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD004827
13. SBU:s metodbok. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården- En handbok. Webb-sida.
http://www.sbu.se/sv/Evidensbaserad-vard/Utvardering-av-metoder-i-halso-och-sjukvarden--Enhandbok/
14. Ruszczynski M, Radzikowski A, Szajewska H. Clinical trial: effektivness of Latobacillus rhamnosus
(strains E/N, Oxy, Pen) in the prevention of antibiotic- associated diarrhhoea in children. Aliment
Pharmacol Ther. 2008 Jul;28(1):154-61
15. Szymanski H, Armanska M, Kowaska-Duplaga K. Bifidobacterium longum PL03, Lactobacillus
rhamnosus KL 53A, and Lactobacillus plantarum PL02 in the prevention of antibiotic-associated
diarrhea in children: a randoized controlled pilot trial. Digestion. 2008;78(1):13-7
16. Merenstein DJ, Foster J, D´Amico F. A randomized clinical trial measuring the influence of Kefir on
antibiotic associated diarrhea: the measuring the influence of Kefir (Milk) study. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2009 Aug; 163(8):750-4
17. Gandalini S. Probiotics for children with diarrhea. J Clin Gastroenterol 2008;42:S 53-57
Sida 15
18. Savas-Erdeve S, Gökay S, Dallar Y. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in amebiasisassociated diarrhea in children. Turk J Pediatr. 2009 May-Jun;51(3):220-4
19. Miniello VL, Colasanto A, Diafrio L. Too fast, to soon to call it ”probiotic”. Minerva Pediatr. 2010 Jun;
63(3 Suppl1):105-7
20. Vanderhoof JA. Probiotics in allergy management. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Nov;47 Suppl
2:S38-40
21. Tomas DW, Greer FR. Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics. 2010 Dec;126(6):1217-31
22. Alam S. Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr. 2009 Jun; 46(6):491-6
23. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr. 2009
Mar; 168(3):253-65
24. Caramia G.Metchnikoff and centenary of probiotics: an update of their use in gastroenteric pathology
during the age of development. Minerva Pedriatr. 2008 Dec;60(6).1417-35
25. Doron SI, Hibberd PL, Gorbach SL. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea. J Clin
Gastroenterol. 2008 Jul;42 Suppl 2;S58-63
26. Floch MH, Walker WA, Guandalini S. Recommendations for probiotic use—2008. J Clin Gastroenter.
2008 Jul;42 Suppl 2:S104-8
27. Guandalini S. Probiotics for children with diarrhea: an update. J Clin Gastroenterol. 2008 Jul; 42 Suppl
2:S53-7
28. Pham M, Lemberg DA, Day AS. Probiotics: sorting the evidence from the myths. Med J Aust. 2008 Mar
3;188(5):304-8
29. Kligler B, Hanaway P, Cohrssen A. probiotics in children. Pediatr Clin North Am. 2007 Dec,54(6):94967
30. Szajewska H. Probiotics and prebiotics in pediatrics: where are we now? Turk J Pediatr. 2007 JulSep;49(3):231-44
31. Saavedra JM. Use of probiotics in pediatrics: rationale, mechanisms of action, and practical aspects.
Nutr Clin Pract. 2007 Jun;22(3):351-65
32. Lemberg DA, Ooi CY, Day AS. Probiotics in pediatric gastrointestinal diseases. J Paediatr Child Health.
2007 May;43(5):331-6
33. Kale-Pradhan PB, Jassal HK, Wilhelm SM. Role of Lactobacillus in the prevention of antibioticassociated diarrhea: a meta-analysis. Pharmacotherapy. 2010 Feb;30(2).119-26
34. Conway S, Hart A, Clark A. Does eating yougurt prevent antibiotic-associated diarrhea? A placebocontrolled randomized controlled trial in general practice. Br j Gen Pract. 2007 Dec;57(545:953-9
35. Soleman N, Laferl H, Kneifel W How safe is safe? A case of Lactobacillus paracesei ssp. And
discussion of the safety of lacic acid bacteria. Scand J Infect Dis 2003;35:759-62
Sida 16
Bilaga 1: Tabell 2 Sammanfattning av inkluderade studier
Ruszczynski et al 2008, Polen [14]
L. rhamnosus (stam E/N, Oxy och Pen) prevention mot AAD hos barn
Syfte
Studieupplägg
Randomiserad, placebo kontrollerad, dubbelblind
Randomisering i block om 6 (3 till intervention, 3 till placebo)
ITT analys
Power analys: ja
Intervention: L. rhamnosus 2 x 109 bakterier per enhet eller motsvarande placebo i
kapsel 2 gånger per dag under antibiotikabehandling
Uppföljning 2 veckor efter avslutad behandling
Datainsamlingsmetod: Daglig dagbok av förälder för avföringsfrekvens samt
konsistens. Vid diarré laboratorieanalys av avföring. Uppföljning med intervju med
förälder, avläsa dagbok samt översikt över intag av kapsel
Studietid 31 månader
Totalt 240 (intervention 120, kontroll 120)
Population
Bortfall 3/240 (2 interventionsgrupp och 1kontrollgrupp)
Ålder: 3mån-14 år (medelålder 2,2 år)
Urval: Ett barnsjukhus 106 st samt en öppenvårdsmottagning 134st
Inklusionskriterier: övre luftvägsinfektion, otit, urinvägsinfektion eller
hudinfektion
Exklusionskriterier: Svår bakteriell infektion, antibiotika behandling senaste 2
månaderna, intag av probiotika senaste 7 dagarna, immundefekt, kronisk magtarmsjukdom eller kronisk diarré
Effektmått
Primärt effektmått
Diarré: > 3 per dygn i 48timmar upp till 14 dagar efter avslutad antibiotika
behandling
AAD: diarré av C. difficile eller diarré negativ för rotavirus, adenovirus eller
bakteriella enteropatogen
Resultat
Sekundärt effektmått
Frekvens av C.difficile, rotavirus, adenovirus, Salmonella, Shigella
Biverkan, behov av i.v rehydrering eller sjukhusinläggning
Frekvens av diarré 12 % (29/240)
Frekvens av AAD 5 % (12/240)
Primärt effektmått
Diarré: Intervention 7,5 % jämfört med kontroll 16,7% ( RR 0,45 CI 0,2-0,9, Pvärde 0,03) NNT 11 (11,95% CI 6-106)
AAD: Intervention 2,5 % jämfört med kontroll 7,5 % ( RR 0,33 CI 0,1-1,06, Pvärde 0,08)
Slutsats
Bevisvärde
Sekundärt effektmått
Ingen signifikant skillnad mellan intervention och placebo för C.difficile eller
andra enteropatogen
Ingen signifikant skillnad mellan intervention och placebo för i.v rehydrering eller
sjukhusinläggning
Inga biverkningar
L. rhamnosus reducerar risk att utveckla diarré vid samtidig antibiotika behandling.
Hög kvalitet, utan begränsningar
Sida 17
Szymanski e al 2008, Polen [15]
Syfte
Studieupplägg
Population
Effektmått
Resultat
B. longum PL03, L. rhamnosus KL53A, L. plantarum PL02 prevention mot AAD
hos barn
Randomiserad placebo kontrollerad, dubbel blind.
Separata randomiseringslistor för varje studieplats
ITT analys
Intervention:(PL03,KL53A, PL02) x 108 bakterier per enhet eller motsvarande
placebo i kapsel 2 gånger per dag under antibiotikabehandling
Studietid: 3 månader
Uppföljning 2 veckor efter avslutad behandling
Datainsamlingsmetod: Daglig dagbok av förälder för avföringsfrekvens samt
konsistens Uppföljning med intervju med förälder, avläsa dagbok samt översikt
över intag av kapsel
Totalt 78 (intervention 40, placebo 38)
Bortfall: Inget
Ålder: 5mån-16 år (medelålder 7,5 år)
Urval: Ett barnsjukhus samt tre öppenvårdsmottagningar
Inklusionskriterier: övre luftvägsinfektion, otit, urinvägsinfektion
Exklusionskriterier: Svår bakteriell infektion, antibiotika behandling senaste 2
månaderna, intag av probiotika senaste 7 dagarna, immundefekt, kronisk magtarmsjukdom eller kronisk diarré
Primärt effektmått
Diarré: > 3 per dygn i 48timmar upp till 14 dagar efter avslutad antibiotika
behandling
Sekundärt effektmått
Frekvens av avföring per dag
Biverkan, behov av i.v. rehydrering eller sjukhusinläggning
Frekvens av diarré 3,8 % (3/78)
Primärt effektmått
Diarré: Intervention 2,5 % jämfört med placebo 5,2 % ( RR 0,5 CI 0,06-3,5)
Slutsats
Bevisvärde
Sekundärt effektmått
Medel frekvens av avföring per dag: Intervention 1-+0,4 jämfört med placebo 1,3+0,6.
Skillnad medeltal i avföring -0,3 CI 0.5-0,07
Ingen signifikant skillnad mellan intervention och placebo för i.v. rehydrering eller
sjukhusinläggning
Inga biverkningar
Kombination av tre probiotika (PL03,KL53A, PL02) minskar inte signifikant
insjuknandet i diarré vid samtidig antibiotika terapi hos barn.
Medelhög kvalitet.
Begränsande faktorer: Liten studie med lågt effekt utfall, ej uppgivit möjliga jäv
från livsmedelsindustrin, ej gjort Power analys.
Sida 18
Daniel et al 2009, USA [16]
Syfte
Studiedeupplägg
Population
Effektmått
Resultat
Kefirs som prevention mot AAD hos barn
Randomiserad, placebo kontrollerad, dubbelblind
Randomisering i block om 8
ITT analys: ja
Power analys: ja
Intervention: Probugs (L. lactis, L. plantarum, L. rhamnosus, L. casei,
Leuconostoc cremoris, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, L.
acidophilus och Saccharomyces florentinus) 150 ml eller motsvarande
placebodrycj en gång per dag under 10 dagar antibiotikabehandling
Studietid: 8 månader
Uppföljning
Datainsamlingsmetod: Telefon kontakt med förälder inom 24 timmar från
påbörjad antibiotikabehandling samt dag 5,10,15. Daglig dagbok av förälder för
avföringsfrekvens och konsistens
Totalt 125 (intervention 61 st, placebo 64 st)
Bortfall: 8/125 (4 i vardera grupp)
Ålder: 1-5 år (medelålder 3 år)
Urval: öppenvårdsmottagningar
Inklusionskriterier: övre luftvägsinfektion
Exklusionskriterier: Behandling för kronisk sjukdom, kronisk magtarm-sjukdom
eller kronisk diarré, laktos intolerans, on förälder ej talade engelska eller spanska
Primärt effektmått
Diarre
Sekundärt effektmått
Frånvaro från dagis/skola, förälders frånvaro från arbete
Biverkan
Frekvens av diarré 20 % (25/125)
Primärt effektmått
Diarré: Intervention 18 % jämfört med placebo 21,9% ( RR 0,82 CI 0,54–1,43)
Slutsats
Bevisvärde
Sekundärt effektmått
Ingen skillnad mellan grupperna
Kefir (Probugs) reducerar inte signifikant AAD jämfört med placebo hos barn
Hög, utan begränsningar
Sida 19
Bilaga 2: Granskningsmall för systematiska översikter (AMSTAR)
Författare, år alternativt SBU:s identifikationsnummer
Sida 20
Sida 21
Bilaga 3
Sida 22
Sida 23
Bilaga 4
Sida 24
Sida 25
Sida 26
